JPH05186495A - 環状オリゴヌクレオチドホスホロチオアート - Google Patents

環状オリゴヌクレオチドホスホロチオアート

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JPH05186495A
JPH05186495A JP4191152A JP19115292A JPH05186495A JP H05186495 A JPH05186495 A JP H05186495A JP 4191152 A JP4191152 A JP 4191152A JP 19115292 A JP19115292 A JP 19115292A JP H05186495 A JPH05186495 A JP H05186495A
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compound
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JP4191152A
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Carlo Battistini
カルロ・バツテイステイーニ
Silvia Fustinoni
シルビア・フステイノーニ
Maria G Brasca
マリア・ガブリエラ・ブラスカ
Domenico Ungheri
ドメニコ・ウンゲリ
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Farmitalia Carlo Erba SRL
Carlo Erba SpA
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 本発明の新規な化合物は下記式（Ｉ）を有す
る。 【化１】 上記式中、基Ｂはそれぞれ独立に環の窒素原子若しくは
炭素原子を介して糖部分に連結する天然産生又は修飾複
素環式塩基であり、基Ｘはそれぞれ独立に水素、弗素、
ヒドロキシ又はＣ1 〜Ｃ6 アルコキシ基であり、基Ｙは
それぞれ独立に水素、スルフヒドリル又はヒドロキシで
ある。本発明の化合物には前記化合物の製薬上許容し得
る塩も包含される。前記化合物及びその製薬上許容し得
る塩の製造方法及びそれらを含む医薬組成物をも開示す
る。 【効果】 本発明化合物は、抗ウイルス剤として、特に
抗ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）剤として、即ちＡＩ
ＤＳ（後天性免疫不全症候群）に対して治療上及び／又
は予防上使用される薬物として使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は環状オリゴヌクレオチドホスホロ
チオアート類、それらの製造方法及びそれらを含む医薬
組成物に関する。
【０００２】本発明の化合物は、抗ウイスル剤、特に抗
ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）剤、即ちＡＩＤＳ（後
天性免疫不全症候群）の治療及び／又は予防に使用され
る薬物として有用である。
【０００３】本発明は式（Ｉ）：
【０００４】
【化１０】
【０００５】［式中、基Ｂはそれぞれ独立に、環の窒素
若しくは炭素原子を介して糖部分に連結する天然産生又
は修飾複素環式塩基であり、基Ｘはそれぞれ独立に、水
素、弗素、ヒドロキシ又はＣ1 〜Ｃ6 アルコキシ基であ
り、基Ｙはそれぞれ独立に、水素、スルフヒドリル又は
ヒドロキシである］の化合物を提供する。
【０００６】本発明は、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容
し得る塩に加えて、式（Ｉ）の範囲内の考えられ得るジ
アステレオマー及びその混合物も包含する。
【０００７】Ｂが天然産生の複素環式塩基である場合、
好ましくはたとえばシトシン、チミン、ウラシル、グア
ニン、アデニン又はヒポキサンチンであり、更に好まし
くはシトシン又はチミンである。
【０００８】Ｂが修飾された複素環式塩基である場合、
好ましくはたとえばジアミノプリン又は８−ブロモアデ
ニンである。
【０００９】ＸがＣ1 〜Ｃ6 アルコキシ基である場合、
好ましくはメトキシ基である。
【００１０】更に好ましくは、Ｘは水素又はヒドロキシ
基である。
【００１１】Ｙは好ましくはヒドロキシ基又はスルフヒ
ドリル基である。
【００１２】式（Ｉ）の化合物において、Ｙがヒドロキ
シ基である場合、構造
【００１３】
【化１１】
【００１４】は相互に同等であり、構造
【００１５】
【化１２】
【００１６】は相互に同等であることを意味する。
【００１７】式（Ｉ）の化合物において、燐原子での立
体配置は独立にＲ（Ｒp 立体配置）又はＳ（Ｓp 立体配
置）であり得る。純粋なジアステレオマー及びジアステ
レオマーの混合物も本発明に包含される。
【００１８】本明細書中、ジアステレオマーという用語
は１個以上のキラル中心の立体配置のみが相違する化合
物（立体異性体）を意味し、鏡像異性体（重ね合わすこ
とのできない鏡像）ではない。前記したように、本発明
は式（Ｉ）の化合物の製薬上許容し得る塩をも包含す
る。
【００１９】塩には、製薬上許容し得る塩基、即ちナト
リウム若しくはカリウムのようなアルカリ金属、水酸化
物又はアンモニア等の無機塩基、及びメチルアミン若し
くはトリエチルアミンのようなアルキルアミン、ベンジ
ルアミン、ジベンジルアミン、α−若しくはβ−フェニ
ルエチルアミンのようなアラルキルアミン又はピペリジ
ン、１−メチルピペリジン、ピペラジン若しくはモルホ
リンのような複素環式アミン等の有機塩基との塩が挙げ
られる。
【００２０】本発明の好ましい特定の化合物の例は、純
粋なＲp Ｒp 又はＳp Ｐp ジアステレオマーとしての、
及びＲp Ｒp ジアステレオマーとＳp Ｒp ジアステレオ
マーとの混合物としての、下記化合物：シクロ−２′−
デオキシ−Ｐ−チオシチジリル−（３′→５′）−２′
−デオキシ−Ｐ−チオシチジリル−（３′→５′）、シ
クロ−２′−デオキシ−Ｐ−チオシミジリル−（３′→
５′）−２′−デオキシ−Ｐ−チオチミジリル−（３′
→５′）、及びそれらの製薬上許容し得る塩である。
【００２１】本発明の好ましい塩は、式（II）：
【００２２】
【化１３】
【００２３】のシクロ−２′−デオキシ−Ｐ−チオシチ
ジリル−（３′→５′）−２′−デオキシ−Ｐ−チオシ
チジリル−（３′→５′）ジナトリウム塩である。
【００２４】本発明化合物は、 Ａ） 式（ii）：
【００２５】
【化１４】
【００２６】［式中、Ｒ1 はヒドロキシ保護基であり、
Ｂ′は複素環式塩基の１個以上の環外アミノ基が存在す
る場合にはアミノ保護基により保護されている、前記定
義と同じ基Ｂであり、Ｚは酸素又は硫黄であり、Ｘは前
記定義と同じであるが、Ｘがヒドロキシ基である場合に
は望ましくは適当なヒドロキシ保護基により保護される
ている］の化合物を式(iii) ：
【００２７】
【化１５】
【００２８】［式中、Ｒ3 はＲ1 とは異って開裂し得る
ヒドロキシ保護基であり、Ｂ′及びＸは上記定義と同じ
である］の化合物と反応させ、 Ｂ） 場合により、得られる式（iv）：
【００２９】
【化１６】
【００３０】［式中、Ｒ1 ，Ｂ′，Ｚ，Ｘ及びＲ3 は前
記定義と同じである］の化合物をチオ酸化剤又は酸化剤
を用いてチオ酸化又は酸化し、 Ｃ） 場合により、得られる式（ｖ）：
【００３１】
【化１７】
【００３２】［式中、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｂ′，Ｙ及びＸは前
記定義と同じである］の化合物のジアステレオマー混合
物を単一のジアステレオマーに分離し、 Ｄ） 前記式（ｖ）の化合物から保護基Ｒ3 を除去し
て、式（vi）：
【００３３】
【化１８】
【００３４】［式中、Ｒ1 ，Ｂ′，Ｘ及びＹは前記定義
と同じである］の化合物を得、 Ｅ） 前記式（vi）の化合物の３′位の遊離ヒドロキシ
基を燐酸化又はチオ燐酸化して、式(vii) ：
【００３５】
【化１９】
【００３６】［式中、Ｒ1 ，Ｂ′，Ｘ，Ｙ及びＺは前記
定義と同じである］の化合物を得、 Ｆ） 前記式(vii) の化合物から基Ｒ1 を除去して、式
(viii)：
【００３７】
【化２０】
【００３８】［式中、Ｂ′，Ｘ，Ｙ及びＺは前記定義と
同じである］の化合物を得、 Ｇ） 前記式(viii)の化合物を環化して、式（ix）：
【００３９】
【化２１】
【００４０】［式中、Ｂ′，Ｘ，Ｙ及びＺは前記定義と
同じである］の化合物を得、 Ｈ） 場合により、前記式（ix）の化合物を、チオ酸化
剤又は酸化剤を用いてチオ酸化又は酸化し、所要により
保護基が式（ix）の化合物になお存在する場合には該保
護基を除去して所望の式（Ｉ）の化合物を得、所望によ
り式（Ｉ）の化合物のジアステレオマー混合物を単一の
ジアステレオマーに分離する及び／又は所望により式
（Ｉ）の化合物を塩化するか又は塩から遊離化合物を得
ること、から成る方法により製造することができる。
【００４１】前記式中Ｂ′が基Ｂであり、その１つ以上
の環外アミノ基が複素環式塩基上に存在する場合、前記
アミノ基をベンゾイル又はイソブチリルのような適切な
アミノ保護基により保護し得る。
【００４２】式（ii）及び(iii) の化合物では、ヒドロ
キシ保護基は、たとえばジメトキシトリチル、モノメト
キシトリチル、ピクシル、ｔｅｒ−ブチルジメチルシリ
ル、ｔｅｒ−ブチルジフェニルシリル、ｐ−ニトロフェ
ニルエチルカルボニル、ｐ−クロロフェニルスルホニル
エトキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボ
ニル又は４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イルで
