JPH05186498A - プロリン誘導体 - Google Patents
プロリン誘導体Info
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- JPH05186498A JPH05186498A JP3361355A JP36135591A JPH05186498A JP H05186498 A JPH05186498 A JP H05186498A JP 3361355 A JP3361355 A JP 3361355A JP 36135591 A JP36135591 A JP 36135591A JP H05186498 A JPH05186498 A JP H05186498A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】一般式
〔Ａは−Ｏ−、−ＣＲ１−又は−ＮＲ２−（Ｒ１はＨ又
はヘテロ環、Ｒ２は低級アルコキシカルボニル低級アル
キル基）；Ｗはハロゲンか低級アルキル基か低級アルコ
キシ基で置換されてもよいフェニル基、アダマンチル
基、低級アルキル基又はへテロ環；Ｕは−Ｏ−、−Ｓ
−、−ＮＨ−又は−ＣＨＲ５−（Ｒ５はＨ又は低級アル
コキシカルボニル基）；Ｘは−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
２−、−Ｏ−又は−ＮＨ−；Ｄはベンゼン環又はヘテロ
環；ＹとＺは同一又は異なってＨ、ハロゲン、Ｆで置換
されてもよい低級アルキル基、アミノ基、ニトロ基、水
酸基、低級アルコキシ基である〕のプロリン誘導体。 【効果】本プロリン誘導体はプロリルエンドププチダー
ゼに特異的に強い阻害活性を有し、ＴＲＨ、サブスタン
スＰ、ノイロテンシン、パソプレッシン等の分解、不活
性化を抑制し、アルツハイマー病を含む抗痴呆薬及び健
忘症薬として予防治療に使用できる。
はヘテロ環、Ｒ２は低級アルコキシカルボニル低級アル
キル基）；Ｗはハロゲンか低級アルキル基か低級アルコ
キシ基で置換されてもよいフェニル基、アダマンチル
基、低級アルキル基又はへテロ環；Ｕは−Ｏ−、−Ｓ
−、−ＮＨ−又は−ＣＨＲ５−（Ｒ５はＨ又は低級アル
コキシカルボニル基）；Ｘは−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
２−、−Ｏ−又は−ＮＨ−；Ｄはベンゼン環又はヘテロ
環；ＹとＺは同一又は異なってＨ、ハロゲン、Ｆで置換
されてもよい低級アルキル基、アミノ基、ニトロ基、水
酸基、低級アルコキシ基である〕のプロリン誘導体。 【効果】本プロリン誘導体はプロリルエンドププチダー
ゼに特異的に強い阻害活性を有し、ＴＲＨ、サブスタン
スＰ、ノイロテンシン、パソプレッシン等の分解、不活
性化を抑制し、アルツハイマー病を含む抗痴呆薬及び健
忘症薬として予防治療に使用できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はプロリルエンドペプチダ
ーゼ阻害活性を有するプロリン化合物に関するものであ
り、医薬の分野で利用される。
ーゼ阻害活性を有するプロリン化合物に関するものであ
り、医薬の分野で利用される。
【０００２】
【従来の技術】高齢化社会の到来に伴い老人医療の問題
が重要視されてきており、なかでも老人性痴呆は社会的
にも深刻な問題となってきている。そして、これに対応
するべく新たな医薬品の開発が種々なされている。しか
しながら、これまでの健忘症や痴呆等の治療薬は、その
作用メカニズムから脳循環改善薬、脳代謝賦活薬あるい
は脳機能改善薬といった曖昧な表現が多く、いずれも意
欲障害、感情障害、行動異常など周辺症状の改善には有
効であるが、記憶障害や見当識障害など痴呆の中核症状
に対しては、その効果が必ずしも明確ではなく、より確
実な作用効果をもたらす薬剤の開発が望まれている。
が重要視されてきており、なかでも老人性痴呆は社会的
にも深刻な問題となってきている。そして、これに対応
するべく新たな医薬品の開発が種々なされている。しか
しながら、これまでの健忘症や痴呆等の治療薬は、その
作用メカニズムから脳循環改善薬、脳代謝賦活薬あるい
は脳機能改善薬といった曖昧な表現が多く、いずれも意
欲障害、感情障害、行動異常など周辺症状の改善には有
効であるが、記憶障害や見当識障害など痴呆の中核症状
に対しては、その効果が必ずしも明確ではなく、より確
実な作用効果をもたらす薬剤の開発が望まれている。
【０００３】一方、プロリルエンドペプチダーゼ（Ｐｒ
ｏｒｙｌ ｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ；ＥＣ，３．
４．２１．２６）は、プロリンを含むペプチドに作用す
る酵素であり、プロリンのカルボキシル基側を特異的に
切断することが知られている。本酵素は、サイロトロピ
ン放出ホルモン（ＴＲＨ）やサブスタンスＰ、ノイロテ
ンシンなどの神経伝達物質に作用するとともに、学習、
記憶の過程に関与しているとされているバソプレシンに
も作用し、これらを分解、不活性化することが知られて
いる。
ｏｒｙｌ ｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ；ＥＣ，３．
４．２１．２６）は、プロリンを含むペプチドに作用す
る酵素であり、プロリンのカルボキシル基側を特異的に
切断することが知られている。本酵素は、サイロトロピ
ン放出ホルモン（ＴＲＨ）やサブスタンスＰ、ノイロテ
ンシンなどの神経伝達物質に作用するとともに、学習、
記憶の過程に関与しているとされているバソプレシンに
も作用し、これらを分解、不活性化することが知られて
いる。
【０００４】これらの知見から、本酵素に特異的な阻害
活性を有する化合物を得ることができるならばこれら化
合物は、バソプレシン等の分解、不活性化を抑制し、痴
呆の中核症状に直接作用する薬剤として、健忘症又は痴
呆の予防や治療に応用できる可能性が期待され（生化
学、５５、８３１（１９８３）：日薬理誌、８９、２４
３（１９８７）：Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏ−Ｄｙ
ｎ．、１０、７３０（１９８７）参照）、またＴＲＨ、
サブスタンスＰ、ノイロテンシンなどのホルモン、神経
伝達物質の分解、不活性化を抑えることにより、これら
の物質の分解、不活性化に帰因する諸疾患の症状改善に
も有効性を示すことが期待される。最近になってｉｎ
ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏ実験においてベータアミロ
イドタンパク質が神経毒性作用を示すことによってアル
ツハイマー病の発症に本質的に重要な役割を果たすこと
が示された。プロリルエンドペプチダーゼはアミロイド
前駆タンパク質からのベータアミロイド切り出し酵素で
あるとの仮説（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，２６０，１３１
−１３４（１９９０））、あるいはベータアミロイドタ
ンパク質の神経毒性作用はサブスタンスＰによって抑え
られるという実験事実（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８８，７２４７−７２５１（１９
９１））から、プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤はア
ルツハイマー病の有効な治療薬となりうると考えられ
る。従来よりプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤に関す
る開発が種々行われており、例えば、特開昭６２−１４
８４６７号公報、特開昭８４−４２４７５号公報、特開
昭６４−６２６３号公報、特開平１−２３０５７８号公
報又は特開平２−２８１４９号公報等には各種のプロリ
ン誘導体が記載、開示されている。
活性を有する化合物を得ることができるならばこれら化
合物は、バソプレシン等の分解、不活性化を抑制し、痴
呆の中核症状に直接作用する薬剤として、健忘症又は痴
呆の予防や治療に応用できる可能性が期待され（生化
学、５５、８３１（１９８３）：日薬理誌、８９、２４
３（１９８７）：Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏ−Ｄｙ
ｎ．、１０、７３０（１９８７）参照）、またＴＲＨ、
サブスタンスＰ、ノイロテンシンなどのホルモン、神経
伝達物質の分解、不活性化を抑えることにより、これら
の物質の分解、不活性化に帰因する諸疾患の症状改善に
も有効性を示すことが期待される。最近になってｉｎ
ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏ実験においてベータアミロ
イドタンパク質が神経毒性作用を示すことによってアル
ツハイマー病の発症に本質的に重要な役割を果たすこと
が示された。プロリルエンドペプチダーゼはアミロイド
前駆タンパク質からのベータアミロイド切り出し酵素で
あるとの仮説（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，２６０，１３１
−１３４（１９９０））、あるいはベータアミロイドタ
ンパク質の神経毒性作用はサブスタンスＰによって抑え
られるという実験事実（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８８，７２４７−７２５１（１９
９１））から、プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤はア
ルツハイマー病の有効な治療薬となりうると考えられ
る。従来よりプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤に関す
る開発が種々行われており、例えば、特開昭６２−１４
８４６７号公報、特開昭８４−４２４７５号公報、特開
昭６４−６２６３号公報、特開平１−２３０５７８号公
報又は特開平２−２８１４９号公報等には各種のプロリ
ン誘導体が記載、開示されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】そこで本発明者らは、
前述の知見に基づき、アミノ酸、特にプロリン残基をフ
ラグメントとして有し、プロリルエンドペプチダーゼの
作用を特異的にかつ強く阻害する化合物を見出すべく鋭
意研究を重ねた結果、前記一般式〔１〕で示されるプロ
リン誘導体が、特異的かつ強力なプロリルエンドペプチ
ダーゼ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成し
た。
前述の知見に基づき、アミノ酸、特にプロリン残基をフ
ラグメントとして有し、プロリルエンドペプチダーゼの
作用を特異的にかつ強く阻害する化合物を見出すべく鋭
意研究を重ねた結果、前記一般式〔１〕で示されるプロ
リン誘導体が、特異的かつ強力なプロリルエンドペプチ
ダーゼ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成し
た。
【０００６】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、下記一
般式〔１〕
般式〔１〕
【化４】 〔式中、Ａは−Ｏ−、−ＣＨＲ１−又は−ＮＲ２−であ
り（ここでＲ１は水素原子又はヘテロ環であり、Ｒ２は
低級アルコキシカルボニル低級アルキル基である）；Ｂ
は
り（ここでＲ１は水素原子又はヘテロ環であり、Ｒ２は
低級アルコキシカルボニル低級アルキル基である）；Ｂ
は
【化５】 又は−ＮＲ３−ＣＨＲ４−であり（ここでＲ３及びＲ４
は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基であ
る）；Ｗはハロゲン原子若しくは低級アルキル基若しく
は低級アルコキシ基で置換されてもよいフェニル基、ア
ダマンチル基、低級アルキル基又はヘテロ環であり；Ｕ
は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−又は−ＣＨＲ５−であり
（ここでＲ５は水素原子又は低級アルコキシカルボニル
基である）；Ｘは−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ
−又は−ＮＨ−であり；Ｒは
は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基であ
る）；Ｗはハロゲン原子若しくは低級アルキル基若しく
は低級アルコキシ基で置換されてもよいフェニル基、ア
ダマンチル基、低級アルキル基又はヘテロ環であり；Ｕ
は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−又は−ＣＨＲ５−であり
（ここでＲ５は水素原子又は低級アルコキシカルボニル
基である）；Ｘは−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ
−又は−ＮＨ−であり；Ｒは
【化６】 （ここでＤはベンゼン環又はヘテロ環であり、Ｙ及びＺ
は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、フッ素原
子で置換されてもよい低級アルキル基、アミノ基、ニト
ロ基、水酸基、低級アルコキシ基である）である。但
し、Ｕが−ＣＨ２−の時は、少なくともＷはアダマンチ
ル基若しくはヘテロ環であるか、Ａは−ＣＨＲ１−若し
くは−ＮＲ２−であるか（ここでＲ１はヘテロ環であ
り、Ｒ２は低級アルコキシカルボニル低級アルキル基で
ある）、Ｂはチアゾリジンであるか又はＲがヘテロ環の
いずれかを意味する〕で示されるプロリン誘導体を提供
することを目的とするものであり、また本発明の他の目
的は上記プロリン誘導体〔１〕を有効成分として含有す
るプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤として有用な医薬
組成物を提供することである。
は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、フッ素原
子で置換されてもよい低級アルキル基、アミノ基、ニト
ロ基、水酸基、低級アルコキシ基である）である。但
し、Ｕが−ＣＨ２−の時は、少なくともＷはアダマンチ
ル基若しくはヘテロ環であるか、Ａは−ＣＨＲ１−若し
くは−ＮＲ２−であるか（ここでＲ１はヘテロ環であ
り、Ｒ２は低級アルコキシカルボニル低級アルキル基で
ある）、Ｂはチアゾリジンであるか又はＲがヘテロ環の
いずれかを意味する〕で示されるプロリン誘導体を提供
することを目的とするものであり、また本発明の他の目
的は上記プロリン誘導体〔１〕を有効成分として含有す
るプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤として有用な医薬
組成物を提供することである。
【０００７】なお、本明細書において使用する各種置換
基の定義は以下の通りである。「低級アルキル基」とは
炭素数１乃至５の直鎖または分枝状の炭化水素鎖を意味
し、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−
ブチル基、ペンチル基等である。「低級アルコキシ基」
とは、炭素数１乃至５のアルコキシ基であり、具体的に
はメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポ
キシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−
ブトキシ基等である。「低級アルコキシカルボニル基」
とは、炭素数２乃至６のアルコキシカルボニル基であ
り、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカル
ボニル基、ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカ
ルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等であ
る。「低級アルコキシカルボニル低級アルキル基」と
は、上記のごとき低級アルコキシカルボニル基で置換さ
れた炭素数１乃至５のアルキル基であり、具体的にはメ
トキシカルボニルメチル基、２−（メトキシカルボニ
ル）エチル基、３−（メトキシカルボニル）プロピル
基、エトキシカルボニルメチル基、２−（エトキシカル
ボニル）エチル基、３−（エトキシカルボニル）プロピ
ル基、プロポキシカルボニルメチル基、２−（プロポキ
シカルボニル）エチル基、３−（プロポキシカルボニ
ル）プロピル基等である。「ハロゲン原子」とは塩素、
臭素、フッ素、ヨウ素である。「ハロゲン原子若しくは
低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基で置換されて
もよいフェニル基」とは、１乃至２個の上記のごときハ
ロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシ基で置換され
てもよいフェニル基であり、具体的には２−クロロフェ
ニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル
基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル
基、４−フルオロフェニル基、２−ブロモフェニル基、
３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−ヨ
ードフェニル基、３−ヨードフェニル基、４−ヨードフ
ェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル
基、４−メチルフェニル基、２−エチルフェニル基、３
−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２−プロ
ピルフェニル基、３−プロピルフェニル基、４−プロピ
ルフェニル基、２−イソプロピルフェニル基、３−イソ
プロピルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、２
−ブチルフェニル基、３−ブチルフェニル基、４−ブチ
ルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシ
フェニル基、４−メトキシフェニル基、２−エトキシフ
ェニル基、３−エトキシフェニル基、４−エトキシフェ
ニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジフル
オロフェニル基、３，４−ジブロモフェニル基、３，４
−ジヨードフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、
３，４−ジエチルフェニル基、３，４−ジプロピルフェ
ニル基、３，４−ジイソプロピルフェニル基、３，４−
ジブチルフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、
３，４−ジメトキシフェニル基、３，４−ジプロポキシ
