JPH0517899B2 - - Google Patents
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- JPH0517899B2 JPH0517899B2 JP19401284A JP19401284A JPH0517899B2 JP H0517899 B2 JPH0517899 B2 JP H0517899B2 JP 19401284 A JP19401284 A JP 19401284A JP 19401284 A JP19401284 A JP 19401284A JP H0517899 B2 JPH0517899 B2 JP H0517899B2
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- trifluoromethyl
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- solvent
- compound
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は式（）で示される種々の生理活性を
有するトリフルオロメチル含有エフエドリン誘導
体に関する。 詳しくは、強力なアドレナリンβ−遮断作用を
有し、降圧剤、抗狭心剤、抗不整脈剤として有用
である式（）で示されるｐ−トリフルオロメチ
ルエフエドリン、 運動刺激作用、レゼルビン眼瞼下垂阻害作用、
カルシウム拮抗作用を有し中枢興奮薬、抗うつ病
薬、冠血管拡張剤として有用である式（）で示
されるｍ−トリフルオロメチルエフエドリン、 利尿作用を有し、利尿剤として有用である式
（）で示されるｏ−トリフルオロメチルエフエ
ドリン、 およびその製造方法に関するものである。 〔従来の技術〕 本発明のエフエドリン誘導体は文献末記載の新
規化合物であり、その母体であるエフエドリンに
はない薬理活性を持つている。 〔発明の課題〕 本発明者らは新規にエフエドリン誘導体を合成
し、その薬理活性作用を検討したところ、その母
体であるエフエドリンにない前記の生理活性を有
することを見い出し、この知見に基づいて、本発
明を完成するに至つた。 〔解決するための手段〕 すなわち本発明は、式（） で表わされるエフエドリン誘導体および式（） で表わされるトリフルオロメチルプロピオフエノ
ンにハロゲンを反応させ（） （式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原
子を示す。） で表わされるトリフルオロメチル−２−ハロゲノ
プロピオフエノンを得、これにベンジルメチルア
ミンを反応させ式（） で表わされるトリフルオロメチル−２−ベンジル
メチルアミノプロピオフエノンを得、これを還元
することにより、式（） で表わされる化合物を得ることを特徴とするエフ
エドリン誘導体の製造する方法を提供するもので
ある。 〔化合物の性質〕 本発明のエフエドリン誘導体は前記式（）に
示される化学構造を有し、その二級アミノ基は酸
によつて中和され、酸を結合して塩を生成する。
例えば、ｍ−トリフルオロメチルエフエドリン
（）の酢酸塩は融点107〜109°の白色結晶であ
り、水に易溶である。 〔化合物の製法〕 本発明の原料である前記式（）で表わされる
トリフルオロメチル−プロピオフエノンは工業的
に入手可能な化合物であるが、次のような方法で
も合成できる。 すなわち、プロモ置換プロピオフエノンをヨウ
化第一銅の存在下、トリフルオロ酢酸のナトリウ
ム塩と反応させる方法（特開昭57−139025号公
報）により容易に合成できる。 前記式（）で表わされるトリフルオロメチル
プロピオフエノンとハロゲンとの反応で用いられ
るハロゲンは、塩素、臭素またはヨウ素が挙げら
れるが反応効率の点で臭素が望ましい。又、その
臭素との反応は、溶媒を用いることが好ましく、
溶媒としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸
等が挙げられるが、反応効率の良い点で酢酸の使
用が望ましく、反応は−30〜30℃の温度で進行す
るが反応の収率の点で０〜５℃の範囲で行うこと
が望ましい。又、反応は２〜10時間必要とするが
副反応の押さえるという点で３〜５時間が望まし
い。 前記式（）で表わされるトリフルオロメチル
−２−ハロゲノプロピオフエノンとアミノ誘導体
との反応は溶媒を用いることが好ましく、溶媒と
しては、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチ
ル、ベンゼン等が挙げられるが、反応収率の点で
アセトニトリルが好ましく、反応は０〜80℃の温
度で進行するが効率良く反応を行うためには、０
〜30℃が望ましい。 前記式（）で表わされるトリフルオロメチル
−２−ベンジルメチルアミノプロピオフエノンの
カルボニル基の還元は、リチウムアルミニウムハ
イドライド、ジボラン接触還元を行うことが可能
であり、又、当該化合物のベンジル基除去の方法
としては、接触還元があるが、一度にカルボニル
基の還元、ベンジル基の除去の両方を行なえると
いう点で接触還元が望ましい。又、この反応溶媒
としては、メタノール、エタノール、酢酸が挙げ
られるが、効率良く反応が進行する点でメタノー
