JPH0518763B2 - - Google Patents
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Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は微小な球形をした新規なヒドロキシア
パタイト焼結体ならびにその製造方法に関するも
のである。本発明は、機械的強度が大きく、耐久
性、再現性に優れた、液体クロマトグラフイ用充
填剤として好適な新規な球形ヒドロキシアパタイ
ト焼結体を提供するものであつて、その産業上の
利用性は極めて大きい。 〔従来技術〕 ヒドロキシアパタイトは、生体高分子、ふつ素
イオン、重金属イオンなどの吸着剤として独特の
性能を有しており、古くから、タンパク質や酵
素、核酸などの分離精製のための液体クロマトグ
ラフイ用充填剤として注目されており、また、近
年になつて生体親和性を利用して人工骨や人工歯
などのバイオセラミツクス材料としても利用さ
れ、有望視されている物質である。 ヒドロキシアパタイトが液体クロマトグラフイ
用充填剤として用いられ始めた当時から、近年に
至るまでの長い間、充填剤として用いるヒドロキ
シアパタイトは微細な結晶の集合体や板状の結晶
から成るものであつたため、その機械的強度が小
さく、充填操作時や測定時に壊れやすいという欠
点があつた。このため、充填方法により、また使
用中にもクロマト特性が変化してしまうなど耐久
性、信頼性に問題があつた。最近、上述の欠点を
解消すべく、粉体の造粒技術として一般に広く用
いられている噴霧乾燥技術を利用して、球状のヒ
ドロキシアパタイトを製造する考えが示された
（特公開62−206445、特公塊62−230607）。しかし
ながら、これらの従来技術による球状のヒドロキ
シアパタイトを液体クロマトグラフイ用充填剤と
して用いるために分級操作によつて粒度をそろえ
ようとすると、機械的強度が充分でないため壊れ
易く、また、カラムへのち密な充填ができないな
どの欠点がある。また、充填時の高圧に充分耐え
得る強度を付与するためには、噴霧乾燥により造
粒した球状のヒドロキシアパタイトを焼成するた
め更に高温で長時間加熱処理する必要があり、し
かも、その際に造粒粒子同士の焼結による固着ま
でも起き易いという難点がある。以上の如く、球
状のヒドロキシアパタイトを製造する上でも、ク
ロマトグラフイ用充填剤として製造し使用する上
でも従来技術には難点が有り、このため機械的強
度が大きく、クロマト特性に優れ、取扱い易い球
形のヒドロキシアパタイトの焼結体並びにそれを
製造する方法の開発が切望されている。 本発明者らは、先に噴霧熱分解法による微小な
球状のヒドロキシアパタイトの製造方法を開発し
（特開昭61−146704、特開昭61−201612）、更に、
機械的強度の大きな微小球形のヒドロキシアパタ
イトからなるクロマトグラフイ用充填剤ならびに
その製造方法を開発した（特開昭62−67451）が、
これらの製造法では噴霧する溶液中に沈澱を生じ
させずにカルシウム化合物とリン化合物を溶解さ
せる必要があり、原料の選択と組合わせにおいて
制約があつた。 本発明者らは、その後更にヒドロキシアパタイ
トの製造方法に関する研究を重ね、上述の従来法
とは異なる新規でより簡便な製法により、機械的
強度が大きく、かつ、生体関連高分子のクロマト
グラフイ用充填剤として用いる場合にタンパク質
などの負荷能力が大きく高分離度を有するなど、
クロマト特性に優れた球形の新規なヒドロキシア
パタイト焼結体の製造方法を見出し、本発明を提
供するに至つた。 〔発明の開示〕 本発明は、ヒドロキシアパタイトの微粒子を
水、または有機溶媒、または水と相溶性の有機溶
媒と水との混合溶液中に分散せしめた懸濁液（以
下、本明細書において、この懸濁液をHAPスラ
リーと称する。）を500℃以上の加熱帯域中に噴霧
することを特徴とする球形ヒドロキシアパタイト
焼結体の製造方法を提供するものであり、また、
本発明は、HAPスラリーを500℃以上の加熱帯域
中に噴霧し、生成せしめた球形ヒドロキシアパタ
イト焼結体を更に加熱処理することを特徴とする
球形ヒドロキシアパタイト焼結体の製造方法を提
供するものである。更に、本発明は、上記の球形
ヒドロキシアパタイト焼結体から成るクロマトグ
ラフイ用充填剤を提供するものである。 以下、本発明を詳細に説明する。本発明の方法
においては、HAPスラリーを500℃以上の加熱帯
域中に噴霧することにより、ヒドロキシアパタイ
トの微粒子を集合せしめ、球状集合体にすると共
に、そのヒドロキシアパタイトの微粒子の球状集
合体（以下、本明細書ではHAP球と略記する）
が空間に浮遊している内に該HAP球を構成して
いるヒドロキシアパタイトの微粒子相互の焼結反
応を生じせしめ、極めて短時間の内に機械的強度
の大きな球形ヒドロキシアパタイト焼結体を製造
するものである。本明細書中において、噴霧焼成
と称するのは上記の如き噴霧による焼結体の生成
をいう。 従来技術における噴霧乾燥工程の目的は、文字
通り、水にヒドロキシアパタイトを分散させたス
ラリーの脱水乾燥にある。従つて、従来技術で
は、充填剤として充分な強度を有する球状のヒド
ロキシアパタイトを製造するためには、上述のス
ラリーを噴霧乾燥により乾燥して、一旦、ヒドロ
キシアパタイトの微粒子集合体から成る球状のヒ
ドロキシアパタイトを造粒し、次いで、それを耐
熱性の容器に入れ、炉などを用いて加熱処理し、
球状のヒドロキシアパタイトを構成しているヒド
ロキシアパタイトの微粒子相互の焼結を行う。ま
た、噴霧乾燥工程のみでは乾燥が不充分であるこ
ともあり、その場合には、引続く加熱処理に先立
ち長時間の乾燥工程を追加することが必要であ
る。このように従来技術では、クロマトグラフイ
に使用可能な球状のヒドロキシアパタイトを製造
するためには、造粒した球状のヒドロキシアパタ
