JPH051794B2 - - Google Patents
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- JPH051794B2 JPH051794B2 JP60295172A JP29517285A JPH051794B2 JP H051794 B2 JPH051794 B2 JP H051794B2 JP 60295172 A JP60295172 A JP 60295172A JP 29517285 A JP29517285 A JP 29517285A JP H051794 B2 JPH051794 B2 JP H051794B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- nmr
- melting point
- yellow powder
- pale yellow
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
産業上の利用分野
本発明はプロテインキナーゼＣ（以下Ｃ−キナ
ーゼと記載する）を阻害し、種々な薬理作用を有
する新規化合物及びその製法に関する。 従来の技術 Ｃ−キナーゼはフオスフオリピドおよびカルシ
ウムに依存して活性化されるタンパク質リン酸化
酵素であり、広く生体内の組織や臓器に分布して
いる。近年、本酵素は多くのホルモンや神経伝達
物質などの細胞膜受容伝達機構において、極めて
重要な役割を果たしていることが知られるように
なつた。そのようなＣ−キナーゼが関与する情報
伝達機構により惹起される生理的反応の例とし
て、血小板におけるセロトニン放出、リソゾーム
酵素遊離および凝集反応、好中球のスーパーオキ
シド生成やリンゾーム酵素の遊離、副腎髄質から
のエピネフリン遊離、腎糸球体からのアルドステ
ロン分泌、ランゲルハンス島からのインシユリン
分泌、マスト細胞からのヒスタミン遊離、回腸か
らのアセチルコリン遊離、血管平滑筋の収縮等が
報告されている。さらに、Ｃ−キナーゼは細胞増
殖や発ガン機構にも関与していると考えられてい
る〔参考文献：Y.Nishizuka，Science，225，
1365（1984）；H.Rasmussen et al.，Advance in
Cyclic Nucleotide and Protein
Phosphorylation Research，Vol.18，P159，
edited by P.Greengard and G.A.Robison，
Raven Press，New York，1984〕。このように
本酵素は生体内の多くの重要な生理反応や各種病
態に係わることが明らかになつてきた。従つて、
Ｃ−キナーゼ活性をその特異的阻害剤等を用いる
ことにより人為的に抑制することができれば、広
く循環器系の疾病や、炎症、アレルギー、腫瘍な
どの予防、治療が可能になると考えられる。 一方、トリフルオペラジン、クロロプロマジン
等の抗精神病薬剤、局所麻酔薬として知られるジ
ベナミンやテトラカイン、あるいはカルモジユリ
ン阻害剤Ｗ−７〔Ｎ−（６−aminohexyl）−５−
chloro−１−maphthalenesulfonamide〕等の薬
剤にＣ−キナーゼの抑制活性があることが見出さ
れているが、いずれもそのＣ−キナーゼ抑制作用
は各薬剤の主作用ではなく特異性は低く、また抑
制活性も低い〔Y.Nishizuka et al.，J.Biol.
Chem.，255，8378（1980）；R.C.Schatzman et
al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，98，669
（1981）；B.C.Wise et al.，J.Biol.Chem.，257，
8489（1982）〕。 一方、次式で表されるＫ−252，KT−5556に
ついての出願があり、Ｋ−252についての出願は
すでに公開されている（特開昭60−41489，特開
昭60−17531）。 Ｋ−252：RA＝CH3，RB＝Ｈ KT−5556：RA＝Ｈ，RB＝Ｈ 特開昭60−41489にはＫ−252が抗ヒスタミン遊
離作用、抗アレルギー作用を有することが記載さ
れている。最近、Ｋ−252，KT−5556と同一化
合物と推定される化合物が抗菌物質として報告さ
れた〔M.Senzaki et al.，J.Antibiotics，38
（10），1437（1985）〕。この文献には上式でRA＝
CH3，RB＝ACNO化合物も開示されている。 さらにＫ−252の構造に比較的近い構造を有す
る化合物として以下の構造を有し、抗菌作用を有
するStaurosporineが知られている〔S.Omura et
al.，J.Antibiotics，30（４），275（1977），A.
Furusaki et al.，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，
800（1978）〕。 発明が解決しようとする問題点 Ｋ−252，KT−5556もＣ−キナーゼ抑制活性
を有するが、より優れたＣ−キナーゼ抑制活性を
有する化合物を探索するべく、Ｋ−252誘導体を
創成した。 問題点を解決するための手段 本発明は式〔〕 ｛式中、Ｒは水素、低級アルキル、アラルキ
ル、またはアシルである。ＹはOR1（式中R1は水
素、低級アルキルおよびアラルキルより選ばれ
る。ただし、Ｒが水素のときはR1は水素および
メチルではなく、ＲがアセチルのときはR1はメ
チルではない。）、または
ーゼと記載する）を阻害し、種々な薬理作用を有
する新規化合物及びその製法に関する。 従来の技術 Ｃ−キナーゼはフオスフオリピドおよびカルシ
ウムに依存して活性化されるタンパク質リン酸化
酵素であり、広く生体内の組織や臓器に分布して
いる。近年、本酵素は多くのホルモンや神経伝達
物質などの細胞膜受容伝達機構において、極めて
重要な役割を果たしていることが知られるように
なつた。そのようなＣ−キナーゼが関与する情報
伝達機構により惹起される生理的反応の例とし
て、血小板におけるセロトニン放出、リソゾーム
酵素遊離および凝集反応、好中球のスーパーオキ
シド生成やリンゾーム酵素の遊離、副腎髄質から
のエピネフリン遊離、腎糸球体からのアルドステ
ロン分泌、ランゲルハンス島からのインシユリン
分泌、マスト細胞からのヒスタミン遊離、回腸か
らのアセチルコリン遊離、血管平滑筋の収縮等が
報告されている。さらに、Ｃ−キナーゼは細胞増
殖や発ガン機構にも関与していると考えられてい
る〔参考文献：Y.Nishizuka，Science，225，
1365（1984）；H.Rasmussen et al.，Advance in
Cyclic Nucleotide and Protein
Phosphorylation Research，Vol.18，P159，
edited by P.Greengard and G.A.Robison，
Raven Press，New York，1984〕。このように
本酵素は生体内の多くの重要な生理反応や各種病
態に係わることが明らかになつてきた。従つて、
Ｃ−キナーゼ活性をその特異的阻害剤等を用いる
ことにより人為的に抑制することができれば、広
く循環器系の疾病や、炎症、アレルギー、腫瘍な
どの予防、治療が可能になると考えられる。 一方、トリフルオペラジン、クロロプロマジン
等の抗精神病薬剤、局所麻酔薬として知られるジ
ベナミンやテトラカイン、あるいはカルモジユリ
ン阻害剤Ｗ−７〔Ｎ−（６−aminohexyl）−５−
chloro−１−maphthalenesulfonamide〕等の薬
剤にＣ−キナーゼの抑制活性があることが見出さ
れているが、いずれもそのＣ−キナーゼ抑制作用
は各薬剤の主作用ではなく特異性は低く、また抑
制活性も低い〔Y.Nishizuka et al.，J.Biol.
Chem.，255，8378（1980）；R.C.Schatzman et
al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，98，669
（1981）；B.C.Wise et al.，J.Biol.Chem.，257，
8489（1982）〕。 一方、次式で表されるＫ−252，KT−5556に
ついての出願があり、Ｋ−252についての出願は
すでに公開されている（特開昭60−41489，特開
昭60−17531）。 Ｋ−252：RA＝CH3，RB＝Ｈ KT−5556：RA＝Ｈ，RB＝Ｈ 特開昭60−41489にはＫ−252が抗ヒスタミン遊
離作用、抗アレルギー作用を有することが記載さ
れている。最近、Ｋ−252，KT−5556と同一化
合物と推定される化合物が抗菌物質として報告さ
れた〔M.Senzaki et al.，J.Antibiotics，38
（10），1437（1985）〕。この文献には上式でRA＝
CH3，RB＝ACNO化合物も開示されている。 さらにＫ−252の構造に比較的近い構造を有す
る化合物として以下の構造を有し、抗菌作用を有
するStaurosporineが知られている〔S.Omura et
al.，J.Antibiotics，30（４），275（1977），A.