ル、酢酸が望ましい。 〔発明の効果〕 本発明のｐ−トリフルオロメチルエフエドリン
はアドレナリンβ−遮断作用を示し、降圧剤、抗
狭心剤、抗不整脈剤の医薬として、又、ｍ−トリ
フルオロメチルエフエドリンは、運動刺激作用、
レゼルビン眼瞼下垂阻害作用、カルシウム拮抗作
用を示し、中枢興奮薬、抗うつ病薬、冠血管拡張
剤の医薬として、又、ｏ−トリフルオロメチルエ
フエドリンは利尿作用を示し利尿剤の医薬として
有用である。 以下、参考例、実施例、および試験例によつて
本発明をさらに詳しく説明する。 〔参考例〕 参考例4′−トリフルオロメチルプロピオフエノン
の合成 4′−プロモプロピオフエノン（6.39ｇ、30ｍ
mol）、トリフルオロ酢酸ナトリウム塩（16.32
ｇ、120ｍmol）、ヨウ化第一銅（11.43ｇ、60ｍ
mol）を120mlのＮ−メチルピロリドン中、160℃
で６時間反応させた。後処理は水を200ml加えて
酢酸エチルで抽出し、水洗を２回行ない、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去し、
得られた残渣をシリカゲルを用いてヘキサン−酢
酸エチル（20：１）を行流出溶媒としてカラムク
ロマトグラフイーを行い、4′−トリフルオロメチ
ルプロピオフエノンを3.204ｇ（52.8％）で得た。 〔実施例〕 実施例 １ (1) 4′−トリフルオロメチル−２−ブロモプロピ
オフエノンの合成 4′−トリフルオロメチルプロピオフエノン
（3.2ｇ、15.8ｍmol）を10mlの酢酸にとかし臭
素（0.8ml、15.8ｍmol）を加え、室温で３時間
反応させた。後処理は、まずチオ硫酸ナトリウ
ムで過剰の臭素を除去し、水を20ml加え固体の
炭酸水素ナトリウムを加えて中和し、酢酸エチ
ルで抽出し、水洗を２回行ない、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去し得られ
た残渣をシリカゲルを用いて、ベンゼン−ヘキ
サン（１：１）を流出溶媒としてカラムクロマ
トグラフイーを行ない、4′−トリフルオロメチ
ル−２−プロモピオフエノンを3.868ｇ（87.0
％）得た。 1H−NMR（溶媒CDCl3、内部標準TMS）
1.91ppm（ｄ、3H）、5.30（ｑ、1H）、7.98（dd、
4H） (2) 4′−トリフルオロメチル−２−ベンジルメチ
ルアミノプロピオフエノンの合成 4′−トリフルオロメチル−２−ブロモプロピ
オフエノン（3.868ｇ、13.7ｍmol）をアセトニ
トリル５mlにとかした溶液に、ベンジルメチル
アミン（3.868ｇ、31.9ｍmol）をアセトニトリ
ル５mlに溶かして加え、室温で12時間反応させ
た。反応後、濃縮し酢酸エチルに抽出して水洗
を２回行ない、硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲル
を用いてベンゼン−酢酸エチル（10：１）を流
出溶媒としてカラムクロマトグラフイーを行な
い4′−トリフルオロメチル−２−ベンジルメチ
ルアミノプロピオフエノンを4.098ｇ（93.1％）
で得た。 1H−NMR（溶媒CDCl3、内部標準TMS）
1.26ppm（ｄ、3H）、2.17（s3H）、3.58（ｓ、
2H）、4.24（ｑ、1H）、7.17（ｓ、5H）、7.80
（dd、4H） (3) ｐ−トリフルオロメチルエフエドリンの合成 4′−トリフルオロメチル−２−ベンジルメチ
ルアミノプロピオフエノン（3.21ｇ、10ｍ
mol）に、５％Pd−Ｃ（1.0ｇ）を混合し、メタ
ノール20mlを加えて、水素置換し、２日間室温
で反応した。反応後、不溶物をろ過により除去
し、液を濃縮して、ｐ−トリフルオロメチル
−エフエドリンを2.004ｇ（85.5％）で得た。
この化合物の機器分析データを下に示す。 融点70−71℃ 赤外スペクトル（KBr、cm-1） 3300（νNH）、2960（νCH）、1617（νC=C）、 1320（νCF）、1190〜1060（νCF） 1H−NMR（溶媒CDCl3、内部標準TMS）
0.82ppm（ｄ、3H）、2.38（s3H）、2.80（ｍ、
1H）、3.37（ｓ、1H）、3.88（ｓ、1H）、4.90（ｍ、
1H）、7.48（dd、4H）19 F−NMR（溶媒CDCl3、内部標準CFCl3） 62.93ppm 質量スペクトル（ｍ／ｅ） 214（M+−19）、175（M+−58） 元素分析 C11H14F3NO・1/4H2O 計算値（％） Ｃ：55.58、Ｈ：6.10、Ｎ：
5.89 実測値（％） Ｃ：55.4、Ｈ：5.8、Ｎ：5.5 実施例 ２ (1) 3′−トリフルオロメチル−２−ブロモピロピ
オフエノンの合成 3′−トリフルオロメチルプロピオフエノン
（3.235ｇ、16ｍmol）を６mlの酢酸にとかし、
臭素（0.83ml、16ｍmol）を加え、室温で３時
間反応させた。後処理は、まずチオ硫酸ナトリ
ウム水溶液で過剰の臭素を除去し、固体の炭酸
水素ナトリウムを加えて中和し、酢酸エチルで
抽出し、水洗を２回行ない、硫酸マグネシウム
で乾燥した。ろ過後溶媒を留去し得られた残渣
をシリカゲルを用いてベンゼン−ヘキサン
（１：１）を流出溶媒としてカラムクロマトグ
ラフイーを行ない3′−トリフルオロメチル−２