フェニル基、３，４−ジイソプロポキシフェニル基、
３，４−ジブトキシフェニル基等である。「ヘテロ環」
とは、１個又は複数個のヘテロ原子を含む４乃至７員環
を示し、具体的にはピロール、フラン、チオフェン、ピ
ラゾール、イソキサゾール、イミダゾール、オキサゾー
ル、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ア
ゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピペリジ
ン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペリジン等であ
る。本発明に係る一般式〔１〕で示されるプロリン化合
物は、例えば下記に示す反応工程に従い製造することが
できる。
基の定義は以下の通りである。「低級アルキル基」とは
炭素数１乃至５の直鎖または分枝状の炭化水素鎖を意味
し、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−
ブチル基、ペンチル基等である。「低級アルコキシ基」
とは、炭素数１乃至５のアルコキシ基であり、具体的に
はメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポ
キシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−
ブトキシ基等である。「低級アルコキシカルボニル基」
とは、炭素数２乃至６のアルコキシカルボニル基であ
り、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカル
ボニル基、ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカ
ルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等であ
る。「低級アルコキシカルボニル低級アルキル基」と
は、上記のごとき低級アルコキシカルボニル基で置換さ
れた炭素数１乃至５のアルキル基であり、具体的にはメ
トキシカルボニルメチル基、２−（メトキシカルボニ
ル）エチル基、３−（メトキシカルボニル）プロピル
基、エトキシカルボニルメチル基、２−（エトキシカル
ボニル）エチル基、３−（エトキシカルボニル）プロピ
ル基、プロポキシカルボニルメチル基、２−（プロポキ
シカルボニル）エチル基、３−（プロポキシカルボニ
ル）プロピル基等である。「ハロゲン原子」とは塩素、
臭素、フッ素、ヨウ素である。「ハロゲン原子若しくは
低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基で置換されて
もよいフェニル基」とは、１乃至２個の上記のごときハ
ロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシ基で置換され
てもよいフェニル基であり、具体的には２−クロロフェ
ニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル
基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル
基、４−フルオロフェニル基、２−ブロモフェニル基、
３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−ヨ
ードフェニル基、３−ヨードフェニル基、４−ヨードフ
ェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル
基、４−メチルフェニル基、２−エチルフェニル基、３
−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２−プロ
ピルフェニル基、３−プロピルフェニル基、４−プロピ
ルフェニル基、２−イソプロピルフェニル基、３−イソ
プロピルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、２
−ブチルフェニル基、３−ブチルフェニル基、４−ブチ
ルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシ
フェニル基、４−メトキシフェニル基、２−エトキシフ
ェニル基、３−エトキシフェニル基、４−エトキシフェ
ニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジフル
オロフェニル基、３，４−ジブロモフェニル基、３，４
−ジヨードフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、
３，４−ジエチルフェニル基、３，４−ジプロピルフェ
ニル基、３，４−ジイソプロピルフェニル基、３，４−
ジブチルフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、
３，４−ジメトキシフェニル基、３，４−ジプロポキシ
フェニル基、３，４−ジイソプロポキシフェニル基、
３，４−ジブトキシフェニル基等である。「ヘテロ環」
とは、１個又は複数個のヘテロ原子を含む４乃至７員環
を示し、具体的にはピロール、フラン、チオフェン、ピ
ラゾール、イソキサゾール、イミダゾール、オキサゾー
ル、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ア
ゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピペリジ
ン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペリジン等であ
る。本発明に係る一般式〔１〕で示されるプロリン化合
物は、例えば下記に示す反応工程に従い製造することが
できる。
【０００８】
【化７】
【０００９】
【化８】 上記それぞれの反応工程について更に説明する。なお、
記号Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｕ、Ｘ及びＲ等については前記と同義
である。
記号Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｕ、Ｘ及びＲ等については前記と同義
である。
【００１０】反応（Ａ） 一般式〔２〕で示される化合物を、強塩基の存在下でト
リメチルスルホニウムヨージドあるいはトリメチルスル
ホキソニウム ヨージドより誘導されるサルファ−イリ
ドと反応させ、一般式〔３〕で示されるエポキシドを得
るものである。この反応は、例えば、テトラヒドロフラ
ン、１，４−ジオキサン、ヘキサンなどの不活性溶媒中
ｎ−ブチルリチウム又は水素化ナトリウム−ジメチルス
ルホキシドを用いて上記のスルホニウム塩よりサルファ
−イリドを生じさせ、次いで化合物〔２〕と反応させる
ことにより達成させる。反応温度は−７０℃乃至還流温
度、好ましくは−１０℃乃至室温で行う。ここでＲ
６は、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボ
ニル基等のアミノ保護基であり、反応を妨げない限りい
かなるアミノ保護基であってもよい。また、化合物
〔３〕は化合物〔２〕をＷｉｔｔｉｇ反応に付してオレ
フィンとした後、過酸を用いてエポキシ化することによ
っても得ることができる。具体的には、例えば、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル等の不活性溶媒中、ｎ
−ブチルリチウム等を用いてメチルトリフェニルホスホ
ニウム ハライドから対応するイリドを生じさせ、次い
で化合物〔２〕と反応させることにより、オレフィンを
得る。反応温度は−７０℃から還流温度にて適宜行う。
このオレフィンを塩化メチレン、ベンゼン、ヘキサン、
メタノール等の溶媒中、−２０℃から還流温度、好まし
くは０℃から室温においてｍ−クロロ過安息香酸等の有
機過酸あるいは過酸化水素水を用いて、エポキシ化反応
を行うことにより目的とする化合物〔３〕を得ることが
できる。
リメチルスルホニウムヨージドあるいはトリメチルスル
ホキソニウム ヨージドより誘導されるサルファ−イリ
ドと反応させ、一般式〔３〕で示されるエポキシドを得
るものである。この反応は、例えば、テトラヒドロフラ
ン、１，４−ジオキサン、ヘキサンなどの不活性溶媒中
ｎ−ブチルリチウム又は水素化ナトリウム−ジメチルス
ルホキシドを用いて上記のスルホニウム塩よりサルファ
−イリドを生じさせ、次いで化合物〔２〕と反応させる
ことにより達成させる。反応温度は−７０℃乃至還流温
度、好ましくは−１０℃乃至室温で行う。ここでＲ
６は、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボ
ニル基等のアミノ保護基であり、反応を妨げない限りい
かなるアミノ保護基であってもよい。また、化合物
〔３〕は化合物〔２〕をＷｉｔｔｉｇ反応に付してオレ
フィンとした後、過酸を用いてエポキシ化することによ
っても得ることができる。具体的には、例えば、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル等の不活性溶媒中、ｎ
−ブチルリチウム等を用いてメチルトリフェニルホスホ
ニウム ハライドから対応するイリドを生じさせ、次い
で化合物〔２〕と反応させることにより、オレフィンを
得る。反応温度は−７０℃から還流温度にて適宜行う。
このオレフィンを塩化メチレン、ベンゼン、ヘキサン、
メタノール等の溶媒中、−２０℃から還流温度、好まし
くは０℃から室温においてｍ−クロロ過安息香酸等の有
機過酸あるいは過酸化水素水を用いて、エポキシ化反応
を行うことにより目的とする化合物〔３〕を得ることが
できる。
【００１１】反応（Ｂ） 一般式〔３〕で示される化合物を、塩基の存在下又は非
存在下、適当な溶媒中において、一般式ＨＸ−Ｒ （Ｘ
＝Ｓ，Ｏ，ＮＨ）で示される化合物〔４〕と反応させ、
一般式〔５〕で示されるアルコール体を得るものであ
る。具体的に述べるならば、例えば、Ｘがイオウ原子で
ある ＨＳ−Ｒとの反応は、トリエチルアミン、Ｎ−メ
チルモルホリンなど三級アミンの存在下、メタノール、
１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドな
どの溶媒中にて実施される。Ｘが酸素原子であるＨＯ−
Ｒとの反応の場合には、メタノール中ナトリウムメトキ
シドを用いるか、又は１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドなどの溶媒中水素化ナトリウムを用
いてＨＯ−Ｒをアニオン▲−▼Ｏ−Ｒとした後に〔３〕
との反応を行う。ＸがＮＨである Ｈ２Ｎ−Ｒとの反応
は、メタノール、１，４−ジオキサンなどの溶媒中で実
施される。反応温度は、いずれの場合も室温乃至還流温
度である。
存在下、適当な溶媒中において、一般式ＨＸ−Ｒ （Ｘ
＝Ｓ，Ｏ，ＮＨ）で示される化合物〔４〕と反応させ、
一般式〔５〕で示されるアルコール体を得るものであ
る。具体的に述べるならば、例えば、Ｘがイオウ原子で
ある ＨＳ−Ｒとの反応は、トリエチルアミン、Ｎ−メ
チルモルホリンなど三級アミンの存在下、メタノール、
１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドな
どの溶媒中にて実施される。Ｘが酸素原子であるＨＯ−
Ｒとの反応の場合には、メタノール中ナトリウムメトキ
シドを用いるか、又は１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドなどの溶媒中水素化ナトリウムを用
いてＨＯ−Ｒをアニオン▲−▼Ｏ−Ｒとした後に〔３〕
との反応を行う。ＸがＮＨである Ｈ２Ｎ−Ｒとの反応
は、メタノール、１，４−ジオキサンなどの溶媒中で実
施される。反応温度は、いずれの場合も室温乃至還流温
度である。
【００１２】反応（Ｃ） 一般式〔５〕で示される中間体のアミノ保護基Ｒ６を公
知の方法に従って除去し、これを式〔６〕で示される化
合物と縮合反応させて、化合物〔７〕を得るものであ
る。同様に、一般式
知の方法に従って除去し、これを式〔６〕で示される化
合物と縮合反応させて、化合物〔７〕を得るものであ
る。同様に、一般式
〔９〕で示される化合物から化合物
〔１０〕を得ることができる。アミノ保護基Ｒ６が例え
ばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）である
場合のその除去は、式〔５〕又は
〔１０〕を得ることができる。アミノ保護基Ｒ６が例え
ばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）である
場合のその除去は、式〔５〕又は
〔９〕で示される中間
体を、公知の方法により臭化水素酸／酢酸、塩酸／１，
４−ジオキサン、ギ酸、塩酸／酢酸、トリフルオロ酢酸
等を用い、−３０℃乃至７０℃、好ましくは０℃ 乃至
３０℃で酸処理する事により除去できる。次に、このよ
うにして得られた脱保護体を、常法により化合物〔６〕
と縮合反応させてアミノ酸誘導体〔７〕あるいは〔１
０〕を得る。なお、ここでＱはＷ−Ｕ−Ａ−ＣＯ−Ｂ−
基を意味する。このペプチド形成反応はそれ自体公知の
手法を採用できる。通常使用できる手法としては、Ｎ，
Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水
溶性カルボジイミド塩酸塩（１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ
・ＨＣｌ））等を縮合剤とする方法、活性エステル法、
混合酸無水物法等が挙げられる。反応は不活性溶媒中、
０℃乃至加温下で行う。好適な溶媒としてはクロロホル
ム、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン
等を用いることができる。活性エステル法は、上記化合
物〔６〕を不活性溶媒中で、ＤＣＣの存在下、ｐ−ニト
ロフェノール、チオフェノール、ｐ−ニトロチオフェノ
ール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等と反応させるこ
とによって活性エステル（例えば、Ｎ−ヒドロキシサク
シンイミドとのエステル）となし、これを単離又は単離
することなく、更に上記の脱保護体と不活性溶媒中０℃
乃至４０℃で反応させてペプチド結合を形成するもので
ある。混合酸無水物法は、不活性溶媒中で第三級アミン
（例えば、ピリジン、トリエチルアミン）の存在下に、
上記化合物〔６〕と酸ハライド（例えば、ピバロイルク
ロリド、トシルクロリド、オキザリルクロリド）又は酸
誘導体（例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブ
チル）を０℃乃至４０℃で反応させることにより混合酸
無水物となし、更にこの混合酸無水物を上記の脱保護体
と０℃乃至４０℃で反応させてペプチド結合を形成する
ものである。また、ＤＣＣ法は、不活性溶媒中でトリエ
チルアミン等の上記第三級アミンの存在下または非存在
下、または、好適なアディティブ（例えば、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシ
−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミド（Ｈ
ＯＮＢ））の添加または非添加の条件下で、ＤＣＣある
いはＥＤＣ・ＨＣｌ等を縮合剤として、上記脱保護体と
〔６〕を反応させることにより所望のペプチド結合を形
成するものである。
体を、公知の方法により臭化水素酸／酢酸、塩酸／１，
４−ジオキサン、ギ酸、塩酸／酢酸、トリフルオロ酢酸
等を用い、−３０℃乃至７０℃、好ましくは０℃ 乃至
３０℃で酸処理する事により除去できる。次に、このよ
うにして得られた脱保護体を、常法により化合物〔６〕
と縮合反応させてアミノ酸誘導体〔７〕あるいは〔１
０〕を得る。なお、ここでＱはＷ−Ｕ−Ａ−ＣＯ−Ｂ−
基を意味する。このペプチド形成反応はそれ自体公知の
手法を採用できる。通常使用できる手法としては、Ｎ，
Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水
溶性カルボジイミド塩酸塩（１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ
・ＨＣｌ））等を縮合剤とする方法、活性エステル法、
混合酸無水物法等が挙げられる。反応は不活性溶媒中、
０℃乃至加温下で行う。好適な溶媒としてはクロロホル
ム、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン
等を用いることができる。活性エステル法は、上記化合
物〔６〕を不活性溶媒中で、ＤＣＣの存在下、ｐ−ニト
ロフェノール、チオフェノール、ｐ−ニトロチオフェノ
ール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等と反応させるこ
とによって活性エステル（例えば、Ｎ−ヒドロキシサク
シンイミドとのエステル）となし、これを単離又は単離
することなく、更に上記の脱保護体と不活性溶媒中０℃
乃至４０℃で反応させてペプチド結合を形成するもので
ある。混合酸無水物法は、不活性溶媒中で第三級アミン
（例えば、ピリジン、トリエチルアミン）の存在下に、
上記化合物〔６〕と酸ハライド（例えば、ピバロイルク
ロリド、トシルクロリド、オキザリルクロリド）又は酸
誘導体（例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブ
チル）を０℃乃至４０℃で反応させることにより混合酸
無水物となし、更にこの混合酸無水物を上記の脱保護体
と０℃乃至４０℃で反応させてペプチド結合を形成する
ものである。また、ＤＣＣ法は、不活性溶媒中でトリエ
チルアミン等の上記第三級アミンの存在下または非存在
下、または、好適なアディティブ（例えば、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシ
−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミド（Ｈ
ＯＮＢ））の添加または非添加の条件下で、ＤＣＣある
いはＥＤＣ・ＨＣｌ等を縮合剤として、上記脱保護体と
〔６〕を反応させることにより所望のペプチド結合を形
成するものである。
【００１３】反応（Ｄ） 上記反応（Ｃ）で得られた一般式〔７〕で示されるアル
コール体を適当な酸化剤を用いて酸化することにより、
最終目的化合物〔１〕を得るものである。同様に、後述
の化合物〔８〕又は化合物〔１１〕を酸化することによ
っても最終目的化合物〔１〕を得ることができる。本反
応は、例えば、ベンゼン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド等の不活性溶媒中で０℃乃至還流温
度、好ましくは０℃乃至室温で、モレキュラーシーブの
存在下、または非存在下、ピリジニウム クロロクロメ
ートあるいはピリジニウム ジクロメートを用いるか、
または、塩化メチレン等の不活性溶媒中で−８０℃乃至