Furusaki et al.，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，
800（1978）〕。 発明が解決しようとする問題点 Ｋ−252，KT−5556もＣ−キナーゼ抑制活性
を有するが、より優れたＣ−キナーゼ抑制活性を
有する化合物を探索するべく、Ｋ−252誘導体を
創成した。 問題点を解決するための手段 本発明は式〔〕 ｛式中、Ｒは水素、低級アルキル、アラルキ
ル、またはアシルである。ＹはOR1（式中R1は水
素、低級アルキルおよびアラルキルより選ばれ
る。ただし、Ｒが水素のときはR1は水素および
メチルではなく、ＲがアセチルのときはR1はメ
チルではない。）、または
式〔〕においてＲが水素である化合物〔1A〕
とRaXで表されるハライドとを不活性溶媒中、
塩基の存在下反応させることにより化合物(1)を得
ることができる。 ハライドは反応性に富むヨウ化物または臭化物
が好ましく、化合物〔1A〕に対し通常１〜２当
量用いる。塩基は水素化ナトリウム、カリウムｔ
−ブトキシド等を包含し、副反応を抑えるために
化合物〔1A」に対し１当量以内、特に0.9〜１当
量用いるのが好ましい。ただし、置換基Ｙに活性
水素が含まれる場合には、それと対応する量の塩
基を追加することが必要である。不活性溶媒とし
てはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF）、テ
トラヒドロフラン（THF）等が用いられる。 反応は通常０℃〜室温の範囲内で行われ、数時
間〜１日で終了する。 なお、化合物〔1A〕は既知物質（例えばＫ−
252）であるが、又は後記工程３，４，６の工程
によつて製造される。 以下の工程でも同様であるが、生成物の単離・
精製は通常の有機合成で用いられる方法、たとえ
ば抽出、結晶化、クロマトグラフイー等を組み合
わせることにより行うことができる。 式（）において、Ｒがアシルである化合物(2)
は、次の工程により合成される。 （式中、RbCOはアシル、Ｙは前記と同義であ
る） 〔工程２〕 化合物〔Ａ〕と（RbCO）2Ｏで表される酸無
水物またはRbCOClで表される酸クロリドのよう
なアシル化試薬とを適当な溶媒中塩基存在下で反
応させることにより、目的化合物(2)を得ることが
できる。塩基としては、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノピリジン、トリエチルアミン等が用い
られる。アシル化試薬、塩基は化合物〔Ａ〕に
対し、通常1.1〜２当量用いられる。反応溶媒と
して、クロロホルム、ジクロルメタン等が用いら
れる。反応は通常０℃〜室温の範囲内で行われ、
15分〜数時間で終了する。化合物〔IA〕の置換
基Ｙに反応性官能基（たとえば水酸基、アミノ基
等）を含む場合には、反応に先だちこれらの基を
適当な保護基（たとえばベンジル基、ベンジルオ
キシカルボニル基等）で保護してからアシル化を
行い、ついで保護基を除去（接触還元等）するこ
とが好ましい。 式〔〕において、Ｒが低級アルキル、アラル
キル又はアシルでＹの定義中R1が水素の化合物
(3)は、次の工程により合成される。 （式中、RcはRaもしくはRbCOである） 〔工程３〕 Ｋ−252をアルカリ加水分解することにより、
カルボキシル体〔Ｂ〕を得る。反応は、メタノ
ール、エタノールのようなアルコール類または
DMFに水を加えた混合溶媒中で、水酸化ナトリ
ウムあるいは水酸化カリウムをＫ−252に対し１
〜1.5当量用いて行われる。反応は通常室温で行
われ、数時間〜１日で終了する。化合物〔Ｂ〕
から化合物(3)への変換は、前述した工程１または
２に準じて行われる。 式〔〕において、Ｒが水素でＹの定義中R1
が低級アルキルまたはアラルキルである化合物(4)
は、次の工程により合成される。 〔工程４〕 エステル体(4)は、化合物〔Ｂ〕にアルコール
RdOHおよび過剰の塩化チオニルを加え、加熱還
流することにより得ることができる。塩化チオニ
ルは、溶媒をかねて用いるアルコールの10分の１
程度（体積比）の量が通常用いられる。反応は80
〜100℃の範囲内で行われ、数時間〜１日でほぼ
終了する。 式〔〕において、Ｒが低級アルキル、アラル
キル又はアシルでＹが
とRaXで表されるハライドとを不活性溶媒中、
塩基の存在下反応させることにより化合物(1)を得
ることができる。 ハライドは反応性に富むヨウ化物または臭化物
が好ましく、化合物〔1A〕に対し通常１〜２当
量用いる。塩基は水素化ナトリウム、カリウムｔ
−ブトキシド等を包含し、副反応を抑えるために
化合物〔1A」に対し１当量以内、特に0.9〜１当
量用いるのが好ましい。ただし、置換基Ｙに活性
水素が含まれる場合には、それと対応する量の塩
基を追加することが必要である。不活性溶媒とし
てはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF）、テ
トラヒドロフラン（THF）等が用いられる。 反応は通常０℃〜室温の範囲内で行われ、数時
間〜１日で終了する。 なお、化合物〔1A〕は既知物質（例えばＫ−
252）であるが、又は後記工程３，４，６の工程
によつて製造される。 以下の工程でも同様であるが、生成物の単離・
精製は通常の有機合成で用いられる方法、たとえ
ば抽出、結晶化、クロマトグラフイー等を組み合
わせることにより行うことができる。 式（）において、Ｒがアシルである化合物(2)
は、次の工程により合成される。 （式中、RbCOはアシル、Ｙは前記と同義であ
る） 〔工程２〕 化合物〔Ａ〕と（RbCO）2Ｏで表される酸無
水物またはRbCOClで表される酸クロリドのよう
なアシル化試薬とを適当な溶媒中塩基存在下で反
応させることにより、目的化合物(2)を得ることが
できる。塩基としては、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノピリジン、トリエチルアミン等が用い
られる。アシル化試薬、塩基は化合物〔Ａ〕に
対し、通常1.1〜２当量用いられる。反応溶媒と
して、クロロホルム、ジクロルメタン等が用いら
れる。反応は通常０℃〜室温の範囲内で行われ、
15分〜数時間で終了する。化合物〔IA〕の置換
基Ｙに反応性官能基（たとえば水酸基、アミノ基
等）を含む場合には、反応に先だちこれらの基を
適当な保護基（たとえばベンジル基、ベンジルオ
キシカルボニル基等）で保護してからアシル化を
行い、ついで保護基を除去（接触還元等）するこ
とが好ましい。 式〔〕において、Ｒが低級アルキル、アラル
キル又はアシルでＹの定義中R1が水素の化合物
(3)は、次の工程により合成される。 （式中、RcはRaもしくはRbCOである） 〔工程３〕 Ｋ−252をアルカリ加水分解することにより、
カルボキシル体〔Ｂ〕を得る。反応は、メタノ
ール、エタノールのようなアルコール類または
DMFに水を加えた混合溶媒中で、水酸化ナトリ
ウムあるいは水酸化カリウムをＫ−252に対し１
〜1.5当量用いて行われる。反応は通常室温で行
われ、数時間〜１日で終了する。化合物〔Ｂ〕
から化合物(3)への変換は、前述した工程１または
２に準じて行われる。 式〔〕において、Ｒが水素でＹの定義中R1
が低級アルキルまたはアラルキルである化合物(4)
は、次の工程により合成される。 〔工程４〕 エステル体(4)は、化合物〔Ｂ〕にアルコール
RdOHおよび過剰の塩化チオニルを加え、加熱還
流することにより得ることができる。塩化チオニ
ルは、溶媒をかねて用いるアルコールの10分の１
程度（体積比）の量が通常用いられる。反応は80
〜100℃の範囲内で行われ、数時間〜１日でほぼ
終了する。 式〔〕において、Ｒが低級アルキル、アラル
キル又はアシルでＹが
【式】（R2およびR3
は前記と同義である）である化合物(6)は、次の工
程により合成される。 〔工程５〕 化合物(3)を塩化チオニル中加熱還流して、酸ク
ロリド(5)を得ることができる（工程５−１）。つ
いで化合物(5)をアミン
程により合成される。 〔工程５〕 化合物(3)を塩化チオニル中加熱還流して、酸ク
ロリド(5)を得ることができる（工程５−１）。つ
いで化合物(5)をアミン
【式】と反応させる
ことにより、アミド体(6)を得ることができる（工
程５−２）。工程５−２において、アミン成分は
通常、化合物(5)に対し等量〜過剰、通常１〜５等
量用い、反応溶媒として無水クロロホルム、ジク
ロルメタン等が用いられる。反応は通常室温で行
われ、数時間で終了する。 式〔〕において、Ｒが水素でＹが
程５−２）。工程５−２において、アミン成分は
通常、化合物(5)に対し等量〜過剰、通常１〜５等
量用い、反応溶媒として無水クロロホルム、ジク
ロルメタン等が用いられる。反応は通常室温で行
われ、数時間で終了する。 式〔〕において、Ｒが水素でＹが