あり得る。
【００４３】式（ii）の化合物と式(iii) の化合物との
反応及び式(viii)の化合物の分子内環化は、障害(hinde
red)アシルハライド、アリールスルホニルクロリド又は
ジアリールクロロ燐酸エステルのような縮合剤の存在下
に、好ましくは塩化ピバロイル又は塩化アダマントイル
の存在下に、ピリジン、ピリジン−アセトニトリル又は
トリエチルアミン−アセトニトリルのような有機溶媒中
で行い得る。
【００４４】任意に行われるステップＢ）の式（iv）の
化合物のチオ酸化又はステップＨ）の式（ix）の化合物
のチオ酸化は、たとえば元素硫黄（Ｓ8 ）のような公知
のチオ酸化剤を用いて、好ましくは硫黄のピリジン懸濁
液、硫黄の二硫化炭素溶液、３Ｈ−１，２−ベンゾジチ
オール−３−オン−１，１−ジオキシドのトリエチルア
ミン−アセトニトリル溶液、二硫化アロイル若しくは二
硫化アリールアシルの有機塩基を添加したジクロロエタ
ン溶液、又はテトラエチルチウラムジスルフィドのアセ
トン溶液を用いて行い得る。
【００４５】任意に行われるステップＢ）の式（iv）の
化合物の酸化又はステップＨ）の式（ix）の化合物の酸
化は、ピリジン−水のような適宜の溶媒中でたとえば沃
素を用いて、ヌクレオチド化学の慣用方法で行い得る。
【００４６】任意に行われる、ステップＣ）の式（ｖ）
の化合物のジアステレオマー混合物の分離は、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーのような化学で一般に使用
される公知の方法を使用して行い得る。
【００４７】ステップＤ）からの合成経路は、ジアステ
レオマー混合物を用いてもそれぞれの単一のジアステレ
オマーを用いても行い得る。
【００４８】方法に関与する化合物に存在し得る保護さ
れたヒドロキシ基の脱保護は通常適当な脱保護剤を用い
て、保護基としてシリル基を使用する場合にはテトラブ
チルアンモニウムフルオリド若しくは弗化セシウムを用
いて、保護基としてｐ−ニトロフェニルエチルオキシカ
ルボニル基、ｐ−クロロフェニルスルホニルエチルオキ
シカルボニル基、フルオレニルエチルオキシカルボニル
基を使用する場合にはＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ
［５，４，０］ウンデク−７−エン）若しくはトリエチ
ルアミンのような塩基を用いて、又は保護基としてトリ
チル基、たとえばジメトキシトリチル基若しくはピクシ
ル基を使用する場合には塩化メチレンのような非プロト
ン性溶媒中のベンゼンスルホン酸又は臭化亜鉛のような
無機酸若しくは有機酸を用いて行う。
【００４９】式（vi）の化合物の遊離ヒドロキシ基は、
乾燥双極性非プロトン性溶媒中で三塩化燐、燐トリスト
リアゾリド及びＮ−メチルモルホリンのような適当な燐
酸化剤を使用することにより燐酸化され得る。
【００５０】式（vi）の化合物の遊離ヒドロキシ基は、
ピリジン中ホスフィン酸トリエチルアンモニウム及び塩
化ピバロイルを使用することによりチオ燐酸化され得、
引き続いて硫黄を用いてチオ酸化して対応するＨ−ホス
ホノチオアートにするか、又は燐トリストリアゾリドを
使用することによりチオ燐酸化され得、引き続き硫化水
素及びＮ−メチルモルホリンを用いて処理して対応する
水素−ホスホノジチオアートを得、それをステップＧで
Ｎ−メチル−２−クロロピリジニウムヨージドを使用す
ることにより環化することができる。
【００５１】複素環式塩基上に存在し得るアミノ保護基
の脱保護は、分子内環化後に、水−ジオキサン中のアン
モニア、エタノール中のエチレンジアミン又はピリジン
−酢酸中の水性ヒドラジンのような適当なアミノ脱保護
剤を用いて行い得る。
【００５２】式（ii）及び(iii) の化合物は公知化合物
であり、公知操作により製造し得る。たとえば、式（i
i）の化合物は“B.C.Froehlerら、Nucleic Acid Resear
ch 14，5399(1986)”に記載の方法に従って製造し得、
式(iii) の化合物は“K.Ogilvie,Nucleosides Nueleoti
des and their Biological Application,(1983）,Acade
mic Press 刊、2091ページ”に記載の方法に従って製造
し得る。
【００５３】別法として、ステップＡ）の縮合、ステッ
プＥ）の燐酸化及びステップＧ）の環化は、たとえばヒ
ドロキシベンゾトリアゾール及びホスホルアミド法のよ
うな当業界で十分確立された類似の方法を使用すること
により行い得る。
【００５４】この方法の実施の好ましい例をスキーム１
に概説する。ここでは、式III のような市販のヌクレオ
シドから出発して式IIで表されるような化合物の製造を
示す。
【００５５】更に詳細には、III のように場合により複
素環式部分の環外アミノ基もが保護されている５′−Ｏ
−保護ヌクレオシド、たとえばＮ4 −ベンゾイル−５′
−Ｏ−ジメトキシトリチル−２′−デオキシシチジン
を、公知操作［B.C.Froehlerら、Nucleic Acid Researc
h 14，5399(1986)］に従って、Ｐ(III) 燐トリアゾリド
と反応させ、又はより良好には乾燥ジクロロメタン中又
は他の乾燥双極性非プロトン性溶媒中で三塩化燐、トリ
アゾール及びＮ−メチルモルホリンを混合することによ
り得られる生成物と反応させて、IVのようなヌクレオチ
ド−３′−水素ホスホン酸エステルを得る。VIのような
遊離５′−ヒドロキシ基を有し適切に保護されたヌクレ
オシドは、同じ出発化合物III より、３′−位の保護と
５′−位の脱保護を介して得ることができる。例として
は、公知操作［K.Ogilvie,Nucleosides and their Biol
ogical Application，1983，Academic Press刊、 209ペ
ージ］に従って、５′−Ｏ−ジメトキシトリチル（ＤＭ
Ｔ）誘導体（Ｖ；Ｒ1 ＝ＤＭＴ、Ｒ2 ＝ベンゾイル、Ｒ
3 ＝−Ｓｉ（ＣＨ3 ）2 Ｃ（ＣＨ3 ）3 ）を製造し、酸
処理により５′位を選択的に脱保護して、VIのような保
護ヌクレオシドを得ることができる。
【００５６】IV型の水素ホスホン酸エステル−ヌクレオ
チドとヌクレオシドVI型とのカップリングは、縮合剤、
たとえば障害ハロゲン化アシル、好ましくは塩化ピバロ
イル又は塩化アダマントイルを添加することによりピリ
ジンのよう乾燥溶媒中で実施することができる。このカ
ップリング操作に引き続き実施される酸化段階では、元
素硫黄（Ｓ8 ）、更に良好にはピリジン中の硫黄の懸濁
液、又は硫黄の二硫化炭素溶液、３Ｈ−１，２−ベンゾ
−ジチオール−３−オン−１，１−ジオキシド，アロイ
ルジスルフィド，アリールアシルジスルフィドやテトラ
エチルオウラムジスルフィドのような他の公知のチオ酸
化剤を用いる。
【００５７】この方法により、Ｓp 立体配置を主として
燐立体配置（Ｒp 又はＳp ）が相違するジアステレオマ
ーの混合物として（たとえばVII 中Ｒ1 ＝ＤＭＴ、Ｒ2
＝ベンゾイル、Ｒ3 ＝Ｓｉ（ＣＨ3 ）2 Ｃ（ＣＨ3 ）3
の場合、Ｓp ：Ｒp ＝65：35）、VII のような保護
（３′→５′）ホスホロチオアート−ジヌクレオチドが
高収率で得られる。２つのジアステレオマーはシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより分離することができ
て、燐原子における立体配置は分析データ（たとえば31
Ｐ ＮＭＲ及びＨＰＬＣ）の文献上の他のデータとの類
似に基く判定基準により、かつ対応する完全に脱保護し
た類似体の酵素の加水分解作用に対する感受性の相違に
より帰属させることができる。本発明の型の環状オリゴ
ヌクレオチドまでの合成経路は、Ｓp −VII 又はＲp −
VII ジアステレオマーから出発して独立に行い得る。
【００５８】単一のジアステレオマーとしてVII のよう
なジヌクレオチドは３′−位で選択的に脱保護され（た
とえばＲ3 ＝Ｓｉ（ＣＨ3 ）2 Ｃ（ＣＨ3 ）3 の場合テ
トラブチルアンモニウムフロリドを用いて）、VIIIのよ
うな中間体が得られる。VIIIの３′−ヒドロキシル基は
三塩化燐若しくは燐トリアゾリドのようなＰ(III) 燐酸
化剤を用い、又は更に良好には乾燥ジクロロメタン中又
は他の乾燥双極性非プロトン性溶媒中で三塩化燐、トリ
アゾール及びＮ−メチルモルホリンを混合して得られる
生成物を用いる処理により燐酸化することにより、IX型
の３′−Ｏ−水素ホスホン酸エステル誘導体を得ること
ができる。合成方法のこの時点でジヌクレオチドの５′
位は適切な処理（たとえば、保護基Ｒ1 がジメトキシト
リチル基である場合には好ましくは低温の非プロトン性
溶媒中の臭化亜鉛又はベンゼンスルホン酸を用いる酸性
処理）により解保護され、Ｘのような中間体を得ること
ができる。本発明の合成方法の重要なステップは環状骨
格を得る分子内縮合であって、それは新型構造に対する
新規方法である。該ステップは、ピリジンとジメチルホ
ルムアミドの混合物のような乾燥極性非プロトン性溶媒
中である濃度を有するジヌクレオチドＸの溶液に、縮合
剤、たとえば障害ハロゲン化アシル、好ましくは塩化ピ
バロイル又は塩化アダマントイルを添加し、更に良好に
は窒素雰囲気下で室温の場合、混合物を必要な時間、好
ましくは30〜60分間反応させることにより行われる。引
き続くステップとして、本発明の例では、元素硫黄（Ｓ
8 ）、より良好にはピリジン中の硫黄の懸濁液、若しく
は二硫化炭素中の硫黄の溶液又は他の公知のチオ酸化剤
を添加することによりXIのような環状オリゴヌクレオチ
ドホスホロチオアートを得る。スキームに例示したよう
に複素環式塩基の環外アミノ基が保護されている場合に
は、処理（Ｒ2 がベンゾイル基である場合アンモニアの
