JPH05201970A - 新規プロリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】一般式 〔Ａは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−又は単結合を；
Ｘは−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｏ−又は−ＮＨ
−を；ＹとＺは同一又は異なってＨ、ハロゲン、Ｆで置
換されてもよい低級アルキル基、アミノ基、ニトロ基、
水酸基、低級アルコキシ基、更にＹとＺが一緒になって
飽和又は不飽和の五及び六員環を；Ｒ^２はＨ、ハロゲン
又は低級アルコキシ基を；ｎは１〜６の整数を；１は０
〜３の整数を表す〕の新規プロリン誘導体。 【効果】プロリン誘導体は、プロリルエンドペプチダー
ゼに特異的に強い阻害活性を有し、ＴＲＨ、サブスタン
スＰ、ノイロテンシン、バソプレッシン等の分解、不活
性化を抑制し、アルツハイマー病を含む抗痴呆薬と健忘
症薬として子防及び／又は治療に使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はプロリルエンドペプチダ
ーゼ阻害活性を有する新規プロリン誘導体に関するもの
であり、医薬の分野で利用される。

【０００２】

【従来の技術】高齢化社会の到来に伴い老人医療の問題
が重要視されてきており、なかでも老人性痴呆は社会的
にも深刻な問題となってきている。そして、これに対応
するべく新たな医薬品の開発が種々なされている。しか
しながら、これまでの健忘症や痴呆等の治療薬は、その
作用メカニズムから脳循環改善薬、脳代謝賦活薬あるい
は脳機能改善薬といった曖昧な表現が多く、いずれも意
欲障害、感情障害、行動異常など周辺症状の改善には有
効であるが、記憶障害や見当識障害など痴呆の中核症状
に対しては、その効果が必ずしも明確ではなく、より確
実な作用効果をもたらす薬剤の開発が望まれている。

【０００３】一方、プロリルエンドペプチダーゼ（Ｐｒ
ｏｒｙｌ ｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ；ＥＣ，３．
４．２１．２６）は、プロリンを含むペプチドに作用す
る酵素であり、プロリンのカルボキシル基側を特異的に
切断することが知られている。本酵素は、サイロトロピ
ン放出ホルモン（ＴＲＨ）やサブスタンスＰ、ノイロテ
ンシンなどの神経伝達物質に作用するとともに、学習、
記憶の過程に関与しているとされているバソプレシンに
も作用し、これらを分解、不活性化することが知られて
いる。

【０００４】これらの知見から、本酵素に特異的な阻害
活性を有する化合物を得ることができるならば、これら
化合物は、バソプレシン等の分解、不活性化を抑制し、
痴呆の中核症状に直接作用する薬剤として、健忘症又は
痴呆の予防や治療に応用できる可能性が期待され（生化
学、５５、８３１（１９８３）：日薬理誌、８９、２４
３（１９８７）：Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏ−Ｄｙ
ｎ．、１０、７３０（１９８７）参照）、またＴＲＨ、
サブスタンスＰ、ノイロテンシンなどのホルモン、神経
伝達物質の分解、不活性化を抑えることにより、これら
の物質の分解、不活性化に帰因する諸疾患の症状改善に
も有効性を示すことが期待される。最近になってｉｎ
ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏ実験においてベータアミロ
イドタンパク質が神経毒性作用を示すことによってアル
ツハイマー病の発症に本質的に重要な役割を果たすこと
が示された。プロリルエンドペプチダーゼはアミロイド
前駆タンパク質からのベータアミロイド切り出し酵素で
あるとの仮説（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，２６０，１３１
−１３４（１９９０））、あるいはベータアミロイドタ
ンパク質の神経毒性作用はサブスタンスＰによって抑え
られるという実験事実（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８８，７２４７−７２５１（１９
９１））から、プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤はア
ルツハイマー病の有効な治療薬となりうると考えられ
る。従来よりプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤に関す
る開発が種々行われており、例えば、特開昭６２−１４
８４６７号公報、特開昭６４−４２４７５号公報、特開
昭６４−６２６３号公報、特開平１−２３０５７８号公
報又は特開平２−２８１４９号公報等には各種のプロリ
ン誘導体が記載、開示されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】そこで本発明者らは、
前述の知見に基づき、アミノ酸、特にプロリン残基をフ
ラグメントとして有し、プロリルエンドペプチダーゼの
作用を特異的にかつ強く阻害する化合物を見出すべく鋭
意研究を重ねた結果、前記一般式〔１〕で示されるプロ
リン誘導体が、特異的かつ強力なプロリルエンドペプチ
ダーゼ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成し
た。

【０００６】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、下記一
般式〔１〕

【化５】 〔式中、Ａは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−又は単結
合を、Ｂは

【化６】 −（ＣＨ_２）_Ｋ−又は−ＮＨＣＨＲ^１−を、（但し、ｋ
は１乃至３の整数を、Ｒ^１は水素原子又は低級アルキル
基を意味する）、Ｗは

【化７】 又はＣＨ_３−を（但し、Ｒ^２は水素原子、ハロゲン原子
又は低級アルコキシ基を意味する）、Ｘは−Ｓ−、−Ｓ
Ｏ−、−ＳＯ_２−、−Ｏ−又は−ＮＨ−をＲは

【化８】 又は低級アルキル基を（但し、１は０乃至３の整数を、
Ｙ及びＺは同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、
フッ素原子で置換されてもよい低級アルキル基、アミノ
基、ニトロ基、水酸基、低級アルコキシ基を意味する。
更にＹとＺは一緒になって飽和または不飽和の五および
六員環を形成してもよい）、ｎは１乃至６の整数を意味
する〕で示される新規プロリン誘導体を提供することを
目的とするものであり、また本発明の他の目的は上記新
規プロリン誘導体〔１〕を有効成分として含有するプロ
リルエンドペプチダーゼ阻害剤として有用な医薬組成物
を提供することである。

【０００７】なお、本明細書において使用する各種置換
基の定義は以下の通りである。「低級アルキル基」とは
炭素数１乃至５の直鎖または分枝状の炭化水素鎖を意味
し、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−
ブチル基、ペンチル基等である。「低級アルコキシ基」
とは、炭素数１乃至５のアルコキシ基であり、具体的に
はメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポ
キシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−
ブトキシ基等である。「ハロゲン原子」とは塩素、臭
素、フッ素、ヨウ素である。「フッ素原子で置換されて
もよいアルキル基」とは、上記のごとき炭素数１乃至５
個の低級アルキル基が、フッ素原子で置換されてもよい
ものであり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、
ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ジフルオロメチル
基、ジフルオロエチル基、トリフルオロメチル基、トリ
フルオロエチル基等である。「ＹとＺは一緒になって飽
和又は不飽和の五および六員環」とは、フラン環、オキ
ソラン環、１，３−ジオキソラン環、チオフェン環、ピ
ロール環、ピロリジン環、オキサン環、ピリジン環、ベ
ンゼン環等である。本発明に係る一般式〔１〕で示され
る新規プロリン誘導体は、例えば下記に示す反応工程に
従い製造することができる。

【０００８】

【化９】

【化１０】 上記それぞれの反応工程について更に説明する。なお、
記号Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｒ、ｋ及びｎ等については前記と
同義である。

【０００９】反応（Ａ） 一般式〔２〕で示される化合物を、強塩基の存在下でト
リメチルスルホニウムヨージドあるいはトリメチルスル
ホキソニウム ヨージドより誘導されるサルファ−イリ
ドと反応させ、一般式〔３〕で示されるエポキシドを得
るものである。この反応は、例えば、テトラヒドロフラ
ン、１，４−ジオキサン、ヘキサンなどの無水の不活性
溶媒中ｎ−ブチルリチウム又は水素化ナトリウム−ジメ
チルスルホキシドを用いて上記のスルホニウム塩よりサ
ルファ−イリドを生じさせ、次いで化合物〔２〕と反応
させることにより達成させる。反応温度は−７０℃乃至
還流温度、好ましくは−１０℃乃至室温で行う。また、
化合物〔３〕は化合物〔２〕をＷｉｔｔｉｇ反応に付し
てオレフィンとした後、過酸を用いてエポキシ化するこ
とによっても得ることができる。具体的には、例えば、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の不活性溶媒
中、ｎ−ブチルリチウム等を用いてメチルトリフェニル
ホスホニウム ハライドから対応するイリドを生じさ
せ、次いで化合物〔２〕と反応させることにより、オレ
フィンを得る。反応温度は−７０℃から還流温度にて適
宜行う。このオレフィンを塩化メチレン、ベンゼン、ヘ
キサン、メタノール等の溶媒中、−２０℃から還流温
度、好ましくは０℃から室温においてｍ−クロロ過安息
香酸等の有機過駿あるいは過駿化水素水を用いて、エポ
キシ化反応を行うことにより目的とする化合物〔３〕を
得ることができる。