室温、好ましくは−８０℃乃至０℃で、塩化オキザリル
とトリエチルアミンの存在下、ジメチルスルホキシドを
用いるか、又は不活性溶媒（例えばベンゼン）の共存下
又は非共存下で０℃乃至室温にて、ピリジン、トリフル
オロ酢酸、ジメチルスルホキシドの存在下、ＤＣＣを用
いるか、あるいは不活性溶媒（例えばベンゼン）の共存
下又は非共存下で−１０℃乃至室温にて、トリエチルア
ミンなどの三級アミン及びジメチルスルホキシドの存在
下、三酸化イオウ−ピリジン錯体を用いることにより達
成される。
コール体を適当な酸化剤を用いて酸化することにより、
最終目的化合物〔１〕を得るものである。同様に、後述
の化合物〔８〕又は化合物〔１１〕を酸化することによ
っても最終目的化合物〔１〕を得ることができる。本反
応は、例えば、ベンゼン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド等の不活性溶媒中で０℃乃至還流温
度、好ましくは０℃乃至室温で、モレキュラーシーブの
存在下、または非存在下、ピリジニウム クロロクロメ
ートあるいはピリジニウム ジクロメートを用いるか、
または、塩化メチレン等の不活性溶媒中で−８０℃乃至
室温、好ましくは−８０℃乃至０℃で、塩化オキザリル
とトリエチルアミンの存在下、ジメチルスルホキシドを
用いるか、又は不活性溶媒（例えばベンゼン）の共存下
又は非共存下で０℃乃至室温にて、ピリジン、トリフル
オロ酢酸、ジメチルスルホキシドの存在下、ＤＣＣを用
いるか、あるいは不活性溶媒（例えばベンゼン）の共存
下又は非共存下で−１０℃乃至室温にて、トリエチルア
ミンなどの三級アミン及びジメチルスルホキシドの存在
下、三酸化イオウ−ピリジン錯体を用いることにより達
成される。
【００１４】反応（Ｅ） 一般式〔７〕で示される化合物のうち、Ｘがイオウ原子
である化合物をｍ−クロロ過安息香酸などの過酸を用い
て酸化し、一般式〔８〕で示されるスルホキシド体、ス
ルホン体を得るものである。具体的には、塩化メチレ
ン、クロロホルム、ベンゼンなどの不活性溶媒中、−２
０℃乃至還流温度、好ましくは０℃乃至室温で１当量あ
るいは２当量のｍ−クロロ過安息香酸を用いることによ
り、各々スルホキシド体あるいはスルホン体を得ること
ができる。
である化合物をｍ−クロロ過安息香酸などの過酸を用い
て酸化し、一般式〔８〕で示されるスルホキシド体、ス
ルホン体を得るものである。具体的には、塩化メチレ
ン、クロロホルム、ベンゼンなどの不活性溶媒中、−２
０℃乃至還流温度、好ましくは０℃乃至室温で１当量あ
るいは２当量のｍ−クロロ過安息香酸を用いることによ
り、各々スルホキシド体あるいはスルホン体を得ること
ができる。
【００１５】反応（Ｆ） ＸがＮＨである一般式〔５〕で示される化合物を、ペプ
チド化学において公知の方法を用い、アミノ保護基Ｒ８
を導入して化合物
チド化学において公知の方法を用い、アミノ保護基Ｒ８
を導入して化合物
〔９〕を得るものである。アミノ保護
基Ｒ８としては各種のものが考えられるが、例えば、Ｒ
６としてＢｏｃ基を用いている場合は次反応（
基Ｒ８としては各種のものが考えられるが、例えば、Ｒ
６としてＢｏｃ基を用いている場合は次反応（
〔９〕→
〔１０〕）における脱Ｂｏｃ化の為の酸処理に対し安定
でなければならず、例えば、アシル型保護基であるホル
ミル基、トリフルオロアセチル基などやウレタン型保護
基である９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、
メチルスルホニルエチルオキシカルボニル基などが好ま
しい。これら保護基の導入は公知の方法（「ペプチド合
成の基礎と実験」、泉屋ら著、丸善）により達成でき
る。例えば、トリフルオロアセチル基の導入は、メタノ
ールなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの三級アミン
の存在下、０℃乃至室温、好ましくは室温においてトリ
フルオロ酢酸エチルエステルとの反応により行われる。
本反応においては、必要であれば事前に遊離水酸基を適
当な保護基で保護した後にＲ８を導入してもよい。
〔１０〕）における脱Ｂｏｃ化の為の酸処理に対し安定
でなければならず、例えば、アシル型保護基であるホル
ミル基、トリフルオロアセチル基などやウレタン型保護
基である９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、
メチルスルホニルエチルオキシカルボニル基などが好ま
しい。これら保護基の導入は公知の方法（「ペプチド合
成の基礎と実験」、泉屋ら著、丸善）により達成でき
る。例えば、トリフルオロアセチル基の導入は、メタノ
ールなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの三級アミン
の存在下、０℃乃至室温、好ましくは室温においてトリ
フルオロ酢酸エチルエステルとの反応により行われる。
本反応においては、必要であれば事前に遊離水酸基を適
当な保護基で保護した後にＲ８を導入してもよい。
【００１６】反応（Ｇ） 一般式〔１０〕で示される化合物のアミノ保護基Ｒ８を
除去して化合物〔１１）を得るものである。アミノ保護
基Ｒ８の除去法は、保護基の種類により異なるが、ペプ
チド化学において公知の方法を用いることができる。例
えば、トリフルオロアセチル基の除去は、メタノールな
どの溶媒中、塩基として炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、アンモニアなどを用い、０℃乃至還流温度、好まし
くは室温において行われる。
除去して化合物〔１１）を得るものである。アミノ保護
基Ｒ８の除去法は、保護基の種類により異なるが、ペプ
チド化学において公知の方法を用いることができる。例
えば、トリフルオロアセチル基の除去は、メタノールな
どの溶媒中、塩基として炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、アンモニアなどを用い、０℃乃至還流温度、好まし
くは室温において行われる。
【００１７】なお、前記においては、各々化合物〔５〕
又は化合物
又は化合物
〔９〕を化合物〔６〕と縮合反応することに
より化合物〔７〕又は化合物〔１０〕を調製する例を示
したが、この反応は以下のように、段階的に行ってもよ
い。すなわち、反応（Ｋ）に示すように一般式Ｒ７−Ｂ
−ＣＯＯＨ（Ｒ７は適当なアミノ保護基）で示される化
合物を前記反応（Ｃ）の場合と同様にして化合物〔５〕
との縮合反応を行うことにより一般式〔１７〕で示され
る化合物を得る。次いで、反応（Ｌ）に示すように本化
合物〔１７〕のアミノ保護基Ｒ７を公知の方法により除
去した後に、一般式Ｗ−Ｕ−Ａ−Ｈ（Ａが−Ｏ−、−Ｎ
Ｒ２−の場合）又は一般式Ｗ−Ｕ−Ａ−ＣＯＯＨ（Ａが
−ＣＨＲ１−の場合）で示される化合物と反応させるこ
とにより目的とする化合物〔７〕を得ることができる。
前者におけるＡが−Ｏ−、−ＮＲ２−の場合には、例え
ば、Ｗ−Ｕ−Ａ−Ｈを１，４−ジオキサン、テトラヒド
ロフランなどの適当な溶媒中で、トリエチルアミンなど
の三級アミンの存在下、−２０℃から室温において、ホ
スゲン、トリクロロメチル クロロホルメート、カルボ
ニルジイミダゾールなどと反応し、次いで化合物〔１
７〕の脱保護体と反応させることにより達成される。ま
た、Ａが−ＮＨ−の場合には、Ｗ−Ｕ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏをジ
クロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドなどの適当な溶媒中で、トリエチルアミンなどの
三級アミンの存在下又は非存在下、−２０℃から室温に
おいて、化合物〔１７〕の脱保護体と反応させることに
よっても達成される。必要であれば、化合物〔１７〕の
遊離水酸基を適当な保護基を用いて保護した後に実施し
てもよい。後者におけるＡが−ＣＨＲ１の場合には、化
合物〔１７〕の脱保護体を前述の反応（Ｃ）で述べた方
法を用いて、Ｗ−Ｕ−Ａ−ＣＯＯＨ又は対応する酸クロ
リドＷ−Ｕ−Ａ−ＣＯＣｌとの縮合反応を行うことによ
り達成される。化合物〔１０〕の調製法に関しても、化
合物
より化合物〔７〕又は化合物〔１０〕を調製する例を示
したが、この反応は以下のように、段階的に行ってもよ
い。すなわち、反応（Ｋ）に示すように一般式Ｒ７−Ｂ
−ＣＯＯＨ（Ｒ７は適当なアミノ保護基）で示される化
合物を前記反応（Ｃ）の場合と同様にして化合物〔５〕
との縮合反応を行うことにより一般式〔１７〕で示され
る化合物を得る。次いで、反応（Ｌ）に示すように本化
合物〔１７〕のアミノ保護基Ｒ７を公知の方法により除
去した後に、一般式Ｗ−Ｕ−Ａ−Ｈ（Ａが−Ｏ−、−Ｎ
Ｒ２−の場合）又は一般式Ｗ−Ｕ−Ａ−ＣＯＯＨ（Ａが
−ＣＨＲ１−の場合）で示される化合物と反応させるこ
とにより目的とする化合物〔７〕を得ることができる。
前者におけるＡが−Ｏ−、−ＮＲ２−の場合には、例え
ば、Ｗ−Ｕ−Ａ−Ｈを１，４−ジオキサン、テトラヒド
ロフランなどの適当な溶媒中で、トリエチルアミンなど
の三級アミンの存在下、−２０℃から室温において、ホ
スゲン、トリクロロメチル クロロホルメート、カルボ
ニルジイミダゾールなどと反応し、次いで化合物〔１
７〕の脱保護体と反応させることにより達成される。ま
た、Ａが−ＮＨ−の場合には、Ｗ−Ｕ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏをジ
クロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドなどの適当な溶媒中で、トリエチルアミンなどの
三級アミンの存在下又は非存在下、−２０℃から室温に
おいて、化合物〔１７〕の脱保護体と反応させることに
よっても達成される。必要であれば、化合物〔１７〕の
遊離水酸基を適当な保護基を用いて保護した後に実施し
てもよい。後者におけるＡが−ＣＨＲ１の場合には、化
合物〔１７〕の脱保護体を前述の反応（Ｃ）で述べた方
法を用いて、Ｗ−Ｕ−Ａ−ＣＯＯＨ又は対応する酸クロ
リドＷ−Ｕ−Ａ−ＣＯＣｌとの縮合反応を行うことによ
り達成される。化合物〔１０〕の調製法に関しても、化
合物
〔９〕より上記反応（Ｋ）と同様にして一般式〔１
９〕で示される化合物とした後、上記と同様に反応
（Ｌ）を行うことにより目的とする化合物〔１０〕を調
製することができる。
９〕で示される化合物とした後、上記と同様に反応
（Ｌ）を行うことにより目的とする化合物〔１０〕を調
製することができる。
【００１８】また、下記一般式〔１〕（この場合Ｘは−
ＳＯ−である）
ＳＯ−である）
【化９】 で示される光学活性なスルフィニル化合物は、下記に示
す工程に従い製造することができる。
す工程に従い製造することができる。
【００１９】
【化１０】 上記それぞれの反応工程についてさらに説明する。ここ
で、記号Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｕ及びＲは前記と同様であり、ま
た反応（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｋ）及び（Ｌ）については前
述したとおりである。
で、記号Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｕ及びＲは前記と同様であり、ま
た反応（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｋ）及び（Ｌ）については前
述したとおりである。
【００２０】反応（Ｈ） 一般式〔１２〕で示される化合物を文献記載の方法
（Ｐ．Ｐｉｔｃｈｅｎ ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．，１０６，８１８８−８１９３（１９８
４）；Ｓ．Ｈ．Ｚｈａｏ ｅｔ．ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ，４３，５１３５−５１４４（１９８７）な
ど）に従い、不斉酸化することにより、一般式〔１３〕
で示される光学活性なスルホキシドを得るものである。
この反応は、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロ
エタンなどの溶媒中でチタニウム テトライソプロポキ
シド、光学活性な酒石酸ジエチル及び水の存在下、０℃
以下、好ましくは−４０℃から−２０℃において ｔｅ
ｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドあるいはクメンヒドロ
ペルオキシドを用いて行う。
（Ｐ．Ｐｉｔｃｈｅｎ ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．，１０６，８１８８−８１９３（１９８
４）；Ｓ．Ｈ．Ｚｈａｏ ｅｔ．ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ，４３，５１３５−５１４４（１９８７）な
ど）に従い、不斉酸化することにより、一般式〔１３〕
で示される光学活性なスルホキシドを得るものである。
この反応は、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロ
エタンなどの溶媒中でチタニウム テトライソプロポキ
シド、光学活性な酒石酸ジエチル及び水の存在下、０℃
以下、好ましくは−４０℃から−２０℃において ｔｅ
ｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドあるいはクメンヒドロ
ペルオキシドを用いて行う。
【００２１】反応（Ｊ） 一般式〔１３〕で示される光学活性なスルホキシドを塩
基で処理して対応するカルボアニオンとし、これを一般
式〔１４〕（Ｒ９はカルボキシル保護基を表す）で示さ
れるエステルまたは化合物〔１４〕より公知の方法によ
り誘導される一般式〔１５〕で示めされるアルデヒドと
縮合させ、各々、一般式〔１〕または〔１６〕で示され
る光学活性なスルフィニル化合物を得るものである。こ
の反応は、例えば、光学活性なスルホキシド〔１３〕を
ＴＨＦ、１，４−−ジオキサンなどの不活性な有機溶媒
中、−７８℃から室温、好ましくは０℃以下の反応温度
においてｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピル
アミドなどの塩基を用いて対応するカルボアニオンを生
成させ、次いでエステル〔１４〕またはアルデヒド〔１
５〕を加えて−７８℃から室温、好ましくは−７８℃か
ら−２０℃で縮合反応を行うことにより達成される。合
成原料として使用される化合物、Ｎ保護プロリナール
〔２〕、ＨＸ−Ｒ〔４〕、Ｑ−ＣＯＯＨ〔６〕、Ｒ７−
Ｂ−ＣＯＯＨ、Ｗ−Ｕ−Ａ−Ｈ、Ｗ−Ｕ−Ａ−ＣＯＯ
Ｈ、ＣＨ３−Ｓ−Ｒ〔１２〕及びプロリンのエステル
〔１８〕は、いずれもそれ自体公知物質として入手可能
であるか、又は公知の前駆物質より既知の方法を用いて
容易に誘導、合成することができる。また、一般式
〔１〕で示される最終目的物を合成するに際し、必要に
応じて適切な段階で保護基を導入し、適切な工程（好ま
しくは最終工程反応（Ｄ）又は反応（Ｊ）の前）におい
て保護基を除去しても良い。
基で処理して対応するカルボアニオンとし、これを一般
式〔１４〕（Ｒ９はカルボキシル保護基を表す）で示さ
れるエステルまたは化合物〔１４〕より公知の方法によ
り誘導される一般式〔１５〕で示めされるアルデヒドと
縮合させ、各々、一般式〔１〕または〔１６〕で示され
る光学活性なスルフィニル化合物を得るものである。こ
の反応は、例えば、光学活性なスルホキシド〔１３〕を
ＴＨＦ、１，４−−ジオキサンなどの不活性な有機溶媒
中、−７８℃から室温、好ましくは０℃以下の反応温度
においてｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピル
アミドなどの塩基を用いて対応するカルボアニオンを生
成させ、次いでエステル〔１４〕またはアルデヒド〔１
５〕を加えて−７８℃から室温、好ましくは−７８℃か
ら−２０℃で縮合反応を行うことにより達成される。合
成原料として使用される化合物、Ｎ保護プロリナール
〔２〕、ＨＸ−Ｒ〔４〕、Ｑ−ＣＯＯＨ〔６〕、Ｒ７−
Ｂ−ＣＯＯＨ、Ｗ−Ｕ−Ａ−Ｈ、Ｗ−Ｕ−Ａ−ＣＯＯ
Ｈ、ＣＨ３−Ｓ−Ｒ〔１２〕及びプロリンのエステル
〔１８〕は、いずれもそれ自体公知物質として入手可能
であるか、又は公知の前駆物質より既知の方法を用いて
容易に誘導、合成することができる。また、一般式
〔１〕で示される最終目的物を合成するに際し、必要に
応じて適切な段階で保護基を導入し、適切な工程（好ま
しくは最終工程反応（Ｄ）又は反応（Ｊ）の前）におい
て保護基を除去しても良い。
【００２２】このようにして得られた一般式〔１〕で示
される化合物の反応混合物中からの単離、精製は、有機
合成化学の分野で慣用されている任意の手段を用いるこ
とにより実施することができ、例えば、カラムクロマト
グラフィー、溶媒抽出、再結晶等の方法により単離、精
製することができる。単離、精製は、各反応毎に行って
もよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。上
記一連の化合物は各々その分子中に１個乃至３個の不斉
中心を有するが、本発明においては、それぞれの不斉中
心の立体配置はＲ、Ｓのいずれでも、またそれらの混合
物であってもよい。それぞれの光学活性物質は、光学活
性な化合物を出発原料として用いるか、又は得られたジ
アステレオマー混合物をカラムクロマトグラフィー、再
結晶等の方法により精製することにより得ることができ
る。本発明の化合物を医薬品として用いるには、通常、
全身的又は局所的に、経口又は非経口で投与される。投
与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法等によ
り異なるが、通常成人一人あたり、一回に１ｍｇ〜１０
０ｍｇの範囲で、１日１回〜数回経口投与されるか、又
は成人一人あたり、１回０．２ｍｇ〜２０ｍｇの範囲で
１日１回〜数回非経口投与される。本発明化合物は、経
口投与のための固体組成物、液体組成物又は非経口投与
のための注射剤、坐剤等の形態で用いられる。経口投与
のための固体組成物には錠剤、丸剤、カプセル剤、散
剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物におい
ては、ひとつ又はそれ以上の活性物質が、少なくともひ
とつの不活性な希釈剤と混合して用いられ、必要に応じ
て賦形剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、溶解補助剤や安定
化剤等を含有してもよい。錠剤又は丸剤は、必要に応じ
胃溶性又は腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。カ
プセル剤にはハードカプセル及びソフトカプセルが含ま
れる。経口投与のための液体組成物としては、溶液剤、
乳濁剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤が含まれ