水ジオキサン溶液を用いる）により最後に脱保護され、
II型構造を有する最終化合物を得る。分子内ヌクレオチ
ド間縮合はＲp 立体配置に対して完全に立体選択性であ
ることを示し、即ち最初に導入する他の燐原子の立体配
置が何であっても、導入される第２のキラル燐原子によ
りＲp 立体配置のみがもたらされることは注目に値す
る。
【００５９】
【化２２】
【００６０】前記のように、合計経路に沿って最初に導
入されたホスホロチオアートヌクレオチド間部分の燐原
子の立体配置は、合成中間体の分離したジアステレオマ
ー、即ち VIIａ及び VIIｂ（代表的実施例として記載し
た場合では、それぞれ35：65の比で得られる）の完全に
脱保護した類似体の酵素的分解速度を評価することによ
り決定することができる。２つのジアステレオマーは独
立に合成工程中３′位で脱保護され、それぞれ中間体VI
IIａ及びVIIIｂを生じる。その上、２つの中間体ジアス
テレオマーは独立に合成工程とは関係なく分析の目的の
ため更に脱保護され、スキーム２の最終試料として XII
ａ及び XIIｂを得ることができる。
【００６１】
【化２３】
【００６２】２つの試料 XIIａ及び XIIｂのそれぞれ
に、ヘビ毒ホスホジエステラーゼのようなエキソヌクレ
アーゼの作用による酵素的分解を行い、ＨＰＬＣにより
出発試料の経時的消失を追跡することができる。本実施
例では、試料 XIIａは試料 XIIｂよりも遥かに速く分解
される。従って、立体配置Ｒp は XIIａに、かつ立体配
置Ｓp は XIIｂに帰属されるべきである。そこでＨ−ホ
スホン酸エステル法及びチオ酸化を含めるオリゴデオキ
シリボヌクレオチドホスホロチオアートまでの方法は、
Ｓp 立体配置に有利なある程度、即ちＳp ：Ｒp ＝65：
35の比で立体選択性になる。
【００６３】いずれにしても、環化ステップで形成され
るホスホロチオアート部分の立体化学的解明の結果、即
ち合成経路に沿って導入される第２のキラル燐は遥かに
驚異的かつ意外な結果である。この燐原子での立体配置
の帰属は、開環のジヌクレオチドＲp （Ｘａ）とジアス
テレオマーＳp （Ｘｂ）の両方が、XIへの環化後には、
２つの存在し得るジアステレオマーの１つだけを生じ、
反応の生成物は２つの場合で異なるという事実から推論
されている。実に、XIａと従ってIIａはＲp ，Ｒp −ジ
アステレオマー又はＲp ，Ｓp −ジアステレオマーとす
ることができ、他方XIｂと従ってIIｂはＳp ，Ｒp −ジ
アステレオマー（即ちＲp ，Ｓp −ジアステレオマーと
同一である）又はＳp ，Ｓp −ジアステレオマーとする
ことができる。
【００６４】IIａは31Ｐ ＮＭＲスペクトルの１つのシ
グナルのみであることからＲp ，Ｒp −ジアストレオマ
ーであることが判明し、他方IIｂは31Ｐ ＮＭＲスペク
トルの２つの同一強度のシグナルからＳp ，Ｒp ジアス
テレオマーであることが明白である。
【００６５】結論として、Ｒp 非環化ジヌクレオチドＸ
ａ又はＳp 類似体Ｘｂのいずれから出発しても、環化ス
テップ後のチオ酸化は完全なＲp 立体選択性をもたら
す。
【００６６】スキーム１に示す方法によるホスホロチオ
アートの形成は、２つのステップ、即ちＨ−ホスホン酸
エステル誘導体へのヌクレオチド間カップリングとそれ
に続くチオ酸化を包含する。分離されたＨ−ホスホン酸
エステルジアステレオマーのチオ酸化は「立体特異的」
方法であることで近頃明らかにされた［F.Seela,［第９
回国際円卓会議−ヌクレオシド、ヌクレオチド及びそれ
らの生物学的応用」1990年７月30日〜８月３日、Uppsal
a （スウェーデン）］。この発見は、本発明方法で起る
不斉誘導の場合、立体選択性は現実には最初のキラル中
心形成のレベルで即ちＨ−ホスホン酸ジエステル形成の
レベルで起るという結論を導く。これは、本明細書記載
の方法が線状オリゴデオキシリボヌクレオチドＨ−ホス
ホン酸エステルと環状オリコデオキシリボヌクレオチド
Ｈ−ホスホン酸エステルの形成に対する「立体選択的」
方法でもあることを意味する。
【００６７】式（Ｉ）の化合物は抗ウイルス剤、特定的
には抗ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）剤として有用で
あり、従ってＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）の予防
及び／又は治療に有用であり得る。前記化合物はＨＩＶ
増殖を阻害し、たとえば「インビトロ」でのＨＩＶ複製
の実質的阻害を起す顕著な有効性を示す。
【００６８】本発明化合物について、密度勾配遠心法に
より単離しマイトジェンを用いて刺激した末梢ヒトリン
パ球に対する抗ウイルス活性に関して試験した。
【００６９】感染は、薬剤の存在下に４日間培養したと
細胞ＨＩＶの標準化標本を用いて行った。
【００７０】個々の培養物は、感染後２，３及び４日目
にウイルス複製を調べて判定した。感染される細胞によ
り合成され放出されるウイルスコア蛋白質ｐ24の量を、
ＥＬＩＳＡにより２，３及び４日目の処理及び非処理細
胞の上清について定量した。
【００７１】感染リンパ球により合成されるウイルスＲ
ＮＡの合計量を核酸ハイブリッド形成法により２，３及
び４日目に測定した。ＨＩＶ−ＲＮＡの標準標本を配合
することにより、合成されたＲＮＡの量を定量した。
【００７２】試験化合物により誘発される抗ウイルス効
果を、感染対照と比較して、評価済パラメーター（即
ち：Ｐ24又はＰＮＡ）の阻害から計算した。
【００７３】本発明の代表的な化合物の抗ＨＩＶ活性を
表１及び２に示す。
【００７４】
【表１】
【００７５】
【表２】
【００７６】化合物IIａは式（II）の化合物のＲp Ｒp
ジアステレオマー（コード名：ＦＣＥ 26660Ａ）を表わ
す。化合物IIｂは式（II）の化合物Ｓp Ｒp ジアステレ
オマー（コード名：ＦＣＥ 26661Ａ）を表わす。
【００７７】前記表１に示すように、10μM の非細胞毒
性濃度で、化合物IIｂはＨＩＶ ｐ24発現を化合物投与
後、第３日に 100％、第４日に83％阻害することがで
き、ＨＩＶ ＲＮＡレベルを第３日には 100％、第４日
には56％低減することができた。
【００７８】本発明化合物は種々の剤形にして、たとえ
ば経口には錠剤、カプセル剤、糖衣錠若しくはフィルム
コーティング剤、液剤又は懸濁剤の形で、経腸には坐剤
の形で、非経口にはたとえば筋肉内又は静脈内注射若し
くは注入により又は局所に投与することができる。
【００７９】用量は患者の年齢、体重、状態と投与経路
に依存し、たとえば成人に対して静脈投与する場合には
約10〜約500mg ／回で１〜４回／日であり得る。
【００８０】本発明は、有効成分として本発明化合物と
製薬上許容し得る賦形剤（担体又は希釈剤であり得る）
とを含む医薬組成物を包含する。本発明化合物を含有す
る医薬組成物は通常、下記の慣用方法により調製され薬
学的に適当な形で投与される。
【００８１】たとえば、固体の経口剤形には活性化合物
と一緒に、希釈剤たとえば乳糖、デキストロース、サッ
カロース、セルロース、トウモロコシデンプン又はバレ
イショデンプン；滑沢剤たとえばシリカ、タルク、ステ
アリン酸、ステアリン酸マグネシウム若しくはカルシウ
ム及び／又はポリエチレングリコール；結合剤たとえば
デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリ
ドン；離解剤たとえばデンプン、アルギン酸、アルギン
酸塩又はデンプングリコール酸ナトリウム；飽和剤、染
料、甘味剤、湿潤剤たとえばレシチン、ポリソルベー
ト、ラウリルスルフェート；及び一般に医薬処方に使用
される無毒性で薬理的不活性の物質を含有し得る。
【００８２】前記医薬製剤は公知方法で、たとえば混
合、顆粒化、錠剤化、糖衣若しくはフィルムコーティン
グ方法により製造し得る。
【００８３】経口投与用液体分散剤はたとえばシロップ
剤、乳剤及び懸濁剤であり得る。
【００８４】シロップ剤は、担体として、たとえばサッ
カロース、又はサッカローとグリシン及び／又はマンニ
トール及び／又はソルビトールとの組合せを含有し得
る。特に、糖尿病患者に投与されるシロップ剤には、担
体としてグルコースへ全く或いは少量しか代謝され得な
い物質、たとえばソルビトールを含有し得る。
【００８５】懸濁剤と乳剤は、担体として、たとえば、
天然ゴム、カンテン、アルギン酸ナトリウム、ペクチ
ン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又
はポリビニルアルコールを含有し得る。
【００８６】筋肉内注射用の懸濁液又は溶液は、活性化
合物と一緒に、製薬上許容し得る担体、たとえば滅菌
水、オリブ油、オレイン酸エチル、たとえばプロピレン
グリコール、及び所望により適量のリドカイン塩酸塩を
含有し得る。
【００８７】静脈注射又は注入用の溶液は、担体とし
て、たとえば滅菌水を含有し得、該溶液は好ましくは滅
菌等張食塩水溶液の形であり得る。
【００８８】坐剤は、活性化合物と一緒に、製薬上許容
し得る担体、たとえばカカオ脂、ポリエチレングリコー
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面
活性剤又はレシチンを含有し得る。
【００８９】たとえばクリーム剤、ローション剤又はパ
スタ剤のような局所適用のための組成物は、たとえば有
効成分を慣用の油脂性又は乳化性の賦形剤と混和するこ
とにより製造し得る。
【００９０】
【実施例】以下の実施例により本発明を非限定的に説明
する。これらの実施例中のＮＭＲデータにおいて、Ａは
５′末端ヌクレオシド（スキームの左上のもの）、Ｂは
３′末端ヌクレオシド（スキームの右下のもの）を示
す。
【００９１】実施例１ Ｒp 及びＳp Ｎ4 −ベンゾイル−５′−Ｏ−（ジメトキ