【００１０】反応（Ｂ） 一般式〔３〕で示される化合物を、塩基の存在下又は非
存在下、適当な溶媒中において、一般式ＨＸ−Ｒ （Ｘ
＝Ｓ，Ｏ，ＮＨ）で示される化合物〔４〕と反応させ、
一般式〔５〕で示されるアルコール体を得るものであ
る。具体的に述べるならば、例えば、Ｘがイオウ原子で
あるＨＳ−Ｒとの反応は、トリエチルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリンなど三級アミンの存在下、メタノール、
１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドな
どの溶媒中にて実施される。Ｘが酸素原子であるＨＯ−
Ｒとの反応の場合には、メタノール中ナトリウムメトキ
シドを用いるか、又は１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドなどの溶媒中水素化ナトリウムを用
いてＨＯ−Ｒをアニオン⁻Ｏ−Ｒとした後に〔３〕との
反応を行う。ＸがＮＨである Ｈ_２Ｎ−Ｒとの反応は、
メタノール、１，４−ジオキサンなどの溶媒中で実施さ
れる。反応温度は、いずれの場合も室温乃至還流温度で
ある。

【００１１】反応（Ｃ） 一般式〔５〕あるいは

〔９〕で示される中間体のアミノ
保護基であるｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）を
公知の方法に従って除去し、これを式〔６〕で示される
化合物と縮合反応させて、各々、化合物〔７〕及び〔１
０〕を得るものである。アミノ保護基であるＢｏｃ基の
除去は、式〔５〕又は

〔９〕で示される中間体を、公知
の方法により臭化水素酸／酢酸、塩酸／ジオキサン、ギ
酸、塩酸／酢酸、トリフルオロ酢酸等を用い、−３０℃
乃至７０℃、好ましくは０℃乃至３０℃で酸処理する事
により除去できる。次に、このようにして得られた脱Ｂ
ｏｃ体を、常法により化合物〔６〕と縮合反応させてア
ミノ酸誘導体〔７〕あるいは〔１０〕を得る。このペプ
チド形成反応はそれ自体公知の手法を採用できる。通常
使用できる手法としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル
カルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶性カルボジイミド塩酸
塩（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）等を縮合剤と
する方法、活性エステル法、混合酸無水物法等が挙げら
れる。反応は不活性溶媒中、０℃乃至加温下で行う。好
適な溶媒としてはクロロホルム、ジエチルエーテル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、ジクロロ
メタン、テトラヒドロフラン等を用いることができる。
活性エステル法は、上記化合物〔６〕を不活性溶媒中
で、ＤＣＣの存在下、ｐ−ニトロフェノール、チオフェ
ノール、ｐ−ニトロチオフェノール、Ｎ−ヒドロキシス
クシンイミド等と反応させることによって活性エステル
（例えば、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドとのエステ
ル）となし、これを単離又は単離することなく、更に上
記の脱Ｂｏｃ体と不活性溶媒中０℃乃至４０℃で反応さ
せてペプチド結合を形成するものである。混合酸無水物
法は、不活性溶媒中で第三級アミン（例えば、ピリジ
ン、トリエチルアミン）の存在下に、上記化合物〔６〕
と酸ハライド（例えば、ピバロイルクロライド、トシル
クロライド、オキザリルクロライド）又は酸誘導体（例
えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル）を０
℃乃至４０℃で反応させることにより混合酸無水物とな
し、更にこの混合酸無水物を上記の脱Ｂｏｃ体と０℃乃
至４０℃で反応させてペプチド結合を形成するものであ
る。また、ＤＣＣ法は、不活性溶媒中でトリエチルアミ
ン等の上記第三級アミンの存在下または非存在下、また
は、好適なアディティブ（例えば、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノ
ルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミド（ＨＯＮ
Ｂ））の添加または非添加の条件下で、ＤＣＣあるいは
ＥＤＣ・ＨＣｌ等を縮合剤として、上記脱Ｂｏｃ体と
〔６〕を反応させることにより所望のペプチド結合を形
成するものである。

【００１２】反応（Ｄ） 一般式〔７〕、〔８〕または〔１１〕で示されるアルコ
ール体を適当な酸化剤を用いて酸化し、最終目的物
〔１〕を得るものである。本反応は、例えば、ベンゼ
ン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の
不活性溶媒中で０℃乃至還流温度、好ましくは０℃乃至
室温で、モレキュラ−シ−ブの存在下、または非存在
下、ピリジニウム クロロクロメートあるいはピリジニ
ウム ジクロメートを用いるか、または、塩化メチレン
等の不活性溶媒中で−８０℃乃至室温、好ましくは−８
０℃乃至０℃で、塩化オキザリルとトリエチルアミンの
存在下、ジメチルスルホキシドを用いるか、又は不活性
溶媒（例えばベンゼン）の共存下又は非共存下で０℃乃
至室温にて、ピリジン、トリフルオロ酢酸、ジメチルス
ルホキシドの存在下、ＤＣＣを用いるか、あるいは不活
性溶媒（例えばベンゼン）の共存下又は非共存下で−１
０℃乃至室温にて、トリエチルアミンなどの三級アミン
及びジメチルスルホキシドの存在下、三酸化イオウ−ピ
リジン錯体を用いることにより達成される。

【００１３】反応（Ｅ） 一般式〔７〕で示される化合物のうち、Ｘがイオウ原子
である化合物をｍ−クロロ過安息香酸などの過酸を用い
て酸化し、一般式〔８〕で示されるスルホキシド体、ス
ルホン体を得るものである。具体的には、塩化メチレ
ン、クロロホルム、ベンゼンなどの不活性溶媒中、−２
０℃乃至還流温度、好ましくは０℃乃至室温で１当量あ
るいは２当量のｍ−クロロ過安息香酸を用いることによ
り、各々スルホキシド体あるいはスルホン体を得ること
ができる。

【００１４】反応（Ｆ） ＸがＮＨである一般式〔５〕で示される化合物を、ペプ
チド化学において公知の方法を用い、アミノ保護基Ｒ^３
を導入して化合物

〔９〕を得るものである。アミノ保護
基Ｒ^３としては各種のものが考えられるが、次反応
（

〔９〕→〔１０〕）における脱Ｂｏｃ化の為の酸処理
に対し安定でなければならず、例えば、アシル型保護基
であるホルミル基、トリフルオロアセチル基などやウレ
タン型保護基である９−フルオレニルメチルオキシカル
ボニル基、メチルスルホニルエチルオキシカルボニル基
などがある。これら保護基の導入は公知の方法（「ペプ
チド合成の基礎と実験」、泉屋ら著、丸善）により達成
できる。例えば、トリフルオロアセチル基の導入は、メ
タノールなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの三級ア
ミンの存在下、０℃乃至室温、好ましくは室温において
トリフルオロ酢酸エチルエステルとの反応により行われ
る。本反応においては、必要であれば事前に遊離水酸基
を適当な保護基で保護した後にＲ^３を導入してもよい。

【００１５】反応（Ｇ） 一般式〔１０〕で示される化合物のアミノ保護基Ｒ^３を
除去して化合物〔１１〕を得るものである。アミノ保護
基Ｒ^３の除去法は、保護基の種類により異なるが、ペプ
チド化学において公知の方法を用いることができ、上記
反応（Ｆ）との兼ね合いから、主に接触還元、あるいは
塩基処理により達成される。例えば、トリフルオロアセ
チル基の除去は、メタノールなどの溶媒中、塩基として
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、アンモニアなどを用
い、０℃乃至還流温度、好ましくは室温において行われ
る。