−ブロモプロピオフエノンを4.484ｇ（99.7％）
で得た。 1H−NMR（溶媒CDCl3、内部標準TMS）
1.88ppm（ｄ、3H、Ｊ＝7.0Hz）、5.26（ｑ、Ｈ、
Ｊ−7.0Hz）、7.40〜8.30（ｍ、4H） (2) 3′−トリフルオロメチル−２−ベンジルメチ
ルアミノプロピオフエノンの合成 3′−トリフルオロメチル−２−ブロモプロピ
オフエノン（3.934ｇ、14ｍmol）ノアセトニ
トリル５ml溶液に、ベンジルメチルアミン
（3.635ｇ、30ｍmol）をアセトニトリル５ml溶
液を加え、室温で12時間反応した。後処理は、
濃縮し、酢酸エチルで抽出して水洗を２回行な
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶
媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルを用い
てベンゼン−酢酸エチル（20：１）を流出溶媒
としてカラムクロマトグラフイーを行ない3′−
トリフルオロメチル−２−ベンジルメチルアミ
ノプロピオフエノンを4.458ｇ（99.2％）で得
た。 1H−NMR（溶媒CDCl3、内部標準TMS）
1.27ppm（ｄ、3H、Ｊ＝7.0Hz）、2.13（ｓ、
3H）、3.60（ｓ、2H）、4.21（ｑ、1H、Ｊ＝7.0
Hz）、7.17（ｓ、5H）、7.30〜8.30（ｍ、4H） (3) ｍ−トリフルオロメチルエフエドリンの合成 3′−トリフルオロメチル−２−ベンジルメチ
ルアミノプロピオフエノン（4.031ｇ、12.55ｍ
mol）にPtO2（1.0ｇ）を混合し、酢酸を10ml加
えて、水素置換し、６時間70℃で反応した。反
応後、不溶物をろ別しろ液を濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルを用いて酢酸エチル−メタノ
ール（１：１）を流出溶媒としてカラムクロマ
トグラフイーを行ない、ｍ−トリフルオロメチ
ルエフエドリンの酢酸塩を得、ついでこれに
2N−NaOHを加えて脱塩し、ｍ−トリフルオ
ロメチルエフエドリンを1.426ｇ（61.2％）得
た。この化合物の機器分析データを下に示す。 融点71.5−73.5℃ 赤外スペクトル（KBr、cm-1） 3100〜2600、1320（νCF）、1200〜1100（νCF） 1H−NMR（溶媒CDCl3、内部標準TMS）
0.87ppm（ｄ、3H）、2.38（s3H）、2.68（ｍ、
1H）、2.98（ｂ，2H），74.78（ｄ、1H）30〜7.60
（ｍ、4H） ，Ｆ−NMR（溶媒CDCl3、内部標準CFCl3） 63.00ppm(S) 質量スペクトル（ｍ／ｅ） 214（M+−19），175（M+−58） 元素分析 C11H14F3NO 計算値（％） Ｃ：56.65，Ｈ：6.01，Ｎ：
6.01 実測値（％） Ｃ：56.6，Ｈ：6.0，Ｎ：6.0 実施例 ３ (1) 2′−トリフルオロメチル−２−ブロモプロピ
オフエノンの合成 2′−トリフルオロメチルプロピオフエノン
（3.235ｇ，16ｍmol）を６mlの酢酸にとかし、
臭素（0.83ml、16ｍmol）を加え、室温で３時
間反応させた。後処理は、チオ硫酸ナトリウム
水溶液で過剰の臭素を除去し、固体の炭酸水素
ナトリウムを加えて中和し酢酸エチルで抽出
し、水洗を２回行ない、硫酸マグネシウムで乾
燥した。ろ過後、溶媒を留去し得られた残渣を
シリカゲルを用いて、ベンゼン−ヘキサン
（１：１）を流出溶媒としてカラムクロマトグ
ラフイーを行ない、2′−トリフルオロメチル−
２−ブロモプロピオフエノンを3.714ｇ（82.6
％）得た。 1H−NMR（溶媒CDCl3、内部標準TMS）
1.85ppm（ｄ，3H，Ｊ＝7.0(U)）、4.92（ｑ、1H、
Ｊ＝7.0→）、7.55（ｍ、4H） (2) 2′−トリフルオロメチル−２−ベンジンメチ
ルアミノプロピオフエノンの合成 2′−トリフルオロメチル−２−ブロモプロピ
オフエノン（3.664ｇ，13ｍmol）をアセトニ
トリル10mlにとかし、ベンジンメチルアミン
（3.465ｇ、28.6ｍmol）を加え、室温で12時間
反応させた。後処理は濃縮後、酢酸エチルで抽
出して水洗を２回行ない、硫酸マグネシウムで
乾燥した。ろ過後、溶媒を留去し、得られた残
渣をシリカゲルを用いてベンゼン−酢酸エチル
（20：１）を硫出溶媒としてカラムクロマトグ
ラフイーを行ない2′−トリフルオロメチル２−
ベンジルメ 1チル２−アミノプロピオフエノ
ンを3.336ｇ（80.0％）得た。 Ｈ−NMR（溶媒CDCl3、内部標準TMS）
1.25ppm（ｄ、3H）、3.20（ｓ，3H、，3.61（ｓ，
2H）4.12（ｑ，5H），7.3〜7.70（ｍ、4H） (3) ｏ−トリフルオロメチルフエドリンの合成 2′−トリフルオロメチル２−ベンジンメチル
アミノプロピオフエノン（3.21ｇ、10ｍmol）
に５％Pd−ｃ（1.0ｇ）を混合し、メタノールを
20ml加えて水素置換し、２日間室温で反応し
た。反応後、不溶物をろ過により除去し、炉液
を濃縮して、ｏ−トリフルオロメチルフエドリ
ンを1.507ｇ（64.6％）得た。この化合物の機
器分析データを下に示す。 融点163〜165℃ 赤外スペクトル（KBr，cm-1） 2800，1560，1310（νcＦ），1155，1100(1)Ｈ−