る。このような液体組成物においては、一般的に用いら
れる不活性な希釈剤が含まれ、それ以外に、湿潤剤、懸
濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤
を含有していてもよい。非経口投与のための注射剤とし
ては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁
剤が含まれる。このような注射剤においては、ひとつ又
はそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な
水性の希釈剤や不活性な非水性の希釈剤と混合して用い
られ、必要に応じて、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、
分散剤、安定化剤、溶解補助剤のような補助剤を含有し
ていてもよい。これらは通常、濾過（バクテリア保留フ
ィルター等）、殺菌剤の配合又はガンマー線照射によっ
て無菌化されるか、又はこれらの処理をした後、凍結乾
燥等の方法により固体組成物とし、使用直前に無菌水、
又は無菌の注射用希釈剤を加えて使用される。
される化合物の反応混合物中からの単離、精製は、有機
合成化学の分野で慣用されている任意の手段を用いるこ
とにより実施することができ、例えば、カラムクロマト
グラフィー、溶媒抽出、再結晶等の方法により単離、精
製することができる。単離、精製は、各反応毎に行って
もよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。上
記一連の化合物は各々その分子中に１個乃至３個の不斉
中心を有するが、本発明においては、それぞれの不斉中
心の立体配置はＲ、Ｓのいずれでも、またそれらの混合
物であってもよい。それぞれの光学活性物質は、光学活
性な化合物を出発原料として用いるか、又は得られたジ
アステレオマー混合物をカラムクロマトグラフィー、再
結晶等の方法により精製することにより得ることができ
る。本発明の化合物を医薬品として用いるには、通常、
全身的又は局所的に、経口又は非経口で投与される。投
与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法等によ
り異なるが、通常成人一人あたり、一回に１ｍｇ〜１０
０ｍｇの範囲で、１日１回〜数回経口投与されるか、又
は成人一人あたり、１回０．２ｍｇ〜２０ｍｇの範囲で
１日１回〜数回非経口投与される。本発明化合物は、経
口投与のための固体組成物、液体組成物又は非経口投与
のための注射剤、坐剤等の形態で用いられる。経口投与
のための固体組成物には錠剤、丸剤、カプセル剤、散
剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物におい
ては、ひとつ又はそれ以上の活性物質が、少なくともひ
とつの不活性な希釈剤と混合して用いられ、必要に応じ
て賦形剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、溶解補助剤や安定
化剤等を含有してもよい。錠剤又は丸剤は、必要に応じ
胃溶性又は腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。カ
プセル剤にはハードカプセル及びソフトカプセルが含ま
れる。経口投与のための液体組成物としては、溶液剤、
乳濁剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤が含まれ
る。このような液体組成物においては、一般的に用いら
れる不活性な希釈剤が含まれ、それ以外に、湿潤剤、懸
濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤
を含有していてもよい。非経口投与のための注射剤とし
ては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁
剤が含まれる。このような注射剤においては、ひとつ又
はそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な
水性の希釈剤や不活性な非水性の希釈剤と混合して用い
られ、必要に応じて、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、
分散剤、安定化剤、溶解補助剤のような補助剤を含有し
ていてもよい。これらは通常、濾過（バクテリア保留フ
ィルター等）、殺菌剤の配合又はガンマー線照射によっ
て無菌化されるか、又はこれらの処理をした後、凍結乾
燥等の方法により固体組成物とし、使用直前に無菌水、
又は無菌の注射用希釈剤を加えて使用される。
【００２３】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に
説明する。なお、実施例中で使用した略号は以下の意味
を表わす。 ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド１ Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴スペクトル ＣＩ−ＭＳ 化学イオン化質量分析スペクトル ＥＩ−ＭＳ 電子衝撃イオン化質量分析スペクトル
説明する。なお、実施例中で使用した略号は以下の意味
を表わす。 ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド１ Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴スペクトル ＣＩ−ＭＳ 化学イオン化質量分析スペクトル ＥＩ−ＭＳ 電子衝撃イオン化質量分析スペクトル
【００２４】実施例１ （２Ｓ）−２−（フェノキシアセチル）−１−〔Ｎ−
（フェノキシアセチル）−Ｌ−プロリル〕ピロリジン
（化合物１） ａ）（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−２−（１，２−エポキシエチル）ピロリジン 水素化ナトリウム（ＮａＨ含有率６０％，１．５５ｇ）
にＤＭＳＯ（２０ｍｌ）を加え、７０℃で１時間攪拌し
た。反応液を室温にもどしＴＨＦ（２０ｍｌ）を加えた
後、−５℃とし、トリメチルスルホニウム ヨージド
（７．９０ｇ）のＤＭＳＯ（３０ｍｌ）溶液を３分かけ
て滴下した。１分間攪拌した後、ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−プロリナール（５．１３ｇ） のＴＨＦ
（１５ｍｌ）溶液を素早く加え、次いで室温で１時間攪
拌した。反応液を氷水（３００ｍｌ）中に注ぎ、クロロ
ホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチ
ル）にて精製し、標題化合物の２種のジアステレオマ
ー、低極性体３．１２ｇ及び高極性体１．２８ｇを得た
（両者のエポキシ部の立体については未決定）。以下の
反応においては低極性体を用いた。
（フェノキシアセチル）−Ｌ−プロリル〕ピロリジン
（化合物１） ａ）（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−２−（１，２−エポキシエチル）ピロリジン 水素化ナトリウム（ＮａＨ含有率６０％，１．５５ｇ）
にＤＭＳＯ（２０ｍｌ）を加え、７０℃で１時間攪拌し
た。反応液を室温にもどしＴＨＦ（２０ｍｌ）を加えた
後、−５℃とし、トリメチルスルホニウム ヨージド
（７．９０ｇ）のＤＭＳＯ（３０ｍｌ）溶液を３分かけ
て滴下した。１分間攪拌した後、ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−プロリナール（５．１３ｇ） のＴＨＦ
（１５ｍｌ）溶液を素早く加え、次いで室温で１時間攪
拌した。反応液を氷水（３００ｍｌ）中に注ぎ、クロロ
ホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチ
ル）にて精製し、標題化合物の２種のジアステレオマ
ー、低極性体３．１２ｇ及び高極性体１．２８ｇを得た
（両者のエポキシ部の立体については未決定）。以下の
反応においては低極性体を用いた。
【００２５】ｂ）（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−２−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシ
エチル）ピロリジン （２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２
−（１，２−エポキシエチル）ピロリジン（１．５０
ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液にフェノール（１．
５０ｇ）、ナトリウムメトキシド（３８０ｍｇ）を加
え、１６時間攪拌還流した。反応液を濃縮し後、残渣を
エーテルに溶かし、１０％クエン酸、飽和重曹水、飽和
食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、標題化
合物（１．１０ｇ）を得た。
カルボニル）−２−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシ
エチル）ピロリジン （２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２
−（１，２−エポキシエチル）ピロリジン（１．５０
ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液にフェノール（１．
５０ｇ）、ナトリウムメトキシド（３８０ｍｇ）を加
え、１６時間攪拌還流した。反応液を濃縮し後、残渣を
エーテルに溶かし、１０％クエン酸、飽和重曹水、飽和
食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、標題化
合物（１．１０ｇ）を得た。
【００２６】ｃ）（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−Ｌ−プロリル〕 −２−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシエチル）ピロ
リジン （２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２
−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシエチル）ピロリジ
ン（１．９３ｇ）を４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン（３
１ｍｌ）に溶かし室温で０．５時間攪拌した。反応液を
濃縮乾燥して得られた残渣をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶か
し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロ
リン（１．３６ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．６９
ｍｌ）、ＨＯＢｔ（１．０２ｇ）を加えた。反応液を−
２５℃に冷却後、ＤＣＣ（１．３０ｇ）を加え、反応液
を−２５℃から０℃で３時間、次いで室温で１６時間攪
拌した。析出したジシクロヘキシルウレアを濾去後、濾
液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和重曹
水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液：クロロホルム−メタノール）にて精製
し、標題化合物（２．１０ｇ）を得た。
トキシカルボニル）−Ｌ−プロリル〕 −２−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシエチル）ピロ
リジン （２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２
−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシエチル）ピロリジ
ン（１．９３ｇ）を４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン（３
１ｍｌ）に溶かし室温で０．５時間攪拌した。反応液を
濃縮乾燥して得られた残渣をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶か
し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロ
リン（１．３６ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．６９
ｍｌ）、ＨＯＢｔ（１．０２ｇ）を加えた。反応液を−
２５℃に冷却後、ＤＣＣ（１．３０ｇ）を加え、反応液
を−２５℃から０℃で３時間、次いで室温で１６時間攪
拌した。析出したジシクロヘキシルウレアを濾去後、濾
液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和重曹
水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液：クロロホルム−メタノール）にて精製
し、標題化合物（２．１０ｇ）を得た。
【００２７】ｄ）（２Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−２
−フェノキシエチル）−１−〔Ｎ−（フェノキシアセチ
ル）−Ｌ−プロリル〕ピロリジン （２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｌ−プロリル〕−２−（１−ヒドロキシ−２−フ
ェノキシエチル）ピロリジン（９９６ｍｇ）を４Ｎ塩酸
−１，４−ジオキサン（１２ｍｌ）に溶かし室温で４０
分間攪拌した。反応液を濃縮乾燥して得られた残渣を塩
化メチレン（１０ｍｌ）に溶かし、氷冷下、トリエチル
アミン（０．６８ｍｌ）を加えた後、フェノキシアセチ
ルクロリド（０．３４ｍｌ）を滴下した。氷冷下０．５
時間、次いで室温で１．５時間攪拌後、反応液を氷水中
に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を、飽和重曹
水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶離液：クロロホルム−メタノール）にて精製
し、標題化合物（１．０５ｇ）を得た。
−フェノキシエチル）−１−〔Ｎ−（フェノキシアセチ
ル）−Ｌ−プロリル〕ピロリジン （２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｌ−プロリル〕−２−（１−ヒドロキシ−２−フ
ェノキシエチル）ピロリジン（９９６ｍｇ）を４Ｎ塩酸
−１，４−ジオキサン（１２ｍｌ）に溶かし室温で４０
分間攪拌した。反応液を濃縮乾燥して得られた残渣を塩
化メチレン（１０ｍｌ）に溶かし、氷冷下、トリエチル
アミン（０．６８ｍｌ）を加えた後、フェノキシアセチ
ルクロリド（０．３４ｍｌ）を滴下した。氷冷下０．５
時間、次いで室温で１．５時間攪拌後、反応液を氷水中
に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を、飽和重曹
水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶離液：クロロホルム−メタノール）にて精製
し、標題化合物（１．０５ｇ）を得た。
【００２８】ｅ）（２Ｓ）−２−（フェノキシアセチ
ル）−１−〔Ｎ−（フェノキシアセチル）−Ｌ−プロリ
ル〕ピロリジン （２Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシエチ
ル）−１−〔Ｎ−（フェノキシアセチル）−Ｌ−プロリ
ル〕ピロリジン（９９８ｍｇ）をＤＭＳＯ（６ｍｌ）と
ベンゼン（３ｍｌ）に溶かし、ピリジン（０．１８ｍ
ｌ）とトリフルオロ酢酸（０．０９ｍｌ）を加えた。混
液を氷冷後、ＤＣＣ（９４１ｍｇ）を加え室温で２．５
時間攪拌した。析出したジシクロヘキシルウレアを濾去
後、濾液を氷冷１Ｎ塩酸中に注ぎ酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム−
メタノール）にて精製し、標題化合物（７５９ｍｇ）を
得た。
ル）−１−〔Ｎ−（フェノキシアセチル）−Ｌ−プロリ
ル〕ピロリジン （２Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシエチ
ル）−１−〔Ｎ−（フェノキシアセチル）−Ｌ−プロリ
ル〕ピロリジン（９９８ｍｇ）をＤＭＳＯ（６ｍｌ）と
ベンゼン（３ｍｌ）に溶かし、ピリジン（０．１８ｍ
ｌ）とトリフルオロ酢酸（０．０９ｍｌ）を加えた。混
液を氷冷後、ＤＣＣ（９４１ｍｇ）を加え室温で２．５
時間攪拌した。析出したジシクロヘキシルウレアを濾去
後、濾液を氷冷１Ｎ塩酸中に注ぎ酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム−
メタノール）にて精製し、標題化合物（７５９ｍｇ）を
得た。
【００２９】実施例２ （２Ｓ）−２−（４−メトキシフェノキシアセチル）−
１−〔Ｎ−（フェノキシアセチル）−Ｌ−プロリル〕ピ
ロリジン（化合物２） ａ）（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−２−〔１−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェノキ
シ）エチル〕ピロリジン 実施例１のａ）で調製した（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−２−（１，２−エポキシエチ
ル）ピロリジン（１１．７０ｇ）のメタノール（５０ｍ
ｌ）溶液に４−メトキシフェノール（１３．６０ｇ）と
１Ｍナトリウムメトキシド−メタノール溶液（５４．９
ｍｌ）を加え、７０℃で１８時間攪拌した。反応液を飽
和塩化アンモニウム水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル）にて精
製し、標題化合物（１４．２０ｇ）を得た。
１−〔Ｎ−（フェノキシアセチル）−Ｌ−プロリル〕ピ
ロリジン（化合物２） ａ）（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−２−〔１−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェノキ
シ）エチル〕ピロリジン 実施例１のａ）で調製した（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−２−（１，２−エポキシエチ
ル）ピロリジン（１１．７０ｇ）のメタノール（５０ｍ
ｌ）溶液に４−メトキシフェノール（１３．６０ｇ）と