【００１６】次に、前記において、化合物〔７〕及び化
合物〔１０〕は各々化合物〔５〕又は化合物

〔９〕を化
合物〔６〕と縮合反応することにより調製しているが、
以下のように段階的に行ってもよい。すなわち、Ｂが−
（ＣＨ_２）_ｋ−、

【化１１】 以外の場合には、反応（Ｋ）に示すように一般式Ｒ^５−
Ｂ−ＣＯＯＨ（Ｒ^５は適当なアミノ保護基）で示される
化合物を前記反応（Ｃ）の場合と同様にして化合物
〔５〕との縮合反応を行なうことにより一般式〔１７〕
で示される化合物を得る。次いで、反応（Ｌ）に示すよ
うに本化合物〔１７〕のアミノ保護基Ｒ^５を公知の方法
により除去した後に、一般式Ｗ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａ−Ｈ
（ＡがＯ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、の場合）又は一般式Ｗ−
（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨ（Ａが単結合の場合）で示され
る化合物の反応することにより目的とする化合物〔７〕
を得ることができる。前者においては、例えば、Ｗ−
（ＣＨ_２）_ｎ−Ａ−Ｈを１，４−ジオキサン、テトラヒ
ドロフランなどの適当な溶楳中で、トリエチルアミンな
どの三級アミンの存在下、−２０℃から室温において、
ホスゲン、トリクロロメチル、クロロホルメート、カル
ボニルジイダゾールなどと反応し、次いて化合物〔１
７〕の脱保護体と反応させることにより達成される。ま
た、Ａが−ＮＨ−の場合には、Ｗ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ＝
Ｃ＝Ｏをジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドなどの適当な溶楳中で、トリエチルア
ミンなどの三級アミンの存在下又は非存在下、−２０℃
から室温において、化合物〔１７〕の脱保護体と反応さ
せることによっても達成される。必要であれば、化合物
〔１７〕の遊離水酸基を適当な保護基を用いて保護した
後に実施してもよい。後者におけるＡが単結合の場合に
は、化合物〔１７〕の脱保護体を前述の反応（Ｃ）で述
べた方法を用い、Ｗ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨとの縮合
反応を行うことにより達成される。一方、Ｂが−（ＣＨ
_２）_ｋ−、

【化１２】 の場合には、反応（Ｍ）に示すように、一般式Ｒ^６−Ｏ
−ＣＯ−Ｂ−ＣＯＯＨ（式中Ｒ^６は適当なカルボキシル
保護基）で示される化合物を前記反応（Ｃ）の場合と同
様にして化合物〔５〕との縮合反応を行い化合物〔１
８〕を得る。次いで反応（Ｎ）に示すように、本化合物
〔１８〕のカルボキシル保護基Ｒ^６を常法により除去し
た後、一般式Ｗ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａ−Ｈ で示される化
合物との反応を行うことにより目的とする化合物〔７〕
を得ることができる。具体的にはＷ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ
Ｈを用いての常法によるエステル化反応、Ｗ−（Ｃ
Ｈ_２）_ｎ−ＮＨ_２を用いての前記反応（Ｃ）に述べたア
ミド結合生成反応あるいは化合物〔１８〕の脱保護（Ｒ
^６）により得られた遊離カルボン酸を常法により酸クロ
リド、活性エステルなどに誘導後Ｗ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ
Ｈ_２との反応を行うことにより達成される。必要であれ
ば、化合物〔１８〕の遊離水酸基を適当な保護基を用い
て保護した後に実施してもよい。化合物〔１０〕の調製
法に関しても、Ｂが−（ＣＨ_２）_ｋ−、

【化１３】 以外の場合には、化合物

〔９〕より上記反応（Ｋ）と同
様にして一般式〔１９〕で示される化合物とした後、上
記と同様に反応（Ｌ）を行うことにより目的とする化合
物〔１０〕を調製することができる。またＢが−（ＣＨ
_２）_ｋ−、

【化１４】 の場合には、化合物

〔９〕を上記反応（Ｍ）に付するこ
とにより化合物〔２０〕とした後、上記と同様に反応
（Ｎ）を行うことにより化合物〔１０〕を調製すること
ができる。

【００１７】なお、下記一般式〔１〕

【化１５】 で示される光学活性なスルフィニル化合物（Ｘ＝ＳＯ）
は、下記に示す工程に従い製造することができる。

【００１８】

【化１６】 上記それぞれの反応工程についてさらに説明する。ここ
で、記号Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｒ及びｎは前記と同様であり、ま
た反応（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（Ｍ）及び
（Ｎ）については前述したとおりである。

【００１９】反応（Ｈ） 一般式〔１２〕で示される化合物を文献記載の方法
（Ｐ．Ｐｉｔｃｈｅｎ ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．，１０６，８１８８−８１９３（１９８
４）；Ｓ．Ｈ．Ｚｈａｏ ｅｔ．ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ，４３，５１３５−５１４４（１９８７）な
ど）に従い、不斉酸化することにより、一般式〔１３〕
で示される光学活性なスルホキシドを得るものである。
この反応は、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロ
エタンなどの溶媒中でチタニウム テトライソプロポキ
シド、光学活性な酒石酸ジエチル及び水の存在下、０℃
以下、好ましくは−４０℃から−２０℃において ｔ−
ブチルヒドロペルオキシドあるいはクメンヒドロペルオ
キシドを用いて行う。

【００２０】反応（Ｊ） 一般式〔１３〕で示される光学活性なスルホキシドを塩
基で処理して対応するカルボアニオンとし、これを一般
式〔１４〕または〔１５〕で示されるエステルまたはア
ルデヒドと縮合させ、各々、一般式〔１〕または〔１
６〕で示される光学活性なスルフィニル化合物を得るも
のである。この反応は、例えば、光学活性なスルホキシ
ド〔１３〕をＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどの不活性
な有機溶媒中、−７８℃から室温、好ましくは０℃以下
の反応温度においてｎ−ブチルリチウム、リチウムジイ
ソプロピルアミドなどの塩基を用いて対応するカルボア
ニオンを生成させ、次いでエステル〔１４〕またはアル
デヒド〔１５〕を加えて−７８℃から室温、好ましくは
−７８℃から−２０℃で縮合反応を行うことにより達成
される。合成原料として使用される化合物、Ｎ保護プロ
リナール〔２〕、ＨＸ−Ｒ〔４〕、Ｑ−ＣＯＯＨ
〔６〕、Ｒ^５−Ｂ−ＣＯＯＨ、Ｗ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａ−
Ｈ、Ｗ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａ−ＣＯＯＨ、ＣＨ_３−Ｓ−Ｒ
〔１２〕及びプロリンのエステルは、いずれもそれ自体
公知物質として、入手可能であるが、又は公知の前駆物
質より既知の方法を用いて容易に誘導、合成することが
できる。また、一般式〔１〕で示される最終目的化合物
を合成するに際し、必要に応じて適切な段階で保護基を
導入し、適切な工程において保護基を削除してもよい。
このようにして得られた一般式〔１〕で示される化合物
の反応混合物中からの単離、精製は、有機合成化学の分
野で．慣用されている任意の手段を用いることにより実
施することができ、例えば、カラムクロマトグラフィ
ー、溶媒抽出、再結晶等の方法により単離、精製するこ
とができる。単離、精製は、各反応毎に行ってもよい
し、いくつかの反応終了後に行なってもよい。上記一連
の化合物は各々その分子中に１個乃至３個の不斉中心を
有するが、本発明においては、それぞれの不斉中心の立
体配置はＲ、Ｓのいずれでも、またそれらの混合物であ
ってもよい。それぞれの光学活性物質は、光学活性な化
合物を出発原料として用いるか、又は得られたジアステ
レオマー混合物をカラムクロマトグラフィー、再結晶等
の方法により精製することにより得ることができる。