NMR（溶媒CDCl3、内部標準TMS）0.87ppm
（ｄ、3H）、2.47（ｓ、3H）2.82（ｍ、1H），4.16
（ｍ、2H），5.30（ｍ、1H）、7.00（ｍ、4H）、Ｆ
−NMR（溶媒CDCl3、内部標準CFCl3）
58.3ppm 質量スペクトル（ｍ／ｅ） 214（M+−19），175（M+−58） 元素分析 C11H14F3NO 計算値（％） Ｃ：56.65，Ｈ：6.01，Ｎ：
6.01 実測値（％） Ｃ：56.3，Ｈ：6.1，Ｎ：5.8 〔試験例〕 試験例 １ （Ｐ−トリフルオロメチルフエドリン） (1) β−アドレナリン遮断作用試験 マウスに試験化合物を経口投与し、次にイソ
プロテレノール（0.01mg／Kg，静脈内注射）を
投与して30分間の頻脈状態（心電図）の50％以
上が阻害されたときこの作用があるとする。 その試験結果を次の表１に示す。
有するトリフルオロメチル含有エフエドリン誘導
体に関する。 詳しくは、強力なアドレナリンβ−遮断作用を
有し、降圧剤、抗狭心剤、抗不整脈剤として有用
である式（）で示されるｐ−トリフルオロメチ
ルエフエドリン、 運動刺激作用、レゼルビン眼瞼下垂阻害作用、
カルシウム拮抗作用を有し中枢興奮薬、抗うつ病
薬、冠血管拡張剤として有用である式（）で示
されるｍ−トリフルオロメチルエフエドリン、 利尿作用を有し、利尿剤として有用である式
（）で示されるｏ−トリフルオロメチルエフエ
ドリン、 およびその製造方法に関するものである。 〔従来の技術〕 本発明のエフエドリン誘導体は文献末記載の新
規化合物であり、その母体であるエフエドリンに
はない薬理活性を持つている。 〔発明の課題〕 本発明者らは新規にエフエドリン誘導体を合成
し、その薬理活性作用を検討したところ、その母
体であるエフエドリンにない前記の生理活性を有
することを見い出し、この知見に基づいて、本発
明を完成するに至つた。 〔解決するための手段〕 すなわち本発明は、式（） で表わされるエフエドリン誘導体および式（） で表わされるトリフルオロメチルプロピオフエノ
ンにハロゲンを反応させ（） （式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原
子を示す。） で表わされるトリフルオロメチル−２−ハロゲノ
プロピオフエノンを得、これにベンジルメチルア
ミンを反応させ式（） で表わされるトリフルオロメチル−２−ベンジル
メチルアミノプロピオフエノンを得、これを還元
することにより、式（） で表わされる化合物を得ることを特徴とするエフ
エドリン誘導体の製造する方法を提供するもので
ある。 〔化合物の性質〕 本発明のエフエドリン誘導体は前記式（）に
示される化学構造を有し、その二級アミノ基は酸
によつて中和され、酸を結合して塩を生成する。
例えば、ｍ−トリフルオロメチルエフエドリン
（）の酢酸塩は融点107〜109°の白色結晶であ
り、水に易溶である。 〔化合物の製法〕 本発明の原料である前記式（）で表わされる
トリフルオロメチル−プロピオフエノンは工業的
に入手可能な化合物であるが、次のような方法で
も合成できる。 すなわち、プロモ置換プロピオフエノンをヨウ
化第一銅の存在下、トリフルオロ酢酸のナトリウ
ム塩と反応させる方法（特開昭57−139025号公
報）により容易に合成できる。 前記式（）で表わされるトリフルオロメチル
プロピオフエノンとハロゲンとの反応で用いられ
るハロゲンは、塩素、臭素またはヨウ素が挙げら
れるが反応効率の点で臭素が望ましい。又、その
臭素との反応は、溶媒を用いることが好ましく、
溶媒としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸
等が挙げられるが、反応効率の良い点で酢酸の使
用が望ましく、反応は−30〜30℃の温度で進行す
るが反応の収率の点で０〜５℃の範囲で行うこと
が望ましい。又、反応は２〜10時間必要とするが
副反応の押さえるという点で３〜５時間が望まし
い。 前記式（）で表わされるトリフルオロメチル
−２−ハロゲノプロピオフエノンとアミノ誘導体
との反応は溶媒を用いることが好ましく、溶媒と
しては、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチ
ル、ベンゼン等が挙げられるが、反応収率の点で
アセトニトリルが好ましく、反応は０〜80℃の温
度で進行するが効率良く反応を行うためには、０
〜30℃が望ましい。 前記式（）で表わされるトリフルオロメチル
−２−ベンジルメチルアミノプロピオフエノンの
カルボニル基の還元は、リチウムアルミニウムハ
イドライド、ジボラン接触還元を行うことが可能
であり、又、当該化合物のベンジル基除去の方法
としては、接触還元があるが、一度にカルボニル
基の還元、ベンジル基の除去の両方を行なえると
いう点で接触還元が望ましい。又、この反応溶媒
としては、メタノール、エタノール、酢酸が挙げ
られるが、効率良く反応が進行する点でメタノー
ル、酢酸が望ましい。 〔発明の効果〕 本発明のｐ−トリフルオロメチルエフエドリン
はアドレナリンβ−遮断作用を示し、降圧剤、抗
狭心剤、抗不整脈剤の医薬として、又、ｍ−トリ
フルオロメチルエフエドリンは、運動刺激作用、