シトリチル）−２′−デオキシ−Ｐ−チオシチジリル−
（３′→５′）−Ｎ4 −ベンゾイル−３′−Ｏ−（ｔ−
ブチルジメチルミリル）−２′−デオキシシチジン、ト
リエチルアンモニウム塩 （Ｒ1 ＝ＤＭＴ、Ｒ2 ＝Ｂｚ、
Ｒ3 ＝ＴＢＤＭＳとする VIIａ及び VIIｂ） Ｎ4 −ベンゾイル−５′−Ｏ−（ジメトキシトリチル）
−２′−デオキシシチジン−３′−（ヒドロゲンホスホ
ネート）、トリエチルアンモニウム塩（IV）(8.8ｇ，1
1.0mmol) とＮ4 −ベンゾイル−３′−Ｏ−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）−２′−デオキシシチジン（VI）
(4.9ｇ，11.0mmol) と乾燥ピリジンとの共蒸発により乾
燥して、同じ溶媒(120ml) に溶解した。蒸留した塩化ピ
バロイル（3.39ml，27.5mmol) を滴下して添加し、反応
混合物を窒素雰囲気下に30分間室温で撹拌した。元素硫
黄（3.52ｇ，110mmol)を添加し、３時間後、トリエチル
アミン（10ml）の添加により反応を止めた。反応混合物
を真空下に濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、
水洗し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、真空下に蒸発した。
ジアステレオマーＲp とＳp の精製と分離は、酢酸エチ
ルから酢酸エチル／メタノール95：５までの線勾配を使
用して２回のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り実施した。２つの生成物を70％の合計収率で得た。
【００９２】Ｒf の高い化合物はＲp 異性体(VIIａ）
（3.87ｇ，28％収率）であった。
【００９３】シリカゲル上のＴＬＣ：Ｒf 0.34（酢酸エ
チル／メタノール85：15を用いて溶出）。
【００９４】 1Ｈ ＮＭＲ(400ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6 ）：δ＝0.07（ｓ，６Ｈ，２ＳｉＣＨ 3 ）；0.66
（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ3 ）3 ）； 2.1〜2.6 （ｍ，
４Ｈ，ＣＨ2 ２′Ａ＋ＣＨ2 ２′Ｂ）； 3.2〜3.4
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ５′Ａ）；3.72（ｓ，６Ｈ，２ＯＣ
Ｈ3 ）； 3.7〜4.1 （ｍ，３Ｈ，Ｈ４′Ｂ＋ＣＨ2 ５′
Ｂ）；4.32（ｍ，１Ｈ，Ｈ４′Ａ）；4.50（ｍ，１Ｈ，
Ｈ３′Ｂ）；5.06（ｍ，１Ｈ，Ｈ３′Ａ）；6.15，6.18
（２個のｄｄ，Ｊ＝6.3 Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１′Ａ＋Ｈ１′
Ｂ）；6.87（ｄ，Ｊ＝8.5 Ｈｚ，４Ｈ，ＯＣＨ3 に対し
てオルト位の芳香族のＨ′ｓ）； 7.0〜7.6 （ｍ，17
Ｈ，芳香族のＨ′ｓ＋Ｈ５Ａ＋Ｈ５Ｂ）；8.00（ｄ，Ｊ
＝7.3 Ｈｚ，４Ｈ，ＣＯＮＨに対してオルト位の芳香族
のＨ′ｓ）；8.12，8.52（２個のｄ，Ｊ＝7.3 Ｈｚ，２
Ｈ，Ｈ６Ａ＋Ｈ６Ｂ）；11.20 （ｂｓ，２Ｈ，２ＮＨＣ
Ｏ）。
【００９５】31Ｐ ＮＭＲ（81ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6 ）：δ＝54.22 （Ｈ3 ＰＯ4 を外部基準として）。
【００９６】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ1201（［Ｍ＋Ｎａ］
+ ）；ナトリウム塩として。
【００９７】Ｒf の低い化合物はＳp 異性体(VIIｂ）
（5.81ｇ，42％収率）であった。
【００９８】シリカゲル上のＴＬＣ：Ｒf 0.25（酢酸エ
チル／メタノール85：15を用いて溶出）。
【００９９】 1Ｈ ＮＭＲ(400ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6 ）：δ＝0.02（ｓ，６Ｈ，２ＳｉＣＨ 3 ）；0.82
（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ3 ）3 ）； 2.0〜2.7 （ｍ，
４Ｈ，ＣＨ2 ２′Ａ＋ＣＨ2 ２′Ｂ）； 3.2〜3.5
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ５′Ａ）；3.67（ｓ，６Ｈ，２ＯＣ
Ｈ3 ）；3.90（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ５′Ｂ）；3.96（ｍ，
１Ｈ，Ｈ４′Ｂ）；4.28（ｍ，１Ｈ，Ｈ４′Ａ）；4.44
（ｍ，１Ｈ，Ｈ３′Ｂ）；5.04（ｍ，１Ｈ，Ｈ３′
Ａ）；6.12，6.16（２個のｄｄ，Ｊ＝6.4 Ｈｚ，２Ｈ，
Ｈ１′Ａ＋Ｈ１′Ｂ）；6.83（ｄ，Ｊ＝8.5 Ｈｚ，４
Ｈ，ＯＣＨ3 に対してオルト位の芳香族のＨ′ｓ）；
7.0〜7.6 （ｍ，17Ｈ，芳香族のＨ′ｓ＋Ｈ５Ａ＋Ｈ５
Ｂ）；7.94（ｄ，Ｊ＝7.3 Ｈｚ，４Ｈ，ＣＯＮＨに対し
てオルト位の芳香族のＨ′ｓ）；8.12，8.45（２個の
ｄ，Ｊ＝7.3 Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ６Ａ＋Ｈ６Ｂ）；11.20
（ｂｓ，２Ｈ，２ＮＨＣＯ）。
【０１００】31Ｐ ＮＭＲ（81ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6 ）：δ＝54.70 （Ｈ3 ＰＯ4 を外部基準として）。
【０１０１】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ1201（［Ｍ＋Ｎａ］
+ ）；ナトリウム塩として。
【０１０２】実施例２ Ｎ4 −ベンゾイル−５′−Ｏ−（ジメトキシトリチル）
−２′−デオキシ−（Ｒp −Ｐ−チオシチジリル−
（３′→５′）−Ｎ4 −ベンゾイル−２′−デオキシシ
チジン テトラブチルアンモニウム塩 （Ｒ1 ＝ＤＭＴ，
Ｒ2 ＝ＢｚとするVIIIａ） テトラヒドロフラン／ピリジン４：１中の 0.2Ｍテトラ
ブチルアンモニウムフルオリド溶液（40ml，８mmol）
を、Ｎ4 −ベンゾイル−５′−Ｏ−（ジメトキシトリチ
ル）−２′−デオキシ−（Ｒp ）−Ｐ−チオシチジリル
−（３′→５′）−Ｎ4 −ベンゾイル−３′−Ｏ−（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−２′−デオキシシチジン、
トリエチルアンモニウム塩(VIIＡ）（4.05ｇ，3.2mmol)
に添加し、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応混
合物を減圧下に蒸発し、残留物を塩化メチレンに溶解し
て、有機溶液を水洗した。精製は酢酸エチル／メタノー
ル８：２を用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより行い、標題化合物（VIIIａ）を白色固体
（3.82ｇ，80％収率）として得た。
【０１０３】 1Ｈ ＮＭＲ(200ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6 ）；δ＝ 2.0〜2.3 （ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ２′Ｂ）；
2.3〜2.7 （ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ２′Ａ）； 3.0〜3.5
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ５′Ａ）； 3.8〜4.0 （ｍ，３Ｈ，
Ｈ４′Ｂ＋ＣＨ2 ５′Ｂ）；4.30（ｍ，２Ｈ，Ｈ３′Ｂ
＋Ｈ４′Ａ）；5.02（ｍ，１Ｈ，Ｈ３′Ａ）；6.14，6.
16（２個のｄｄ，Ｊ＝6.3 Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１′Ａ＋Ｈ
１′Ｂ）；6.86（ｄ，Ｊ＝8.8 Ｈｚ，４Ｈ，ＯＣＨ3 に
対してオルト位の芳香族のＨ′ｓ）； 7.0〜7.7 （ｍ，
17Ｈ，芳香族のＨ′ｓ＋Ｈ５Ａ＋Ｈ５Ｂ）；7.97（ｄ，
Ｊ＝7.0 Ｈｚ，４Ｈ，ＣＯＮＨに対してオルト位の芳香
族のＨ′ｓ）；8.09，8.50（２個のｄ，Ｊ＝7.5 Ｈｚ，
２Ｈ，Ｈ６Ａ＋Ｈ６Ｂ）。
【０１０４】ＦＡＢ−ＭＳ（負イオン）：ｍ／ｚ1041
（［Ｍ−Ｈ］- ）；遊離酸として。
【０１０５】実施例３ Ｎ4 −ベンゾイル−５′−Ｏ−（ジメトキシトリチル）
−２′−デオキシ−（Ｓp ）−Ｐ−チオシチジリル−
（３′→５′）−Ｎ4 −ベンゾイル−２′−デオキシシ
チジン、テトラブチルアンモニウム塩 （Ｒ1 ＝ＤＭＴ，
Ｒ2 ＝ＢｚとするVIIIｂ） Ｎ4 −ベンゾイル−５′−Ｏ−（ジメトキシトリチル）
−２′−デオキシ（Ｓp ）−Ｐ−チオシチジリル−
（３′→５′）−Ｎ4 −ベンゾイル−３′−Ｏ−（ｔ−
ブチルジメチルシリル）−２′−デオキシシチジン、ト
リエチルアンモニウム塩（VII ｂ）（4.15ｇ，3.3mmol
）を実施例２に記載したように処理し、標題化合物（V
II ｂ）（4.4 ｇ，95％収率）を得た。
【０１０６】1 Ｈ ＮＭＲ（200 ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）：δ＝1.9 〜2.3 （ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ２′Ｂ）；2.