イトの乾燥と焼成を別々の工程で行う必要があつ
た。 また、従来法における噴霧乾燥と本発明に係る
製造方法における噴霧焼成とでは、ヒドロキシア
パタイトの微粒子を水や有機溶媒などに分散して
調製したスラリーを噴霧により微小球とし、加熱
されたガスなどを用いて該微小球に熱エネルギー
を与える点では同じであるが、以下の点では根本
的に異なるものである。即ち、従来技術では、噴
霧乾燥の目的は文字通り水にヒドロキシアパタイ
トの微粒子を分散させたスラリーの脱水乾燥にあ
り、従来技術における温度範囲では、乾燥した球
状のヒドロキシアパタイトに更に焼結反応をも生
じさせるだけの熱エネルギーを与えることはでき
ず、噴霧焼成はなし得ない。これに対し、本発明
の方法においては、HAPスラリーの噴霧焼成に
より、HAP球の乾燥に加えて、該HAP球を構成
するヒドロキシアパタイトの微粒子相互の焼結反
応が生じるだけの熱エネルギーを与えるのであ
る。本発明の製造方法により、極めて短時間の内
に球形ヒドロキシアパタイト焼結体が製造できる
だけでなく、更に以下に詳述するごとく、個々の
球形ヒドロキシアパタイト焼結体が単にHAP球
の焼成によつて得られるだけでなく、その焼成が
該HAP球が空間に分散して浮遊する間に行われ
ることに格別の利点がある。 即ち、本発明の製造方法では、個々のHAP球
が分散して空間に浮遊する間に加熱されるため、
個々のHAP球の回りの雰囲気ガス中に含まれる
水蒸気分圧は均一になり、しかもHAP球を構成
するヒドロキシアパタイトの微粒子相互の焼結の
みを生じせしめ、球形ヒドロキシアパタイト焼結
体同士の焼結による固着という望ましくない現象
の発生を防ぐことができる。そして、焼成時の
個々のHAP球に対する回りの雰囲気ガス中の水
蒸気分圧が同じであることは、得られる球形ヒド
ロキシアパタイト焼結体をクロマトグラフイ用充
填剤として用いる場合には殊に大きな利点とな
る。即ち、ヒドロキシアパタイトは構造水として
OH基を有する物質であり、加熱によりOH基が
一部脱離するが、その欠損の度合いは加熱雰囲気
ガス中の水蒸気分圧によつて影響を受ける。一
方、ヒドロキシアパタイト結晶中のOH基の欠損
の度合いはヒドロキシアパタイトを充填剤として
用いる場合のクロマトグラフイの特性に大きく関
与する。従つてOH基の欠損の度合いも含めて
個々の球状ヒドロキシアパタイトの特性は同一で
あることが重要である。 しかるに、従来技術では、先ず噴霧乾燥により
乾燥した球状のヒドロキシアパタイトを造粒し、
次いでそれらを集めて耐熱性の容器に入れて長時
間加熱処理し、焼成するために、容器に盛られた
粉体の表面部分の球状のヒドロキシアパタイトと
容器の底部近くの球状のヒドロキシアパタイトと
では回りの雰囲気ガス中の水蒸気分圧や粒子に残
留しているガスの蒸発時の除去され易さなどが異
なるために、個々の球状のヒドロキシアパタイト
の回りの雰囲気に違いが生じ易くなり、個々の球
状のヒドロキシアパタイトの特性にばらつきが生
じ易い。また、この焼成時の個々の球状のヒドロ
キシアパタイトの回りの雰囲気をできるかぎり同
じになるように回転炉などで粉体をかき混ぜなが
ら焼成しようとすれば、乾燥しただけの球状のヒ
ドロキシアパタイトでは機械的強度が小さいため
に焼成前に壊れる恐れがあるなどの問題があり、
充分な特性を得ることは困難である。また、乾燥
しただけの球状のヒドロキシアパタイトの従来技
術における焼成では、球状のヒドロキシアパタイ
ト同士が互いに接触しているために球状のヒドロ
キシアパタイト同士の焼結までもが起こり易いな
どの難点がある。 通常、クロマトグラフイ用充填剤として好適な
ヒドロキシアパタイトは、CaとＰの比、Ca／Ｐ、
が理論組成比よりも小さい、いわゆるCa欠損タ
イプのヒドロキシアパタイトと称されるヒドロキ
シアパタイトであるが、Ca欠損タイプのヒドロ
キシアパタイトは加熱によつて分解し易く、この
ため焼成時の雰囲気ガス中の水蒸気分圧を適度に
保ち、加熱時間を短くしてヒドロキシアパタイト
の分解を防ぐことが特に重要であるが、本発明の
製造方法においてHAPスラリーの調製時の分散
媒としてアルコールなどの可燃性有機溶媒を用い
る場合には、本発明の利点が更に増大する。即ち
アルコールなどの可燃性有機溶媒を分散媒に用い
てHAPスラリーを噴霧して火炎などの加熱帯域
中で溶媒を気化し燃焼させることにより、可燃性
有機溶媒の燃焼熱をHAPスラリーの加熱、乾燥、
焼成のための熱源として利用することができ、し
かも、溶媒の燃焼によつて生じる水蒸気がHAP
球の焼成時の雰囲気ガス中に適度な水蒸気分圧を
与えることとなり、外部から改めて水蒸気を補給
する必要が無い。このことは格別の利点である。 以上述べた如く、本発明は、HAPスラリーの
噴霧により生じるHAP球の乾燥、焼成を、HAP
球が空間に分散して浮遊している極めて短時間の
間に行うことにより、製造工程及び時間が短くて
済むという、ヒドロキシアパタイトを製造する上
での工業上のメリツトをもたらすものであり、更
に、個々のHAP球の回りの焼成時の雰囲気を均
一に保つことができるため、殊にクロマトグラフ
イ用充填剤として好適な球形ヒドロキシアパタイ
ト焼結体を提供することができるものである。 次に、本発明に係る球形ヒドロキシアパタイト
焼結体の製造方法につき具体的に説明する。ま
ず、水または有機溶媒を各々単独で分散媒として
用い、あるいはまた、水と相溶性の有機溶媒と水
との混合溶液を分散媒として用い、それらの各分
散媒に対し、ヒドロキシアパタイトの微粒子を加
えて混合撹拌し、HAPスラリーを調製する。
HAPスラリーを調製するために用いるヒドロキ
シアパタイトの微粒子の製法は特に特定されな
い。一例を挙げれば、下記の如き従来のヒドロキ
シアパタイトの製造方法によつても製造すること
ができる。 (1) テイゼリウス法〔A.Tiselius，et al，Arch.