レゼルビン眼瞼下垂阻害作用、カルシウム拮抗作
用を示し、中枢興奮薬、抗うつ病薬、冠血管拡張
剤の医薬として、又、ｏ−トリフルオロメチルエ
フエドリンは利尿作用を示し利尿剤の医薬として
有用である。 以下、参考例、実施例、および試験例によつて
本発明をさらに詳しく説明する。 〔参考例〕 参考例4′−トリフルオロメチルプロピオフエノン
の合成 4′−プロモプロピオフエノン（6.39ｇ、30ｍ
mol）、トリフルオロ酢酸ナトリウム塩（16.32
ｇ、120ｍmol）、ヨウ化第一銅（11.43ｇ、60ｍ
mol）を120mlのＮ−メチルピロリドン中、160℃
で６時間反応させた。後処理は水を200ml加えて
酢酸エチルで抽出し、水洗を２回行ない、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去し、
得られた残渣をシリカゲルを用いてヘキサン−酢
酸エチル（20：１）を行流出溶媒としてカラムク
ロマトグラフイーを行い、4′−トリフルオロメチ
ルプロピオフエノンを3.204ｇ（52.8％）で得た。 〔実施例〕 実施例 １ (1) 4′−トリフルオロメチル−２−ブロモプロピ
オフエノンの合成 4′−トリフルオロメチルプロピオフエノン
（3.2ｇ、15.8ｍmol）を10mlの酢酸にとかし臭
素（0.8ml、15.8ｍmol）を加え、室温で３時間
反応させた。後処理は、まずチオ硫酸ナトリウ
ムで過剰の臭素を除去し、水を20ml加え固体の
炭酸水素ナトリウムを加えて中和し、酢酸エチ
ルで抽出し、水洗を２回行ない、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去し得られ
た残渣をシリカゲルを用いて、ベンゼン−ヘキ
サン（１：１）を流出溶媒としてカラムクロマ
トグラフイーを行ない、4′−トリフルオロメチ
ル−２−プロモピオフエノンを3.868ｇ（87.0
％）得た。 1H−NMR（溶媒CDCl3、内部標準TMS）
1.91ppm（ｄ、3H）、5.30（ｑ、1H）、7.98（dd、
4H） (2) 4′−トリフルオロメチル−２−ベンジルメチ
ルアミノプロピオフエノンの合成 4′−トリフルオロメチル−２−ブロモプロピ
オフエノン（3.868ｇ、13.7ｍmol）をアセトニ
トリル５mlにとかした溶液に、ベンジルメチル
アミン（3.868ｇ、31.9ｍmol）をアセトニトリ
ル５mlに溶かして加え、室温で12時間反応させ
た。反応後、濃縮し酢酸エチルに抽出して水洗
を２回行ない、硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲル
を用いてベンゼン−酢酸エチル（10：１）を流
出溶媒としてカラムクロマトグラフイーを行な
い4′−トリフルオロメチル−２−ベンジルメチ
ルアミノプロピオフエノンを4.098ｇ（93.1％）
で得た。 1H−NMR（溶媒CDCl3、内部標準TMS）
1.26ppm（ｄ、3H）、2.17（s3H）、3.58（ｓ、
2H）、4.24（ｑ、1H）、7.17（ｓ、5H）、7.80
（dd、4H） (3) ｐ−トリフルオロメチルエフエドリンの合成 4′−トリフルオロメチル−２−ベンジルメチ
ルアミノプロピオフエノン（3.21ｇ、10ｍ
mol）に、５％Pd−Ｃ（1.0ｇ）を混合し、メタ
ノール20mlを加えて、水素置換し、２日間室温
で反応した。反応後、不溶物をろ過により除去
し、液を濃縮して、ｐ−トリフルオロメチル
−エフエドリンを2.004ｇ（85.5％）で得た。
この化合物の機器分析データを下に示す。 融点70−71℃ 赤外スペクトル（KBr、cm-1） 3300（νNH）、2960（νCH）、1617（νC=C）、 1320（νCF）、1190〜1060（νCF） 1H−NMR（溶媒CDCl3、内部標準TMS）
0.82ppm（ｄ、3H）、2.38（s3H）、2.80（ｍ、
1H）、3.37（ｓ、1H）、3.88（ｓ、1H）、4.90（ｍ、
1H）、7.48（dd、4H）19 F−NMR（溶媒CDCl3、内部標準CFCl3） 62.93ppm 質量スペクトル（ｍ／ｅ） 214（M+−19）、175（M+−58） 元素分析 C11H14F3NO・1/4H2O 計算値（％） Ｃ：55.58、Ｈ：6.10、Ｎ：
5.89 実測値（％） Ｃ：55.4、Ｈ：5.8、Ｎ：5.5 実施例 ２ (1) 3′−トリフルオロメチル−２−ブロモピロピ
オフエノンの合成 3′−トリフルオロメチルプロピオフエノン
（3.235ｇ、16ｍmol）を６mlの酢酸にとかし、
臭素（0.83ml、16ｍmol）を加え、室温で３時
間反応させた。後処理は、まずチオ硫酸ナトリ
ウム水溶液で過剰の臭素を除去し、固体の炭酸
水素ナトリウムを加えて中和し、酢酸エチルで
抽出し、水洗を２回行ない、硫酸マグネシウム
で乾燥した。ろ過後溶媒を留去し得られた残渣
をシリカゲルを用いてベンゼン−ヘキサン
（１：１）を流出溶媒としてカラムクロマトグ
ラフイーを行ない3′−トリフルオロメチル−２
−ブロモプロピオフエノンを4.484ｇ（99.7％）
で得た。 1H−NMR（溶媒CDCl3、内部標準TMS）
1.88ppm（ｄ、3H、Ｊ＝7.0Hz）、5.26（ｑ、Ｈ、