【式】
（R2およびR3は前記と同義である）である化合物
(7)は次の工程により合成される。 〔工程６〕 Ｒがアシルである化合物(6)（６−１）をアルカ
リ加水分解することにより、化合物(7)を得ること
ができる。反応はメタノール、エタノールのよう
なアルコール類に水を加えた混合溶媒中で、水酸
化ナトリウムあるいは水酸化カリウムを化合物
（６−１）に対し、1.5〜３当量用いて行われる。
反応は通常室温で行われ、数時間で終了する。 実施例 以下に本発明の実施例、実験例を示す。 実施例 １ Ｏ−メチル−メチルエステル体（1a） Ｋ−252，184mg（0.4mmol）のDMF（２ml）溶
液を氷冷し、50％油性水素化ナトリウム19.2mg
（0.4mmol）を加えた。20分後、ヨウ化メチル
25μl（0.4mmol）を加え、さらに１時間攪拌した。
反応混合物にクロロホルム20mlを加え、この溶液
を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧下に除去して得られた残渣を、シリカゲル
カラムクロマトグラフイー（クロロホルム）によ
り精製して、淡黄色粉末状の1a 65mg（34％）を
得た。 ○融点 250〜252℃（CH2Cl2−CH3OHより再結
晶） ○1H−NMR（CDCl3）δ9.42（ｄ，1H，Ｊ＝８
Hz），8.1〜7.85（ｍ，2H），7.7〜7.2（ｍ，5H），
7.03（dd，1H，Ｊ＝５，７Hz），5.08（ｓ，2H），
4.05（ｓ，3H），3.37（dd，1H，Ｊ＝７，14Hz），
3.13（ｓ，3H），2.21（ｓ，3H），ca.2.20（dd，
1H） ○ MS ｍ／z481（M+） 実施例 ２ Ｏ−ｎ−プロピル−メチルエステル体（1b） 実施例１と同様の方法で、Ｋ−252およびヨウ
化ｎ−プロピルより、白色結晶状の一ｂを得た。 ○融点 244〜246℃（CH2Cl2〜CH3OH） ○1H−NMR（CDCl3）δ9，47（ｄ，1H，Ｊ＝８
Hz），8.1〜7.9（ｍ，2H），7.7〜7.3（ｍ，5H），
7.08（dd，1H，Ｊ＝５，７Hz），5.11（ｓ，2H），
4.04（ｓ，3H），3.55〜3.25（m3H），2.26（ｓ，
3H），2.22（dd，1H，Ｊ＝５，14Hz），1.26（ｍ，
2H），0.44（t.3H，Ｊ＝７Hz） ○MS ｍ／z509（M+） 実施例 ３ Ｏ−ベンジル−メチルエステル体（1c） 実施例１と同様の方法で、Ｋ−252および臭化
ベンジルより、淡黄色粉末状の1cを得た。 ○融点 176〜178℃（CH2Cl2−CH3OH） ○1H−NMR（CDCl3）δ9.42（ｄ，1H，Ｊ＝８
Hz），8.1〜7.8（ｍ，2H），7.7〜6.6（ｍ，11Hz），
5.09（ｓ，2H），4.57（ｄ，1H，Ｊ＝12Hz），
4.16（ｄ，1H，Ｊ＝12Hz），4.06（ｓ，3H），
3.44（dd，1H，Ｊ＝７，14Hz），2.31（ｓ，3H），
2.27（dd，1H，Ｊ＝５，14Hz） ○MS ｍ／ｚ 558（M+＋１） 実施例 ４ Ｏ−アセチル−カルボン酸（3a） Ｋ−252，11.69ｇ（25mmol）のDMF（40ml）
溶液に、3N水酸化ナトリウム水溶液10mlを加え、
室温で一晩攪拌した。反応混合物中の溶媒を減圧
下に除去し、残渣に1N塩酸50mlを加え攪拌した。
不溶物を取し、1N塩酸水、ついでメタノール
で洗浄した。減圧下に乾燥して、淡黄色粉末状の
カルボキシル体〔1B〕9.83ｇ（87％）を得た。 化合物〔1B〕4.53ｇ（10mmol）の無水ピリジ
ン（50ml）溶液に、無水酢酸1.42ml（15mmol）
を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物中の
溶媒を減圧下に除去し、残渣に1N塩酸50mlを加
え攪拌した、不溶物を取し、1N塩酸、ついで
水で洗浄した。減圧下に乾燥して、淡黄色粉末状
の3a 4.79ｇ（97％）を得た。 ○融点 267〜270℃ ○1H−NMR（DMSO−d6＋CDCl3）δ9.36（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），8.2〜7.7（ｍ，3H），7.7〜7.25
（ｍ，4H），7.27（dd，1H，Ｊ＝５，７Hz），
5.07（ｓ，2H），3.98（dd，1H，Ｊ＝７，14Hz），
2.35（ｓ，3H），2.12（dd，1H，Ｊ＝５，14Hz），
1.72（ｓ，3H） ○IR（KBr）3430，1750，1680，1640，1590，
1460，1235，745cm-1 実施例 ５ エチルエステル体（4a） 化合物〔1B〕227mg（0.5mmol）のエタノール
（20ml）懸濁溶液に塩化チオニル１mlを加え、加
熱還流した。２時間および４時間後、さらに塩化
チオニルを１mlずつ加え、のべ８時間加熱還流し
た。反応混合物中の揮発性物質を減圧下に除去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（クロロホルム−メタノール）により精製し、淡
黄色粉末状の4a〜160mg（66％）を得た。 ○融点 193〜195℃（アセトン−CH3OH） ○1H−NMR（DMSO−d6）δ9.22（ｄ，1H，Ｊ＝
7.6Hz），8.1〜7.85（ｍ，3H），7.55〜7.25（ｍ，
４Hz），7.11（dd，1H，Ｊ＝4.9，7.3Hz），5.04
（ｄ，1H，Ｊ＝17.7Hz），4.98（ｄ，1H，Ｊ＝
17，７Hz），4.40（ｍ，2H），3.38（dd，1H，Ｊ
＝7.3，13.9Hz），2.17（ｓ，3H），2.02（dd，1H，
Ｊ＝4.9，13.9Hz），1.43（ｔ，3H，Ｊ＝7.1Hz） ○MS ｍ／ｚ 481（M+） ○IR（KBr）3430，1730，1675，1635，1590，
1460，745cm-1 実施例 ６ ｎ−プロピルエステル体（4b） 実施例５と同様の方法で、化合物〔1B〕およ
び１−プロパノールより、淡黄色粉末状の4b138
mg（56％）を得た。 ○融点 173〜178℃（CH3OH） ○1H−NMR（DMSO−d6）δ9.22（ｄ，1H，7.9
Hz），8.1〜7.85（ｍ，3H），7.55〜7.25（ｍ，
4H），7.09（dd，1H，Ｊ＝4.9，7.3Hz），5.04
（ｄ，1H，Ｊ＝17.7Hz），4.98（ｄ，1H，Ｊ＝
17.7Hz），4.30（ｔ，2H，Ｊ＝6.6Hz），3.39（dd，
1H，Ｊ＝7.3，13.9Hz），2.17（ｓ，3H），2.04
（dd，1H，Ｊ＝4.9，13.9Hz），1.84（ｍ，2H）
1.07（t.3H，Ｊ＝7.4Hz） ○MS ｍ／ｚ 495（M+） 実施例 ７ ｉ−プロピルエステル体（4c） 実施例５と同様の方法で、化合物〔1B〕およ
び２−プロパノールより、淡黄色粉末状の4c30mg
（12％）を得た。 ○融点 186〜190℃（CH3OH） ○1H−NMR（DMSO−d6）δ9.22（ｄ，1H，Ｊ＝
7.6Hz），8.1〜7.85（ｍ，3H），7.55〜7.25（ｍ，
4H），7.08（dd，1H，Ｊ＝4.9，7.3Hz），5.19
（septet，1H，Ｊ＝6.3Hz），5.04（ｄ，1H，Ｊ
＝17，２Hz），4.98（ｄ，1H，Ｊ＝17.2Hz），
2.18（ｓ，3H），2.01（dd，1H，Ｊ＝4.9，13.9
Hz），1.45（ｄ，3H，Ｊ＝6.2Hz），1.41（d.3H，
Ｊ＝6.2Hz） ○MS ｍ／ｚ 495（M+） 実施例 ８ ｎ−ブチルエステル体（4d） 実施例５と同様の方法で、化合物〔1B〕およ
び１−ブタノールより、淡黄色粉末状の4d 152
mg（60％）を得た。 ○融点 159〜163℃（アセトン−CH3OH） ○1H−NMR（DMSO−d6）δ9.22（ｄ，1H，Ｊ＝
7.9Hz），8.1〜7.85（ｍ，3H），7.55〜7.25（ｍ，
4H），7.08（dd，1H，Ｊ＝4.9，7.3Hz），5.04
（ｄ，1H，Ｊ＝17.8Hz），4.98（ｄ，1H，Ｊ＝
17，８Hz），4.34（ｔ，2H，Ｊ＝6.5Hz），3.38
（dd，1H，Ｊ＝7.3，14.0Hz），2.16（ｓ，3H），
2.03（dd，1H，Ｊ＝4.9，14.0Hz），1.81
（m.2H），1.51（ｍ，2H），1.01（ｔ，3H，Ｊ＝
7.4Hz） ○MS ｍ／ｚ 509（M+） 実施例 ９ ｎ−ヘキシルエステル体（4e） 実施例５と同様の方法で、化合物〔1B〕およ
び１−ヘキサノールより、淡黄色粉末状の4e 179
mg（67％）を得た。 ○融点 145〜147.5℃（CH3OH） ○1H−NMR（DMSO−d6）δ9.23（ｄ，1H，Ｊ＝
7.7Hz），8.1〜7.85（ｍ，3H），7.55〜7.25（ｍ，