3 〜2.6 （ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ２′Ａ）；3.0 〜3.4
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ５′Ａ）；3.69，3.70（２個のｓ，
６Ｈ，２ＯＣＨ3 ）；3.90（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ５′
Ｂ）；3.96（ｍ，１Ｈ，Ｈ４′Ｂ）；4.28（ｍ，２Ｈ，
Ｈ３′Ｂ＋Ｈ４′Ａ）；5.02（ｍ，１Ｈ，Ｈ３′Ａ）；
6.13，6.17（２個のｍ，２Ｈ，Ｈ１′Ａ＋Ｈ１′Ｂ）；
6.85（ｄ，Ｊ＝8.8 Ｈｚ，４Ｈ，ＯＣＨ3 に対してオル
ト位の芳香族のＨ′ｓ）；7.0 〜7.7 （ｍ，17Ｈ，芳香
族のＨ′ｓ＋Ｈ５Ａ＋Ｈ５Ｂ）；7.98（ｄ，Ｊ＝7.1 Ｈ
ｚ，４Ｈ，ＣＯＮＨに対してオルト位の芳香族のＨ′
ｓ）；8.10，8.47（２個のｄ，Ｊ＝7.3 Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ
６Ａ＋Ｈ６Ｂ）；11.17 ，11.23 （２個のｂｓ，２Ｈ，
２ＮＨＣＯ）。
【０１０７】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ1087（［Ｍ＋Ｎａ］
+ ）；1065（［Ｍ＋Ｈ］+ ）；ナトリウム塩として。
【０１０８】実施例４ Ｎ4 −ベンゾイル−５′−Ｏ−（ジメトキシトリチル）
−２′−デオキシ−（Ｒp ）−Ｐ−チオシチジリル−
（３′→５′）−Ｎ4 −ベンゾイル−３′−Ｏ−（ヒド
ロゲンホスホネート）−２′−デオキシシチジン、トリ
エチルアンモニウム塩 （Ｒ1 ＝ＤＭＴ、Ｒ2 ＝Ｂｚとす
るＩＸａ） 蒸留したばかりの三塩化燐（1.1ml,12.5mmol）及びＮ−
メチルモルホリン（13.8ml,125mmol）の乾燥塩化メチレ
ン（125ml ）中の溶液に、撹拌しながら五酸化燐の存在
下に真空下に乾燥した１，２，４−トリアゾール（2.93
ｇ，42.5mmol）に添加した。
【０１０９】30分後、反応混合物を０℃まで冷却し、Ｎ
4 −ベンゾイル−５′−Ｏ−（ジメトキシトリチル）−
２′−デオキシ−（Ｒp ）−Ｐ−チオシチジリル−
（３′→５′）−Ｎ4 −ベンゾイル−２′−デオキシシ
チジン、テトラブチルアンモニウム塩（VIIIａ）（3.2
ｇ， 2.5mmol）（ピリジンを用いて共蒸発により乾燥）
の塩化メチレン（40ml）中の溶液を20分かけて滴下して
添加した。
【０１１０】反応混合物を10分間撹拌し、次いで１Ｍ炭
酸水素トリエチルアンモニウム水溶液（100ml ）に注入
し、振とうし、分離した。
【０１１１】水性相を塩化メチレン（100 ×３ml）を用
いて抽出し、次いで有機相をまとめて乾燥（Ｎａ2 ＳＯ
4 ）し、蒸発して泡状物を得た。
【０１１２】塩化メチレン／メタノール／トリエチルア
ミン70：30：２を用いて溶出するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、標題化合物（IXａ）
（2.2ｇ，67％収率）を白色泡状物として得た。
【０１１３】2 Ｈ ＮＭＲ（400 ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）：ｉ．ａ．δ＝2.2 〜2.6 （ｍ，４Ｈ，ＣＨ2 ２′
Ａ＋ＣＨ2 ２′Ｂ）；3.70（ｓ，６Ｈ，２ＯＣＨ3 ）；
3.9〜4.4 （ｍ，４Ｈ，ＣＨ2 ５′Ｂ＋Ｈ４′Ａ＋Ｈ
４′Ｂ）；4.90，5.08（２個のｍ，２Ｈ，Ｈ３′Ａ＋Ｈ
３′Ｂ）；6.65（ｄ，Ｊ＝605 Ｈｚ，１Ｈ，Ｐ−Ｈ）；
6.18（ｍ，２Ｈ，Ｈ１′Ａ＋Ｈ１′Ｂ）；6.87（ｄ，Ｊ
＝8.5 Ｈｚ，４Ｈ，ＯＣＨ3 に対してオルト位の芳香族
のＨ′ｓ）；7.0 〜7.6 （ｍ，17Ｈ，芳香族のＨ′ｓ＋
Ｈ５Ａ＋Ｈ５Ｂ）；7.98（ｍ，４Ｈ，ＣＯＮＨに対して
オルト位の芳香族のＨ′ｓ）；8.11,8.60 （２個のｍ，
２Ｈ，Ｈ６Ａ＋Ｈ６Ｂ）；11.18 ，11.24（２個のｂ
ｓ，２Ｈ，２ＮＨＣＯ）。
【０１１４】ＦＡＢ−ＭＳ（負イオン）：ｍ／ｚ1127
（［Ｍ＋Ｎａ−２Ｈ］- ）；遊離酸として。
【０１１５】実施例５ Ｎ4 −ベンゾイル−５′−Ｏ−（ジメトキシトリチル）
−２′−デオキシ−（ Ｓ p ）−Ｐ−チオシチジリル−
（３′→５′）−Ｎ4 −ベンゾイル−３′−Ｏ−（ヒド
ロゲンホスホネート）−２′−デオキシシチジン、トリ
エチルアンモニウム塩（Ｒ1 ＝ＤＭＴ、Ｒ2 ＝Ｂｚとす
るIXｂ） Ｎ4 −ベンゾイル−５′−Ｏ−（ジメトキシトリチル）
−２′−デオキシ−（Ｓp ）−Ｐ−チオシチジリル−
（３′→５′）−Ｎ4 −ベンゾイル−２′−デオキシシ
チジン、テトラブチルアンモニウム塩（VIIIｂ）（3.85
ｇ，３mmol）を実施例４の記載と同様に処理して、標題
化合物（IXｂ）（2.16ｇ，55％収率）を得た。
【０１１６】1 Ｈ ＮＭＲ（400 ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）：δ＝2.1 〜2.7 （ｍ，４Ｈ，ＣＨ2 ２′Ａ＋ＣＨ
2 ２′Ｂ）；3.2 〜3.4 （ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ５′Ａ）；
3.71（ｓ，６Ｈ，２ＯＣＨ3 ）；3.9 〜4.2 （ｍ，３
Ｈ，ＣＨ2 ５′Ｂ＋Ｈ４′Ｂ）；4.38（ｍ，１Ｈ，Ｈ
４′Ａ）；4.80，5.10（２個のｍ，２Ｈ，Ｈ３′Ａ＋Ｈ
３′Ｂ）；6.18（ｍ，２Ｈ，Ｈ１′Ａ＋Ｈ１′Ｂ）；6.