【００２１】本発明の化合物を医薬品として用いるに
は、通常、全身的又は局所的に、経口又は非経口で投与
される。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与
方法等により異なるが、通常成人一人あたり、一回に１
ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で、１日１回〜数回経口投与さ
れるか、又は成人一人あたり、１回０．２ｍｇ〜２０ｍ
ｇの範囲で１日１回〜数回非経口投与される。本発明化
合物は、経口投与のための固体組成物、液体組成物又は
非経口投与のための注射剤、坐剤等の形態で用いられ
る。経口投与のための固体組成物には錠剤、丸剤、カプ
セル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組
成物においては、ひとつ又はそれ以上の活性物質が、少
なくともひとつの不活性な希釈剤と混合して用いられ、
必要に応じて賦形剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、溶解補
助剤や安定化剤等を含有してもよい。錠剤又は丸剤は、
必要に応じ胃溶性又は腸溶性物質のフィルムで被膜して
もよい。カプセル剤にはハードカプセル及びソフトカプ
セルが含まれる。経口投与のための液体組成物として
は、溶液剤、乳濁剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル
剤が含まれる。このような液体組成物においては、一般
的に用いられる不活性な希釈剤が含まれ、それ以外に、
湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香
剤、防腐剤を含有していてもよい。非経口投与のための
注射剤としては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸
濁剤、乳濁剤が含まれる。このような注射剤において
は、ひとつ又はそれ以上の活性物質が、少なくともひと
つの不活性な水性の希釈剤や不活性な非水性の希釈剤と
混合して用いられ、必要に応じて、さらに防腐剤、湿潤
剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤のような補
助剤を含有していてもよい。これらは通常、濾過（バク
テリア保留フィルター等）、殺菌剤の配合又はガンマー
線照射によって無菌化されるか、又はこれらの処理をし
た後、凍結乾燥等の方法により固体組成物とし、使用直
前に無菌水、又は無菌の注射用希釈剤を加えて使用され
る。

【００２２】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に
説明する。なお、実施例中で使用した略号は以下の意味
を表わす。 ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド^１ Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴スペクトル ＣＩ−ＭＳ 化学イオン化質量分析スペクトル ＥＩ−ＭＳ 電子衝撃イオン化質量分析スペクトル

【００２３】実施例１ （２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシアセチル）−１
−〔Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｌ−プロリ
ル〕ピロリジン（化合物１） ａ）（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−２−（１，２−エポキシエチル）ピロリジン 水素化ナトリウム（ＮａＨ含有率６０％，２４．０ｇ）
にＤＭＳＯ（２００ｍｌ）を加え、７０℃で１時間攪拌
した。反応液を室温にもどしＴＨＦ（２００ｍｌ）を加
えた後、−５℃とし、トリメチルスルホニウム ヨージ
ド（１２２．５ｇ）のＤＭＳＯ溶液（４００ｍｌ）を滴
下した。１分間攪拌した後、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−Ｌ−プロリナール（６０．０ｇ）のＴＨ
Ｆ（２００ｍｌ）溶液を素早く加え、次いで０℃で１時
間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後濃縮し標題化合物の粗成物（５４．９ｇ）を
得た。これを精製することなく以下の反応に用いた。

【００２４】ｂ）（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−２−〔２−（４−クロロフェノキシ）−
１−ヒドロキシエチル〕ピロリジン （２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２
−（１，２−エポキシエチル）ピロリジン（１．５０
ｇ）のメタノール溶液（５ｍｌ）に、４−クロロフェノ
ール（１．９０ｇ）及び１Ｍナトリウムメトキシドのメ
タノール溶液（７．１ｍｌ）を加え、７０℃で１９時間
還流した。反応液を氷水中に注ぎ酢酸エチルで抽出し
た。有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム、飽和塩化アンモニ
ウム及び飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後濃縮して標題化合物の粗成物（１．９５ｇ）を
得た。

【００２５】ｃ）Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−
Ｌ−プロリン Ｌ−プロリン ベンジル エステル塩酸塩（２０．０
ｇ）の塩化メチレン溶液（２５０ｍｌ）に、氷冷下、ト
リエチルアミン（１１．５ｍｌ）、 ３−フェニルプロ
ピオン酸（１３．７ｇ）及びＤＣＣ（１８．８ｇ）を加
え２時間攪拌した。室温で１４時間攪拌後、不溶物を濾
去し、瀘液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし１Ｎ
塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル）
にて精製した。得られたＮ−（３−フェニルプロピオニ
ル）−Ｌ−プロリン ベンジルエステル （２６．１
ｇ）の１％含水メタノール溶液（２００ｍｌ）に１０％
Ｐｄ−Ｃ（３．０ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２．
５時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を濃縮し標題化合
物（１７．４ｇ）を得た。

【００２６】ｄ）（２Ｓ）−２−〔２−（４−クロロフ
ェノキシ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−〔Ｎ−（３
−フェニルプロピオニル）−Ｌ−プロリル〕ピロリジン （２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２
−〔２−（４−クロロフェノキシ）−１−ヒドロキシエ
チル〕ピロリジン（１．９３ｇ）を４Ｎ塩酸−１，４−
ジオキサン（２０ｍｌ）に溶かし室温で４５分間攪拌し
た。反応液を濃縮乾固して得た残渣を塩化メチレン（２
０ｍｌ）とＤＭＦ（５ｍｌ）に溶かし、Ｎ−メチルモル
ホリン（０．７ｍｌ）、Ｎ−（３−フェニルプロピオニ
ル）−Ｌ−プロリン（１．５０ｇ）及びＨＯＢｔ（９１
５ｍｇ）を加えた。反応液を氷冷後、水溶性−カルボジ
イミド塩酸塩（１．３０ｇ）を加え２時間攪拌した。室
温で１４時間攪拌後、反応液を濃縮した。残渣を酢酸エ
チルに溶かし、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順
次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶離液：クロ
ロホルム−メタノール）にて精製し、標題化合物（１．
６１ｇ）を得た。

【００２７】ｅ）（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニノ
キシアセチル）−１−〔Ｎ−（３−フェニルプロピオニ
ル）−Ｌ−プロリル〕ピロリジン （２Ｓ）−２−〔２−（４−クロロフェノキシ）−１−
ヒドロキシエチル〕−１−〔Ｎ−（３−フェニルプロピ
オニル）−Ｌ−プロリル〕ピロリジン（１．５９ｇ）の
ＤＭＳＯ溶液（１０ｍｌ）に三酸化イオウ−ピリジン錯
体（２．６９ｇ）のＤＭＳＯ溶液（１０ｍｌ）を滴下
し、室温で１時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ酢酸
エチルで抽出した。有機層を１ＮＨＣｌ、飽和重曹水、
飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液：クロロホルム−メタノール）にて精製し、標
題化合物（０．８５ｇ）を得た。

【００２８】実施例 （２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェノキシアセチル）
−１−〔Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｌ−プロ
リル〕ピロリジン（化合物２） ａ）（２Ｓ）−２−｛２−〔４−（ベンジルオキシ）フ
ェノキシ〕−１−ヒドロキシエチル｝−１−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）ピロリジン 実施例１のｂ）の場合と同様にして、（２Ｓ）−１−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（１，２−エ
ポキシエチル）ピロリジン（１．５０ｇ）と４−（ベン
ジルオキシ）フェノール（２．９６ｇ）とから標題化合
物（１．７２ｇ）を得た。

【００２９】ｂ）（２Ｓ）−２−｛２−〔４−（ベンジ
ルオキシ）フェノキシ〕−１−ヒドロキシエチル｝−１
−〔Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）Ｌ−プロリル〕
ピロリジン 実施例１のｄ）の場合と同様にして、（２Ｓ）−２−
｛２−〔４−（ベンジルオキシ）フェノキシ〕−１−ヒ
ドロキシエチル｝−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）ピロリジン（１．７１ｇ）とＮ−（３−フェニルプ
ロピオニル）−Ｌ−プロリン（１．１０ｇ）とから標題
化合物の粗成物（１．８２ｇ）を得た。

【００３０】ｃ）（２Ｓ）−２−〔４−（ベンジルオキ
シ）フェノキシアセチル〕−１−〔Ｎ−（３−フェニル
プロピオニル）−Ｌ−プロリル〕ピロリジン （２Ｓ）−２−｛２−〔４−（ベンジルオキシ）フェノ
キシ〕−１−ヒドロキシエチル｝−１−〔Ｎ−（３−フ
ェニルプロピオニル）−Ｌ−プロリル〕ピロリジン
（１．８１ｇ）のＤＭＳＯ溶液（３０ｍｌ）にピリジン
（０．３ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍｌ）及
びＤＣＣ（１．２ｇ）を加え室温で４時間攪拌した。反
応液を氷水中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を１
Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム−メタノ
ール）にて精製し標題化合物（１．４５ｇ）を得た。