4H），7.08（dd，1H，Ｊ＝4.9，7.3Hz），5.04
（ｄ，1H，Ｊ＝17.7Hz），4.98（ｄ，1H，17，７
Hz），4.33（ｍ，2H），3.38（dd，1H，Ｊ＝7.3，
13.9Hz），2.16（ｓ，3H），2.04（dd，1H，Ｊ＝
4.9，13.9Hz），1.81（m.2H），1.50（ｍ，2H），
1.45〜1.3（ｍ，4H），0.92（ｍ，3H） 実施例 10 ベンジルエステル体（4f） 実施例５と同様の方法で、化合物〔1B〕およ
びベンジルアルコールより、淡黄色粉末状の4f58
mg（21％）を得た。 ○融点 255〜257℃ ○1H−NMR（DMSO−d6）δ9.22（ｄ，1H，Ｊ＝
7.9Hz），8.1〜7.8（ｍ，3H），7.65〜7.25（ｍ，
9H），7.11（dd，1H，Ｊ＝4.9，7.3Hz），5.44
（ｄ，1H，Ｊ＝12.2Hz），5.40（ｄ，1H，Ｊ＝
12，２Hz），5.03（ｄ，1H，Ｊ＝17.8Hz），4.97
（ｄ，1H，Ｊ＝17.8Hz），3.42（dd，1H，Ｊ＝
7.3，13.9Hz），2.07（ｓ，3H），ca.2.06（dd.1H） ○MS ｍ／ｚ 544（M+＋１） 実施例 11 Ｏ−アセチル−イソブチルアミド体（6a） 化合物5a 128mg（0.25mmol）の無水（P2O5）
クロロホルム（５ml）溶液に、イソブチルアミン
0.10ml（1.0mmol）を加え、室温で４時間攪拌し
た。反応混合物にTHF40mlを加えて得られた溶
液を1N塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去した残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（クロ
ロホルム−メタノール）で精製して、淡黄色粉末
状の6a〜56mg（41％）を得た。 ○融点 215〜217℃（CH3OH） ○1H−NMR（DMSO−d6＋CDCl3）δ9.35（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），8.65〜7.95（ｍ，3H），7.8〜
7.3（ｍ，4H），7.14（dd，1H，Ｊ＝5.7Hz），5.06
（ｓ，2H），4.01（dd，1H，Ｊ＝７，14Hz），3.6
〜2.85（ｍ，2H），2.30（ｓ，3H）2.13（dd，
1H，Ｊ＝5.14Hz）ca.1.95（ｍ，1H），1.77（ｓ，
3H），1.00（ｄ，6H，Ｊ＝７Hz） ○MS ｍ／ｚ 551（M+＋１） 実施例 12 Ｏ−アセチル−アミド体（6b） 実施例11と同様の方法で、化合物5aおよび28
％アンモニア水より、淡黄色粉末状の6b 50mg
（40％）を得た。 ○融点 266〜268℃（CH3OH） ○1H−NMR（DMSO−d6＋CDCl3）δ9.36（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），8.5〜7.9（ｍ，3H），7.9〜7.3
（ｍ，4H），7.18（dd，1H，Ｊ＝5.7Hz），5.07
（ｓ，2H），4.03（dd，1H，Ｊ＝７，14Hz），
2.38（ｓ，3H）2.14（dd，1H，Ｊ＝5.14Hz）1.77
（ｓ，3H ○MS ｍ／ｚ 495（M+＋１） 実施例 13 Ｏ−アセチル−アニリド体（6c） 実施例11と同様の方法で、化合物5aおよびア
ニリンより、淡黄色粉末状の6c 78mg（55％）を
得た。 ○融点 252〜255℃（CH3OH） ○1H−NMR（DMSO−d6＋CDCl3）δ9.35（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），8.52（ｍ，1H），8.05（ｍ，
1H），7.8〜7.1（ｍ，11H），5.07（ｓ，2H），
4.07（dd，1H，Ｊ＝７，14Hz），2.39（ｓ，3H）
2.19（dd，1H，Ｊ＝５，14Hz）1.85（ｓ，3H） ○MS ｍ／ｚ 571（M+＋１） 実施例 14 Ｏ−アセチル−ピペリジド体（6d） 実施例11と同様の方法で、化合物5aおよびピ
ペリジンより、淡黄色粉末状の6d 71mg（50％）
を得た。 ○融点 235〜238℃（CH3OH−Et2Ｏ） ○1H−NMR（DMSO−d6＋CDCl3）δ9.37（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），8.15〜7.2（ｍ，7H），7.08
（dd，1H，Ｊ＝5.7Hz），5.07（ｓ，2H），4.24
（dd，1H，Ｊ＝７，14Hz），4.1〜3.6（ｍ，4H）
2.34（ｓ，3H），2.10（dd，1H，Ｊ＝５，14Hz），
1.95〜1.5（ｍ，6H），1.65（ｓ，3H） ○MS ｍ／ｚ 563（M+＋１） 実施例 15 メチルアミド体（7a） 化合物（3a）2.5ｇの塩化チオニル（60ml）溶
液を２時間加熱還流した。反応溶液中の塩化チオ
ニルを減圧下に除去し、固体残渣にエチルエーテ
ル40mlを加え攪拌した。不溶物を取し、エチル
エーテルで洗浄後、減圧下に乾燥して、淡黄色粉
末状のＯ−アセチル−酸クロリド（5a） 2.29ｇ
（88％）を得た。 化合物（5a）206mg（0.4mmol）の無水（P2
O5）クロロホルム（５ml）溶液に、30％メチル
アミン／メタノール0.51mlを加え、室温で３時間
攪拌した後、1N水酸化ナトリウム水溶液１mlお
よびメタノール５mlを加え、さらに１時間攪拌し
た。反応混合物にTHF 70mlを加えて得られた溶
液を1N塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去した残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（クロ
ロホルム−メタノール）で精製して、淡黄色粉末
状の（6a）109mg（58％）を得た。 ○融点 261〜263℃（CH3OH） ○1H−NMR（DMSO−d6）δ9.22（ｄ，1H，Ｊ＝
7.9Hz），8.1〜7.8（ｍ，3H），7.55〜7.25（ｍ，
4H），7.04（dd，1H，Ｊ＝4.7，7.5Hz），5.04
（ｄ，1H，Ｊ＝17.5Hz），，4.97（ｄ，1H，Ｊ＝
17.5Hz），3.26（dd，1H，Ｊ＝7.5，13.6Hz）2.81
（ｄ，3H，Ｊ＝4.7Hz）2.12（ｓ，3H），2.04
（dd，1H，Ｊ＝4.7，13.6Hz） ○MS ｍ／ｚ 466（M+） ○IR（KBr）3440，1670，1590，1535，1460，
745cm-1 実施例 16 エチルアミド体（7b） 実施例15と同様の方法で、化合物5aおよびエ
チルアミン（エチルアミン塩酸塩、トリエチルア
ミン）より、淡黄色粉末状の7b 119mg（62％）
を得た。 ○融点 238〜240℃（CH3OH） ○1H−NMR（DMSO−d6＋CDCl3）δ9.27（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），8.1〜7.9（ｍ，2H），7.8〜7.2
（ｍ，5H），7.05（dd，1H，Ｊ＝5.7Hz），5.06
（ｄ，1H，Ｊ＝17Hz），4.86（ｄ，1H，Ｊ＝17
Hz），3.7〜3.15（ｍ，3H），2.32（dd，1H，Ｊ＝
５，14Hz），2.23（ｓ，3H）1.32（ｔ，3H，Ｊ＝
７Hz） ○MS ｍ／ｚ 481（M+＋１） 実施例 17 ｎ−プロピルアミド体（7c） 実施例15と同様の方法で、化合物5aおよびｎ
−プロピルアミンより、淡黄色粉末状の7c 115mg
（58％）を得た。 ○融点 226〜228℃（CH3OH） ○1H−NMR（DMSO−d6＋CDCl3）δ9.11（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），8.1〜7.9（ｍ，2H），7.75〜7.1
（ｍ，5H），7.00（dd，1H，Ｊ＝5.7Hz），4.98
（ｄ，1H，Ｊ＝17Hz），4.71（ｄ，1H，Ｊ＝17
Hz），3.65〜3.15（ｍ，3H），2.58（dd，1H，Ｊ
＝７，14Hz），2.20（ｓ，3H）1.73（ｍ，2H），
1.07（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz） ○MS ｍ／ｚ 495（M+＋１） 実施例 18 ２−ヒドロキシエチルアミド体（7d） 実施例15と同様の方法で、化合物5aおよびエ
タノールアミンより、淡黄色粉末状の7d 118mg
（59％）を得た。 ○融点 237〜239℃（CH3OH） ○1H−NMR（DMSO−d6＋CDCl3）δ9.29（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），8.2〜7.8（ｍ，3H），7.7〜7.15