Biochem.Biophys.、65，132−155（1956）〕を
はじめ、水溶液中からイオンの直接的反応によ
つて、ヒドロキシアパタイト微粒子の沈澱を生
ぜしめる、いわゆる湿式合成法と称せられる
様々な公知の方法。 (2) カルシウム化合物とリン化合物との固体反応
による、いわゆる乾式合成法。 (3) 高温高圧の水蒸気下でのカルシウム化合物と
リン化合物との水熱合成法。 また、(1)の湿式合成法により生成するヒドロキ
シアパタイトの微粒子の沈澱物を含む溶液を、直
接、HAPスラリーとして使用することもできる。
製造されるヒドロキシアパタイトの微粒子の大き
さは、良好な分散状態を得るため1μm以下の微粒
子であることが望ましい。本発明の製造方法に用
いるHAPスラリーの濃度は特に特定されず、噴
霧ノズルの種類やノズル径、噴霧圧力、HAPス
ラリーの粘性などの噴霧条件や生成させる球形ヒ
ドロキシアパタイト焼結体の大きさが用途などに
より、好適に噴霧できる濃度が決定される。ま
た、本発明におけるヒドロキシアパタイトとは、
化学量論組成のヒドロキシアパタイト、〔Ca10
（PO4）6（OH）2〕、は勿論、カルシウムが僅かに不
足した、いわゆるカルシウム欠損タイプのヒドロ
キシアパタイト、カルシウムとリンの比を僅かに
変えて合成したヒドロキシアパタイト、更には実
質的にヒドロキシアパタイトであつて、その他に
リン酸三カルシウムなどの他の物質が少量混在し
たものなどをも含めて、いずれも本発明における
ヒドロキシアパタイトの微粒子として用いること
ができる。分散媒との混合撹拌は、撹拌機やホモ
ジナイザーなどを用いた公知の撹拌技術により容
易に行うことが出来る。次いで、このようにして
調製して得られたHAPスラリーを、圧力ノズル
型、二流体ノズル型などの噴霧装置を用いて、
500℃以上の加熱帯域中に噴霧する。ここで、加
熱帯域とは、可燃性ガスの燃焼による火炎、ガス
炉、電気炉、高温ガス気流などの加熱源により
500℃以上の所定の温度にされている噴霧焼成を
行い得る空間を意味する。 HAPスラリーの分散媒として、可燃性有機溶
媒または、水と相溶性の可燃性有機溶媒と水との
混合溶液を用いる場合には、可燃性有機溶媒の燃
焼による燃焼熱もヒドロキシアパタイトの微粒子
相互の焼結反応に必要な熱源として利用すること
ができる。また、分散媒の蒸発を促進させるため
に有機溶媒あるいは水と相溶性の有機溶媒と水と
の混合溶液を分散媒として用いる場合や、水を単
独で分散媒として用いる場合には、上述のごとき
ガス炉などの熱の供給源を用いることができる。
あるいはまた、可燃性有機溶媒の燃焼熱と可燃性
ガスの燃焼などによる加熱源の両方を併用するこ
ともできる。上述の方法により製造された球形ヒ
ドロキシアパタイト焼結体はサイクロンなどで補
集することができる。この方法において使用され
る有機溶媒としては、メタノール、エタノール、
イソプロパノールなどのアルコール類やアセトン
などを使用するのが好適であるが、これらに特に
限定されるものではない。 上記の方法によつて、通常、0.5〜数10μmの粒
径を有し機械的強度の大きな本発明の球形ヒドロ
キシアパタイト焼結体を得ることができる。この
ようにして得られる球形ヒドロキシアパタイト焼
結体はサブミクロンの米粒状粒子が集まつて互い
に固着し焼結した構造を有するものであり、その
ままクロマトグラフイ用充填剤として用いること
ができるが、機械的強度が大きい利点を生かして
粒径を更に均一にそろえるために様々な公知の方
法により分級したり、あるいは、噴霧焼成した球
形ヒドロキシアパタイト焼結体を更に、例えば、
500℃ないし900℃の温度で加熱処理して球形ヒド
ロキシアパタイト焼結体の表面積や結晶成長の度
合いを調整したり、あるいは残留ガスなどの付着
物を除去することができる。この場合でも、噴霧
焼成により製造した球形ヒドロキシアパタイト焼
結体は、その過程でヒドロキシアパタイトの微粒
子相互の焼結が既に起こつているために、その後
の加熱処理においても球形ヒドロキシアパタイト
焼結体同士が互いに焼結して固着することもな
く、取扱い上極めて利点がある。 以下に、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれに限定されるものではな
い。 実施例 １ (1) 球形ヒドロキシアパタイト焼結体の製造 湿式法により合成した、粒径が0.2μm以下のヒ
ドロキシアパタイトの微粒子をメタノールと水の
体積比１：１の混合溶液に分散して、充分に撹拌
し、1mol／の濃度のHAPスラリーを調製し
た。次いで、このHAPスラリーを毎分10mlの割
合い並びに、圧縮空気を毎分10の割合いで、二
流体ノズルに供給してバーナーによる火炎中に噴
霧した。HAPスラリー中のメタノールは火炎に
よつて気化し、燃焼した。この燃焼熱と火炎の熱
とによつて、噴霧により生じたHAPスラリーの
微小球は瞬間的に約580℃に加熱され、微粉体と
なつた。この微粉体をサイクロンで捕集して電子
顕微鏡観察及びＸ線回折分析を行つた結果、ヒド
ロキシアパタイトの微粒子相互の焼結と結晶成長
の生じた、１〜16μmの粒径の球形ヒドロキシア
パタイト焼結体が得られた。 (2) 液体クロマトグラフイ (1)により得られた球形ヒドロキシアパタイト焼結
体を空気分級機により分級し、４〜8μmの球形ヒ
ドロキシアパタイト焼結体のみを取出した。次い
で、この分級により得た球形ヒドロキシアパタイ
ト焼結体を750℃で３時間加熱処理して、液体ク
ロマトグラフイ用充填剤とした。充填はスラリー
充填法により、300Kg/cm2でステンレスカラム（内
径８mm、長さ100mm）に充填した。 このカラムを用いて、リニアグラジエント法
（0.01Mから0.3Mまで60min）により、PH6.8のリ
ン酸ナトリウム緩衝液を用いて、1.0ml／minの
液流量で、カラムの再現性を調べるために、ウシ
血清アルブミンとリゾチーム（ニワトリの卵白）