【００３１】ｄ）（２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェ
ノキシアセチル）−１−〔Ｎ−（３−フェニルプロピオ
ニル）−Ｌ−プロリル〕ピロリジン （２Ｓ）−２−〔４−（ベンジルオキシ）フェノキシア
セチル〕−１−〔Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−
Ｌ−プロリル〕ピロリジン（１．４４ｇ）のメノール
（５０ｍｌ）−水（３０ｍｌ）−酢酸（２０ｍｌ）混液
にＰｄ−Ｂｌａｃｋ（３００ｍｇ）を加え、水素雰囲気
下、室温で４時間攪拌した。反応液を濃縮後、濃縮液を
飽和重曹水中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶離液：クロロホルム−メタノール）にて精製
し標題化合物（０．７１ｇ）を得た。

【００３２】実施例３ （２Ｓ）−１−〔Ｎ−（４−クロロベンジルアミノカル
ボニル）−Ｌ−プロリル〕−２−（４−クロロフェノキ
シアセチル）ピロリジン（化合物３） ａ）（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）−Ｌ−プロリル〕−２−〔２−（４−クロロフェ
ノキシ）−１−ヒドロキシエチル〕ピロリジン 実施例１のｄ）の場合と同様にして、（２Ｓ）−１−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−〔２−（４−
クロロフェノキシ）−１−ヒドロキシエチル〕ピロリジ
ン（２．８０ｇ）とＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｌ−プロリン（１．９４ｇ）とから標題化合物
（２．１３ｇ）を得た。

【００３３】ｂ）（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（４−クロロベ
ンジルアミノカルボニル）−Ｌ−プロリル〕−２−〔２
−（４−クロロフェノキシ）−１−ヒドロキシエチル〕
ピロリジン トリクロロメチル クロロホルメート（０．３５ｍｌ）
のＴＨＦ溶液（４０ｍｌ））に氷冷下、４−クロロベン
ジルアミン（０．７１ｍｌ）とトリエチルアミン（０．
８１ｍｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）を滴下し、室温で
１．５時間攪拌した。（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリル〕−２−〔２−
（４−クロロフェノキシ）−１−ヒドロキシエチル〕ピ
ロリジン（２．１３ｇ）を４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサ
ン（２０ｍｌ）処理して得た（２Ｓ）−２−〔２−（４
−クロロフェノキシ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−
（Ｌ−プロリル）ピロリジン塩酸塩とトリエチルアミン
（０．８１ｍｌ）の塩化メチレン懸濁液（２０ｍｌ）を
滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ
酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和重曹
水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液：クロロホルム−メタノール）にて精製し、標
題化合物（２．０９ｇ）を得た。

【００３４】ｃ）（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（４−クロロベ
ンジルアミノカルボニル）−Ｌ−プロリル〕−２−（４
−クロロフェノキシアセチル）ピロリジン 実施例１のｅ）の場合と同様にして、（２Ｓ）−〔Ｎ−
（４−クロロベンジルアミノカルボニル）−Ｌ−プロリ
ル〕−２−〔２−（４−クロロフェノキシ）−１−ヒド
ロキシエチル〕ピロリジン（２．０８ｇ）を三酸化イオ
ウ−ピリジン錯体（３．２７ｇ）を用いて酸化し，標題
化合物（１．２０ｇ）を得た。

【００３５】実施例４ （２Ｓ）−１−〔Ｎ−（４−フルオロベンジルアミノカ
ルボニル）−Ｌ−プロリル〕−２−（４−フルオロフェ
ノキシアセチル）ピロリジン（化合物４） ａ）（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−２−〔２−（４−フルオロフェノキシ）−１−ヒドロ
キシエチル〕ピロリジン 実施例１のｂ）の場合と同様にして、（２Ｓ）−１−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（１，２−エ
ポキシエチル）ピロリジン（２．００ｇ）と４−フルオ
ロフェノ−ル（２．２１ｇ）とから標題化合物（１．９
１ｇ）を得た。

【００３６】ｂ）（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−Ｌ−プロリル〕−２−〔２−（４
−フルオロフェノキシ）−１−ヒドロキシエチル〕ピロ
リジン 実施例１のｄ）の場合と同様にして、（２Ｓ）−１−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−〔２−（４−
フルオロフェノキシ）−１−ヒドロキシエチル〕ピロリ
ジン（１．９０ｇ）とＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）−Ｌ−プロリン（１．３８ｇ）とから標題化合物
（１．８５ｇ）を得た。

【００３７】ｃ）（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（４−フルオロ
ベンジルアミノカルボニル）−Ｌ−プロリル〕−２−
〔２−（４−フルオロフェノキシ）−１−ヒドロキシエ
チル〕ピロリジン 実施例３のｂ）の場合と同様にして、４−フルオロベン
ジルアミン（０．５４ｍｌ）、トリクロロメチル クロ
ロホルメート（０．２８ｍｌ） 及び（２Ｓ）−１−
〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリ
ル〕−２−〔２−（４−フルオロフェノキシ）−１−ヒ
ドロキシエチル〕ピロリジン（１．８５ｇ）とから標題
化合物（１．３８ｇ）を得た。

【００３８】ｄ）（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（４−フルオロ
ベンジルアミノカルボニル）−Ｌ−プロリル〕−２−
（４−フルオロフェノキシアセチル）ピロリジン 実施例１のｅ）の場合と同様にして、（２Ｓ）−１−
〔Ｎ−（４−フルオロベンジルアミノカルボニル）−Ｌ
−プロリル〕−２−〔２−（４−フルオロフェノキシ）
−１−ヒドロキシエチル〕ピロリジン（１．３６ｇ）を
三酸化イオウ−ピリジン錯体（１．８３ｇ）を用いて酸
化し、標題化合物（１．１５ｇ）を得た。

【００３９】実施例５ （２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ベンジルアミノカニボニル）−
Ｌ一バリル〕−２−（フェノキシアセチル）ピロリジン
（化合物５） ａ）（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−２−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシエチル）ピロ
リジン 実施例１のｂ）の場合と同様にして、（２Ｓ）−１−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（１，２−エ
ポキシエチル）ピロリジン（３．００ｇ）とフェノール
（３．００ｇ）とから標題化合物（２．２０ｇ）を得
た。

【００４０】ｂ）（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−Ｌ−バリル〕−２−（１−ヒドロ
キシ−２−フェノキシエチル）ピロリジン 実施例１のｄ）の場合と同様にして、（２Ｓ）−１−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（１−ヒドロ
キシー２−フェノキシエチル）ピロリジン（２．００
ｇ）とＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バ
リン（１．５５ｇ）とから標題化合物（１．９２ｇ）を
得た。

【００４１】ｃ）（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ベンジルアミ
ノカルボニル）−Ｌ−バリル〕−２−（１−ヒドロキシ
−２−フェノキシエチル）ピロリジン （２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｌ−バリル〕−２−（１−ヒドロキシ−２−フェ
ノキシエチル）ピロリジン（１．９０ｇ）を４Ｎ塩酸
１，４−ジオキサン（１２ｍｌ）に溶かし、室温で４０
分間攪拌した。反応液を濃縮乾固した。残渣の塩化メチ
レン溶液（３０ｍｌ）に、氷冷下、トリエチルアミン
（０．５ｍｌ）及びベンジルイソシアナート（０．５８
ｍｌ）を順次滴下した。２時間攪拌後、反応液を氷水中
に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和
重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液：クロロホルム−メタノール）により
精製し、標題化合物（１．５５ｇ）を得た。