（ｍ，4H），7.04（dd，1H，Ｊ＝５，７Hz），
4.98（br，ｓ，2H），3.9〜3.45（ｍ，4H），3.31
（dd，1H，Ｊ＝７，14Hz），2.29（dd，1H，Ｊ
＝５，14Hz），2.23（ｓ，3H） ○MS ｍ／ｚ 497（M+＋１） 実施例 19 アニリド体（7e） 実施例15と同様の方法で、化合物5aおよびア
ニリンより、淡黄色粉末状の7e 115mg（54％）を
得た。 ○融点 282〜283℃（CH3OH） ○1H−NMR（DMSO−d6＋CDCl3）δ9.27（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），8.2〜7.2（ｍ，12H），7.11
（dd，1H，Ｊ＝５，７Hz），5.05（ｄ，1H，Ｊ
＝17Hz），4.83（ｄ，1H，Ｊ＝17Hz），3.41（dd，
1H，Ｊ＝７，14Hz），2.50（dd，1H，Ｊ＝５，
14Hz），2.31（ｓ，3H） ○MS ｍ／ｚ 529（M+＋１） 実施例 20 アミド体（7f） 実施例15と同様の方法で、化合物5aおよび28
％アンモニア水より、淡黄色粉末状の7f 93mg
（51％）を得た。 ○融点 262〜265℃（CH2Cl2−CH3OH） ○1H−NMR（DMSO−d6＋CDCl3）δ9.30（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），8.15〜7.1（ｍ，7H），7.05
（dd，1H，Ｊ＝５，７Hz），4.99（br ｓ，2H），
3.33（dd，1H，Ｊ＝７，14Hz），2.39（dd，1H，
Ｊ＝５，14Hz），2.29（ｓ，3H） ○MS ｍ／ｚ 453（M+＋１） 実施例 21 Ｎ−ヒドロキシアミド体（7g） 実施例15と同様の方法で、化合物5aおよびヒ
ドロキシルアミンより、淡黄色粉末状の7g 91mg
（49％）を得た。 ○融点 259〜263℃（CH3OH） ○1H−NMR（DMSO−d6＋CDCl3）δ9.28（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），8.15〜7.8（ｍ，2H），7.7〜
7.15（ｍ，5H），7.06（dd，1H，Ｊ＝５，７Hz），
5.06（ｄ，1H，Ｊ＝17Hz），4.86（ｄ，1H，Ｊ＝
17Hz），3.36（dd，1H，Ｊ＝７，14Hz），2.33
（dd，1H，Ｊ＝５，14Hz），2.26（ｓ，3H） ○MS ｍ／ｚ 469（M+＋１） 実施例 22 ジメチルアミド体（7h） 実施例15と同様の方法で、化合物5aおよびジ
メチルアミンより、淡黄色粉末状の7h 92mg（48
％）を得た。 ○融点 235〜236℃（CH3OH） ○1H−NMR（DMSO−d6＋CDCl3）δ9.16（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），8.1〜7.8（ｍ，2H），7.7〜7.1
（ｍ，5H），6.95（dd，1H，Ｊ＝５，７Hz），
3.74（br ｓ，3H），3.63（dd，1H，Ｊ＝７，14
Hz），3.16（br ｓ，3H），2.50（dd，1H，Ｊ＝
５，14Hz），2.23（ｓ，3H） ○MS ｍ／ｚ 481（M+＋１） 実施例 23 モルホリド体（7i） 実施例15と同様の方法で、化合物5aおよびモ
ルホリンより、淡黄色粉末状の7i 97mg（46％）
を得た。 ○融点 248〜243℃（CH3OH） ○1H−NMR（DMSO−d6＋CDCl3）δ9.18（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），8.05〜7.75（ｍ，2H），7.7〜
7.1（ｍ，5H），6.96（dd，1H，Ｊ＝５，７Hz），
4.84（br ｓ，2H），4.25〜3.7（ｍ，8H），3.66
（dd，1H，Ｊ＝７，14Hz），2.54（dd，1H，Ｊ
＝５，14Hz），2.25（ｓ，3H） ○MS ｍ／ｚ 523（M+＋１） 実験例 １ 本発明により得られた化合物のＣ−キナーゼ阻
害活性を、Y.Nishizuka et al.の方法〔J.Biol.
Chem.，257，13341（1982）〕に準じて測定した。
試験化合物の濃度を変え、酵素活性を50％阻害す
る化合物濃度（IC50）を求めた。結果を第１表に
示す。 第 １ 表 合成化合物のＣ−キナーゼ阻害活性 化合物 IC50，ng／ml 1a 50 3a 13 4a 50 6a 4.4 6a 5.0 実験例 ２ 本発明により得られた化合物のヒスタミン遊離
抑制作用を以下のようにして調べた。 体重150〜180ｇのラツトを乾エーテル麻酔下に
放血致死せしめ、Sullivanらの方法〔J.Immunol.
114 1473.（1975）〕に準じて作成した肥満細胞用
培液（mast cell medium）（MCMと略記、組
成：150mM NaCl，3.7mM KCl，3mM Na2
HPO4，3.5mM KH2PO4，1mM CaCl2，5.6mM
グルコース、0.1％牛血清アルブミン、10U／ml
ヘパリン）、６ml／animalを腹腔内に注入した。
腹部を２分間マツサージした後、開腹し腹腔内浸
出液を採取した。６匹より集めた浸出液を４℃、
100×ｇで５分間遠心分離後、沈渣に適量の水冷
MCMを加えて３回洗浄し、最終的には肥満細胞
数が約３×104cells／mlとなるように細胞浮遊液
（peritoneal exudate cells PECと略記）を調製
した。なお、肥満細胞の同定は0.05％トルイジン
ブルーで細胞内顆粒を染色することにより行つ
た。このようにして得たPEC1mlを37℃、10分間
プレインキユベートした後、種々の濃度の被検薬
液0.1mlを加えて10分間インキユベートし、フオ
スフアチジル−Ｌ−セリン100μｇ／ml及びコン
カナバリンA1000μｇ／mlそれぞれ0.1mlを加えて
さらに15分間インキユベートした。氷冷した生理
食塩水３mlを加えて反応を停止後、４℃，1100×
ｇで10分間遠心分離して上清と沈渣を得た。上清
及び沈渣のヒスタミン量は小松の方法〔アレルギ
ー 27，67（1978）〕に従い蛍光法で測定した。ヒ
スタミン遊離率は細胞の総ヒスタミン量に対する
上清のヒスタミン量の百分率として表した。また
次式により被検薬液のヒスタミン遊離抑制率を算
出した。 遊離抑制率（％）＝（１−薬物存在下のヒスタミ
ン遊離−自発遊離／薬物不存在下のヒスタミン遊離−自
発遊離）×100 試験化合物の濃度を変え、ヒスタミン遊離を50
％抑制する化合物濃度（IC50）を求めた。 結果を第２表に示す。 第 ２ 表 合成化合物のヒスタミン遊離抑制作用 化合物 IC50，ng／ml 4b 290 6f 76 発明の効果 化合物〔〕およびその塩は、Ｃ−キナーゼ阻
害作用を有し、広く循環器系の疾病や炎症、アレ
ルギー、腫瘍などの予防、治療に用いられる可能
性を有する。
(7)は次の工程により合成される。 〔工程６〕 Ｒがアシルである化合物(6)（６−１）をアルカ
リ加水分解することにより、化合物(7)を得ること
ができる。反応はメタノール、エタノールのよう
なアルコール類に水を加えた混合溶媒中で、水酸
化ナトリウムあるいは水酸化カリウムを化合物
（６−１）に対し、1.5〜３当量用いて行われる。
反応は通常室温で行われ、数時間で終了する。 実施例 以下に本発明の実施例、実験例を示す。 実施例 １ Ｏ−メチル−メチルエステル体（1a） Ｋ−252，184mg（0.4mmol）のDMF（２ml）溶
液を氷冷し、50％油性水素化ナトリウム19.2mg
（0.4mmol）を加えた。20分後、ヨウ化メチル
25μl（0.4mmol）を加え、さらに１時間攪拌した。
反応混合物にクロロホルム20mlを加え、この溶液
を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧下に除去して得られた残渣を、シリカゲル
カラムクロマトグラフイー（クロロホルム）によ
り精製して、淡黄色粉末状の1a 65mg（34％）を
得た。 ○融点 250〜252℃（CH2Cl2−CH3OHより再結
晶） ○1H−NMR（CDCl3）δ9.42（ｄ，1H，Ｊ＝８
Hz），8.1〜7.85（ｍ，2H），7.7〜7.2（ｍ，5H），
7.03（dd，1H，Ｊ＝５，７Hz），5.08（ｓ，2H），
4.05（ｓ，3H），3.37（dd，1H，Ｊ＝７，14Hz），
3.13（ｓ，3H），2.21（ｓ，3H），ca.2.20（dd，
1H） ○ MS ｍ／z481（M+） 実施例 ２ Ｏ−ｎ−プロピル−メチルエステル体（1b） 実施例１と同様の方法で、Ｋ−252およびヨウ