１Ｍナトリウムメトキシド−メタノール溶液（５４．９
ｍｌ）を加え、７０℃で１８時間攪拌した。反応液を飽
和塩化アンモニウム水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル）にて精
製し、標題化合物（１４．２０ｇ）を得た。
【００３０】ｂ）（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−Ｌ−プロリル〕 −２−〔１−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェノキ
シ）エチル〕ピロリジン （２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２
−〔１−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェノキシ）
エチル〕ピロリジン（１．５７ｇ）を４Ｎ塩酸−１，４
−ジオキサン（２３ｍｌ）に溶かし室温で１時間攪拌し
た。反応液を濃縮乾燥して得られた残渣をＤＭＦ（１５
ｍｌ）に溶かし、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｌ−プロリン（１．００ｇ）、Ｎ−メチルモルホ
リン（０．５１ｍｌ）、ＨＯＢｔ（０．７５ｇ）及びＤ
ＣＣ（０．９６ｇ）を用い、実施例１のｃ）の場合と同
様に縮合反応を行うことにより標題化合物（１．４１
ｇ）を得た。
トキシカルボニル）−Ｌ−プロリル〕 −２−〔１−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェノキ
シ）エチル〕ピロリジン （２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２
−〔１−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェノキシ）
エチル〕ピロリジン（１．５７ｇ）を４Ｎ塩酸−１，４
−ジオキサン（２３ｍｌ）に溶かし室温で１時間攪拌し
た。反応液を濃縮乾燥して得られた残渣をＤＭＦ（１５
ｍｌ）に溶かし、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｌ−プロリン（１．００ｇ）、Ｎ−メチルモルホ
リン（０．５１ｍｌ）、ＨＯＢｔ（０．７５ｇ）及びＤ
ＣＣ（０．９６ｇ）を用い、実施例１のｃ）の場合と同
様に縮合反応を行うことにより標題化合物（１．４１
ｇ）を得た。
【００３１】ｃ）（２Ｓ）−２−〔１−ヒドロキシ−２
−（４−メトキシフェノキシ）エチル〕−１−〔Ｎ−
（フェノキシアセチル）−Ｌ−プロリル〕ピロリジン （２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｌ−プロリル〕−２−〔１−ヒドロキシ−２−
（４−メトキシフェノキシ）エチル〕ピロリジン（６５
８ｍｇ）を４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン（８ｍｌ）に
溶かし、室温で０．５時間攪拌した。反応液を濃縮乾燥
して得られた残渣を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶か
し、氷冷下、トリエチルアミン（０．４２ｍｌ）を加え
た後、フェノキシアセチル クロリド（０．２１ｍｌ）
を滴下した。氷冷下０．５時間、次いで室温で２時間攪
拌後、反応液を実施例１のｄ）の場合と同様に処理し標
題化合物（５３１ｍｇ）を得た。
−（４−メトキシフェノキシ）エチル〕−１−〔Ｎ−
（フェノキシアセチル）−Ｌ−プロリル〕ピロリジン （２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｌ−プロリル〕−２−〔１−ヒドロキシ−２−
（４−メトキシフェノキシ）エチル〕ピロリジン（６５
８ｍｇ）を４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン（８ｍｌ）に
溶かし、室温で０．５時間攪拌した。反応液を濃縮乾燥
して得られた残渣を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶か
し、氷冷下、トリエチルアミン（０．４２ｍｌ）を加え
た後、フェノキシアセチル クロリド（０．２１ｍｌ）
を滴下した。氷冷下０．５時間、次いで室温で２時間攪
拌後、反応液を実施例１のｄ）の場合と同様に処理し標
題化合物（５３１ｍｇ）を得た。
【００３２】ｄ）（２Ｓ）−２−（４−メトキシフェノ
キシアセチル）−１−〔Ｎ−（フェノキシアセチル）−
Ｌ−プロリル〕ピロリジン （２Ｓ）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
フェノキシ）エチル〕−１−〔Ｎ−（フェノキシアセチ
ル）−Ｌ−プロリル〕ピロリジン（４７８ｍｇ）をＤＭ
ＳＯ（３．５ｍｌ）に溶かし、ベンゼン（１．５ｍｌ）
及びトリエチルアミン（０．７ｍｌ）を加えた。混液を
氷冷後、三酸化イオウ−ピリジン錯体（７３０ｍｇ）を
少量づつ加え、反応液の液性を中性に保つ為にトリエチ
ルアミン（０．２５ｍｌ）を追加した。５乃至１０℃で
１時間攪拌後、反応液を氷水中に注ぎ酢酸エチルで抽出
した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順
次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロ
ロホルム−メタノール）にて精製し、標題化合物（４０
５ｍｇ）を得た。
キシアセチル）−１−〔Ｎ−（フェノキシアセチル）−
Ｌ−プロリル〕ピロリジン （２Ｓ）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
フェノキシ）エチル〕−１−〔Ｎ−（フェノキシアセチ
ル）−Ｌ−プロリル〕ピロリジン（４７８ｍｇ）をＤＭ
ＳＯ（３．５ｍｌ）に溶かし、ベンゼン（１．５ｍｌ）
及びトリエチルアミン（０．７ｍｌ）を加えた。混液を
氷冷後、三酸化イオウ−ピリジン錯体（７３０ｍｇ）を
少量づつ加え、反応液の液性を中性に保つ為にトリエチ
ルアミン（０．２５ｍｌ）を追加した。５乃至１０℃で
１時間攪拌後、反応液を氷水中に注ぎ酢酸エチルで抽出
した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順
次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロ
ロホルム−メタノール）にて精製し、標題化合物（４０
５ｍｇ）を得た。
【００３３】実施例３ （２Ｓ）−２−（４−メトキシフェノキシアセチル）−
１−〔Ｎ−（Ｎ−フェニルグリシル）−Ｌ−プロリル〕
ピロリジン（化合物３） ａ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−フェ
ニルグリシン Ｎ−フェニルグリシン（５．００ｇ）を１，４−ジオキ
サン−水（２：１，９０ｍｌ）に溶かし、氷冷下、１Ｎ
水酸化ナトリウム（３３．１ｍｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−
ブチルジカルボナート（７．９５ｇ）を加え室温で一晩
攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を１０％クエン酸に溶
かし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロ
ホルム−メタノール−酢酸）にて精製し、標題化合物
（８．３０ｇ）を得た。
１−〔Ｎ−（Ｎ−フェニルグリシル）−Ｌ−プロリル〕
ピロリジン（化合物３） ａ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−フェ
ニルグリシン Ｎ−フェニルグリシン（５．００ｇ）を１，４−ジオキ
サン−水（２：１，９０ｍｌ）に溶かし、氷冷下、１Ｎ
水酸化ナトリウム（３３．１ｍｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−
ブチルジカルボナート（７．９５ｇ）を加え室温で一晩
攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を１０％クエン酸に溶
かし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロ
ホルム−メタノール−酢酸）にて精製し、標題化合物
（８．３０ｇ）を得た。
【００３４】ｂ）（２Ｓ）−１−｛Ｎ−〔Ｎ−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−フェニルグリシル〕−
Ｌ−プロリル｝−２−〔１−ヒドロキシ−２−（４−メ
トキシフェノキシ）エチル〕ピロリジン 実施例２のｂ）で調製した（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリル〕−２−
〔１−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェノキシ）エ
チル〕ピロリジン（６３３ｍｇ）を４Ｎ塩酸−１，４−
ジオキサン（６ｍｌ）に溶かし室温で０．５時間攪拌し
た。反応液を濃縮乾燥して得られた残渣及びＮ−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−フェニルグリシン
（３４０ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かし、Ｎ−メ
チルモルホリン（０．１５ｍｌ）及びＨＯＢｔ（２１９
ｍｇ）を加えた。反応液を氷冷後、水溶性カルボジイミ
ド塩酸塩（２６３ｍｇ）を加え３時間、次いで室温で一
晩攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ酢酸エチルで抽出し
た。有機層を１０％クエン酸、飽和重曹水で順次洗浄、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム
−メタノール）にて精製し、標題化合物（６９３ｍｇ）
を得た。
ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−フェニルグリシル〕−
Ｌ−プロリル｝−２−〔１−ヒドロキシ−２−（４−メ
トキシフェノキシ）エチル〕ピロリジン 実施例２のｂ）で調製した（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリル〕−２−
〔１−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェノキシ）エ
チル〕ピロリジン（６３３ｍｇ）を４Ｎ塩酸−１，４−
ジオキサン（６ｍｌ）に溶かし室温で０．５時間攪拌し
た。反応液を濃縮乾燥して得られた残渣及びＮ−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−フェニルグリシン
（３４０ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かし、Ｎ−メ
チルモルホリン（０．１５ｍｌ）及びＨＯＢｔ（２１９
ｍｇ）を加えた。反応液を氷冷後、水溶性カルボジイミ
ド塩酸塩（２６３ｍｇ）を加え３時間、次いで室温で一
晩攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ酢酸エチルで抽出し
た。有機層を１０％クエン酸、飽和重曹水で順次洗浄、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム
−メタノール）にて精製し、標題化合物（６９３ｍｇ）
を得た。
【００３５】ｃ）（２Ｓ）−２−〔１−ヒドロキシ−２
−（４−メトキシフェノキシ）エチル〕−１−〔Ｎ−
（Ｎ−フェニルグリシル）−Ｌ−プロリル〕ピロリジン （２Ｓ）−１−｛Ｎ−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−Ｎ−フェニルグリシル〕−Ｌ−プロリル｝−
２−〔１−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェノキ
シ）エチル〕ピロリジン（６５６ｍｇ）を４Ｎ塩酸−
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）に溶解し室温で０．５時
間攪拌した。反応液を濃縮して得た残渣を飽和重曹水に
溶かし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮して標題
化合物（５１８ｍｇ）を得た。
−（４−メトキシフェノキシ）エチル〕−１−〔Ｎ−
（Ｎ−フェニルグリシル）−Ｌ−プロリル〕ピロリジン （２Ｓ）−１−｛Ｎ−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−Ｎ−フェニルグリシル〕−Ｌ−プロリル｝−
２−〔１−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェノキ
シ）エチル〕ピロリジン（６５６ｍｇ）を４Ｎ塩酸−
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）に溶解し室温で０．５時
間攪拌した。反応液を濃縮して得た残渣を飽和重曹水に
溶かし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮して標題
化合物（５１８ｍｇ）を得た。
【００３６】ｄ）（２Ｓ）−２−（４−メトキシフェノ
キシアセチル）−１−〔Ｎ−（Ｎ−フェニルグリシル）
−Ｌ−プロリル〕ピロリジン （２Ｓ）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
フェノキシ）エチル〕−１−〔Ｎ−（Ｎ−フェニルグリ
シル）−Ｌ−プロリル〕ピロリジン（４８８ｍｇ）をＤ
ＭＳＯ（３ｍｌ）、ベンゼン（１．５ｍｌ）、トリエチ
ルアミン（０．７３ｍｌ＋０．１５ｍｌ）及び三酸化イ
オウ−ピリジン錯体（７７８ｍｇ）を用い実施例２の
ｄ）の場合と同様に反応、処理することにより標題化合
物（２８８ｍｇ）を得た。
キシアセチル）−１−〔Ｎ−（Ｎ−フェニルグリシル）
−Ｌ−プロリル〕ピロリジン （２Ｓ）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
フェノキシ）エチル〕−１−〔Ｎ−（Ｎ−フェニルグリ
シル）−Ｌ−プロリル〕ピロリジン（４８８ｍｇ）をＤ
ＭＳＯ（３ｍｌ）、ベンゼン（１．５ｍｌ）、トリエチ
ルアミン（０．７３ｍｌ＋０．１５ｍｌ）及び三酸化イ
オウ−ピリジン錯体（７７８ｍｇ）を用い実施例２の
ｄ）の場合と同様に反応、処理することにより標題化合
物（２８８ｍｇ）を得た。
【００３７】実施例４ （２Ｓ）−２−（４−メトキシフェノキシアセチル）−
１−｛Ｎ−〔（フェニルチオ）アセチル〕−Ｌ−プロリ
ル｝ピロリジン（化合物４） ａ）（２Ｓ）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（４−メト
キシフェノキシ）エチル〕−１−｛Ｎ−〔（フェニルチ
オ）アセチル〕−Ｌ−プロリル｝ピロリジン 実施例２のｂ）で調製した（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリル〕−２−
〔１−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェノキシ）エ
チル〕ピロリジン（６２２ｍｇ）を４Ｎ塩酸−１，４−
ジオキサン（６ｍｌ）に溶かし室温で０．５時間攪拌し
た。反応液を濃縮乾燥して得られた残渣を塩化メチレン
（１５ｍｌ）とＤＭＦ（５ｍｌ）に溶かし、氷冷下、Ｎ
−メチルモルホリン（０．１４ｍｌ）、（フェニルチ
オ）酢酸（２１０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１９０ｍｇ）及び
水溶性カルボジイミド塩酸塩（２４２ｍｇ）を加え０．
５時間攪拌した。次いで室温で一晩攪拌後、反応液を実
施例３のｂ）の場合と同様に処理して、標題化合物（６
６４ｍｇ）を得た。
１−｛Ｎ−〔（フェニルチオ）アセチル〕−Ｌ−プロリ
ル｝ピロリジン（化合物４） ａ）（２Ｓ）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（４−メト
キシフェノキシ）エチル〕−１−｛Ｎ−〔（フェニルチ
オ）アセチル〕−Ｌ−プロリル｝ピロリジン 実施例２のｂ）で調製した（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリル〕−２−
〔１−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェノキシ）エ
チル〕ピロリジン（６２２ｍｇ）を４Ｎ塩酸−１，４−
ジオキサン（６ｍｌ）に溶かし室温で０．５時間攪拌し
た。反応液を濃縮乾燥して得られた残渣を塩化メチレン
（１５ｍｌ）とＤＭＦ（５ｍｌ）に溶かし、氷冷下、Ｎ
−メチルモルホリン（０．１４ｍｌ）、（フェニルチ
オ）酢酸（２１０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１９０ｍｇ）及び
水溶性カルボジイミド塩酸塩（２４２ｍｇ）を加え０．
５時間攪拌した。次いで室温で一晩攪拌後、反応液を実
施例３のｂ）の場合と同様に処理して、標題化合物（６
６４ｍｇ）を得た。
【００３８】ｂ）（２Ｓ）−２−（４−メトキシフェノ
キシアセチル）−１−｛Ｎ−〔（フェニルチオ）アセチ
ル〕−Ｌ−プロリル｝ピロリジン （２Ｓ）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
フェノキシ）エチル〕−１−｛Ｎ−〔（フェニルチオ）
アセチル〕−Ｌ−プロリル｝ピロリジン（６２０ｍｇ）
をＤＭＳＯ（１０ｍｌ）、ベンゼン（５ｍｌ）、トリエ
チルアミン（０．９０ｍｌ）及び三酸化イオウーピリジ
ン錯体（９６０ｍｇ）を用い、実施例２のｄ）の場合と
同様に反応、処理することにより標題化合物（５１０ｍ
ｇ）を得た。
キシアセチル）−１−｛Ｎ−〔（フェニルチオ）アセチ
ル〕−Ｌ−プロリル｝ピロリジン （２Ｓ）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
フェノキシ）エチル〕−１−｛Ｎ−〔（フェニルチオ）
アセチル〕−Ｌ−プロリル｝ピロリジン（６２０ｍｇ）
をＤＭＳＯ（１０ｍｌ）、ベンゼン（５ｍｌ）、トリエ
チルアミン（０．９０ｍｌ）及び三酸化イオウーピリジ
ン錯体（９６０ｍｇ）を用い、実施例２のｄ）の場合と
同様に反応、処理することにより標題化合物（５１０ｍ
ｇ）を得た。
【００３９】実施例５ （２Ｓ）−１−｛Ｎ−〔（１−アダマンチル）メトキシ
カルボニル〕−Ｌ−プロリル｝−２−（４−メトキシフ
ェノキシアセチル）ピロリジン（化合物５） ａ）Ｎ−〔（１−アダマンチル）メトキシカルボニル〕
−Ｌ−プロリン ベンジル エステル トリクロロメチル クロロホルメート（０．３６ｍｌ）