とシトクロムＣ（ウマ）の混合試料の繰返し測定
を行つた。58回の繰返し測定を行つたが、各試料
の保持時間の変動係数は、ウシ血清アルブミンが
1.30％、リゾチームが0.72％、シトクロムＣが
0.67％（還元型）、0.90％（酸化型）であり、極
めて再現性が高いことが分つた。ちなみに、繰返
し測定の１回目と58回目の各々の試料の保持時間
は下記の通りであつた。
パタイト焼結体ならびにその製造方法に関するも
のである。本発明は、機械的強度が大きく、耐久
性、再現性に優れた、液体クロマトグラフイ用充
填剤として好適な新規な球形ヒドロキシアパタイ
ト焼結体を提供するものであつて、その産業上の
利用性は極めて大きい。 〔従来技術〕 ヒドロキシアパタイトは、生体高分子、ふつ素
イオン、重金属イオンなどの吸着剤として独特の
性能を有しており、古くから、タンパク質や酵
素、核酸などの分離精製のための液体クロマトグ
ラフイ用充填剤として注目されており、また、近
年になつて生体親和性を利用して人工骨や人工歯
などのバイオセラミツクス材料としても利用さ
れ、有望視されている物質である。 ヒドロキシアパタイトが液体クロマトグラフイ
用充填剤として用いられ始めた当時から、近年に
至るまでの長い間、充填剤として用いるヒドロキ
シアパタイトは微細な結晶の集合体や板状の結晶
から成るものであつたため、その機械的強度が小
さく、充填操作時や測定時に壊れやすいという欠
点があつた。このため、充填方法により、また使
用中にもクロマト特性が変化してしまうなど耐久
性、信頼性に問題があつた。最近、上述の欠点を
解消すべく、粉体の造粒技術として一般に広く用
いられている噴霧乾燥技術を利用して、球状のヒ
ドロキシアパタイトを製造する考えが示された
（特公開62−206445、特公塊62−230607）。しかし
ながら、これらの従来技術による球状のヒドロキ
シアパタイトを液体クロマトグラフイ用充填剤と
して用いるために分級操作によつて粒度をそろえ
ようとすると、機械的強度が充分でないため壊れ
易く、また、カラムへのち密な充填ができないな
どの欠点がある。また、充填時の高圧に充分耐え
得る強度を付与するためには、噴霧乾燥により造
粒した球状のヒドロキシアパタイトを焼成するた
め更に高温で長時間加熱処理する必要があり、し
かも、その際に造粒粒子同士の焼結による固着ま
でも起き易いという難点がある。以上の如く、球
状のヒドロキシアパタイトを製造する上でも、ク
ロマトグラフイ用充填剤として製造し使用する上
でも従来技術には難点が有り、このため機械的強
度が大きく、クロマト特性に優れ、取扱い易い球
形のヒドロキシアパタイトの焼結体並びにそれを
製造する方法の開発が切望されている。 本発明者らは、先に噴霧熱分解法による微小な
球状のヒドロキシアパタイトの製造方法を開発し
（特開昭61−146704、特開昭61−201612）、更に、
機械的強度の大きな微小球形のヒドロキシアパタ
イトからなるクロマトグラフイ用充填剤ならびに
その製造方法を開発した（特開昭62−67451）が、
これらの製造法では噴霧する溶液中に沈澱を生じ
させずにカルシウム化合物とリン化合物を溶解さ
せる必要があり、原料の選択と組合わせにおいて
制約があつた。 本発明者らは、その後更にヒドロキシアパタイ
トの製造方法に関する研究を重ね、上述の従来法
とは異なる新規でより簡便な製法により、機械的
強度が大きく、かつ、生体関連高分子のクロマト
グラフイ用充填剤として用いる場合にタンパク質
などの負荷能力が大きく高分離度を有するなど、
クロマト特性に優れた球形の新規なヒドロキシア
パタイト焼結体の製造方法を見出し、本発明を提
供するに至つた。 〔発明の開示〕 本発明は、ヒドロキシアパタイトの微粒子を
水、または有機溶媒、または水と相溶性の有機溶
媒と水との混合溶液中に分散せしめた懸濁液（以
下、本明細書において、この懸濁液をHAPスラ
リーと称する。）を500℃以上の加熱帯域中に噴霧
することを特徴とする球形ヒドロキシアパタイト
焼結体の製造方法を提供するものであり、また、
本発明は、HAPスラリーを500℃以上の加熱帯域
中に噴霧し、生成せしめた球形ヒドロキシアパタ
イト焼結体を更に加熱処理することを特徴とする
球形ヒドロキシアパタイト焼結体の製造方法を提
供するものである。更に、本発明は、上記の球形
ヒドロキシアパタイト焼結体から成るクロマトグ
ラフイ用充填剤を提供するものである。 以下、本発明を詳細に説明する。本発明の方法
においては、HAPスラリーを500℃以上の加熱帯
域中に噴霧することにより、ヒドロキシアパタイ
トの微粒子を集合せしめ、球状集合体にすると共
に、そのヒドロキシアパタイトの微粒子の球状集
合体（以下、本明細書ではHAP球と略記する）
が空間に浮遊している内に該HAP球を構成して
いるヒドロキシアパタイトの微粒子相互の焼結反
応を生じせしめ、極めて短時間の内に機械的強度
の大きな球形ヒドロキシアパタイト焼結体を製造
するものである。本明細書中において、噴霧焼成
と称するのは上記の如き噴霧による焼結体の生成
をいう。 従来技術における噴霧乾燥工程の目的は、文字
通り、水にヒドロキシアパタイトを分散させたス
ラリーの脱水乾燥にある。従つて、従来技術で
は、充填剤として充分な強度を有する球状のヒド
ロキシアパタイトを製造するためには、上述のス
ラリーを噴霧乾燥により乾燥して、一旦、ヒドロ
キシアパタイトの微粒子集合体から成る球状のヒ
ドロキシアパタイトを造粒し、次いで、それを耐
熱性の容器に入れ、炉などを用いて加熱処理し、
球状のヒドロキシアパタイトを構成しているヒド
ロキシアパタイトの微粒子相互の焼結を行う。ま
た、噴霧乾燥工程のみでは乾燥が不充分であるこ
ともあり、その場合には、引続く加熱処理に先立
ち長時間の乾燥工程を追加することが必要であ
る。このように従来技術では、クロマトグラフイ
に使用可能な球状のヒドロキシアパタイトを製造