65（ｄ，Ｊ＝605 Ｈｚ，１Ｈ，Ｐ−Ｈ）；6.85（ｄ，Ｊ
＝8.5 Ｈｚ，４Ｈ，ＯＣＨ3 に対してオルト位の芳香族
のＨ′ｓ）；7.0 〜7.6 （ｍ，17Ｈ，芳香族のＨ′ｓ＋
Ｈ５Ａ＋Ｈ５Ｂ）；8.00，8.01（２個のｄ，Ｊ＝7.3 Ｈ
ｚ，４Ｈ，ＣＯＮＨに対してオルト位の芳香族のＨ′
ｓ）；8.07，8.38（２個のｄ，Ｊ＝7.3 Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ
６Ａ＋Ｈ６Ｂ）；11.09 （ｂｓ，２Ｈ，２ＮＨＣＯ）。
【０１１７】実施例６ Ｎ4 −ベンゾイル−２′−デオキシ−（Ｒp ）−Ｐ−チ
オシチジリル−（３′→５′）−Ｎ4 −ベンゾイル−
３′−Ｏ−（ヒドロゲンホスホネート）−２′−デオキ
シシチジン、トリエチルアンモニウム塩 （Ｒ2 ＝Ｂｚと
するＸａ） Ｎ4 −ベンゾイル−５′−Ｏ−（ジメトキシトリチル）
−２′−デオキシ−（Ｒp ）−Ｐ−チオシチジリル−
（３′→５′）−Ｎ4 −ベンゾイル−３′−Ｏ−（ヒド
ロゲンホスホネート）−２′−デオキシシチジン、トリ
エチルアンモニウム塩（IXａ）（2.0 ｇ，1.53mmol）の
塩化メチレン／メタノール７：３（76ml）中の氷冷溶液
に、ベンゼンスルホン酸（1.53ｇ，9.67mmol）を添加し
た。
【０１１８】反応混合物を10分間撹拌し、次いで1.0 Ｍ
炭酸水素トリエチルアンモニウム水溶液（100ml ）に注
入した。有機相を数回水洗し、次いで水性抽出液を集め
て減圧下に濃縮した。粗製物を水中アセトニトリルの０
％〜20％の線匂配を使用してＲp ８における逆相カラム
クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（Ｘ
ａ）を白色の凍結乾燥物（1.12ｇ，73％収率）として得
た。
【０１１９】1 Ｈ ＮＭＲ（400 ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）：δ＝2.0 〜2.6 （ｍ，４Ｈ，ＣＨ2 ２′Ａ＋ＣＨ
2 ２′Ｂ）；3.68（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ５′Ａ）；4.2 〜
4.4（ｍ，４Ｈ，Ｈ４′Ａ＋Ｈ４′Ｂ＋ＣＨ2 ５′
Ｂ）；4.88（ｍ，２Ｈ，Ｈ３′Ａ＋Ｈ３′Ｂ）；6.17
（ｍ，２Ｈ，Ｈ１′Ａ＋Ｈ１′Ｂ）；6.62（ｄ，Ｊ＝60
5 Ｈｚ，１Ｈ，Ｐ−Ｈ）；7.2 〜7.6 （ｍ，８Ｈ，芳香
族のＨ′ｓ＋Ｈ５Ａ＋Ｈ５Ｂ）；7.98（ｄ，Ｊ＝7.4 Ｈ
ｚ，４Ｈ，ＣＯＮＨに対してオルト位の芳香族のＨ′
ｓ）；8.40，8.61（２個のｄ，Ｊ＝8.0 Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ
６Ａ＋Ｈ６Ｂ）；11.20（ｂｓ，２Ｈ，２ＮＨＣＯ）。
【０１２０】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ827 （［Ｍ＋Ｎａ］
+ ）；遊離酸として。
【０１２１】実施例７ Ｎ4 −ベンゾイル−２′−デオキシ−（Ｓp ）−Ｐ−チ
オシチジリル−（３′→５′）−Ｎ4 −ベンゾイル−
３′−Ｏ−（ヒドロゲンホスホネート）−２′−デオキ
シシチジン、トリエチルアンモニウム塩 （Ｒ2 ＝Ｂｚと
するＸｂ） Ｎ4 −ベンゾイル−５′−Ｏ−（ジメトキシトリチル）
−２′−デオキシ−（Ｓp ）−Ｐ−チオシチジリル−
（３′→５′）−Ｎ4 −ベンゾイル−３′−Ｏ−（ヒド
ロゲンホスホネート）−２′−デオキシシチジン、トリ
エチルアンモニウム塩（IXｂ）（2.19ｇ，1.67mmol）
を、実施例６の記載と同様にして処理して、標題化合物
（Ｘｂ）（1.01ｇ，60％収率）を得た。
【０１２２】1 Ｈ ＮＭＲ（400 ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）：δ＝2.1 〜2.7 （ｍ，４Ｈ，ＣＨ2 ２′Ａ＋ＣＨ
2 ２′Ｂ）；3.66（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ５′Ａ）；4.0 〜
4.3（ｍ，４Ｈ，Ｈ４′Ａ＋Ｈ４′Ｂ＋ＣＨ2 ５′
Ｂ）；4.94（ｍ，１Ｈ，Ｈ３′Ｂ）；5.01（ｍ，１Ｈ，
Ｈ３′Ａ）；6.16，6.20（２個のｍ，２Ｈ，Ｈ１′Ａ＋
Ｈ１′Ｂ）；6.65（ｄ，Ｊ＝600 Ｈｚ，１Ｈ，Ｐ−
Ｈ）；7.2 〜7.7 （ｍ，８Ｈ，芳香族のＨ′ｓ＋Ｈ５Ａ
＋Ｈ５Ｂ）；7.98，8.01（２個のｄ，Ｊ＝7.0 Ｈｚ，４
Ｈ， ＣＯＮＨに対してオルト位の芳香族のＨ′ｓ）；
8.33，8.39（２個のｄ，Ｊ＝7.3 Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ６Ａ＋
Ｈ６Ｂ）；11.15 （ｂｓ，２Ｈ，２ＮＨＣＯ）。
【０１２３】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ871 （［Ｍ＋Ｎａ］
+ ）；849 （［Ｍ＋Ｈ］+ ）ナトリウム塩として。
【０１２４】実施例８ シクロ−Ｎ4 −ベンゾイル−２′−デオキシ−（Ｒp ）
−Ｐ−チオシチジリル−（３′→５′）−Ｎ4 −ベンゾ
イル−２′デオキシ（Ｒp ）−Ｐ−チオシシジリル−
（３′→５′），トリエチルアンモニウム塩 （Ｒ2 ＝Ｂ
ｚとするXIａ） Ｎ4 −ベンゾイル−２′−デオキシ−（Ｒp ）−Ｐ−チ
オシチジリル−（３′→５′）−Ｎ4 −ベンゾイル−
３′−Ｏ−（ヒドロゲンホスホネート）−２′−デオキ
シシチジン、トリエチルアンモニウム塩（Ｘａ）（0.84
ｇ，8.34mmol）をピリジンとの共蒸発により乾燥し、ピ
リジン（23ml）とジメチルホルムアミド（２ml）に溶解
した。
【０１２５】塩化ピバロイル（0.3ml,2.5mmol ）を滴下
して添加し、反応混合物を窒素雰囲気下に室温で30分間
撹拌した。元素硫黄（2.67ｇ，83.4mmol）を添加し、３
時間後、ジエチルアミン（５ml）の添加により反応を止
めた。
【０１２６】反応混合物を減圧下に濃縮し、粗製物を水
洗して、過剰の硫黄を濾別した。
【０１２７】水溶液を水／アセトニトリル９：１を使用
してＲp ８において逆相カラムクロマトグラフィーによ
り精製した。
【０１２８】生成物を含有する画分をまとめて凍結乾燥
し、標題化合物（XIａ）を白色固体（0.47ｇ，55％収
率）として得た。
【０１２９】1 Ｈ ＮＭＲ（200 ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）：δ＝2.2 〜2.5 （ｍ，４Ｈ，ＣＨ2 ２′Ａ＋ＣＨ
2 ２′Ｂ）；3.7 〜4.1 （ｍ，６Ｈ，Ｈ４′Ａ＋Ｈ４′
Ｂ＋ＣＨ2 ５′Ａ＋ＣＨ2 ５′Ｂ）；4.69（ｍ，２Ｈ，
Ｈ３′Ａ＋Ｈ３′Ｂ）；6.03（ｍ，２Ｈ，Ｈ１′Ａ＋Ｈ
１′Ｂ）；7.32（ｄ，Ｊ＝7.5 Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ５Ａ＋Ｈ
５Ｂ）；7.46（ｍ，４Ｈ，ＣＯＮＨに対してメタ位の芳
香族のＨ′ｓ）；7.55（ｍ，２Ｈ，ＣＯＮＨに対してパ
ラ位の芳香族のＨ′ｓ）；7.94（ｄ，Ｊ＝7.6Ｈｚ，４
Ｈ，ＣＯＮＨに対してオルト位の芳香族のＨ′ｓ）；8.
39（ｄ，Ｊ＝7.5 Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ６Ａ＋Ｈ６Ｂ）；11.1
7 （ｂｓ，２Ｈ，２ＮＨＣＯ）。
【０１３０】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ841 （［Ｍ＋Ｎａ］
+ ）；819 （［Ｍ＋Ｈ］+ ）；遊離酸として。
【０１３１】実施例９ シクロ−Ｎ4 −ベンゾイル−２′−デオキシ−（Ｓp ）
−Ｐ−チオシチジリル−（３′→５′）−Ｎ4 −ベンゾ
イル−２′デオキシ−（Ｒp ）−Ｐ−チオシチジリル−
（３′→５′），トリエチルアンモニウム塩 （Ｒ2 ＝Ｂ
ｚとするXIｂ） Ｎ4 −ベンゾイル−２′−デオキシ−（Ｓp ）−Ｐ−チ
オシチジリル−（３′→５′）−Ｎ4 −ベンゾイル−
３′−Ｏ−（ヒドロゲンホスホネート）−２′−デオキ
シシチジン、トリエチルアンモニウム塩（Ｘｂ）（1.01
ｇ，1.0mmol ）を実施例８の記載と同様にして処理し
て、標題化合物（XIｂ）（0.5 ｇ，49％収率）を得た。
【０１３２】1 Ｈ ＮＭＲ（400 ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）：δ＝2.3 〜2.6 （ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ２′Ａ＋ＣＨ
2 ２′Ｂ）；3.7 〜4.2 （ｍ，６Ｈ，Ｈ４′Ａ＋Ｈ４′
Ｂ＋ＣＨ2 ５′Ａ＋ＣＨ2 ５′Ｂ）；4.77（ｍ，２Ｈ，
Ｈ３′Ａ＋Ｈ３′Ｂ）；6.05（ｍ，２Ｈ，Ｈ１′Ａ＋Ｈ
１′Ｂ）；7.29,7.37 （２個のｂｓ，２Ｈ，Ｈ５Ａ＋Ｈ
５Ｂ）；7.47（ｍ，４Ｈ，ＣＯＮＨに対してメタ位の芳
香族のＨ′ｓ）；7.58（ｍ，２Ｈ，ＣＯＮＨに対してパ
ラ位の芳香族のＨ′ｓ）；7.98（ｄ，Ｊ＝7.6Ｈｚ，４
Ｈ，ＣＯＮＨに対してオルト位の芳香族のＨ′ｓ）；8.