のＴＨＦ溶液（４０ｍｌ）に、氷冷下、１−アダマンタ
ンメタノール（１．００ｇ）とトリエチルアミン（０．
８４ｍｌ）を含むＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）を滴下した。
室温で１．５時間攪拌した後、Ｌ−プロリン ベンジル
エステル（１．４５ｇ）の塩化メチレン溶液（１５ｍ
ｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（１．７ｍｌ）を
滴下した。室温で２０分間攪拌後、反応液を水中に注ぎ
酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水
で順次洗浄、無水琉酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：
ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、標題化合物
（２．１０ｇ）を得た。
カルボニル〕−Ｌ−プロリル｝−２−（４−メトキシフ
ェノキシアセチル）ピロリジン（化合物５） ａ）Ｎ−〔（１−アダマンチル）メトキシカルボニル〕
−Ｌ−プロリン ベンジル エステル トリクロロメチル クロロホルメート（０．３６ｍｌ）
のＴＨＦ溶液（４０ｍｌ）に、氷冷下、１−アダマンタ
ンメタノール（１．００ｇ）とトリエチルアミン（０．
８４ｍｌ）を含むＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）を滴下した。
室温で１．５時間攪拌した後、Ｌ−プロリン ベンジル
エステル（１．４５ｇ）の塩化メチレン溶液（１５ｍ
ｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（１．７ｍｌ）を
滴下した。室温で２０分間攪拌後、反応液を水中に注ぎ
酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水
で順次洗浄、無水琉酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：
ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、標題化合物
（２．１０ｇ）を得た。
【００４０】ｂ）Ｎ−〔（１−アダマンチル）メトキシ
カルボニル〕−Ｌ−プロリン Ｎ−〔（１ーアダマンチル）メトキシカルボニル〕−Ｌ
−プロリン ベンジル エステル（１．９８ｇ）のメタノール溶液（６０ｍｌ）
に１０％Ｐｄ−Ｃ（０．２０ｇ）を加え、水素雰囲気
下、室温で１．５時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を
濃縮し、標題化合物（１．５３ｇ）を得た。
カルボニル〕−Ｌ−プロリン Ｎ−〔（１ーアダマンチル）メトキシカルボニル〕−Ｌ
−プロリン ベンジル エステル（１．９８ｇ）のメタノール溶液（６０ｍｌ）
に１０％Ｐｄ−Ｃ（０．２０ｇ）を加え、水素雰囲気
下、室温で１．５時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を
濃縮し、標題化合物（１．５３ｇ）を得た。
【００４１】ｃ）（２Ｓ）−１−｛Ｎ−〔（１−アダマ
ンチル）メトキシカルボニル〕−Ｌ−プロリル｝−２−
〔１−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェノキシ）エ
チル〕ピロリジン 実施例２のａ）で調製した（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−２−〔１−ヒドロキシ−２−
（４−メトキシフェノキシ）エチル〕ピロリジン（１．
４０ｇ）を４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）
に溶かし、室温で０．５時間攪拌した後、反応液を濃縮
乾固した。残渣を、実施例３のｂ）と同様にして、Ｎ−
〔（１−アダマンチル）メトキシカルボニル〕−Ｌ−プ
ロリン（１．１６ｇ）との脱水縮合反応に付することに
より標題化合物（１．５６ｇ）を得た。
ンチル）メトキシカルボニル〕−Ｌ−プロリル｝−２−
〔１−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェノキシ）エ
チル〕ピロリジン 実施例２のａ）で調製した（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−２−〔１−ヒドロキシ−２−
（４−メトキシフェノキシ）エチル〕ピロリジン（１．
４０ｇ）を４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）
に溶かし、室温で０．５時間攪拌した後、反応液を濃縮
乾固した。残渣を、実施例３のｂ）と同様にして、Ｎ−
〔（１−アダマンチル）メトキシカルボニル〕−Ｌ−プ
ロリン（１．１６ｇ）との脱水縮合反応に付することに
より標題化合物（１．５６ｇ）を得た。
【００４２】ｄ）（２Ｓ）−１−｛Ｎ−〔（１−アダマ
ンチル）メトキシカルボニル〕−Ｌ−プロリル｝−２−
（４−メトキシフェノキシアセチル）ピロリジン （２Ｓ）−１−｛Ｎ−〔（１−アダマンチル）メトキシ
カルボニル〕−Ｌ−プロリル｝−２−〔１−ヒドロキシ
−２−（４−メトキシフェノキシ）エチル〕ピロリジン
（１．４０ｇ）を、実施例２のｄ）の場合と同様にし
て、三酸化イオウ−ピリジン錯体を用いて酸化し標題化
合物（０．９８ｇ）を得た。
ンチル）メトキシカルボニル〕−Ｌ−プロリル｝−２−
（４−メトキシフェノキシアセチル）ピロリジン （２Ｓ）−１−｛Ｎ−〔（１−アダマンチル）メトキシ
カルボニル〕−Ｌ−プロリル｝−２−〔１−ヒドロキシ
−２−（４−メトキシフェノキシ）エチル〕ピロリジン
（１．４０ｇ）を、実施例２のｄ）の場合と同様にし
て、三酸化イオウ−ピリジン錯体を用いて酸化し標題化
合物（０．９８ｇ）を得た。
【００４３】実施例６ （２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ベンジルアミノカルボニル）−
Ｌ−チオプロリル〕 −２−（フェノキシアセチル）ピロリジン（化合物６） ａ）（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）−Ｌ−チオプロリル〕−２−（１−ヒドロキシ−
２−フェノキシエチル）ピロリジン 実施例１のｂ）で調製した（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−２−（１−ヒドロキシ−２−フ
ェノキシエチル）ピロリジン（３．００ｇ）を４Ｎ塩酸
−１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）に溶かし、室温で
０．５時間攪拌後、反応液を濃縮乾固した。残渣を、実
施例３のｂ）の場合と同様にして、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−Ｌ−チオプロリン（２．５０ｇ）
と脱水縮合することにより標題化合物（２．４９ｇ）を
得た。
Ｌ−チオプロリル〕 −２−（フェノキシアセチル）ピロリジン（化合物６） ａ）（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）−Ｌ−チオプロリル〕−２−（１−ヒドロキシ−
２−フェノキシエチル）ピロリジン 実施例１のｂ）で調製した（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−２−（１−ヒドロキシ−２−フ
ェノキシエチル）ピロリジン（３．００ｇ）を４Ｎ塩酸
−１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）に溶かし、室温で
０．５時間攪拌後、反応液を濃縮乾固した。残渣を、実
施例３のｂ）の場合と同様にして、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−Ｌ−チオプロリン（２．５０ｇ）
と脱水縮合することにより標題化合物（２．４９ｇ）を
得た。
【００４４】ｂ）（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ベンジルアミ
ノカルボニル）−Ｌ−チオプロリル〕 −２−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシエチル）ピロ
リジン （２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｌ−チオプロリル〕 −２−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシエチル）ピロ
リジン（２．４７ｇ）を４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン
（１５ｍｌ）に溶かし、室温で０．５時間攪拌した後、
反応液を濃縮乾固した。残渣の塩化メチレン溶液（５０
ｍｌ）に、氷冷下、トリエチルアミン（０．９０ｍｌ）
及びベンジルイソシアナート（０．８０ｍｌ）を滴下し
１．５時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食
塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液：クロロホルム−メタノール）により精製し、標題化
合物（１．９５ｇ）を得た。
ノカルボニル）−Ｌ−チオプロリル〕 −２−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシエチル）ピロ
リジン （２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｌ−チオプロリル〕 −２−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシエチル）ピロ
リジン（２．４７ｇ）を４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン
（１５ｍｌ）に溶かし、室温で０．５時間攪拌した後、
反応液を濃縮乾固した。残渣の塩化メチレン溶液（５０
ｍｌ）に、氷冷下、トリエチルアミン（０．９０ｍｌ）
及びベンジルイソシアナート（０．８０ｍｌ）を滴下し
１．５時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食
塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液：クロロホルム−メタノール）により精製し、標題化
合物（１．９５ｇ）を得た。
【００４５】ｃ）（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ベンジルアミ
ノカルボニル）−Ｌ−チオプロリル〕 −２−（フェノキシアセチル）ピロリジン （２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ベンジルアミノカルボニル）−
Ｌ−チオプロリル〕−２−（１−ヒドロキシ−２−フェ
ノキシエチル）ピロリジン（１．８０ｇ）を、実施例２
のｄ）の場合と同様にして、三酸化イオウーピリジン錯
体を用いて酸化し標題化合物（１．４０ｇ）を得た。
ノカルボニル）−Ｌ−チオプロリル〕 −２−（フェノキシアセチル）ピロリジン （２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ベンジルアミノカルボニル）−
Ｌ−チオプロリル〕−２−（１−ヒドロキシ−２−フェ
ノキシエチル）ピロリジン（１．８０ｇ）を、実施例２
のｄ）の場合と同様にして、三酸化イオウーピリジン錯
体を用いて酸化し標題化合物（１．４０ｇ）を得た。
【００４６】実施例７ （２Ｓ）−１−｛Ｎ−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（エトキシ
カルボニルメチル）アミノカルボニル〕−Ｌ−プロリ
ル｝−２−（フェノキシアセチル）ピロリジン（化合物
７） ａ）（２Ｓ）−１−｛Ｎ−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（エト
キシカルボニルメチル）アミノカルボニル〕−Ｌ−プロ
リル｝−２−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシエチ
ル）ピロリジン 実施例５のａ）の場合と同様にして、トリクロロメチル
クロロホルメート（０．３７ｍｌ）、Ｎ−ベンジルグ
リシン エチル エステル（１．２ｍｌ）及び実施例１
のｃ）で調製した（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−Ｌ−プロリル〕−２−（１−ヒド
ロキシ−２−フェノキシエチル）ピロリジンを塩酸処理
して得た（２Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−２−フェノ
キシエチル）−１−（Ｌ−プロリル）ピロリジン塩酸塩
（１．７５ｇ）を用い標題化合物（２．１２ｇ）を得
た。
カルボニルメチル）アミノカルボニル〕−Ｌ−プロリ
ル｝−２−（フェノキシアセチル）ピロリジン（化合物
７） ａ）（２Ｓ）−１−｛Ｎ−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（エト
キシカルボニルメチル）アミノカルボニル〕−Ｌ−プロ
リル｝−２−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシエチ
ル）ピロリジン 実施例５のａ）の場合と同様にして、トリクロロメチル
クロロホルメート（０．３７ｍｌ）、Ｎ−ベンジルグ
リシン エチル エステル（１．２ｍｌ）及び実施例１
のｃ）で調製した（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−Ｌ−プロリル〕−２−（１−ヒド
ロキシ−２−フェノキシエチル）ピロリジンを塩酸処理
して得た（２Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−２−フェノ
キシエチル）−１−（Ｌ−プロリル）ピロリジン塩酸塩
（１．７５ｇ）を用い標題化合物（２．１２ｇ）を得
た。
【００４７】ｂ）（２Ｓ）−１−｛Ｎ−〔Ｎ−ベンジル
−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）アミノカルボニ
ル〕−Ｌ−プロリル｝−２−（フェノキシアセチル）ピ
ロリジン （２Ｓ）−１−｛Ｎ−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（エトキシカルボニルメチル）アミノカルボニル〕−Ｌ
−プロリル｝−２−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシ
エチル）ピロリジン（２．００ｇ）を、実施例２のｄ）
の場合と同様にして、三酸化イオウ−ピリジン錯体を用
いて酸化し標題化合物（１．２５ｇ）を得た。
−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）アミノカルボニ
ル〕−Ｌ−プロリル｝−２−（フェノキシアセチル）ピ
ロリジン （２Ｓ）−１−｛Ｎ−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（エトキシカルボニルメチル）アミノカルボニル〕−Ｌ
−プロリル｝−２−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシ
エチル）ピロリジン（２．００ｇ）を、実施例２のｄ）
の場合と同様にして、三酸化イオウ−ピリジン錯体を用
いて酸化し標題化合物（１．２５ｇ）を得た。
【００４８】実施例８ （２Ｓ）−１−〔Ｎ−〔〔（Ｓ）−α−（エトキシカル
ボニル）ベンジルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリ
ル〕−２−（フェノキシアセチレ）ピロリジン（化合物
８） ａ）（２Ｓ）−１−〔Ｎ−〔〔（Ｓ）−α−（エトキシ
カルボニル）ベンジルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロ
リル〕−２−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシエチ
ル）ピロリジン 実施例５のａ）の場合と同様にして、トリクロロメチル
クロロホルメート（０．３８ｍｌ）、Ｌ−フェニルグ
リシン エチル エステル 塩酸塩（１．３７ｇ）及び
（２Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシエチ
ル）−１−（Ｌ−プロリル）ピロリジン塩酸塩（１．８
０ｇ）を用い標題化合物（１．６５ｇ）を得た。
ボニル）ベンジルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリ
ル〕−２−（フェノキシアセチレ）ピロリジン（化合物
８） ａ）（２Ｓ）−１−〔Ｎ−〔〔（Ｓ）−α−（エトキシ
カルボニル）ベンジルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロ
リル〕−２−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシエチ
ル）ピロリジン 実施例５のａ）の場合と同様にして、トリクロロメチル
クロロホルメート（０．３８ｍｌ）、Ｌ−フェニルグ
リシン エチル エステル 塩酸塩（１．３７ｇ）及び
（２Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシエチ
ル）−１−（Ｌ−プロリル）ピロリジン塩酸塩（１．８
０ｇ）を用い標題化合物（１．６５ｇ）を得た。
【００４９】ｂ）（２Ｓ）−１−〔Ｎ−〔〔（Ｓ）−α
−（エトキシカルボニル）ベンジルアミノ〕カルボニ
ル〕−Ｌ−プロリル〕−２−（フェノキシアセチル）ピ
ロリジン （２Ｓ）−１−〔Ｎ−〔〔（Ｓ）−α−（エトキシカル
ボニル）ベンジルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリ
ル〕−２−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシエチル）
ピロリジン（１．６３ｇ）を、実施例２のｄ）の場合と
同様にして、三酸化イオウ−ピリジン錯体を用いて酸化
し標題化合物（０．９５ｇ）を得た。
−（エトキシカルボニル）ベンジルアミノ〕カルボニ
ル〕−Ｌ−プロリル〕−２−（フェノキシアセチル）ピ
ロリジン （２Ｓ）−１−〔Ｎ−〔〔（Ｓ）−α−（エトキシカル
ボニル）ベンジルアミノ〕カルボニル〕−Ｌ−プロリ
ル〕−２−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシエチル）
ピロリジン（１．６３ｇ）を、実施例２のｄ）の場合と