するためには、造粒した球状のヒドロキシアパタ
イトの乾燥と焼成を別々の工程で行う必要があつ
た。 また、従来法における噴霧乾燥と本発明に係る
製造方法における噴霧焼成とでは、ヒドロキシア
パタイトの微粒子を水や有機溶媒などに分散して
調製したスラリーを噴霧により微小球とし、加熱
されたガスなどを用いて該微小球に熱エネルギー
を与える点では同じであるが、以下の点では根本
的に異なるものである。即ち、従来技術では、噴
霧乾燥の目的は文字通り水にヒドロキシアパタイ
トの微粒子を分散させたスラリーの脱水乾燥にあ
り、従来技術における温度範囲では、乾燥した球
状のヒドロキシアパタイトに更に焼結反応をも生
じさせるだけの熱エネルギーを与えることはでき
ず、噴霧焼成はなし得ない。これに対し、本発明
の方法においては、HAPスラリーの噴霧焼成に
より、HAP球の乾燥に加えて、該HAP球を構成
するヒドロキシアパタイトの微粒子相互の焼結反
応が生じるだけの熱エネルギーを与えるのであ
る。本発明の製造方法により、極めて短時間の内
に球形ヒドロキシアパタイト焼結体が製造できる
だけでなく、更に以下に詳述するごとく、個々の
球形ヒドロキシアパタイト焼結体が単にHAP球
の焼成によつて得られるだけでなく、その焼成が
該HAP球が空間に分散して浮遊する間に行われ
ることに格別の利点がある。 即ち、本発明の製造方法では、個々のHAP球
が分散して空間に浮遊する間に加熱されるため、
個々のHAP球の回りの雰囲気ガス中に含まれる
水蒸気分圧は均一になり、しかもHAP球を構成
するヒドロキシアパタイトの微粒子相互の焼結の
みを生じせしめ、球形ヒドロキシアパタイト焼結
体同士の焼結による固着という望ましくない現象
の発生を防ぐことができる。そして、焼成時の
個々のHAP球に対する回りの雰囲気ガス中の水
蒸気分圧が同じであることは、得られる球形ヒド
ロキシアパタイト焼結体をクロマトグラフイ用充
填剤として用いる場合には殊に大きな利点とな
る。即ち、ヒドロキシアパタイトは構造水として
OH基を有する物質であり、加熱によりOH基が
一部脱離するが、その欠損の度合いは加熱雰囲気
ガス中の水蒸気分圧によつて影響を受ける。一
方、ヒドロキシアパタイト結晶中のOH基の欠損
の度合いはヒドロキシアパタイトを充填剤として
用いる場合のクロマトグラフイの特性に大きく関
与する。従つてOH基の欠損の度合いも含めて
個々の球状ヒドロキシアパタイトの特性は同一で
あることが重要である。 しかるに、従来技術では、先ず噴霧乾燥により
乾燥した球状のヒドロキシアパタイトを造粒し、
次いでそれらを集めて耐熱性の容器に入れて長時
間加熱処理し、焼成するために、容器に盛られた
粉体の表面部分の球状のヒドロキシアパタイトと
容器の底部近くの球状のヒドロキシアパタイトと
では回りの雰囲気ガス中の水蒸気分圧や粒子に残
留しているガスの蒸発時の除去され易さなどが異
なるために、個々の球状のヒドロキシアパタイト
の回りの雰囲気に違いが生じ易くなり、個々の球
状のヒドロキシアパタイトの特性にばらつきが生
じ易い。また、この焼成時の個々の球状のヒドロ
キシアパタイトの回りの雰囲気をできるかぎり同
じになるように回転炉などで粉体をかき混ぜなが
ら焼成しようとすれば、乾燥しただけの球状のヒ
ドロキシアパタイトでは機械的強度が小さいため
に焼成前に壊れる恐れがあるなどの問題があり、
充分な特性を得ることは困難である。また、乾燥
しただけの球状のヒドロキシアパタイトの従来技
術における焼成では、球状のヒドロキシアパタイ
ト同士が互いに接触しているために球状のヒドロ
キシアパタイト同士の焼結までもが起こり易いな
どの難点がある。 通常、クロマトグラフイ用充填剤として好適な
ヒドロキシアパタイトは、CaとＰの比、Ca／Ｐ、
が理論組成比よりも小さい、いわゆるCa欠損タ
イプのヒドロキシアパタイトと称されるヒドロキ
シアパタイトであるが、Ca欠損タイプのヒドロ
キシアパタイトは加熱によつて分解し易く、この
ため焼成時の雰囲気ガス中の水蒸気分圧を適度に
保ち、加熱時間を短くしてヒドロキシアパタイト
の分解を防ぐことが特に重要であるが、本発明の
製造方法においてHAPスラリーの調製時の分散
媒としてアルコールなどの可燃性有機溶媒を用い
る場合には、本発明の利点が更に増大する。即ち
アルコールなどの可燃性有機溶媒を分散媒に用い
てHAPスラリーを噴霧して火炎などの加熱帯域
中で溶媒を気化し燃焼させることにより、可燃性
有機溶媒の燃焼熱をHAPスラリーの加熱、乾燥、
焼成のための熱源として利用することができ、し
かも、溶媒の燃焼によつて生じる水蒸気がHAP
球の焼成時の雰囲気ガス中に適度な水蒸気分圧を
与えることとなり、外部から改めて水蒸気を補給
する必要が無い。このことは格別の利点である。 以上述べた如く、本発明は、HAPスラリーの
噴霧により生じるHAP球の乾燥、焼成を、HAP
球が空間に分散して浮遊している極めて短時間の
間に行うことにより、製造工程及び時間が短くて
済むという、ヒドロキシアパタイトを製造する上
での工業上のメリツトをもたらすものであり、更
に、個々のHAP球の回りの焼成時の雰囲気を均
一に保つことができるため、殊にクロマトグラフ
イ用充填剤として好適な球形ヒドロキシアパタイ
ト焼結体を提供することができるものである。 次に、本発明に係る球形ヒドロキシアパタイト
焼結体の製造方法につき具体的に説明する。ま
ず、水または有機溶媒を各々単独で分散媒として
用い、あるいはまた、水と相溶性の有機溶媒と水
との混合溶液を分散媒として用い、それらの各分
散媒に対し、ヒドロキシアパタイトの微粒子を加
えて混合撹拌し、HAPスラリーを調製する。
HAPスラリーを調製するために用いるヒドロキ
シアパタイトの微粒子の製法は特に特定されな
い。一例を挙げれば、下記の如き従来のヒドロキ
シアパタイトの製造方法によつても製造すること
ができる。 (1) テイゼリウス法〔A.Tiselius，et al，Arch.