40,8.66 （２個のｄ，Ｊ＝7.6 Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ６Ａ＋Ｈ
６Ｂ）；10.96 ，11.04 （２個のｂｓ，２Ｈ，２ＮＨＣ
Ｏ）。
【０１３３】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ841 （［Ｍ＋Ｎａ］
+ ）；遊離酸として。
【０１３４】実施例10 シクロ−２′−デオキシ−（Ｒp ）−Ｐ−チオシチジリ
ル−（３′→５′）−２′−デオキシ−（Ｒp ）−Ｐ−
チオシチジリル−（３′→５′），ナトリウム塩 （II
ａ） シクロ−Ｎ4 −ベンゾイル−２′−デオキシ−（Ｒp ）
−Ｐ−チオシチジリル−（３′→５′）−Ｎ4 −ベンゾ
イル−２′−デオキシ（Ｒp ）−Ｐ−チオシチジリル−
（３′→５′）、トリエチルアンモニウム塩（XIａ）
（0.33ｇ，0.32mmol）を17％アンモニア水溶液（87ml）
に溶解して、密閉容器中で50℃で３時間撹拌した。
【０１３５】反応混合物を室温まで冷却して、真空下に
濃縮した。
【０１３６】残留物を水に溶解して不溶性のベンゾイル
アミドを濾別した。
【０１３７】濾液をＲp ８について逆相カラムクロマト
グラフィーにより水を用いて溶出して精製した。
【０１３８】生成物を含有する画分を凍結乾燥し、こう
して得た白色固体を水に溶解して、Ｄｏｗｅｘ 50Ｗ−
Ｘ８ナトリウム強陽イオン交換体カラムを通過させた。
得られる水溶液を凍結乾燥して、標題化合物をナトリウ
ム塩（IIａ）（180mg,85％収率）として得た。
【０１３９】1 Ｈ ＮＭＲ（400 ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）：δ＝2.0 〜2.4 （ｍ，４Ｈ，ＣＨ2 ２′Ａ＋ＣＨ
2 ２′Ｂ）；3.6 〜4.0 （ｍ，６Ｈ，ＣＨ2 ５′Ａ＋Ｃ
Ｈ2 ５′Ｂ＋Ｈ４′Ａ＋Ｈ４′Ｂ）；4.68（ｍ，２Ｈ，
Ｈ３′Ａ＋Ｈ３′Ｂ）；5.66（ｄ，Ｊ＝7.5 Ｈｚ，２
Ｈ，Ｈ５Ａ＋Ｈ５Ｂ）；5.99（ｍ，２Ｈ，Ｈ１′Ａ＋Ｈ
１′Ｂ）；7.02，7.16（２個のｂｓ，４Ｈ，２Ｎ
Ｈ2 ）；7.82（ｄ，Ｊ＝7.5 Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ６Ａ＋Ｈ６
Ｂ）。
【０１４０】31Ｐ ＮＭＲ（81ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6 ）：δ＝53.03 （Ｈ3 ＰＯ4 を外部基準として）。
【０１４１】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ655 （［Ｍ＋
Ｈ］+ ）；ナトリウム塩として。
【０１４２】実施例11 シクロ−２′−デオキシ−（Ｓp ）−Ｐ−チオシチジリ
ル−（３′→５′）−２′−デオキシ−（Ｒp ）−Ｐ−
チオシチジリル−（３′→５′），ナトリウム塩 （II
ｂ） シクロ−Ｎ4 −ベンゾイル−２′−デオキシ−（Ｓp ）
−Ｐ−チオシチジリル−（３′→５′）−Ｎ4 −ベンゾ
イル−２′−デオキシ−（Ｒp ）−Ｐ−チオシチジリル
−（３′→５′）、トリエチルアンモニウム塩（XIｂ）
（0.5 ｇ，0.49mmol）を実施例10の記載と同様にして処
理して、標題化合物（IIｂ）（0.23ｇ，72％収率）を得
た。
【０１４３】1 Ｈ ＮＭＲ（400 ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）：δ＝2.0 〜2.4 （ｍ，４Ｈ，ＣＨ2 ２′Ａ＋ＣＨ
2 ２′Ｂ）；3.6 〜4.0 （ｍ，６Ｈ，ＣＨ2 ５′Ａ＋Ｃ
Ｈ2 ５′Ｂ＋Ｈ４′Ａ＋Ｈ４′Ｂ）；4.68（ｍ，２Ｈ，
Ｈ３′Ａ＋Ｈ３′Ｂ）；5.64，5.73（２個のｄ，Ｊ＝7.
5 Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ５Ａ＋Ｈ５Ｂ）；5.99（２個のｍ，２
Ｈ，Ｈ１′Ａ＋Ｈ１′Ｂ）；6.92，7.00，7.11，7.15
（４個のｂｓ，４Ｈ，２ＮＨ2 ）；7.78，8.10（２個の
ｄ，Ｊ＝7.5 Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ６Ａ＋Ｈ６Ｂ）。
【０１４４】31Ｐ ＮＭＲ（81ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6 ）：δ＝53.19 ，52.94 （Ｈ3 ＰＯ4 を外部基準と
して）。
【０１４５】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ677 （［Ｍ＋Ｎａ］
+ ）；655 （［Ｍ＋Ｈ］+ ）；ナトリウム塩として。
【０１４６】実施例12 ２′−デオキシ−（Ｒp ）−Ｐ−チオシチジリル−
（３′→５′）−２′−デオキシシチジンナトリウム塩
（XII ａ） テトラヒドロフラン／ピリジン４：１（3.125ml ）中の
0.2 Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液を、Ｎ
4 −ベンゾイル−５′−Ｏ−（ジメトキシトリチル）−
２′−デオキシ−（Ｒp ）−Ｐ−チオシチジリル−
（３′→５′）−Ｎ4 −ベンゾイル−３′−Ｏ−（ｔ−
ブチルジメチルシリル）−２′−デオキシシチジン、ト
リエチルアンモニウム塩（VII ａ）（310mg,0.25mmol）
に添加し、得られた溶液を実施例２に記載したように処
理して、粗製物（VIIIａ）を得、これを続くステップに
使用した。
【０１４７】残留物VIIIａをジオキサン（29ml）に溶解
して、30％アンモニア水溶液（39ml）を添加した。反応
混合物は実施例10と同様に処理した。前記で得た粗製物
の塩化メチレン／メタノール７：３（12.5ml）中の氷冷
溶液に、ベンゼンスルホン酸（0.25ｇ）を添加した。反
応混合物を10分間撹拌し、次いで1.0 Ｍ炭酸水素トリエ
チルアンモニウム（20ml）に注入した。水性層をジエチ
ルエーテルを用いて洗浄し、減圧下に濃縮した。
【０１４８】粗製物をＲp ８について逆相カラムクロマ
トグラフィーにより水を用いて溶出して精製した。生成
物を含有する画分を凍結乾燥し、こうして得た白色固体
を水に溶解して、Ｄｏｗｅｘ 50Ｗ−Ｘ８ナトリウム強
陽イオン交換体カラムを通過させた。
【０１４９】得られた水溶液を凍結乾燥して、標題化合
物をナトリウム塩（XII ａ）（80mg,58 ％全収率）とし
て得た。
【０１５０】1 Ｈ ＮＭＲ（200 ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）：δ＝1.8 〜2.3 （ｍ，４Ｈ，ＣＨ2 ２′Ａ＋ＣＨ
2 ２′Ｂ）；3.57（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ５′Ａ）；3.8 〜
3.9（ｍ，３Ｈ，ＣＨ2 ５′Ｂ＋Ｈ４′Ｂ）；4.01
（ｍ，１Ｈ，Ｈ４′Ａ）；4.25（ｍ，１Ｈ，Ｈ３′
Ｂ）；4.76（ｍ，１Ｈ，Ｈ３′Ａ）；5.71（ｄ，Ｊ＝7.
5 Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ５Ａ＋Ｈ５Ｂ）；6.17（ｍ，２Ｈ，Ｈ
１′Ａ＋Ｈ１′Ｂ）；7.0 〜7.2 （ｂｓ，４Ｈ，２ＮＨ
2 ）；7.79，7.92（２個のｄ，Ｊ＝7.5 Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ
６Ａ＋Ｈ６Ｂ）。
【０１５１】31Ｐ ＮＭＲ（81ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6 ）：δ＝54.27 （Ｈ3 ＰＯ4 を外部基準として）。
【０１５２】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ555 （［Ｍ＋
Ｈ］+ ）。
【０１５３】実施例13 ２′−デオキシ−（Ｓp ）−Ｐ−チオシチジリル−
（３′→５′）−２′−デオキシシチジンナトリウム塩
（XII ｂ） Ｎ4 −ベンゾイル−５′−Ｏ−（ジメトキシトリチル）
−２′−デオキシ−（Ｓp ）−Ｐ−チオシチジリル−
（３′→５′）−Ｎ4 −ベンゾイル−３′−Ｏ−（ｔ−
ブチルジメチルシリル）−２′−デオキシシチジン、ト
リエチルアンモニウム塩（XII ｂ）（400mg ，0.32mmo
l）を実施例12の記載と同様にして処理して、標題化合
物（XII ｂ）（100mg,55％全収率）を得た。
【０１５４】1 Ｈ ＮＭＲ（400 ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ）：δ＝1.8 〜2.0 （ｍ，２Ｈ，ＣＨ（Ｈ）２′Ａ＋
ＣＨ（Ｈ）２′Ｂ）；2.01（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）２′
Ｂ）；2.25（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（Ｈ）２′Ａ）；3.53
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ５′Ａ）；3.7 〜3.9 （ｍ，３Ｈ，
ＣＨ2 ５′Ｂ＋Ｈ４′Ｂ）；3.95（ｍ，１Ｈ，Ｈ４′
Ａ）；4.21（ｍ，１Ｈ，Ｈ３′Ｂ）；4.73（ｍ，１Ｈ，
Ｈ３′Ａ）；5.69,5.70 （２個のｄ，Ｊ＝7.2 Ｈｚ，２
Ｈ，Ｈ５Ａ＋Ｈ５Ｂ）；6.11（ｍ，１Ｈ，Ｈ′Ａ）；6.