【００４２】ｄ）（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ベンジルアミ
ノカルボニル）−Ｌ−バリル〕−２−（フェノキシアセ
チル）ピロリジン 実施例１のｅ）の場合と同様にして、（２Ｓ）−１−
〔Ｎ−（ベンジルアミノカルボニル）−Ｌ−バリル〕−
２−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシエチル）ピロリ
ジン（１．５４ｇ）を三酸化イオウ−ピリジン錯体
（２．２３ｇ）を用いて酸化し、標題化合物（８１９ｍ
ｇ）を得た。

【００４３】実施例６ （２Ｓ）−１−〔Ｎ−（４−クロロベンジルアミノカル
ボニル）−Ｌ−プロリル〕−２−（フェノキシアセチ
ル）ピロリジン（化合物６） ａ）（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）−Ｌ−プロリル〕−２−（１−ヒドロキシ−２−
フェノキシエチル）ピロリジン 実施例１のｄ）の場合と同様にして、（２Ｓ）−１−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（１−ヒドロ
キシ−２−フェノキシエチル）ピロリジン（１．９３
ｇ）とＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プ
ロリン（１．３６ｇ）から標題化合物（２．１０ｇ）得
た。

【００４４】ｂ）（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（４−クロロベ
ンジルアミノカルボニル）−Ｌ−プロリル〕−２−（１
−ヒドロキシ−２−フェノキシエチル）ピロリジン 実施例３のｂ）の場合と同様にして、４−クロロベンジ
ルアミン（０．７１ｇ）、トリクロロメチル クロロホ
ルメート（０．３ｍｌ）及び（２Ｓ）−１−〔Ｎ−、
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリル〕−
２−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシエチル）ピロリ
ジン（２．００ｇ）とから標題化合物（１．１３ｇ）を
得た。

【００４５】ｃ）（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（４−クロロベ
ンジルアミノカルボニル）−Ｌ−プロリル〕−２−（フ
ェノキシアセチル）ピロリジン 実施例１のｅ）の場合と同様にして、（２Ｓ）−１−
〔Ｎ−（４−クロロベンジルアミノカルボニル）−Ｌ−
プロリル〕−２−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシエ
チル）ピロリジン（１．１０ｇ）を三酸化イオウ−ピリ
ジン錯体（１．８５ｇ）を用いて酸化し、標題化合物
（０．７５ｇ）を得た。

【００４６】実施例７ （２Ｓ）−１−（Ｎ−オクタノイル−Ｌ−プロリル）−
２−（フェノキシアセチル）ピロリジン（化合物７） ａ）Ｎ−オクタノイル−Ｌ−プロリン ベンジル エス
テル Ｌ−プロリン ベンジル エステル（７．３７ｇ）の塩
化メチレン溶液（８０ｍｌ）に、氷冷下、トリエチルア
ミン（４．３ｍｌ）、オクタン酸（４．８ｍｌ）及びＤ
ＣＣ（６．３０ｇ）を順次加え１時間攪拌した。室温で
１５時間攪拌後、不溶物を濾去した。濾液をクロロホル
ムで希釈後、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次
洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル）により精製し標題化合物（８．０
９ｇ）を得た。

【００４７】ｂ）Ｎ−オクタノイル−Ｌ−プロリン Ｎ−オクタノイル−Ｌ−プロリン ベンジル エステル
（７．０４ｇ）の１％含水メタノール溶液（７０ｍｌ）
に１０％Ｐｄ−Ｃ（０．７１ｇ）を加え、水素雰囲気下
高温で１．５時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を濃縮
し標題化合物（５．０８ｇ）を得た。

【００４８】ｃ）（２Ｓ）−２−（１−ヒドロキシｍ２
−フェノキシエチル）−１−（Ｎ−オクタノイル−Ｌ−
プロリル）ピロリジン 実施例１のｄ）の場合と同様にして、（２Ｓ）−１−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（１−ヒドロ
キシ−２−フェノキシエチル）ピロリジン（１．５０
ｇ）とＮ−オクタノイル−Ｌ−プロリン（１．１８ｇ）
とか標題化合物 （１．１６ｇ）を得た。

【００４９】ｄ）（２Ｓ）−１−（Ｎ−オクタノイル−
Ｌ−プロリル）−２−（フェノキシアセチル）ピロリジ
ン 実施例１のｅ）の場合と同様にして、（２Ｓ）−２−
（１−ヒドロキシ−２−フェノキシエチル）−１−（Ｎ
−オクタノイル−Ｌ−プロリル）ピロリジン（１．１１
ｇ）を三酸化イオウ−ピリジン錯体（２．７０ｇ）を用
いて酸化し、標題化合物（０．７８ｇ）を得た。

【００５０】実施例８ （２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ベンジルアミノカルボニル）−
Ｌ−プロリル〕−２−（ベンジルオキシアセチル）ピロ
リジン（化合物８） ａ）（２Ｓ）−２−（２−ベンジルオキシ−１−ヒドロ
キシエチル）ピロリジン ベンジルアルコール（２．０ｍｌ）のＤＭＦ溶液（１０
ｍｌ）に水素化ナトリウム（６０％ ｄｉｓｐｅｒｓｉ
ｏｎ ｉｎ ｏｉｌ，３７８ｍｇ）を加え室温で１時間
攪拌した。（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）−２−（１，２−エポキシエチル）ピロリジン
（２．００ｇ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）を滴下し４時
間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム中に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸
エチル）により精製して得た化合物（６４０ｍｇ）を
１，４−ジキサン−水（１：１，３０ｍｌ）に溶かし、
水酸化バリウム・８水和物（８００ｍｇ）を加え１２０
℃で４時間還流した。不溶物を濾去後、濾液のｐＨを１
Ｍリン酸で５〜６に調整し、エーテルで洗浄した。次い
で、水層を１Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ〜８とし
クロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出液を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後濃縮し標題化合物の粗結晶（２
９７ｍｇ）を得た。

【００５１】ｂ）（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−Ｌ−プロリル〕−２−（２−ベン
ジルオキシ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン 実施例１のｄ）の場合と同様にして、（２Ｓ）−２−
（２−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシエチル）ピロリ
ジン（２９７ｍｇ）とＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）−Ｌ−プロリン（３１８ｍｇ）とを脱水縮合させ
標題化合物（２７４ｍｇ）を得た。

【００５２】ｃ）（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ベンジルアミ
ノカルボニル）−Ｌ−プロリル〕−２−（２−ベンジル
オキシ−１−ヒドロキシエチル）ピロリジン 実施例５のｃ）の場合と同様にして、（２Ｓ）−１−
〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリ
ル〕−２−（２−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシエチ
ル）ピロリジン（２７４ｍｇ）とベンジルイソシアナー
ト（８９μｌ）とから標題化合物（２４３ｍｇ）を得
た。

【００５３】ｄ）（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ベンジルアミ
ノカルボニル）−Ｌ−プロリル〕−２−（ベンジルオキ
シアセチル）ピロリジン 実施例１のｅ）の場合と同様にして、（２Ｓ）−１−
〔Ｎ−（ベンジルアミノカルボニル）−Ｌ−プロリル〕
−２−（２−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシエチル）
ピロリジン（２３３ｍｇ）を三酸化イオウ−ピリジン錯
体（３３０ｍｇ）を用いて酸化し、標題化合物（１０６
ｍｇ）を得た。

【００５４】実施例９ （２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ベンジルアミノカルボニル）−
Ｌ−プロリル〕−２−｛〔（３，４−メチレンジオキ
シ）フェノキシ〕アセチル｝ピロリジン（化合物９） ａ）（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−２−｛１−ヒドロキシ−２−〔（３，４−メチレンジ
オキシ）フェノキシ〕エチル｝ピロリジン 実施例１のｂ）の場合と同様にして、（２Ｓ）−１−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（１，２−エ
ポキシエチル）ピロリジン（２．００ｇ）と（３，４−
メチレンジオキシ）フェノール（２．７２ｇ）とから標
題化合物（２．４１ｇ）を得た。

【００５５】ｂ）（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−Ｌ−プロリル〕−２−｛１−ヒド
ロキシ−２−〔（３，４−メチレンジオキシ）フェノキ
シエチル｝ピロリジン 実施例１のｄ）の場合と同様にして、（２Ｓ）−１−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−｛１−ヒドロ
キシ−２−〔（３，４−メチレンジオキシ）フェキシ〕
エチル｝ピロリジン（２．３８ｇ）とＮ−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン（１．６０ｇ）と
から標題化合物（２．０７ｇ）を得た。