Biochem.Biophys.、65，132−155（1956）〕を
はじめ、水溶液中からイオンの直接的反応によ
つて、ヒドロキシアパタイト微粒子の沈澱を生
ぜしめる、いわゆる湿式合成法と称せられる
様々な公知の方法。 (2) カルシウム化合物とリン化合物との固体反応
による、いわゆる乾式合成法。 (3) 高温高圧の水蒸気下でのカルシウム化合物と
リン化合物との水熱合成法。 また、(1)の湿式合成法により生成するヒドロキ
シアパタイトの微粒子の沈澱物を含む溶液を、直
接、HAPスラリーとして使用することもできる。
製造されるヒドロキシアパタイトの微粒子の大き
さは、良好な分散状態を得るため1μm以下の微粒
子であることが望ましい。本発明の製造方法に用
いるHAPスラリーの濃度は特に特定されず、噴
霧ノズルの種類やノズル径、噴霧圧力、HAPス
ラリーの粘性などの噴霧条件や生成させる球形ヒ
ドロキシアパタイト焼結体の大きさが用途などに
より、好適に噴霧できる濃度が決定される。ま
た、本発明におけるヒドロキシアパタイトとは、
化学量論組成のヒドロキシアパタイト、〔Ca10
（PO4）6（OH）2〕、は勿論、カルシウムが僅かに不
足した、いわゆるカルシウム欠損タイプのヒドロ
キシアパタイト、カルシウムとリンの比を僅かに
変えて合成したヒドロキシアパタイト、更には実
質的にヒドロキシアパタイトであつて、その他に
リン酸三カルシウムなどの他の物質が少量混在し
たものなどをも含めて、いずれも本発明における
ヒドロキシアパタイトの微粒子として用いること
ができる。分散媒との混合撹拌は、撹拌機やホモ
ジナイザーなどを用いた公知の撹拌技術により容
易に行うことが出来る。次いで、このようにして
調製して得られたHAPスラリーを、圧力ノズル
型、二流体ノズル型などの噴霧装置を用いて、
500℃以上の加熱帯域中に噴霧する。ここで、加
熱帯域とは、可燃性ガスの燃焼による火炎、ガス
炉、電気炉、高温ガス気流などの加熱源により
500℃以上の所定の温度にされている噴霧焼成を
行い得る空間を意味する。 HAPスラリーの分散媒として、可燃性有機溶
媒または、水と相溶性の可燃性有機溶媒と水との
混合溶液を用いる場合には、可燃性有機溶媒の燃
焼による燃焼熱もヒドロキシアパタイトの微粒子
相互の焼結反応に必要な熱源として利用すること
ができる。また、分散媒の蒸発を促進させるため
に有機溶媒あるいは水と相溶性の有機溶媒と水と
の混合溶液を分散媒として用いる場合や、水を単
独で分散媒として用いる場合には、上述のごとき
ガス炉などの熱の供給源を用いることができる。
あるいはまた、可燃性有機溶媒の燃焼熱と可燃性
ガスの燃焼などによる加熱源の両方を併用するこ
ともできる。上述の方法により製造された球形ヒ
ドロキシアパタイト焼結体はサイクロンなどで補
集することができる。この方法において使用され
る有機溶媒としては、メタノール、エタノール、
イソプロパノールなどのアルコール類やアセトン
などを使用するのが好適であるが、これらに特に
限定されるものではない。 上記の方法によつて、通常、0.5〜数10μmの粒
径を有し機械的強度の大きな本発明の球形ヒドロ
キシアパタイト焼結体を得ることができる。この
ようにして得られる球形ヒドロキシアパタイト焼
結体はサブミクロンの米粒状粒子が集まつて互い
に固着し焼結した構造を有するものであり、その
ままクロマトグラフイ用充填剤として用いること
ができるが、機械的強度が大きい利点を生かして
粒径を更に均一にそろえるために様々な公知の方
法により分級したり、あるいは、噴霧焼成した球
形ヒドロキシアパタイト焼結体を更に、例えば、
500℃ないし900℃の温度で加熱処理して球形ヒド
ロキシアパタイト焼結体の表面積や結晶成長の度
合いを調整したり、あるいは残留ガスなどの付着
物を除去することができる。この場合でも、噴霧
焼成により製造した球形ヒドロキシアパタイト焼
結体は、その過程でヒドロキシアパタイトの微粒
子相互の焼結が既に起こつているために、その後
の加熱処理においても球形ヒドロキシアパタイト
焼結体同士が互いに焼結して固着することもな
く、取扱い上極めて利点がある。 以下に、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれに限定されるものではな
い。 実施例 １ (1) 球形ヒドロキシアパタイト焼結体の製造 湿式法により合成した、粒径が0.2μm以下のヒ
ドロキシアパタイトの微粒子をメタノールと水の
体積比１：１の混合溶液に分散して、充分に撹拌
し、1mol／の濃度のHAPスラリーを調製し
た。次いで、このHAPスラリーを毎分10mlの割
合い並びに、圧縮空気を毎分10の割合いで、二
流体ノズルに供給してバーナーによる火炎中に噴
霧した。HAPスラリー中のメタノールは火炎に
よつて気化し、燃焼した。この燃焼熱と火炎の熱
とによつて、噴霧により生じたHAPスラリーの
微小球は瞬間的に約580℃に加熱され、微粉体と
なつた。この微粉体をサイクロンで捕集して電子
顕微鏡観察及びＸ線回折分析を行つた結果、ヒド
ロキシアパタイトの微粒子相互の焼結と結晶成長
の生じた、１〜16μmの粒径の球形ヒドロキシア
パタイト焼結体が得られた。 (2) 液体クロマトグラフイ (1)により得られた球形ヒドロキシアパタイト焼結
体を空気分級機により分級し、４〜8μmの球形ヒ
ドロキシアパタイト焼結体のみを取出した。次い
で、この分級により得た球形ヒドロキシアパタイ
ト焼結体を750℃で３時間加熱処理して、液体ク
ロマトグラフイ用充填剤とした。充填はスラリー
充填法により、300Kg/cm2でステンレスカラム（内
径８mm、長さ100mm）に充填した。 このカラムを用いて、リニアグラジエント法
（0.01Mから0.3Mまで60min）により、PH6.8のリ
ン酸ナトリウム緩衝液を用いて、1.0ml／minの