17（ｍ，１Ｈ，Ｈ１′Ｂ）；6.9 〜7.1 （ｂｓ，４Ｈ，
２ＮＨ2 ）；7.75，7.89（２個のｄ，Ｊ＝7.2 Ｈｚ，２
Ｈ，Ｈ６Ａ＋Ｈ６Ｂ）。
【０１５５】31Ｐ ＮＭＲ（81ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ6 ）：δ＝54.45 （Ｈ3 ＰＯ4 を外部基準として）。
【０１５６】ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ577 （［Ｍ＋Ｎａ］
+ ）；555 （［Ｍ＋Ｈ］+ ）。
【０１５７】実施例14 脱保護ジヌクレオチドチオ燐エステルの酵素的加水分解 ２つの基質XII ａ及びXII ｂのヘビ毒ホスホジエステラ
ーゼによる加水分解に対する相対的感受性を、Boehring
erから購入した酵素（0.5ml 中１mg）（ガラガラヘビ(C
rotalus durissus) 由来）を用い、ｐＨ８でＭｇＣｌ2
（５mM）を含有するトリス緩衝液（25mM）中の各基質の
溶液（３mM）をインキュベートして、ＨＰＬＣにより基
質の消失を追跡することにより測定した。特に各基質に
ついて、700 μｌの緩衝液、200 μｌの基質溶液＋50μ
ｌの酵素溶液から成る溶液を調製した。各基質に対し
て、酵素を等体積の緩衝液により置き換えたことを除い
て同じ成分と同じ体積の対照を調製した。４つの溶液
（２つの基質と２つの対照）を、各溶液からのアリコー
トを0.1 時間、１時間、17時間に採取して37℃でインキ
ュベートした。アリコートを、220nm でＨＰＬＣ（What
mana Partisphere C18型、10％〜30％のメタノール、0.
1 Ｍ酢酸アンモニウムの線匂配を用いて溶出）により分
析した。
【０１５８】XII ａだけが、対照に対比してＨＰＬＣピ
ークの面積の目立った減少、即ち１時間後50％および17
時間後72％を示した。これはXII ａに対してＲp 立体配
置を示す。
【０１５９】その他の場合、ジヌクレオチドXII ｂは１
時間後でも17時間後でもほとんど不変のままであって、
基質についてＳp 立体配置を示す。
【０１６０】実施例15 それぞれ重量0.250 ｇで50mgの活性物質を含有する錠剤
を以下のようにして製造することができる。
【０１６１】 組成（10,000錠分） シクロ−２′−デオキシ−（Ｓp ）−Ｐ−チオシチジリル−（３′→５′）− ２′−デオキシ−（Ｒp ）−Ｐ−チオシスチジリル−（３′→５′）ナトリウ ム塩 500 ｇ 乳糖 1400 ｇ トウモロコシデンプン 500 ｇ タルク粉末 80 ｇ ステアリン酸マグネシウム 20 ｇ シクロ−２′−デオキシ−（Ｓp ）−Ｐ−チオシチジリ
ル−（３′→５′）−２′−デオキシ−（Ｒp ）−Ｐ−
チオシチジリル−（３′→５′）ナトリウム塩、乳糖及
び半量のトウモロコシデンプンを混合し、次いで混合物
を0.5mm メッシュの寸法の篩を通す。トウモロコシデン
プン（10ｇ）を温水（90ml）に懸濁して、得られるペー
ストを使用して粉末を顆粒化する。顆粒を乾燥し、1.4m
m メッシュの寸法の篩上で粉砕し、次いで残量のデンプ
ン、タルク及びマグネシウムを添加し、慎重に混合して
錠剤に加工する。
【０１６２】実施例16 それぞれ服用量が0.200 ｇで20mgの活性化合物を含有す
るカプセル剤を以下のようにして調製することができ
る。
【０１６３】 500 カプセル用の組成： シクロ−２′−デオキシ−（Ｓp ）−Ｐ−チオシチジリル−（３′→５′）− ２′−デオキシ−（Ｒp ）−Ｐ−チオシチジリル−（３′→５′）ナトリウム 塩 10 ｇ 乳糖 80 ｇ トウモロコシデンプン 5 ｇ ステアリン酸マグネシウム 5 ｇ この製剤は２−ピース硬力カプセル剤にカプセル化し
て、各カプセルについて服用量を0.200 ｇとすることが
できる。
【０１６４】実施例17 静脈内注射25mg／ml 25ｇのシクロ−２′−デオキシ−（Ｓp ）−Ｐ−チオシ
チジリル−（３′→５′）−２′−デオキシ−（Ｒp ）
−Ｐ−チオシチジリル−（３′→５′）ナトリウム塩
を、注射用減菌食塩水溶液 (1000ml) に溶解し、１〜５
mlのアンプルに封入することにより注射薬組成物を製造
することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シルビア・フステイノーニ イタリー国、20158・ミラン、ビア・ジウ セツペ・カンデイアーニ・10 (72)発明者 マリア・ガブリエラ・ブラスカ イタリー国、20142・ミラン、ビア・ボツ フアローラ、107 (72)発明者 ドメニコ・ウンゲリ イタリー国、20015・パラビアーゴ（ミラ ン）、ビア・サン・セバステイアーノ、 106

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 基Ｂはそれぞれ独立に、環の窒素若しくは炭素原子を介
    して糖部分に連結する、天然産生又は修飾複素環式塩基
    であり、 基Ｘはそれぞれ独立に、水素、弗素、ヒドロキシ又はＣ
    1 〜Ｃ6 アルコキシ基であり、 基Ｙはそれぞれ独立に、水素、スルフヒドリル又はヒド
    ロキシである］の化合物及びその製薬上許容し得る塩。
  2. 【請求項２】 基Ｂがそれぞれ独立に、シトシン、チミ
    ン、ウラシル、グアニン、アデニン又はヒポキサンチン
    であり、基Ｘが水素であり、基Ｙがヒドロキシである、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容
    し得る塩。
  3. 【請求項３】 Ｒp Ｒp 又はＳp Ｒp ジアステレオマー
    又はジアステレオマー混合物の形態の、シクロ−２′−
    デオキシ−Ｐ−チオシチジリル−（３′→５′）−２′
    −デオキシ−Ｐ−チオシチジリル−（３′→５′）又は
    シクロ−２′−デオキシ−Ｐ−チオチミジリル−（３′
    →５′）−２′−デオキシ−Ｐ−チオチミジリル−
    （３′→５′）である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化
    合物及びその製薬上許容し得る塩。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製
    造方法であって、 Ａ） 式（ii）： 【化２】 ［式中、 Ｒ1 はヒドロキシ基であり、 Ｂ′は複素環式塩基の１個以上の環外アミノ基が存在す
    る場合にはアミノ保護基により保護されている、請求項
    １の定義と同じ基Ｂであり、 Ｚは酸素又は硫黄であり、 Ｘは請求項１の定義と同じであるが、Ｘがヒドロキシ基
    である場合には望ましくは適当なヒドロキシ保護基によ
    り保護されている］の化合物を式(iii) ： 【化３】 ［式中、 Ｒ3 はＲ1 と別に開裂し得るヒドロキシ保護基であり、 Ｂ′及びＸは前記定義と同じである］の化合物と反応さ
    せ、 Ｂ） 場合により、得られる式（iv）： 【化４】 ［式中、Ｒ1 ，Ｂ′，Ｚ，Ｘ及びＲ3 は前記定義と同じ
    である］の化合物をチオ酸化剤又は酸化剤を用いてチオ
    酸化又は酸化し、 Ｃ） 場合により、得られる式（ｖ）： 【化５】 ［式中、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｂ′，Ｘ及びＹは前記定義と同じ
    であり、Ｙは請求項１の定義と同じである］の化合物の
    ジアステレオマー混合物を単一のジアステレオマーに分
    離し、 Ｄ） 前記式（ｖ）の化合物から保護基Ｒ3 を除去し
    て、式（vi）： 【化６】 ［式中、Ｒ1 ，Ｂ′，Ｘ及びＹは前記定義と同じであ
    る］の化合物を得、 Ｅ） 前記式（vi）の化合物の３′位の遊離ヒドロキシ
    基を燐酸化又はチオ燐酸化して、式(vii) ： 【化７】 ［式中、Ｒ1 ，Ｂ′，Ｘ，Ｙ及びＺは前記定義と同じで
    ある］の化合物を得、 Ｆ） 前記式(vii) の化合物から基Ｒ1 を除去して、式
    (viii)： 【化８】 ［式中、Ｂ′，Ｘ，Ｙ及びＺは前記定義と同じである］
    の化合物を得、 Ｇ） 前記式(viii)の化合物を環化して、式（ix）： 【化９】 ［式中、Ｂ′，Ｘ，Ｙ及びＺは前記定義と同じである］
    の化合物を得、 Ｈ） 場合により、前記式（ix）の化合物をチオ酸化剤
    又は酸化剤を用いてチオ酸化又は酸化し、及び所要によ
    り保護基が式（ix）の化合物になお存在している場合に
    は該保護基を除去して、所望の式（Ｉ）の化合物を得、
    所望により式（Ｉ）の化合物のジアステレオマー混合物
    を単一のジアステレオマーに分離する及び／又は所望に
    より式（Ｉ）の化合物を塩化するか又は塩から遊離化合
    物を得ること、から成る方法。
  5. 【請求項５】 適当な担体及び／又は希釈剤、及び有効
    成分として請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物又はそ
    の製薬上許容し得る塩を含有する医薬組成物。
  6. 【請求項６】 抗ウイルス剤として使用される、請求項
    １に記載の式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容し得る
    塩。
  7. 【請求項７】 ＡＩＤＳの治療に使用される、請求項１
    に記載の式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容し得る
    塩。
  8. 【請求項８】 抗ウイルス剤として使用される、請求項
    ５に記載の医薬組成物又はその製薬上許容し得る塩。
  9. 【請求項９】 ＡＩＤＳの治療に使用される、請求項５
    に記載の医薬組成物又はその製薬上許容し得る塩。
  10. 【請求項１０】 ウイルス感染に対する活性を有する薬
    物の製造における、請求項１に定義した式（Ｉ）の化合
    物又はその製薬上許容し得る塩の使用。
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