同様にして、三酸化イオウ−ピリジン錯体を用いて酸化
し標題化合物（０．９５ｇ）を得た。
【００５０】実施例９ （２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ベンジルアミノカルボニル）−
Ｌ−プロリル〕−２−〔（２−ピリジルオキシ）アセチ
ル〕ピロリジン（化合物９） ａ）（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−２−〔１−ヒドロキシ−２−（２−ピリジルオキシ）
エチル〕ピロリジン 実施例２のａ）の場合と同様にして、（２Ｓ）−１−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（１，２−エ
ポキシエチル）ピロリジン（１．５２ｇ）と２−ピリジ
ノール（１．３５ｇ）とから標題化合物の粗成物（１．
６０ｇ）を得た。
Ｌ−プロリル〕−２−〔（２−ピリジルオキシ）アセチ
ル〕ピロリジン（化合物９） ａ）（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−２−〔１−ヒドロキシ−２−（２−ピリジルオキシ）
エチル〕ピロリジン 実施例２のａ）の場合と同様にして、（２Ｓ）−１−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（１，２−エ
ポキシエチル）ピロリジン（１．５２ｇ）と２−ピリジ
ノール（１．３５ｇ）とから標題化合物の粗成物（１．
６０ｇ）を得た。
【００５１】ｂ）（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−Ｌ−プロリル〕 −２−〔１−ヒドロキシ−２−（２−ピリジルオキシ）
エチル〕ピロリジン （２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２
−〔１−ヒドロキシ−２−（２−ピリジルオキシ）エチ
ル〕ピロリジン（１．５４ｇ）を４Ｎ塩酸−１，４−ジ
オキサン（４０ｍｌ）に溶かし室温で０．５時間攪拌し
た。反応液を濃縮乾燥して得られた残渣を、実施例３の
ｂ）の場合と同様にして、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｌ−プロリン（１．１０ｇ）との縮合反応
に付すことにより標題化合物（０．８３ｇ）を得た。
トキシカルボニル）−Ｌ−プロリル〕 −２−〔１−ヒドロキシ−２−（２−ピリジルオキシ）
エチル〕ピロリジン （２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２
−〔１−ヒドロキシ−２−（２−ピリジルオキシ）エチ
ル〕ピロリジン（１．５４ｇ）を４Ｎ塩酸−１，４−ジ
オキサン（４０ｍｌ）に溶かし室温で０．５時間攪拌し
た。反応液を濃縮乾燥して得られた残渣を、実施例３の
ｂ）の場合と同様にして、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｌ−プロリン（１．１０ｇ）との縮合反応
に付すことにより標題化合物（０．８３ｇ）を得た。
【００５２】ｃ）（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ベンジルアミ
ノカルボニル）−Ｌ−プロリル〕−２−〔１−ヒドロキ
シ−２−（２−ピリジルオキシ）エチル〕ピロリジン 実施例６のｂ）の場合と同様にして、（２Ｓ）−１−
〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリ
ル〕−２−〔１−ヒドロキシ−２−（２−ピリジルオキ
シ）エチル〕ピロリジン（８３０ｍｇ）より標題化合物
（６７０ｍｇ）を得た。
ノカルボニル）−Ｌ−プロリル〕−２−〔１−ヒドロキ
シ−２−（２−ピリジルオキシ）エチル〕ピロリジン 実施例６のｂ）の場合と同様にして、（２Ｓ）−１−
〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリ
ル〕−２−〔１−ヒドロキシ−２−（２−ピリジルオキ
シ）エチル〕ピロリジン（８３０ｍｇ）より標題化合物
（６７０ｍｇ）を得た。
【００５３】ｄ）（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ベンジルアミ
ノカルボニル）−Ｌ−プロリル〕−２−〔（２−ピリジ
ルオキシ）アセチル〕ピロリジン （２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ベンジルアミノカルボニル）−
Ｌ−プロリル〕−２−〔１−ヒドロキシ−２−（２−ピ
リジルオキシ）エチル〕ピロリジン（６００ｍｇ）を、
実施例２のｄ）の場合と同様にして、三酸化イオウーピ
リジン錯体を用いて酸化し、標題化合物（５６０ｍｇ）
を得た。
ノカルボニル）−Ｌ−プロリル〕−２−〔（２−ピリジ
ルオキシ）アセチル〕ピロリジン （２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ベンジルアミノカルボニル）−
Ｌ−プロリル〕−２−〔１−ヒドロキシ−２−（２−ピ
リジルオキシ）エチル〕ピロリジン（６００ｍｇ）を、
実施例２のｄ）の場合と同様にして、三酸化イオウーピ
リジン錯体を用いて酸化し、標題化合物（５６０ｍｇ）
を得た。
【００５４】実施例１０ （２Ｓ）−２−（フェノキシアセチル）−１−｛Ｎ−
〔３−（１−ピペリジニル）プロピオニル〕−Ｌ−プロ
リル｝ピロリジン（化合物１０） ａ）（２Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシ
エチル）−１−｛Ｎ−〔３−（１−ピペリジニル）プロ
ピオニル〕−Ｌ−プロリル｝ピロリジン 実施例１のｃ）で調製した（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリル〕−２−
（１−ヒドロキシ−２−フェノキシエチル）ピロリジン
（１．４６ｇ）を４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン（１０
ｍｌ）に溶かし、室温で１５分間放置した。反応液を濃
縮乾燥して得られた残渣を、実施例３のｂ）の場合と同
様にして、１−ピペリジンプロピオン酸（０．６３ｇ）
との縮合反応に付すことにより標題化合物（１．４０
ｇ）を得た。
〔３−（１−ピペリジニル）プロピオニル〕−Ｌ−プロ
リル｝ピロリジン（化合物１０） ａ）（２Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシ
エチル）−１−｛Ｎ−〔３−（１−ピペリジニル）プロ
ピオニル〕−Ｌ−プロリル｝ピロリジン 実施例１のｃ）で調製した（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリル〕−２−
（１−ヒドロキシ−２−フェノキシエチル）ピロリジン
（１．４６ｇ）を４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン（１０
ｍｌ）に溶かし、室温で１５分間放置した。反応液を濃
縮乾燥して得られた残渣を、実施例３のｂ）の場合と同
様にして、１−ピペリジンプロピオン酸（０．６３ｇ）
との縮合反応に付すことにより標題化合物（１．４０
ｇ）を得た。
【００５５】ｂ）（２Ｓ）−２−（フェノキシアセチ
ル）−１−｛Ｎ−〔３−（１−ピペリジニル）プロピオ
ニル〕−Ｌ−プロリル｝ピロリジン （２Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシエチ
ル）−１−｛Ｎ−〔３−（１−ピペリジニル）プロピオ
ニル〕−Ｌ−プロリル｝ピロリジン（１．４０ｇ）を、
実施例２のｄ）の場合と同様にして、三酸化イオウーピ
リジン錯体を用いて酸化し、標題化合物（０．３０ｇ）
を得た。
ル）−１−｛Ｎ−〔３−（１−ピペリジニル）プロピオ
ニル〕−Ｌ−プロリル｝ピロリジン （２Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシエチ
ル）−１−｛Ｎ−〔３−（１−ピペリジニル）プロピオ
ニル〕−Ｌ−プロリル｝ピロリジン（１．４０ｇ）を、
実施例２のｄ）の場合と同様にして、三酸化イオウーピ
リジン錯体を用いて酸化し、標題化合物（０．３０ｇ）
を得た。
【００５６】実施例１１ （２Ｓ）−２−（フェノキシアセチル）−１−｛Ｎ−
〔３−フェニル−２（Ｓ）−（１−ピペリジニル）ブロ
ピオニル〕−Ｌ−プロリル｝ピロリジン（化合物１１） ａ）（２Ｓ）−３−フェニル−２−（１−ピペリジニ
ル）プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル Ｌ−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチル エステル塩
酸塩（３．０５ｇ）のＤＭＦ溶液（５０ｍｌ）に炭酸カ
リウム（５．３８ｇ）及び１，５−ジブロモペンタン
（２．９８ｇ）を加え８０℃で２時間、次いで室温で２
２時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、
水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液：塩化メチレン−メタノール）により精製
し、標題化合物（１．２４ｇ）得た。
〔３−フェニル−２（Ｓ）−（１−ピペリジニル）ブロ
ピオニル〕−Ｌ−プロリル｝ピロリジン（化合物１１） ａ）（２Ｓ）−３−フェニル−２−（１−ピペリジニ
ル）プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル Ｌ−フェニルアラニン ｔｅｒｔ−ブチル エステル塩
酸塩（３．０５ｇ）のＤＭＦ溶液（５０ｍｌ）に炭酸カ
リウム（５．３８ｇ）及び１，５−ジブロモペンタン
（２．９８ｇ）を加え８０℃で２時間、次いで室温で２
２時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、
水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液：塩化メチレン−メタノール）により精製
し、標題化合物（１．２４ｇ）得た。
【００５７】ｂ）（２Ｓ）−３−フェニル−２−（１−
ピペリジニル）プロピオン酸塩酸塩 （２Ｓ）−３−フェニル−２−（１−ピペリジニル）プ
ロピオン酸 ｔｅｒｔ −ブチル エステル（８００ｍ
ｇ）をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）に溶かし室温で１４
時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を４Ｎ塩酸−１，
４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶かし、濃縮した。残渣に
ジエチルエーテルを加えて析出する結晶を濾取し、標題
化合物（５２４ｍｇ）を得た。
ピペリジニル）プロピオン酸塩酸塩 （２Ｓ）−３−フェニル−２−（１−ピペリジニル）プ
ロピオン酸 ｔｅｒｔ −ブチル エステル（８００ｍ
ｇ）をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）に溶かし室温で１４
時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を４Ｎ塩酸−１，
４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶かし、濃縮した。残渣に
ジエチルエーテルを加えて析出する結晶を濾取し、標題
化合物（５２４ｍｇ）を得た。
【００５８】ｃ）（２Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−２
−フェノキシエチル）−１−｛Ｎ−〔３−フェニル−２
（Ｓ）−（１−ピペリジニル）プロピオニル〕−Ｌ−プ
ロリル｝ピロリジン 実施例３のｂ）の場合と同様にして、実施例１のｃ）で
調製した（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｌ−プロリル〕−２−（１−ヒドロキシ−
２−フェノキシエチル）ピロリジン（７５１ｍｇ）を４
Ｎ塩酸処理して得た残渣を（２Ｓ）−３−フェニル−２
−（１−ピペリジニル）プロピオン酸塩酸塩（５００ｍ
ｇ）との縮合反応に付すことにより標題化合物（８１８
ｍｇ）を得た。
−フェノキシエチル）−１−｛Ｎ−〔３−フェニル−２
（Ｓ）−（１−ピペリジニル）プロピオニル〕−Ｌ−プ
ロリル｝ピロリジン 実施例３のｂ）の場合と同様にして、実施例１のｃ）で
調製した（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｌ−プロリル〕−２−（１−ヒドロキシ−
２−フェノキシエチル）ピロリジン（７５１ｍｇ）を４
Ｎ塩酸処理して得た残渣を（２Ｓ）−３−フェニル−２
−（１−ピペリジニル）プロピオン酸塩酸塩（５００ｍ
ｇ）との縮合反応に付すことにより標題化合物（８１８
ｍｇ）を得た。
【００５９】ｄ）（２Ｓ）−２−（フェノキシアセチ
ル）−１−｛Ｎ−〔３−フェニル−２（Ｓ）−（１−ピ
ペリジニル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリル｝ピロリジ
ン （２Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシエチ
ル）−１−｛Ｎ−〔３−フェニル−２（Ｓ）−（１−ピ
ペリジニル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリル｝ピロリジ
ン（８１８ｍｇ）を、実施例２のｄ）の場合と同様にし
て、三酸化イオウ−ピリジン錯体を用いて酸化し、標題
化合物（５８２ｍｇ）を得た。これら化合物１乃至１１
の理化学的性状は表１乃至表３に示した。
ル）−１−｛Ｎ−〔３−フェニル−２（Ｓ）−（１−ピ
ペリジニル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリル｝ピロリジ
ン （２Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシエチ
ル）−１−｛Ｎ−〔３−フェニル−２（Ｓ）−（１−ピ
ペリジニル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリル｝ピロリジ
ン（８１８ｍｇ）を、実施例２のｄ）の場合と同様にし
て、三酸化イオウ−ピリジン錯体を用いて酸化し、標題
化合物（５８２ｍｇ）を得た。これら化合物１乃至１１
の理化学的性状は表１乃至表３に示した。
【００６０】
【表１】
【００６１】
【表２】
【００６２】
【表３】 また、本発明はこれら実施例に限られるものでないこと
は勿論であり、例えば、表４に示した化合物１２乃至２
７も本発明に属するものである。
は勿論であり、例えば、表４に示した化合物１２乃至２
７も本発明に属するものである。
【００６３】
【表４】
【００６４】次に、本発明に係る前記一般式〔１〕で示
されるプロリン誘導体のｉｎ ｖｉｔｒｏ系におけるプ
ロリルエンドペプチダーゼ阻害活性及び各種蛋白質分解
酵素に対する阻害活性について試験を行った。 試験例１ プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性 ０．１Ｍリン酸カリウム−ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．
０）２６７５μｌ、本発明化合物の０．１Ｍリン酸カリ
ウム−ナトリウム緩衝液溶液（ｐＨ７．０）１００μｌ
及びラットの脳より抽出したプロリルエンドペプチダー
ゼの２５ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液溶液（１２３単位
／１，ｐＨ６．８，１ｍＭジチオスレイトール及び０．
５ｍＭ ＥＤＴＡを含む。Ｊ．Ｎｅｕｒｏｅｈｅｍ．，
３５，５２７（１９８０）に記載の方法を用いた）１０
０μｌの混合液を、３０℃で３０分間プレインキュベー
トした。これに０．２ｍＭ ７−（Ｎ−スクシニルーグ
リシル−プロリル）−４−メチルクマリンアミド
（（株）ペプチド研究所製）の０．１Ｍリン酸カリウム
−ナトリウム緩衝液溶液（ｐＨ７．０）１２５μｌを加
え、３０℃で１時間インキュベートした。反応液を氷中
（０℃）にひたして反応を停止し、１０分後に励起波長
３７０ｎｍ、蛍光波長４４０ｎｍにおける蛍光強度（ａ
１）を測定した。 同時に上記の系で、プロリルエンド
ペプチダーゼ溶液の代わりに２５ｍＭリン酸ナトリウム
緩衝液（ｐＨ６．８，１ｍＭ ジチオスレイトール及び
０．５ｍＭ ＥＤＴＡを含む）を用いた実験と、本発明
化合物溶液の代わりに０．１Ｍリン酸カリウム−ナトリ
ウム緩衝液（ｐＨ７．０）を用いた実験を行い、各々、
蛍光強度ａ２およびａ３を測定した（蛋白質核酸酵素、
２９，１２７（１９８４）参照）。プロリルエンドペプ
チダーゼ阻害率を数１により計算し、５０％阻害に必要
な濃度（ＩＣ５０）を片対数グラフを用いて求めた。試
験結果を表に示す。
されるプロリン誘導体のｉｎ ｖｉｔｒｏ系におけるプ
ロリルエンドペプチダーゼ阻害活性及び各種蛋白質分解
酵素に対する阻害活性について試験を行った。 試験例１ プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性 ０．１Ｍリン酸カリウム−ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．
０）２６７５μｌ、本発明化合物の０．１Ｍリン酸カリ
ウム−ナトリウム緩衝液溶液（ｐＨ７．０）１００μｌ
及びラットの脳より抽出したプロリルエンドペプチダー
ゼの２５ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液溶液（１２３単位
／１，ｐＨ６．８，１ｍＭジチオスレイトール及び０．
５ｍＭ ＥＤＴＡを含む。Ｊ．Ｎｅｕｒｏｅｈｅｍ．，
３５，５２７（１９８０）に記載の方法を用いた）１０
０μｌの混合液を、３０℃で３０分間プレインキュベー
トした。これに０．２ｍＭ ７−（Ｎ−スクシニルーグ
リシル−プロリル）−４−メチルクマリンアミド
（（株）ペプチド研究所製）の０．１Ｍリン酸カリウム
−ナトリウム緩衝液溶液（ｐＨ７．０）１２５μｌを加
え、３０℃で１時間インキュベートした。反応液を氷中
（０℃）にひたして反応を停止し、１０分後に励起波長
３７０ｎｍ、蛍光波長４４０ｎｍにおける蛍光強度（ａ
１）を測定した。 同時に上記の系で、プロリルエンド
ペプチダーゼ溶液の代わりに２５ｍＭリン酸ナトリウム
緩衝液（ｐＨ６．８，１ｍＭ ジチオスレイトール及び
０．５ｍＭ ＥＤＴＡを含む）を用いた実験と、本発明
化合物溶液の代わりに０．１Ｍリン酸カリウム−ナトリ
ウム緩衝液（ｐＨ７．０）を用いた実験を行い、各々、
蛍光強度ａ２およびａ３を測定した（蛋白質核酸酵素、
２９，１２７（１９８４）参照）。プロリルエンドペプ
チダーゼ阻害率を数１により計算し、５０％阻害に必要
な濃度（ＩＣ５０）を片対数グラフを用いて求めた。試