化ｎ−プロピルより、白色結晶状の一ｂを得た。 ○融点 244〜246℃（CH2Cl2〜CH3OH） ○1H−NMR（CDCl3）δ9，47（ｄ，1H，Ｊ＝８
Hz），8.1〜7.9（ｍ，2H），7.7〜7.3（ｍ，5H），
7.08（dd，1H，Ｊ＝５，７Hz），5.11（ｓ，2H），
4.04（ｓ，3H），3.55〜3.25（m3H），2.26（ｓ，
3H），2.22（dd，1H，Ｊ＝５，14Hz），1.26（ｍ，
2H），0.44（t.3H，Ｊ＝７Hz） ○MS ｍ／z509（M+） 実施例 ３ Ｏ−ベンジル−メチルエステル体（1c） 実施例１と同様の方法で、Ｋ−252および臭化
ベンジルより、淡黄色粉末状の1cを得た。 ○融点 176〜178℃（CH2Cl2−CH3OH） ○1H−NMR（CDCl3）δ9.42（ｄ，1H，Ｊ＝８
Hz），8.1〜7.8（ｍ，2H），7.7〜6.6（ｍ，11Hz），
5.09（ｓ，2H），4.57（ｄ，1H，Ｊ＝12Hz），
4.16（ｄ，1H，Ｊ＝12Hz），4.06（ｓ，3H），
3.44（dd，1H，Ｊ＝７，14Hz），2.31（ｓ，3H），
2.27（dd，1H，Ｊ＝５，14Hz） ○MS ｍ／ｚ 558（M+＋１） 実施例 ４ Ｏ−アセチル−カルボン酸（3a） Ｋ−252，11.69ｇ（25mmol）のDMF（40ml）
溶液に、3N水酸化ナトリウム水溶液10mlを加え、
室温で一晩攪拌した。反応混合物中の溶媒を減圧
下に除去し、残渣に1N塩酸50mlを加え攪拌した。
不溶物を取し、1N塩酸水、ついでメタノール
で洗浄した。減圧下に乾燥して、淡黄色粉末状の
カルボキシル体〔1B〕9.83ｇ（87％）を得た。 化合物〔1B〕4.53ｇ（10mmol）の無水ピリジ
ン（50ml）溶液に、無水酢酸1.42ml（15mmol）
を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物中の
溶媒を減圧下に除去し、残渣に1N塩酸50mlを加
え攪拌した、不溶物を取し、1N塩酸、ついで
水で洗浄した。減圧下に乾燥して、淡黄色粉末状
の3a 4.79ｇ（97％）を得た。 ○融点 267〜270℃ ○1H−NMR（DMSO−d6＋CDCl3）δ9.36（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），8.2〜7.7（ｍ，3H），7.7〜7.25
（ｍ，4H），7.27（dd，1H，Ｊ＝５，７Hz），
5.07（ｓ，2H），3.98（dd，1H，Ｊ＝７，14Hz），
2.35（ｓ，3H），2.12（dd，1H，Ｊ＝５，14Hz），
1.72（ｓ，3H） ○IR（KBr）3430，1750，1680，1640，1590，
1460，1235，745cm-1 実施例 ５ エチルエステル体（4a） 化合物〔1B〕227mg（0.5mmol）のエタノール
（20ml）懸濁溶液に塩化チオニル１mlを加え、加
熱還流した。２時間および４時間後、さらに塩化
チオニルを１mlずつ加え、のべ８時間加熱還流し
た。反応混合物中の揮発性物質を減圧下に除去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（クロロホルム−メタノール）により精製し、淡
黄色粉末状の4a〜160mg（66％）を得た。 ○融点 193〜195℃（アセトン−CH3OH） ○1H−NMR（DMSO−d6）δ9.22（ｄ，1H，Ｊ＝
7.6Hz），8.1〜7.85（ｍ，3H），7.55〜7.25（ｍ，
４Hz），7.11（dd，1H，Ｊ＝4.9，7.3Hz），5.04
（ｄ，1H，Ｊ＝17.7Hz），4.98（ｄ，1H，Ｊ＝
17，７Hz），4.40（ｍ，2H），3.38（dd，1H，Ｊ
＝7.3，13.9Hz），2.17（ｓ，3H），2.02（dd，1H，
Ｊ＝4.9，13.9Hz），1.43（ｔ，3H，Ｊ＝7.1Hz） ○MS ｍ／ｚ 481（M+） ○IR（KBr）3430，1730，1675，1635，1590，
1460，745cm-1 実施例 ６ ｎ−プロピルエステル体（4b） 実施例５と同様の方法で、化合物〔1B〕およ
び１−プロパノールより、淡黄色粉末状の4b138
mg（56％）を得た。 ○融点 173〜178℃（CH3OH） ○1H−NMR（DMSO−d6）δ9.22（ｄ，1H，7.9
Hz），8.1〜7.85（ｍ，3H），7.55〜7.25（ｍ，
4H），7.09（dd，1H，Ｊ＝4.9，7.3Hz），5.04
（ｄ，1H，Ｊ＝17.7Hz），4.98（ｄ，1H，Ｊ＝
17.7Hz），4.30（ｔ，2H，Ｊ＝6.6Hz），3.39（dd，
1H，Ｊ＝7.3，13.9Hz），2.17（ｓ，3H），2.04
（dd，1H，Ｊ＝4.9，13.9Hz），1.84（ｍ，2H）
1.07（t.3H，Ｊ＝7.4Hz） ○MS ｍ／ｚ 495（M+） 実施例 ７ ｉ−プロピルエステル体（4c） 実施例５と同様の方法で、化合物〔1B〕およ
び２−プロパノールより、淡黄色粉末状の4c30mg
（12％）を得た。 ○融点 186〜190℃（CH3OH） ○1H−NMR（DMSO−d6）δ9.22（ｄ，1H，Ｊ＝
7.6Hz），8.1〜7.85（ｍ，3H），7.55〜7.25（ｍ，
4H），7.08（dd，1H，Ｊ＝4.9，7.3Hz），5.19
（septet，1H，Ｊ＝6.3Hz），5.04（ｄ，1H，Ｊ
＝17，２Hz），4.98（ｄ，1H，Ｊ＝17.2Hz），
2.18（ｓ，3H），2.01（dd，1H，Ｊ＝4.9，13.9
Hz），1.45（ｄ，3H，Ｊ＝6.2Hz），1.41（d.3H，
Ｊ＝6.2Hz） ○MS ｍ／ｚ 495（M+） 実施例 ８ ｎ−ブチルエステル体（4d） 実施例５と同様の方法で、化合物〔1B〕およ
び１−ブタノールより、淡黄色粉末状の4d 152
mg（60％）を得た。 ○融点 159〜163℃（アセトン−CH3OH） ○1H−NMR（DMSO−d6）δ9.22（ｄ，1H，Ｊ＝
7.9Hz），8.1〜7.85（ｍ，3H），7.55〜7.25（ｍ，
4H），7.08（dd，1H，Ｊ＝4.9，7.3Hz），5.04
（ｄ，1H，Ｊ＝17.8Hz），4.98（ｄ，1H，Ｊ＝
17，８Hz），4.34（ｔ，2H，Ｊ＝6.5Hz），3.38
（dd，1H，Ｊ＝7.3，14.0Hz），2.16（ｓ，3H），
2.03（dd，1H，Ｊ＝4.9，14.0Hz），1.81
（m.2H），1.51（ｍ，2H），1.01（ｔ，3H，Ｊ＝
7.4Hz） ○MS ｍ／ｚ 509（M+） 実施例 ９ ｎ−ヘキシルエステル体（4e） 実施例５と同様の方法で、化合物〔1B〕およ
び１−ヘキサノールより、淡黄色粉末状の4e 179
mg（67％）を得た。 ○融点 145〜147.5℃（CH3OH） ○1H−NMR（DMSO−d6）δ9.23（ｄ，1H，Ｊ＝
7.7Hz），8.1〜7.85（ｍ，3H），7.55〜7.25（ｍ，
4H），7.08（dd，1H，Ｊ＝4.9，7.3Hz），5.04
（ｄ，1H，Ｊ＝17.7Hz），4.98（ｄ，1H，17，７
Hz），4.33（ｍ，2H），3.38（dd，1H，Ｊ＝7.3，
13.9Hz），2.16（ｓ，3H），2.04（dd，1H，Ｊ＝
4.9，13.9Hz），1.81（m.2H），1.50（ｍ，2H），
1.45〜1.3（ｍ，4H），0.92（ｍ，3H） 実施例 10 ベンジルエステル体（4f） 実施例５と同様の方法で、化合物〔1B〕およ
びベンジルアルコールより、淡黄色粉末状の4f58
mg（21％）を得た。 ○融点 255〜257℃ ○1H−NMR（DMSO−d6）δ9.22（ｄ，1H，Ｊ＝
7.9Hz），8.1〜7.8（ｍ，3H），7.65〜7.25（ｍ，
9H），7.11（dd，1H，Ｊ＝4.9，7.3Hz），5.44
（ｄ，1H，Ｊ＝12.2Hz），5.40（ｄ，1H，Ｊ＝
12，２Hz），5.03（ｄ，1H，Ｊ＝17.8Hz），4.97
（ｄ，1H，Ｊ＝17.8Hz），3.42（dd，1H，Ｊ＝
7.3，13.9Hz），2.07（ｓ，3H），ca.2.06（dd.1H） ○MS ｍ／ｚ 544（M+＋１） 実施例 11 Ｏ−アセチル−イソブチルアミド体（6a） 化合物5a 128mg（0.25mmol）の無水（P2O5）
クロロホルム（５ml）溶液に、イソブチルアミン
0.10ml（1.0mmol）を加え、室温で４時間攪拌し
た。反応混合物にTHF40mlを加えて得られた溶
液を1N塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去した残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（クロ
ロホルム−メタノール）で精製して、淡黄色粉末