【００５６】ｃ）（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ベンジルアミ
ノカルボニル）−Ｌ−プロリル〕−２−｛１−ヒドロキ
シ−２−〔（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシ〕
エチル｝ピロリジン 実施例５のｃ）の場合と同様にして、（２Ｓ）−１−
〔Ｎ一（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリ
ル〕−２−｛１−ヒドロキシ−２−〔（３，４−メチレ
ンジオキシ）フェノキシ〕エチル｝ピロリジン（２．０
７ｇ）とベンジルイソシアナート（０．６３ｍｌ）とか
ら標題化合物（２．０６ｇ）を得た。

【００５７】ｄ）（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ベンジルアミ
ノカルボニル）−Ｌ−プロリル〕−２−｛〔（３，４−
メチレンジオキシ）フェノキシ〕アセチル｝ピロリジン 実施例１のｅ）の場合と同様にして、（２Ｓ）−１−
〔Ｎ−（ベンジルアミノカルボニル）−Ｌ−プロリル〕
−２−｛１−ヒドロキシ−２−〔（３，４−メチレンジ
オキシ）フェノキシ〕エチル｝ピロリジン（２．０５
ｇ）を三酸化イオウ−ピリジン錯体（２．７１ｇ）を用
いて酸化し、標題化合物（１．１２ｇ）を得た。

【００５８】実施例１０ （２Ｓ）−１−〔２−（ベンジルアミノカルボニル）ベ
ンゾイル〕−２−（フェノキシアセチル）ピロリジン
（化合物１０） ａ）２−（ベンジルアミノカルボニル）安息香酸 無水フタル酸（５．００ｇ）の塩化メチレン溶液（５０
ｍｌ）にベンジルアミン （３．７０ｇ）を加え、室温
で１５分間攪拌した。析出した結品を濾取し標題化合物
（９．０９ｇ）を得た。

【００５９】ｂ）（２Ｓ）−１−〔２−（ベンジルアミ
ノカルボニル）ベンゾイル〕−２−（１−ヒドロキシ−
２−フェノキシエチル）ピロリジン 実施例１のｄ）の場合と同様にして、（２Ｓ）−１−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（１−ヒドロ
キシー２−フェノキシエチル）ピロリジン（１．２７
ｇ）と２−（ベンジルアミノカルボニル）安息香酸
（０．７６ｇ）とから標題化合物（１．１０ｇ）を得
た。

【００６０】ｃ）（２Ｓ）−１−〔２−（ベンジルアミ
ノカルボニル）ベンゾイル〕−２−（フェノキシアセチ
ル）ピロリジン 実施例１のｅ）の場合と同様にして、（２Ｓ）−１−
〔２−（ベンジルアミノカルボニル）ベンゾイル〕−２
−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシエチル）ピロリジ
ン（１．０９ｇ）を三酸化イオウ−ピリジン錯体（１．
５６ｇ）を用いて酸化し、標題化合物（０．７９ｇ）を
得た。

【００６１】実施例１ （２Ｓ）−２−（フェノキシアセチル）−１−｛２−
〔（フェニルアセチル）アミノ〕ベンゾイル｝ピロリジ
ン（化合物１１） ａ）２−〔（フェニルアセチル）アミノ〕安息香酸 ２−アミノ安息香酸 （３．００ｇ）の塩化メチレン懸
濁液（９０ｍｌ）にトリエチルアミン （３．３ｍｌ）
及びフェニル酢酸クロリド（２．９０ｍｌ）を滴下し、
室温で４時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ、１Ｎ水酸
化ナトリウムでｐＨ１１とした後抽出した。水層を濃塩
酸でｐＨ３とした後クロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し濃縮した。残渣をヘキサンより結晶化し標題化合
物（１．５６ｇ）を得た。

【００６２】ｂ）（２Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−２
−フェノキシエチル）−１−｛２−〔（フェニルアセチ
ル）アミノ〕ベンゾイル｝ピロリジン 実施例１のｄ）の場合と同様にして、（２Ｓ）−１−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（１−ヒドロ
キシ−２−フェノキシエチル）ピロリジン（１．８９
ｇ）と２−〔（フェニルアセチル）アミノ〕安息香酸
（１．３０ｇ）と標題化合物（３１５ｍｇ）を得た。

【００６３】ｃ）（２Ｓ）−２−（フェノキシアセチ
ル）−１−｛２−〔（フェニルアセチル）アミノ〕ベン
ゾイル｝ピロリジン 実施例１のｅ）の場合と同様にして、（２Ｓ）−２−
（１−ヒドロキシ−２−フェノキシエチル）−１−｛２
−〔（フェニルアセチル）アミノ〕ベンゾイル｝ピロリ
ジン（３１５ｍｇ）を三酸化イオウ−ピリジン錯体（４
５０ｍｇ）を用いて酸化し、標題化合物（１６４ｍｇ）
を得た。これら化合物１乃至１１の理化学的性状を表１
乃至表３に示した。

【００６４】

【表１】

【００６５】

【表２】

【００６６】

【表３】 また、本発明はこれら実施例に限られるものでないこと
は勿論であり、例えば、表４に示した化合物１２乃至２
７も本発明に属するものである。

【００６７】

【表４】

【００６８】次に、本発明に係る前記一般式〔１〕で示
されるプロリン誘導体のｉｎ ｖｉｔｒｏ系におけるプ
ロリルエンドペプチダーゼ阻害活性及び各種蛋白質分解
酵素に対する阻害活性について試験を行った。 試験例１ プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性 ０．１Ｍリン酸カリウム−ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．
０）２６７５μｌ、本発明化合物の０．１Ｍリン酸カリ
ウム−ナトリウム緩衝液溶液（ｐＨ７．０）１００μｌ
及びラットの脳より抽出したプロリルエンドペプチダー
ゼの２５ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液溶液（１２３単位
／ｌ，ｐＨ６．８，１ｍＭジチオスレイトール及び０．
５ｍＭ ＥＤＴＡを含む。Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，
３５，５２７（１９８０）に記載の方法を用いた）１０
０μｌの混合液を、３０℃で３０分間プレインキュベー
トした。これに０．２ｍＭ ７−（Ｎ−スクシニル−グ
リシル−プロリル）−４−メチルクマリンアミド
（（株）ペプチド研究所製）の０．１Ｍリン酸カリウム
−ナトリウム緩衝液溶液（ｐＨ７．０）１２５μｌを加
え、３０℃で１時間インキュベートした。反応液を氷中
（０℃）にひたして反応を停止し、１０分後に励起波長
３７０ｎｍ、蛍光波長４４０ｎｍにおける蛍光強度（ａ
_１）を測定した。 同時に上記の系で、プロリルエンド
ペプチダーゼ溶液の代わりに２５ｍＭリン酸ナトリウム
緩衝液（ｐＨ６．８，１ｍＭ ジチオスレイトール及び
０．５ｍＭ ＥＤＴＡを含む）を用いた実験と、本発明
化合物溶液の代わりに０．１Ｍリン酸カリウム−ナトリ
ウム緩衝液（ｐＨ７．０）を用いた実験行い、各々、蛍
光強度ａ_２およびａ_３を測定した（蛋白質核酸酵素、２
９，１２７（１９８４）参照）。プロリルエンドペプチ
ダーゼ阻害率を数１により計算し、５０％阻害に必要な
濃度（ＩＣ_５０）を片対数グラフを用いて求めた。試験
結果を表５に示す。

【００６９】

【数１】

【００７０】

【表５】 本試験結果から明らかなように、本発明化合物はプロリ
ルエンドペプチダーゼに対して優れた阻害活性を有する
ことが認められた。

【００７１】試験例２ 各種蛋白質分解酵素に対する阻害活性 本発明化合物について所定濃度における各種蛋白質分解
酵素に対する阻害活性の特異性について試験したとこ
ろ、表６からも明かな通り、本発明化合物はプロリルエ
ンドペプチダーゼを特異的に阻害することが認められ
た。