験結果を表に示す。
【００６５】
【数１】
【００６６】
【表５】 本試験結果から明らかなように、本発明化合物はプロリ
ルエンドペプチダーゼに対して優れた阻害活性を有する
ことが認められた。
ルエンドペプチダーゼに対して優れた阻害活性を有する
ことが認められた。
【００６７】試験例２ 各種蛋白質分解酵素に対する阻害活性 本発明化合物について所定濃度における各種蛋白質分解
酵素に対する阻害活性の特異性について試験したとこ
ろ、表６からも明かな通り、本発明化合物はプロリルエ
ンドペプチダーゼを特異的に阻害することが認められ
た。
酵素に対する阻害活性の特異性について試験したとこ
ろ、表６からも明かな通り、本発明化合物はプロリルエ
ンドペプチダーゼを特異的に阻害することが認められ
た。
【００６８】
【表６】 なお、プロリルエンドペプチダーゼを除く各種蛋白質分
解酵素阻害活性の測定方法及び阻害率の算出方法は、下
記のとおりである。
解酵素阻害活性の測定方法及び阻害率の算出方法は、下
記のとおりである。
【００６９】●トリプシン阻害活性の測定 本試験においては、測定用緩衝液としては５０ｍＭトリ
ス−塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）を使用した。同緩衝液８
５０μｌ、本発明化合物の同緩衝液溶液５０μｌ及びト
リプシン（ウシ膵臓由来、シグマ社製）の０．０２μＭ
同緩衝液溶液５０μｌの混合液に、７−（プロリル−フ
ェニルアラニル−アルギニル）−４−メチルクマリンア
ミド（（株）ペプチド研究所製）の２００μＭ同緩衝液
溶液５０μｌを加え、３０℃で１時間インキュベートし
た。反応液を氷中（０℃）に浸して反応を停止し、１時
間後に励起波長３７０ｎｍ、蛍光波長４４０ｎｍにおけ
る蛍光強度（ｂ１）を測定した。同時に上記の系で、ト
リプシン溶液の代わりに同緩衝液を用いた実験と、本発
明化合物溶液のかわりに同緩衝液を用いた実験を行い、
同様にして、各々蛍光強度（ｂ２）及び（ｂ３）を測定
した。
ス−塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）を使用した。同緩衝液８
５０μｌ、本発明化合物の同緩衝液溶液５０μｌ及びト
リプシン（ウシ膵臓由来、シグマ社製）の０．０２μＭ
同緩衝液溶液５０μｌの混合液に、７−（プロリル−フ
ェニルアラニル−アルギニル）−４−メチルクマリンア
ミド（（株）ペプチド研究所製）の２００μＭ同緩衝液
溶液５０μｌを加え、３０℃で１時間インキュベートし
た。反応液を氷中（０℃）に浸して反応を停止し、１時
間後に励起波長３７０ｎｍ、蛍光波長４４０ｎｍにおけ
る蛍光強度（ｂ１）を測定した。同時に上記の系で、ト
リプシン溶液の代わりに同緩衝液を用いた実験と、本発
明化合物溶液のかわりに同緩衝液を用いた実験を行い、
同様にして、各々蛍光強度（ｂ２）及び（ｂ３）を測定
した。
【００７０】●キモトリプシン阻害活性の測定 測定用緩衝液として５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ
８．０）を、酵素溶液としてキモトリプシン（ウシ膵臓
由来、シグマ社製）の０．２μＭ同緩衝液溶液を、基質
溶液として７−（Ｎ−スクシニル−ロイシル−ロイシル
−バリル−チロシル）−４−メチルクマリンアミド
（（株）ペプチド研究所製）の２００μＭ同緩衝液溶液
を用い、上記と全く同様にして、各々蛍光強度ｃ１，ｃ
２及びｃ３を測定した。
８．０）を、酵素溶液としてキモトリプシン（ウシ膵臓
由来、シグマ社製）の０．２μＭ同緩衝液溶液を、基質
溶液として７−（Ｎ−スクシニル−ロイシル−ロイシル
−バリル−チロシル）−４−メチルクマリンアミド
（（株）ペプチド研究所製）の２００μＭ同緩衝液溶液
を用い、上記と全く同様にして、各々蛍光強度ｃ１，ｃ
２及びｃ３を測定した。
【００７１】●ロイシンアミノペプチダーゼ阻害活性の
測定 測定用緩衝液として５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ
８．０）を、酵素溶液としてロイシンアミノペプチダー
ゼ（ブタ腎臓由来、シグマ社製）の０．２μＭ同緩衝液
溶液を、基質溶液として７−ロイシル−４−メチルクマ
リンアミド（（株）ペプチド研究所製）の２００μＭ同
緩衝液溶液を用い、上記と全く同様にして、各々蛍光強
度ｄ１，ｄ２及びｄ３を測定した。
測定 測定用緩衝液として５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ
８．０）を、酵素溶液としてロイシンアミノペプチダー
ゼ（ブタ腎臓由来、シグマ社製）の０．２μＭ同緩衝液
溶液を、基質溶液として７−ロイシル−４−メチルクマ
リンアミド（（株）ペプチド研究所製）の２００μＭ同
緩衝液溶液を用い、上記と全く同様にして、各々蛍光強
度ｄ１，ｄ２及びｄ３を測定した。
【００７２】●エラスターゼ阻害活性の測定 測定用緩衝液として１ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ
８．５）を酵素溶液としてエラスターゼ（ブタ膵臓由
来、シグマ社製）の０．２μＭ同緩衝液溶液を、基質溶
液として７−（Ｎ−スクシニル−アラニル−プロリル−
アラニル）−４−メチルクマリンアミド（（株）ペプチ
ド研究所製）の２００μＭ同緩衝液溶液を用い、上記と
全く同様にして、各々蛍光強度ｅ１，ｅ２及びｅ３を測
定した。
８．５）を酵素溶液としてエラスターゼ（ブタ膵臓由
来、シグマ社製）の０．２μＭ同緩衝液溶液を、基質溶
液として７−（Ｎ−スクシニル−アラニル−プロリル−
アラニル）−４−メチルクマリンアミド（（株）ペプチ
ド研究所製）の２００μＭ同緩衝液溶液を用い、上記と
全く同様にして、各々蛍光強度ｅ１，ｅ２及びｅ３を測
定した。
【００７３】●カテプシンＢ阻害活性の測定 測定用緩衝液として１００ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液
（ｐＨ６．０；１．３３ｍＭ ＥＤＴＡ・Ｎａ２を含
む）を、酵素溶液としてカテプシンＢ（ウシ脾臓由来、
シグマ社製）の０．０２μＭ同緩衝液溶液を、基質溶液
として７−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−フェニル
アラニル−アルギニル）−４−メチルクマリンアミド
（（株）ペプチド研究所製）の２００μＭ同緩衝液溶液
を用い、上記と全く同様にして、各々蛍光強度ｆ１，ｆ
２及びｆ３を測定した。この様にして測定した蛍光強度
ｘ１，ｘ２及びｘ３（ｘはｂ，ｃ，ｄ，ｅ及びｆを表
す）を用い、各種蛋白質分解酵素に対する阻害率を数２
により計算した。
（ｐＨ６．０；１．３３ｍＭ ＥＤＴＡ・Ｎａ２を含
む）を、酵素溶液としてカテプシンＢ（ウシ脾臓由来、
シグマ社製）の０．０２μＭ同緩衝液溶液を、基質溶液
として７−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−フェニル
アラニル−アルギニル）−４−メチルクマリンアミド
（（株）ペプチド研究所製）の２００μＭ同緩衝液溶液
を用い、上記と全く同様にして、各々蛍光強度ｆ１，ｆ
２及びｆ３を測定した。この様にして測定した蛍光強度
ｘ１，ｘ２及びｘ３（ｘはｂ，ｃ，ｄ，ｅ及びｆを表
す）を用い、各種蛋白質分解酵素に対する阻害率を数２
により計算した。
【００７４】
【数２】
【００７５】
【発明の効果】本発明に係る前記一般式〔１〕で示され
る新規プロリン誘導体は、プロリルエンドペプチダーゼ
に対しては非常に強い阻害活性を有するが、トリプシ
ン、キモトリプシン、ロイシンアミノペプチダーゼ、エ
ラスターゼ、カテプシンＢ等のプロテアーゼに対しては
全く作用しないことが認められ、これよりプロリン残基
を含む脳内のホルモン、神経伝達物質、例えば、ＴＲ
Ｈ、サブスタンスＰ、ノイロテンシン、バソプレシン等
の分解、不活性化を特異的に抑制する化合物であると考
えられる。従って、本発明化合物はホルモン、神経伝達
物質を介した諸疾患の症状改善に有効な貢献をなすこと
が期待できるとともに、痴呆の中核症状に直接作用する
抗痴呆薬または抗健忘剤として、アルツハイマー病を含
む痴呆及び健忘症の予防及び／または治療に用いること
ができる。
る新規プロリン誘導体は、プロリルエンドペプチダーゼ
に対しては非常に強い阻害活性を有するが、トリプシ
ン、キモトリプシン、ロイシンアミノペプチダーゼ、エ
ラスターゼ、カテプシンＢ等のプロテアーゼに対しては
全く作用しないことが認められ、これよりプロリン残基
を含む脳内のホルモン、神経伝達物質、例えば、ＴＲ
Ｈ、サブスタンスＰ、ノイロテンシン、バソプレシン等
の分解、不活性化を特異的に抑制する化合物であると考
えられる。従って、本発明化合物はホルモン、神経伝達
物質を介した諸疾患の症状改善に有効な貢献をなすこと
が期待できるとともに、痴呆の中核症状に直接作用する
抗痴呆薬または抗健忘剤として、アルツハイマー病を含
む痴呆及び健忘症の予防及び／または治療に用いること
ができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 砥出 勝雄 神奈川県秦野市名古木23番地 日本たばこ 産業株式会社安全性研究所内 (72)発明者 内田 逸郎 神奈川県横浜市緑区梅が丘６番地２ 日本 たばこ産業株式会社医薬研究所内
Claims (1)
- 【請求項１】一般式〔１〕 【化１】 〔式中、Ａは−Ｏ−、−ＣＨＲ１−又は−ＮＲ２−であ
り（ここでＲ１は水素原子又はヘテロ環であり、Ｒ２は
低級アルコキシカルボニル低級アルキル基である）；Ｂ
は 【化２】 又は−ＮＲ３−ＣＨＲ４−であり（ここでＲ３及びＲ４
は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基であ
る）；Ｗはハロゲン原子若しくは低級アルキル基若しく
は低級アルコキシ基で置換されてもよいフェニル基、ア
ダマンチル基、低級アルキル基又はヘテロ環であり；Ｕ
は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−又は−ＣＨＲ５−であり
（ここでＲ５は水素原子又は低級アルコキシカルボニル
基である）；Ｘは−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ
−又は−ＮＨ−であり；Ｒは 【化３】 （ここでＤはベンゼン環又はヘテロ環であり、Ｙ及びＺ
は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、フッ素原
子で置換されてもよい低級アルキル基、アミノ基、ニト
ロ基、水酸基、低級アルコキシ基である）である。但
し、Ｕが−ＣＨ２−の時は、少なくともＷはアダマンチ
ル基若しくはヘテロ環であるか、Ａは−ＣＨＲ１−若し
くは−ＮＲ２−であるか（ここでＲ１はヘテロ環であ
り、Ｒ２は低級アルコキシカルボニル低級アルキル基で
ある）、Ｂはチアゾリジンであるか又はＲがヘテロ環の
いずれかを意味する〕で示されるプロリン誘導体。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3361355A JPH05186498A (ja) | 1991-12-27 | 1991-12-27 | プロリン誘導体 |
| PCT/JP1992/001711 WO1993013065A1 (fr) | 1991-12-27 | 1992-12-25 | Derive de proline |
| US08/026,311 US5506256A (en) | 1990-07-27 | 1993-02-26 | Proline derivatives possessing prolyl endopeptidase-inhibitory activity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3361355A JPH05186498A (ja) | 1991-12-27 | 1991-12-27 | プロリン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05186498A true JPH05186498A (ja) | 1993-07-27 |
Family
ID=18473247
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3361355A Pending JPH05186498A (ja) | 1990-07-27 | 1991-12-27 | プロリン誘導体 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05186498A (ja) |
| WO (1) | WO1993013065A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994012474A1 (fr) * | 1992-11-20 | 1994-06-09 | Japan Tobacco Inc. | Compose inhibant la prolyle endopeptidase et utilisation pharmaceutique de ce dernier |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE38997A1 (es) * | 1994-12-13 | 1997-10-02 | Novartis Ag | Antagonista de taquicinina |
| HUP9700442A1 (hu) * | 1997-02-14 | 1999-09-28 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. | Gyűrűs amidszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk |
| JP4806628B2 (ja) | 2003-05-05 | 2011-11-02 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼ阻害剤 |
| WO2005049027A2 (en) | 2003-11-03 | 2005-06-02 | Probiodrug Ag | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders |
| KR101099206B1 (ko) | 2004-02-05 | 2011-12-27 | 프로비오드룩 아게 | 신규한 글루타미닐 시클라제 저해제 |
| US8278345B2 (en) | 2006-11-09 | 2012-10-02 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
| JP5523107B2 (ja) | 2006-11-30 | 2014-06-18 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの新規阻害剤 |
| EP2481408A3 (en) | 2007-03-01 | 2013-01-09 | Probiodrug AG | New use of glutaminyl cyclase inhibitors |
| WO2008128985A1 (en) | 2007-04-18 | 2008-10-30 | Probiodrug Ag | Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
| MX2012002993A (es) | 2009-09-11 | 2012-04-19 | Probiodrug Ag | Derivados heterociclicos como inhibidores de ciclasa glutaminilo. |
| JP6026284B2 (ja) | 2010-03-03 | 2016-11-16 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの阻害剤 |
| US8269019B2 (en) | 2010-03-10 | 2012-09-18 | Probiodrug Ag | Inhibitors |
| WO2011131748A2 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
| ES2570167T3 (es) | 2011-03-16 | 2016-05-17 | Probiodrug Ag | Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa |
| PL3461819T3 (pl) | 2017-09-29 | 2020-11-30 | Probiodrug Ag | Inhibitory cyklazy glutaminylowej |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3712364A1 (de) * | 1987-04-11 | 1988-10-27 | Hoechst Ag | Neue pyrrolidin-2-(1,3-dicarbonyl)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel sowie deren verwendung |
| JPS6442465A (en) * | 1987-08-07 | 1989-02-14 | Wakunaga Pharma Co Ltd | N-acylprolylpyrrolidine derivative, production and use thereof |
| JPH0670023B2 (ja) * | 1987-08-08 | 1994-09-07 | キッセイ薬品工業株式会社 | チアゾリジン誘導体 |
-
1991
- 1991-12-27 JP JP3361355A patent/JPH05186498A/ja active Pending
-
1992
- 1992-12-25 WO PCT/JP1992/001711 patent/WO1993013065A1/ja not_active Ceased
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994012474A1 (fr) * | 1992-11-20 | 1994-06-09 | Japan Tobacco Inc. | Compose inhibant la prolyle endopeptidase et utilisation pharmaceutique de ce dernier |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1993013065A1 (fr) | 1993-07-08 |
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