状の6a〜56mg（41％）を得た。 ○融点 215〜217℃（CH3OH） ○1H−NMR（DMSO−d6＋CDCl3）δ9.35（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），8.65〜7.95（ｍ，3H），7.8〜
7.3（ｍ，4H），7.14（dd，1H，Ｊ＝5.7Hz），5.06
（ｓ，2H），4.01（dd，1H，Ｊ＝７，14Hz），3.6
〜2.85（ｍ，2H），2.30（ｓ，3H）2.13（dd，
1H，Ｊ＝5.14Hz）ca.1.95（ｍ，1H），1.77（ｓ，
3H），1.00（ｄ，6H，Ｊ＝７Hz） ○MS ｍ／ｚ 551（M+＋１） 実施例 12 Ｏ−アセチル−アミド体（6b） 実施例11と同様の方法で、化合物5aおよび28
％アンモニア水より、淡黄色粉末状の6b 50mg
（40％）を得た。 ○融点 266〜268℃（CH3OH） ○1H−NMR（DMSO−d6＋CDCl3）δ9.36（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），8.5〜7.9（ｍ，3H），7.9〜7.3
（ｍ，4H），7.18（dd，1H，Ｊ＝5.7Hz），5.07
（ｓ，2H），4.03（dd，1H，Ｊ＝７，14Hz），
2.38（ｓ，3H）2.14（dd，1H，Ｊ＝5.14Hz）1.77
（ｓ，3H ○MS ｍ／ｚ 495（M+＋１） 実施例 13 Ｏ−アセチル−アニリド体（6c） 実施例11と同様の方法で、化合物5aおよびア
ニリンより、淡黄色粉末状の6c 78mg（55％）を
得た。 ○融点 252〜255℃（CH3OH） ○1H−NMR（DMSO−d6＋CDCl3）δ9.35（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），8.52（ｍ，1H），8.05（ｍ，
1H），7.8〜7.1（ｍ，11H），5.07（ｓ，2H），
4.07（dd，1H，Ｊ＝７，14Hz），2.39（ｓ，3H）
2.19（dd，1H，Ｊ＝５，14Hz）1.85（ｓ，3H） ○MS ｍ／ｚ 571（M+＋１） 実施例 14 Ｏ−アセチル−ピペリジド体（6d） 実施例11と同様の方法で、化合物5aおよびピ
ペリジンより、淡黄色粉末状の6d 71mg（50％）
を得た。 ○融点 235〜238℃（CH3OH−Et2Ｏ） ○1H−NMR（DMSO−d6＋CDCl3）δ9.37（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），8.15〜7.2（ｍ，7H），7.08
（dd，1H，Ｊ＝5.7Hz），5.07（ｓ，2H），4.24
（dd，1H，Ｊ＝７，14Hz），4.1〜3.6（ｍ，4H）
2.34（ｓ，3H），2.10（dd，1H，Ｊ＝５，14Hz），
1.95〜1.5（ｍ，6H），1.65（ｓ，3H） ○MS ｍ／ｚ 563（M+＋１） 実施例 15 メチルアミド体（7a） 化合物（3a）2.5ｇの塩化チオニル（60ml）溶
液を２時間加熱還流した。反応溶液中の塩化チオ
ニルを減圧下に除去し、固体残渣にエチルエーテ
ル40mlを加え攪拌した。不溶物を取し、エチル
エーテルで洗浄後、減圧下に乾燥して、淡黄色粉
末状のＯ−アセチル−酸クロリド（5a） 2.29ｇ
（88％）を得た。 化合物（5a）206mg（0.4mmol）の無水（P2
O5）クロロホルム（５ml）溶液に、30％メチル
アミン／メタノール0.51mlを加え、室温で３時間
攪拌した後、1N水酸化ナトリウム水溶液１mlお
よびメタノール５mlを加え、さらに１時間攪拌し
た。反応混合物にTHF 70mlを加えて得られた溶
液を1N塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去した残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（クロ
ロホルム−メタノール）で精製して、淡黄色粉末
状の（6a）109mg（58％）を得た。 ○融点 261〜263℃（CH3OH） ○1H−NMR（DMSO−d6）δ9.22（ｄ，1H，Ｊ＝
7.9Hz），8.1〜7.8（ｍ，3H），7.55〜7.25（ｍ，
4H），7.04（dd，1H，Ｊ＝4.7，7.5Hz），5.04
（ｄ，1H，Ｊ＝17.5Hz），，4.97（ｄ，1H，Ｊ＝
17.5Hz），3.26（dd，1H，Ｊ＝7.5，13.6Hz）2.81
（ｄ，3H，Ｊ＝4.7Hz）2.12（ｓ，3H），2.04
（dd，1H，Ｊ＝4.7，13.6Hz） ○MS ｍ／ｚ 466（M+） ○IR（KBr）3440，1670，1590，1535，1460，
745cm-1 実施例 16 エチルアミド体（7b） 実施例15と同様の方法で、化合物5aおよびエ
チルアミン（エチルアミン塩酸塩、トリエチルア
ミン）より、淡黄色粉末状の7b 119mg（62％）
を得た。 ○融点 238〜240℃（CH3OH） ○1H−NMR（DMSO−d6＋CDCl3）δ9.27（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），8.1〜7.9（ｍ，2H），7.8〜7.2
（ｍ，5H），7.05（dd，1H，Ｊ＝5.7Hz），5.06
（ｄ，1H，Ｊ＝17Hz），4.86（ｄ，1H，Ｊ＝17
Hz），3.7〜3.15（ｍ，3H），2.32（dd，1H，Ｊ＝
５，14Hz），2.23（ｓ，3H）1.32（ｔ，3H，Ｊ＝
７Hz） ○MS ｍ／ｚ 481（M+＋１） 実施例 17 ｎ−プロピルアミド体（7c） 実施例15と同様の方法で、化合物5aおよびｎ
−プロピルアミンより、淡黄色粉末状の7c 115mg
（58％）を得た。 ○融点 226〜228℃（CH3OH） ○1H−NMR（DMSO−d6＋CDCl3）δ9.11（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），8.1〜7.9（ｍ，2H），7.75〜7.1
（ｍ，5H），7.00（dd，1H，Ｊ＝5.7Hz），4.98
（ｄ，1H，Ｊ＝17Hz），4.71（ｄ，1H，Ｊ＝17
Hz），3.65〜3.15（ｍ，3H），2.58（dd，1H，Ｊ
＝７，14Hz），2.20（ｓ，3H）1.73（ｍ，2H），
1.07（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz） ○MS ｍ／ｚ 495（M+＋１） 実施例 18 ２−ヒドロキシエチルアミド体（7d） 実施例15と同様の方法で、化合物5aおよびエ
タノールアミンより、淡黄色粉末状の7d 118mg
（59％）を得た。 ○融点 237〜239℃（CH3OH） ○1H−NMR（DMSO−d6＋CDCl3）δ9.29（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），8.2〜7.8（ｍ，3H），7.7〜7.15
（ｍ，4H），7.04（dd，1H，Ｊ＝５，７Hz），
4.98（br，ｓ，2H），3.9〜3.45（ｍ，4H），3.31
（dd，1H，Ｊ＝７，14Hz），2.29（dd，1H，Ｊ
＝５，14Hz），2.23（ｓ，3H） ○MS ｍ／ｚ 497（M+＋１） 実施例 19 アニリド体（7e） 実施例15と同様の方法で、化合物5aおよびア
ニリンより、淡黄色粉末状の7e 115mg（54％）を
得た。 ○融点 282〜283℃（CH3OH） ○1H−NMR（DMSO−d6＋CDCl3）δ9.27（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），8.2〜7.2（ｍ，12H），7.11
（dd，1H，Ｊ＝５，７Hz），5.05（ｄ，1H，Ｊ
＝17Hz），4.83（ｄ，1H，Ｊ＝17Hz），3.41（dd，
1H，Ｊ＝７，14Hz），2.50（dd，1H，Ｊ＝５，
14Hz），2.31（ｓ，3H） ○MS ｍ／ｚ 529（M+＋１） 実施例 20 アミド体（7f） 実施例15と同様の方法で、化合物5aおよび28
％アンモニア水より、淡黄色粉末状の7f 93mg
（51％）を得た。 ○融点 262〜265℃（CH2Cl2−CH3OH） ○1H−NMR（DMSO−d6＋CDCl3）δ9.30（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），8.15〜7.1（ｍ，7H），7.05
（dd，1H，Ｊ＝５，７Hz），4.99（br ｓ，2H），
3.33（dd，1H，Ｊ＝７，14Hz），2.39（dd，1H，
Ｊ＝５，14Hz），2.29（ｓ，3H） ○MS ｍ／ｚ 453（M+＋１） 実施例 21 Ｎ−ヒドロキシアミド体（7g） 実施例15と同様の方法で、化合物5aおよびヒ
ドロキシルアミンより、淡黄色粉末状の7g 91mg