【００７２】

【表６】 なお、プロリルエンドペプチダーゼを除く各種蛋白質分
解酵素阻害活性の測定方法及び阻害率の算出方法は、下
記のとおりである。

【００７３】●トリプシン阻害活性の測定 本試験においては、測定用緩衝液としては５０ｍＭトリ
ス−塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）を使用した。同緩衝液８
５０μｌ、本発明化合物の同緩衝液溶液５０μｌ及びト
リプシン（ウシ膵臓由来、シグマ社製）の０．０２μＭ
同緩衝液溶液５０μｌの混合液に、７−（プロリル−フ
ェニルアラニル−アルギニル）−４−メチルクマリンア
ミド（（株）ペプチド研究所製）の２００μＭ同緩衝液
溶液５０μｌを加え、３０℃で１時間インキュベートし
た。反応液を氷中（０℃）に浸して反応を停止し、１時
間後に励起波長３７０ｎｍ、蛍光波長４４０ｎｍにおけ
る蛍光強度（ｂ_１）を測定した。同時に上記の系で、ト
リプシン溶液の代わりに同緩衝液を用いた実験と、本発
明化合物溶液のかわりに同緩衝液を用いた実験を行い、
同様にして、各々蛍光強度（ｂ_２）及び（ｂ_３）を測定
した。

【００７４】●キモトリプシン阻害活性の測定 測定用緩衝液として５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ
８．０）を酵素溶液してキモトリプシン（ウシ膵臓由
来、シグマ社製）の０．２μＭ同緩衝液溶液を、基質溶
液として７−（Ｎ−スクシニル−ロイシル−ロイシル−
バリル−チロシル）−４−メチルクマリンアミド
（（株）ペプチド研究所製）の２００μＭ同緩衝液溶液
を用い、上記と全く同様にして、各々蛍光強度ｃ_１，ｃ
_２及びｃ_３を測定した。

【００７５】●ロイシンアミノペプチダーゼ阻害活性の
測定 測定用緩衝液として５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ
８．０）を、酵素溶液としてロイシンアミノペプチダー
ゼ（ブタ腎臓由来、シグマ社製）の０．２μＭ同緩衝液
溶液を、基質溶液として７−ロイシル−４−メチルクマ
リンアミド（（株）ペプチド研究所製）の２００μＭ同
緩衝液溶液を用い、上記と全く同様にして、各々蛍光強
度ｄ_１，ｄ_２及びｄ_３を測定した。

【００７６】●エラスターゼ阻害活性の測定 測定用緩衝液として１ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ
８．５）を酵素溶液とてエラスターゼ（ブタ膵臓由来、
シグマ社製）の０．２μＭ同緩衝液溶液を、基質溶液と
して７−（Ｎ−スクシニル−アラニル−プロリル−アラ
ニル）−４−メチルクマリンアミド（（株）ペプチド研
究所製）の２００μＭ同緩衝液溶液を用い、上記と全く
同様にして、各々蛍光強度ｅ_１，ｅ_２及びｅ_３を測定し
た。

【００７７】●カテプシンＢ阻害活性の測定 測定用緩衝液として１００ｍＭリン酸ナトリウム緩街液
（ｐＨ６．０；１．３３ｍＭ ＥＤＴＡ・Ｎａ_２を含
む）を、酵素溶液としてカテプシンＢ（ウシ脾臓由来、
シグマ社製）の０．０２μＭ同緩衝液溶液を、基質溶液
として７−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−フェニル
アラニル−アルギニル）−４−メチルクマリンアミド
（（株）ペプチド研究所製）の２００μＭ同緩衝液溶液
を用い、上記と全く同様にして、各々蛍光強度ｆ_１，ｆ
_２及びｆ_３を測定した。この様にして測定した蛍光強度
ｘ_１，ｘ_２及びｘ_３（ｘはｂ，ｃ，ｄ，ｅ及びｆを表
す）を用い、各種蛋白質分解酵素に対する阻害率を数２
により計算した。

【００７８】

【数２】

【００７９】

【発明の効果】本発明に係る前記一般式〔１〕で示され
る新規プロリン誘導体は、プロリルエンドペプチダーゼ
に対しては非常に強い阻害活性を有するが、トリプシ
ン、キモトリプシン、ロイシンアミノペプチダーゼ、エ
ラスターゼ、カテプシンＢ等のプロテアーゼに対しては
全く作用しないことが認められ、これよりプロリン残基
を含む脳内のホルモン、神経伝達物質、例えば、ＴＲ
Ｈ、サブスタンスＰ、ノイロテンシン、バソプレシン等
の分解、不活性化を特異的に抑制する化合物であると考
えられる。従って、本発明化合物はホルモン、神経伝達
物質を介した諸疾患の症状改善に有効な貢献をなすこと
が期待できるとともに、痴呆の中核症状に直接作用する
抗痴呆薬または抗健忘剤として、アルツハイマー病を含
む痴呆及び健忘症の子防及び／または治療に用いること
ができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｎ 9/99 (72)発明者 岩田 邦男 神奈川県秦野市名古木23番地 日本たばこ 産業株式会社安全性研究所内 (72)発明者 内田 逸郎 神奈川県横浜市緑区梅が丘６番地２ 日本 たばこ産業株式会社医薬研究所内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式〔１〕 【化１】 〔式中、Ａは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−又は単結
   合を、Ｂは 【化２】 −（ＣＨ_２）_Ｋ−又は−ＮＨＣＨＲ^１−を、（但し、ｋ
   は１乃至３の整数を、Ｒ^１は水素原子又は低級アルキル
   基を意味する）、Ｗは 【化３】 又はＣＨ_３−を（但し、Ｒ^２は水素原子、ハロゲン原子
   又は低級アルコキシ基を意味する）、Ｘは−Ｓ−、−Ｓ
   Ｏ−、−ＳＯ_２−、−Ｏ−又は−ＮＨ−を、Ｒは 【化４】 又は低級アルキル基を（但し、１は０乃至３の整数を、
   Ｙ及びＺは同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、
   フッ素原子で置換されてもよい低級アルキル基、アミノ
   基、ニトロ基、水酸基、低級アルコキシ基を意味する。
   更にＹとＺは一緒になって飽和または不飽和の五および
   六員環を形成してもよい）、ｎは１乃至６の整数を意味
   する）で示される新規プロリン誘導体。
2. 【請求項２】（２Ｓ）−２−（４−クロロフェノキシア
   セチル）−１−〔Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−
   Ｌ−プロリル〕ピロリジン、（２Ｓ）−２−（４−ヒド
   ロキシフェノキシアセチル）−１−〔Ｎ−（３−フェニ
   ルプロピオニル）−Ｌ−プロリル〕ピロリジン、（２
   Ｓ）−１−〔Ｎ−（４−クロロベンジルアミノカルボニ
   ル）−Ｌ−プロリル〕−２−（４−クロロフェノキシア
   セチル）ピロリジン、（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（４−フル
   オロベンジルアミノカルボニル）−Ｌ−プロリル〕−２
   −（４−フルオロフェノキシアセチル）ピロリジン、
   （２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ベンジルアミノカルボニル）−
   Ｌ−バリル〕−２−（フェノキシアセチル）ピロリジ
   ン、（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（４−クロロベンジルアミノ
   カルボニル）−Ｌ−プロリル〕−２−（フェノキシアセ
   チル）ピロリジン、 （２Ｓ）−１−（Ｎ−オクタノイ
   ル−Ｌ−プロリル）−２−（フェノキシアセチル）ピロ
   リジン、（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ベンジルアミノカルボ
   ニル）−Ｌ−プロリル〕−２−（ベンジルオキシアセチ
   ル）ピロリジン、（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ベンジルアミ
   ノカルボニル）−Ｌ−プロリル〕−２−｛〔（３，４−
   メチレンジオキシ）フェノキシ〕アセチル｝ピロリジ
   ン、（２Ｓ）−１−〔２−（ベンジルアミノカルボニ
   ル）ベンゾイル〕−２−（フェノキシアセチル）ピロリ
   ジン及び（２Ｓ）−２−（フェノキシアセチル）−１−
   ｛２−〔（フェニルアセチル）アミノ〕ベンゾイル｝ピ
   ロリジンから選ばれる請求項１記載の新規プロリン誘導
   体及びその塩。