Ｊ−7.0Hz）、7.40〜8.30（ｍ、4H） (2) 3′−トリフルオロメチル−２−ベンジルメチ
ルアミノプロピオフエノンの合成 3′−トリフルオロメチル−２−ブロモプロピ
オフエノン（3.934ｇ、14ｍmol）ノアセトニ
トリル５ml溶液に、ベンジルメチルアミン
（3.635ｇ、30ｍmol）をアセトニトリル５ml溶
液を加え、室温で12時間反応した。後処理は、
濃縮し、酢酸エチルで抽出して水洗を２回行な
い、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶
媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルを用い
てベンゼン−酢酸エチル（20：１）を流出溶媒
としてカラムクロマトグラフイーを行ない3′−
トリフルオロメチル−２−ベンジルメチルアミ
ノプロピオフエノンを4.458ｇ（99.2％）で得
た。 1H−NMR（溶媒CDCl3、内部標準TMS）
1.27ppm（ｄ、3H、Ｊ＝7.0Hz）、2.13（ｓ、
3H）、3.60（ｓ、2H）、4.21（ｑ、1H、Ｊ＝7.0
Hz）、7.17（ｓ、5H）、7.30〜8.30（ｍ、4H） (3) ｍ−トリフルオロメチルエフエドリンの合成 3′−トリフルオロメチル−２−ベンジルメチ
ルアミノプロピオフエノン（4.031ｇ、12.55ｍ
mol）にPtO2（1.0ｇ）を混合し、酢酸を10ml加
えて、水素置換し、６時間70℃で反応した。反
応後、不溶物をろ別しろ液を濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルを用いて酢酸エチル−メタノ
ール（１：１）を流出溶媒としてカラムクロマ
トグラフイーを行ない、ｍ−トリフルオロメチ
ルエフエドリンの酢酸塩を得、ついでこれに
2N−NaOHを加えて脱塩し、ｍ−トリフルオ
ロメチルエフエドリンを1.426ｇ（61.2％）得
た。この化合物の機器分析データを下に示す。 融点71.5−73.5℃ 赤外スペクトル（KBr、cm-1） 3100〜2600、1320（νCF）、1200〜1100（νCF） 1H−NMR（溶媒CDCl3、内部標準TMS）
0.87ppm（ｄ、3H）、2.38（s3H）、2.68（ｍ、
1H）、2.98（ｂ，2H），74.78（ｄ、1H）30〜7.60
（ｍ、4H） ，Ｆ−NMR（溶媒CDCl3、内部標準CFCl3） 63.00ppm(S) 質量スペクトル（ｍ／ｅ） 214（M+−19），175（M+−58） 元素分析 C11H14F3NO 計算値（％） Ｃ：56.65，Ｈ：6.01，Ｎ：
6.01 実測値（％） Ｃ：56.6，Ｈ：6.0，Ｎ：6.0 実施例 ３ (1) 2′−トリフルオロメチル−２−ブロモプロピ
オフエノンの合成 2′−トリフルオロメチルプロピオフエノン
（3.235ｇ，16ｍmol）を６mlの酢酸にとかし、
臭素（0.83ml、16ｍmol）を加え、室温で３時
間反応させた。後処理は、チオ硫酸ナトリウム
水溶液で過剰の臭素を除去し、固体の炭酸水素
ナトリウムを加えて中和し酢酸エチルで抽出
し、水洗を２回行ない、硫酸マグネシウムで乾
燥した。ろ過後、溶媒を留去し得られた残渣を
シリカゲルを用いて、ベンゼン−ヘキサン
（１：１）を流出溶媒としてカラムクロマトグ
ラフイーを行ない、2′−トリフルオロメチル−
２−ブロモプロピオフエノンを3.714ｇ（82.6
％）得た。 1H−NMR（溶媒CDCl3、内部標準TMS）
1.85ppm（ｄ，3H，Ｊ＝7.0(U)）、4.92（ｑ、1H、
Ｊ＝7.0→）、7.55（ｍ、4H） (2) 2′−トリフルオロメチル−２−ベンジンメチ
ルアミノプロピオフエノンの合成 2′−トリフルオロメチル−２−ブロモプロピ
オフエノン（3.664ｇ，13ｍmol）をアセトニ
トリル10mlにとかし、ベンジンメチルアミン
（3.465ｇ、28.6ｍmol）を加え、室温で12時間
反応させた。後処理は濃縮後、酢酸エチルで抽
出して水洗を２回行ない、硫酸マグネシウムで
乾燥した。ろ過後、溶媒を留去し、得られた残
渣をシリカゲルを用いてベンゼン−酢酸エチル
（20：１）を硫出溶媒としてカラムクロマトグ
ラフイーを行ない2′−トリフルオロメチル２−
ベンジルメ 1チル２−アミノプロピオフエノ
ンを3.336ｇ（80.0％）得た。 Ｈ−NMR（溶媒CDCl3、内部標準TMS）
1.25ppm（ｄ、3H）、3.20（ｓ，3H、，3.61（ｓ，
2H）4.12（ｑ，5H），7.3〜7.70（ｍ、4H） (3) ｏ−トリフルオロメチルフエドリンの合成 2′−トリフルオロメチル２−ベンジンメチル
アミノプロピオフエノン（3.21ｇ、10ｍmol）
に５％Pd−ｃ（1.0ｇ）を混合し、メタノールを
20ml加えて水素置換し、２日間室温で反応し
た。反応後、不溶物をろ過により除去し、炉液
を濃縮して、ｏ−トリフルオロメチルフエドリ
ンを1.507ｇ（64.6％）得た。この化合物の機
器分析データを下に示す。 融点163〜165℃ 赤外スペクトル（KBr，cm-1） 2800，1560，1310（νcＦ），1155，1100(1)Ｈ−
NMR（溶媒CDCl3、内部標準TMS）0.87ppm
（ｄ、3H）、2.47（ｓ、3H）2.82（ｍ、1H），4.16