液流量で、カラムの再現性を調べるために、ウシ
血清アルブミンとリゾチーム（ニワトリの卵白）
とシトクロムＣ（ウマ）の混合試料の繰返し測定
を行つた。58回の繰返し測定を行つたが、各試料
の保持時間の変動係数は、ウシ血清アルブミンが
1.30％、リゾチームが0.72％、シトクロムＣが
0.67％（還元型）、0.90％（酸化型）であり、極
めて再現性が高いことが分つた。ちなみに、繰返
し測定の１回目と58回目の各々の試料の保持時間
は下記の通りであつた。
【表】
また、繰返し測定１回目のカラム当りの理論段
数は、11600と高理論段数を示し、しかも58回目
の測定値も11800と全く変化が無く、極めて耐久
性が高いことがわかつた。更にこのカラムのタン
パク質の負荷能力を見るため、リゾチームを40mg
吸着させたが、全てカラムに吸着した。 以上の結果から、本発明に係る球形ヒドロキシ
アパタイト焼結体はクロマトグラフイ用充填剤と
して極めて有用であることが分つた。 実施例 ２ 粒径が0.3μm以下のヒドロキシアパタイトの微
粒子をエタノール中に分散して充分に撹拌し、
0.5mol／の濃度のHAPスラリーを調製した。
次いで、このHAPスラリーを二流体ノズルを用
いて、実施例１と同様の方法によりバーナーによ
る火炎中に噴霧した。HAPスラリー中のエタノ
ールは火炎によつて気化し、燃焼した。この燃焼
熱と火炎の熱とによつて、噴霧により生じた
HAPスラリーの微小球は瞬間的に約1360℃に加
熱され、微粉体となつた。この微粉体をサイクロ
ンで捕集して電子顕微鏡観察及びＸ線回折分析を
行つた結果、ヒドロキシアパタイトの微粒子相互
の焼結と結晶成長の生じた、0.5〜14μmの粒径の
球形ヒドロキシアパタイト焼結体が得られた。 実施例 ３ 粒径が0.2μm以下のヒドロキシアパタイトの微
粒子を水中に分散して充分に撹拌し、0.3mol／
の濃度のHAPスラリーを調製した。次いで、
1200℃に加熱された管状炉の一端に枝付フラスコ
を接続し、アスピレーターで吸引できるように準
備した炉内に、加圧ノズルを用いて上記のHAP
スラリーを毎分１mlの割合いで噴霧し、生じた微
粉体をフラスコで捕集した。噴霧により生じた
HAPスラリーの微小球は炉を通過する間に加熱
され、微粉体となつた。この微粉体の電子顕微鏡
観察及びＸ線回折分析を行つた結果、ヒドロキシ
アパタイトの微粒子相互の焼結と結晶成長の生じ
た、0.5〜12μmの粒径の球形ヒドロキシアパタイ
ト焼結体が得られた。
数は、11600と高理論段数を示し、しかも58回目
の測定値も11800と全く変化が無く、極めて耐久
性が高いことがわかつた。更にこのカラムのタン
パク質の負荷能力を見るため、リゾチームを40mg
吸着させたが、全てカラムに吸着した。 以上の結果から、本発明に係る球形ヒドロキシ
アパタイト焼結体はクロマトグラフイ用充填剤と
して極めて有用であることが分つた。 実施例 ２ 粒径が0.3μm以下のヒドロキシアパタイトの微
粒子をエタノール中に分散して充分に撹拌し、
0.5mol／の濃度のHAPスラリーを調製した。
次いで、このHAPスラリーを二流体ノズルを用
いて、実施例１と同様の方法によりバーナーによ
る火炎中に噴霧した。HAPスラリー中のエタノ
ールは火炎によつて気化し、燃焼した。この燃焼
熱と火炎の熱とによつて、噴霧により生じた
HAPスラリーの微小球は瞬間的に約1360℃に加
熱され、微粉体となつた。この微粉体をサイクロ
ンで捕集して電子顕微鏡観察及びＸ線回折分析を
行つた結果、ヒドロキシアパタイトの微粒子相互
の焼結と結晶成長の生じた、0.5〜14μmの粒径の
球形ヒドロキシアパタイト焼結体が得られた。 実施例 ３ 粒径が0.2μm以下のヒドロキシアパタイトの微
粒子を水中に分散して充分に撹拌し、0.3mol／
の濃度のHAPスラリーを調製した。次いで、
1200℃に加熱された管状炉の一端に枝付フラスコ
を接続し、アスピレーターで吸引できるように準
備した炉内に、加圧ノズルを用いて上記のHAP
スラリーを毎分１mlの割合いで噴霧し、生じた微
粉体をフラスコで捕集した。噴霧により生じた
HAPスラリーの微小球は炉を通過する間に加熱
され、微粉体となつた。この微粉体の電子顕微鏡
観察及びＸ線回折分析を行つた結果、ヒドロキシ
アパタイトの微粒子相互の焼結と結晶成長の生じ
た、0.5〜12μmの粒径の球形ヒドロキシアパタイ
ト焼結体が得られた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ヒドロキシアパタイトの微粒子を水、または
有機溶媒、または水と相溶性の有機溶媒と水との
混合溶液中に分散せしめた懸濁液を500℃以上の
加熱帯域中に噴霧することによりヒドロキシアパ
タイトの微粒子を集合せしめ、球状集合体にする
と共に、該球状集合体が加熱帯域の空間に浮遊し
ている時間内に、該球状集合体を構成しているヒ
ドロキシアパタイトの微粒子相互の焼結反応を生
じせしめることを特徴とする、球形ヒドロキシア
パタイト焼結体の製造方法。 ２ ヒドロキシアパタイトの微粒子を水、または
有機溶媒、または水と相溶性の有機溶媒と水との
混合溶液中に分散せしめた懸濁液を500℃以上の
加熱帯域中に噴霧することによりヒドロキシアパ
タイトの微粒子を集合せしめ、球状集合体にする
と共に、該球状集合体が加熱帯域の空間に浮遊し
ている時間内に、該球状集合体を構成しているヒ
ドロキシアパタイトの別粒子相互の焼結反応を生
じせしめ、生成せしめた球形ヒドロキシアパタイ
ト焼結体を更に加熱処理することを特徴とする、
球形ヒドロキシアパタイト焼結体の製造方法。 ３ ヒドロキシアパタイトの微粒子を水、または
有機溶媒、または水と相溶性の有機溶媒と水との
混合溶液中に分散せしめた懸濁液を500℃以上の
加熱帯域中に噴霧することによりヒドロキシアパ