（49％）を得た。 ○融点 259〜263℃（CH3OH） ○1H−NMR（DMSO−d6＋CDCl3）δ9.28（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），8.15〜7.8（ｍ，2H），7.7〜
7.15（ｍ，5H），7.06（dd，1H，Ｊ＝５，７Hz），
5.06（ｄ，1H，Ｊ＝17Hz），4.86（ｄ，1H，Ｊ＝
17Hz），3.36（dd，1H，Ｊ＝７，14Hz），2.33
（dd，1H，Ｊ＝５，14Hz），2.26（ｓ，3H） ○MS ｍ／ｚ 469（M+＋１） 実施例 22 ジメチルアミド体（7h） 実施例15と同様の方法で、化合物5aおよびジ
メチルアミンより、淡黄色粉末状の7h 92mg（48
％）を得た。 ○融点 235〜236℃（CH3OH） ○1H−NMR（DMSO−d6＋CDCl3）δ9.16（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），8.1〜7.8（ｍ，2H），7.7〜7.1
（ｍ，5H），6.95（dd，1H，Ｊ＝５，７Hz），
3.74（br ｓ，3H），3.63（dd，1H，Ｊ＝７，14
Hz），3.16（br ｓ，3H），2.50（dd，1H，Ｊ＝
５，14Hz），2.23（ｓ，3H） ○MS ｍ／ｚ 481（M+＋１） 実施例 23 モルホリド体（7i） 実施例15と同様の方法で、化合物5aおよびモ
ルホリンより、淡黄色粉末状の7i 97mg（46％）
を得た。 ○融点 248〜243℃（CH3OH） ○1H−NMR（DMSO−d6＋CDCl3）δ9.18（ｄ，
1H，Ｊ＝８Hz），8.05〜7.75（ｍ，2H），7.7〜
7.1（ｍ，5H），6.96（dd，1H，Ｊ＝５，７Hz），
4.84（br ｓ，2H），4.25〜3.7（ｍ，8H），3.66
（dd，1H，Ｊ＝７，14Hz），2.54（dd，1H，Ｊ
＝５，14Hz），2.25（ｓ，3H） ○MS ｍ／ｚ 523（M+＋１） 実験例 １ 本発明により得られた化合物のＣ−キナーゼ阻
害活性を、Y.Nishizuka et al.の方法〔J.Biol.
Chem.，257，13341（1982）〕に準じて測定した。
試験化合物の濃度を変え、酵素活性を50％阻害す
る化合物濃度（IC50）を求めた。結果を第１表に
示す。 第 １ 表 合成化合物のＣ−キナーゼ阻害活性 化合物 IC50，ng／ml 1a 50 3a 13 4a 50 6a 4.4 6a 5.0 実験例 ２ 本発明により得られた化合物のヒスタミン遊離
抑制作用を以下のようにして調べた。 体重150〜180ｇのラツトを乾エーテル麻酔下に
放血致死せしめ、Sullivanらの方法〔J.Immunol.
114 1473.（1975）〕に準じて作成した肥満細胞用
培液（mast cell medium）（MCMと略記、組
成：150mM NaCl，3.7mM KCl，3mM Na2
HPO4，3.5mM KH2PO4，1mM CaCl2，5.6mM
グルコース、0.1％牛血清アルブミン、10U／ml
ヘパリン）、６ml／animalを腹腔内に注入した。
腹部を２分間マツサージした後、開腹し腹腔内浸
出液を採取した。６匹より集めた浸出液を４℃、
100×ｇで５分間遠心分離後、沈渣に適量の水冷
MCMを加えて３回洗浄し、最終的には肥満細胞
数が約３×104cells／mlとなるように細胞浮遊液
（peritoneal exudate cells PECと略記）を調製
した。なお、肥満細胞の同定は0.05％トルイジン
ブルーで細胞内顆粒を染色することにより行つ
た。このようにして得たPEC1mlを37℃、10分間
プレインキユベートした後、種々の濃度の被検薬
液0.1mlを加えて10分間インキユベートし、フオ
スフアチジル−Ｌ−セリン100μｇ／ml及びコン
カナバリンA1000μｇ／mlそれぞれ0.1mlを加えて
さらに15分間インキユベートした。氷冷した生理
食塩水３mlを加えて反応を停止後、４℃，1100×
ｇで10分間遠心分離して上清と沈渣を得た。上清
及び沈渣のヒスタミン量は小松の方法〔アレルギ
ー 27，67（1978）〕に従い蛍光法で測定した。ヒ
スタミン遊離率は細胞の総ヒスタミン量に対する
上清のヒスタミン量の百分率として表した。また
次式により被検薬液のヒスタミン遊離抑制率を算
出した。 遊離抑制率（％）＝（１−薬物存在下のヒスタミ
ン遊離−自発遊離／薬物不存在下のヒスタミン遊離−自
発遊離）×100 試験化合物の濃度を変え、ヒスタミン遊離を50
％抑制する化合物濃度（IC50）を求めた。 結果を第２表に示す。 第 ２ 表 合成化合物のヒスタミン遊離抑制作用 化合物 IC50，ng／ml 4b 290 6f 76 発明の効果 化合物〔〕およびその塩は、Ｃ−キナーゼ阻
害作用を有し、広く循環器系の疾病や炎症、アレ
ルギー、腫瘍などの予防、治療に用いられる可能
性を有する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ｛式中、Ｒは水素、低級アルキル、アラルキ
ル、またはアシルである。ＹはOR1（式中R1は水
素、低級アルキルおよびアラルキルより選ばれ
る。ただし、Ｒが水素のときはR1は水素および
メチルではなく、ＲがアセチルのときはR1はメ
チルではない。）、または【式】〔式中、R2， R3は同一もしくは異なつて水素、低級アルキル、
ヒドロキシ置換低級アルキルまたは非置換もしく
は置換フエニル（置換基はアミノ、ヒドロキシ
ル、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ
ル、ハロゲンおよびシアノより選ばれる）である
か、R2が水素でR3がヒドロキシルである。また
はR2，R3は一体となつて−（CH2）o−（式中、ｎ
は４，５もしくは６である）または −CH2CH2OCH2CH2−を表す。〕である。｝ で表されるＫ−252誘導体およびその塩。
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|---|---|---|---|
| JP29517285A JPS62155284A (ja) | 1985-12-27 | 1985-12-27 | 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29517285A JPS62155284A (ja) | 1985-12-27 | 1985-12-27 | 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体 |
Publications (2)
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| JPS62155284A JPS62155284A (ja) | 1987-07-10 |
| JPH051794B2 true JPH051794B2 (ja) | 1993-01-11 |
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ID=17817161
Family Applications (1)
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| JP29517285A Granted JPS62155284A (ja) | 1985-12-27 | 1985-12-27 | 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体 |
Country Status (1)
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| JP (1) | JPS62155284A (ja) |
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Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6041489A (ja) * | 1983-08-12 | 1985-03-05 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 新規生理活性物質ｋ―２５２ |
-
1985
- 1985-12-27 JP JP29517285A patent/JPS62155284A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62155284A (ja) | 1987-07-10 |
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