（ｍ、2H），5.30（ｍ、1H）、7.00（ｍ、4H）、Ｆ
−NMR（溶媒CDCl3、内部標準CFCl3）
58.3ppm 質量スペクトル（ｍ／ｅ） 214（M+−19），175（M+−58） 元素分析 C11H14F3NO 計算値（％） Ｃ：56.65，Ｈ：6.01，Ｎ：
6.01 実測値（％） Ｃ：56.3，Ｈ：6.1，Ｎ：5.8 〔試験例〕 試験例 １ （Ｐ−トリフルオロメチルフエドリン） (1) β−アドレナリン遮断作用試験 マウスに試験化合物を経口投与し、次にイソ
プロテレノール（0.01mg／Kg，静脈内注射）を
投与して30分間の頻脈状態（心電図）の50％以
上が阻害されたときこの作用があるとする。 その試験結果を次の表１に示す。
【表】
この場合、対照化合物は抗狭心剤として知ら
れているメトプロロールを用いたが、表１から
明らかなように本発明の化合物ｐ−トリフルオ
ロメチルエフエドリンはこの対照化合物と同等
の阻害度を示し、すぐれた活性がある。 (2) 毒性試験 次にｐ−トリフルオロメチルエフエドリンの
毒性を調べたところ表２のような結果が得られ
た。
れているメトプロロールを用いたが、表１から
明らかなように本発明の化合物ｐ−トリフルオ
ロメチルエフエドリンはこの対照化合物と同等
の阻害度を示し、すぐれた活性がある。 (2) 毒性試験 次にｐ−トリフルオロメチルエフエドリンの
毒性を調べたところ表２のような結果が得られ
た。
【表】
試験例 ２
（ｍ−トリフルオロメチルエフエドリン）
運動刺激作用試験
(1) 10個のパラメーター（被刺激性、活動亢
進、眼癌の大きさの増加、驚きの増加、触感反
応の増加、探求心の増加、立毛、Stramtの挙
尾反応、振戦、けいれん）によつて測定され
る。普通の状態では、それぞれが０とする。そ
れぞれの最大異常条件は ２×10×3mice＝60とする。12より大きい数
ははつきりとした興奮を示している。スコアは
試験化合物をマウスに投与する前と、投与１時
間後、３時間後に決定される。 その試験結果を表３に示す。
進、眼癌の大きさの増加、驚きの増加、触感反
応の増加、探求心の増加、立毛、Stramtの挙
尾反応、振戦、けいれん）によつて測定され
る。普通の状態では、それぞれが０とする。そ
れぞれの最大異常条件は ２×10×3mice＝60とする。12より大きい数
ははつきりとした興奮を示している。スコアは
試験化合物をマウスに投与する前と、投与１時
間後、３時間後に決定される。 その試験結果を表３に示す。
【表】
この際、対照化合物は中枢興奮剤として知ら
れているフエンメトラジンを用いたが、本発明
の化合物ｍ−トリフルオロメチル−エフエドリ
ンはこの対照化合物ほどの活性はないが、中程
度の活性がある。 (2) レビルゼン眼癌下垂阻害 マウスに可溶性レゼルピン５mg／Kg（腹空
内）を注射する90分前経口で薬物が投与され
る。眼癌下垂はそれがない状態に対して０、
１、又は２×3mice＝６が最大のスコアとな
る。レゼルプン注射後、１時間、３以上のスコ
アがあれば眼癌下垂阻害を示すこととする。 その試験結果を表４に示す。
れているフエンメトラジンを用いたが、本発明
の化合物ｍ−トリフルオロメチル−エフエドリ
ンはこの対照化合物ほどの活性はないが、中程
度の活性がある。 (2) レビルゼン眼癌下垂阻害 マウスに可溶性レゼルピン５mg／Kg（腹空
内）を注射する90分前経口で薬物が投与され
る。眼癌下垂はそれがない状態に対して０、
１、又は２×3mice＝６が最大のスコアとな
る。レゼルプン注射後、１時間、３以上のスコ
アがあれば眼癌下垂阻害を示すこととする。 その試験結果を表４に示す。
【表】
この際、対照化合物はうつ病の治療薬として
知られているイミプラミンを用いたが、本発明
の化合物ｍ−トリフルオロメチルエフエドリン
はこの対照化合物とほぼ同等の阻害を示し、す
ぐれた活性がある。 (3) カルシウム詰抗作用（生体外） カルシウムの不足したTyrode′s溶液中（0.6
ｍＭ）で電気的に150beats／minをギニアピツ
クの左心房に与え、安定した後、供試化合物を
加える。この状態のところへ0.6ｍＭのカルシ
ウムを加えることによつて生ずる収縮力の増大
の阻害が50％以上であれば活性があるとする。 その試験結果を表５に示す。
知られているイミプラミンを用いたが、本発明
の化合物ｍ−トリフルオロメチルエフエドリン
はこの対照化合物とほぼ同等の阻害を示し、す
ぐれた活性がある。 (3) カルシウム詰抗作用（生体外） カルシウムの不足したTyrode′s溶液中（0.6
ｍＭ）で電気的に150beats／minをギニアピツ
クの左心房に与え、安定した後、供試化合物を
加える。この状態のところへ0.6ｍＭのカルシ
ウムを加えることによつて生ずる収縮力の増大
の阻害が50％以上であれば活性があるとする。 その試験結果を表５に示す。
【表】
この際、対照化合物は狭心症薬として知られ
ているジルチアゼムを用いたが、本発明の化合
物ｍ−トリフルオロメチル−エフエドリンはこ
の対照化合物ほどの活性はないが、中程度の活
性がある。 (4) 毒性試験 次に、ｍ−トリフルオロメチルエフエドリン
の毒性を調べたところ表６のような結果が得ら
れた。
ているジルチアゼムを用いたが、本発明の化合
物ｍ−トリフルオロメチル−エフエドリンはこ
の対照化合物ほどの活性はないが、中程度の活
性がある。 (4) 毒性試験 次に、ｍ−トリフルオロメチルエフエドリン
の毒性を調べたところ表６のような結果が得ら
れた。
【表】
試験例 ３
（ｏ−トリフルオロメチルエフエドリン）
(1) 利尿活性
ラツトが水に含浸され、試験化合物（経口投
与）を与えられる。スコアは試験化合物によつ
て生じるその日のコントロールのNa排泄量の
倍数で表わされる。たとえばコントロールの
Na排泄量が150meqであり、試験化合物がその
値の３倍、すなわち4500meqであればスコアは
４５０／１５０＝３となる。 その試験結果を表７に示す。
与）を与えられる。スコアは試験化合物によつ
て生じるその日のコントロールのNa排泄量の
倍数で表わされる。たとえばコントロールの
Na排泄量が150meqであり、試験化合物がその
値の３倍、すなわち4500meqであればスコアは
４５０／１５０＝３となる。 その試験結果を表７に示す。
【表】
この際、対照化合物は、利尿剤として知られ
ているスピロノラクトンを用いたが、本発明の
化合物ｏ−トリフルオロメチル−エフエドリン
はこの対照化合物とほぼ同等の活性がある。 (2) 毒性試験 次にｏ−トリフルオロメチルエフエドリンの
毒性を調べたところ、表８のような結果が得ら
れた。
ているスピロノラクトンを用いたが、本発明の
化合物ｏ−トリフルオロメチル−エフエドリン
はこの対照化合物とほぼ同等の活性がある。 (2) 毒性試験 次にｏ−トリフルオロメチルエフエドリンの
毒性を調べたところ、表８のような結果が得ら
れた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： で表わされるエフエドリン誘導体。 ２ 式： で表わされるトリフルオロメチル基がパラ位に置
換した特許請求の範囲第１項に記載のエフエドリ
ン誘導体。 ３ 式： で表わされるトリフルオロメチル基がメタ位に置
換した特許請求の範囲第１項に記載のエフエドリ
ン誘導体。 ４ 式： で表わされるトリフルオロメチル基がオルト位に
置換した特許請求の範囲第１項に記載のエフエド
リン誘導体。 ５ 式： で表わされるトリフルオロメチルプロピオフエノ
ンにハロゲンを反応させ 式： （式中、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原
子を示す。）で表わされるトリフルオロメチル−
２−ハロゲノプロピオフエノンを得、これにベン
ジルメチルアミンを反応させ 式： で表わされるトリフルオロメチル−２−ベンジル
メチルアミノプロピオフエノンを得、これを還元
することにより 式： で表わされる化合物を得ることを特徴とするエフ
エドリン誘導体の製造方法。 ６ ハロゲンが臭素である特許請求の範囲第５項
の製造方法。 ７ 還元が触媒としてパラジウム・カーボン又は
酸化白金を用いる接触還元である特許請求の範囲
第５項または第６項に記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19401284A JPS6172736A (ja) | 1984-09-18 | 1984-09-18 | エフエドリン誘導体およびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19401284A JPS6172736A (ja) | 1984-09-18 | 1984-09-18 | エフエドリン誘導体およびその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6172736A JPS6172736A (ja) | 1986-04-14 |
| JPH0517899B2 true JPH0517899B2 (ja) | 1993-03-10 |
Family
ID=16317488
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19401284A Granted JPS6172736A (ja) | 1984-09-18 | 1984-09-18 | エフエドリン誘導体およびその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6172736A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI81083C (fi) * | 1989-03-03 | 1990-09-10 | Orion Yhtymae Oy | Ett foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av n-metyl-3-(p-trifluormetylfenoxi)-3-fenylpropylamin hydroklorid. |
-
1984
- 1984-09-18 JP JP19401284A patent/JPS6172736A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6172736A (ja) | 1986-04-14 |
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