タイトの微粒子を集合せしめ、球状集合体にする
と共に、該球状集合体が加熱帯域の空間に浮遊し
ている時間内に、該球状集合体を構成しているヒ
ドロキシアパタイトの微粒子相互の焼結反応を生
じせしめることにより生成せしめた、球形ヒドロ
キシアパタイト焼結体から成るクロマトグラフイ
用充填剤。 ４ ヒドロキシアパタイトの微粒子を水、または
有機溶媒、または水と相溶性の有機溶媒と水との
混合溶液中に分散せしめた懸濁液を500℃以上の
加熱帯域中に噴霧することによりヒドロキシアパ
タイトの微粒子を集合せしめ、球状集合体にする
と共に、該球状集合体が加熱帯域の空間に浮遊し
ている時間内に、該球状集合体を構成しているヒ
ドロキシアパタイトの微粒子相互の焼結反応を生
じせしめることにより生成せしめた球形ヒドロキ
シアパタイト焼結体を更に加熱処理して得られ
る、球形ヒドロキシアパタイト焼結体から成るク
ロマトグラフイ用充填剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63056233A JPH01230413A (ja) | 1988-03-11 | 1988-03-11 | 球形ヒドロキシアパタイト焼結体の製造方法、並びに該球形とヒドロキシアパタイト焼結体から成るクロマトグラフイ用充填剤 |
| DE8989104306T DE68901883T2 (de) | 1988-03-11 | 1989-03-10 | Verfahren zur herstellung im mikrosphaerischen gesinterten koerpern aus hydroxyapatit und chromatographisches packungsmaterial, bestehend aus mikrosphaerischen gesinterten koerpern aus hydroxyapatit. |
| EP89104306A EP0337123B1 (en) | 1988-03-11 | 1989-03-10 | A process for the preparation of microspherical sintered bodies of hydroxyapatite and a chromatographic packing material comprising the microspherical sintered bodies of hydroxyapatite |
| US07/704,732 US5108956A (en) | 1988-03-11 | 1991-05-20 | Process for the preparation of microspherical sintered bodies of hydroxyapatite and a chromatographic packing material comprising the microspherical sintered bodies of hydroxyapatite |
| US07/774,512 US5205928A (en) | 1988-03-11 | 1991-10-08 | Process for the preparation of microspherical sintered bodies of hydroxyapatite and a chromatographic packing material comprising the microspherical sintered bodies of hydroxyapatite |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63056233A JPH01230413A (ja) | 1988-03-11 | 1988-03-11 | 球形ヒドロキシアパタイト焼結体の製造方法、並びに該球形とヒドロキシアパタイト焼結体から成るクロマトグラフイ用充填剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01230413A JPH01230413A (ja) | 1989-09-13 |
| JPH0518763B2 true JPH0518763B2 (ja) | 1993-03-12 |
Family
ID=13021386
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63056233A Granted JPH01230413A (ja) | 1988-03-11 | 1988-03-11 | 球形ヒドロキシアパタイト焼結体の製造方法、並びに該球形とヒドロキシアパタイト焼結体から成るクロマトグラフイ用充填剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5108956A (ja) |
| EP (1) | EP0337123B1 (ja) |
| JP (1) | JPH01230413A (ja) |
| DE (1) | DE68901883T2 (ja) |
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| US5322821A (en) * | 1993-08-23 | 1994-06-21 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Porous ceramic beads |
| JPH09301708A (ja) * | 1996-05-08 | 1997-11-25 | Nippon Chem Ind Co Ltd | アパタイトスラリー及びその製造方法 |
| WO1999018029A1 (en) * | 1997-10-08 | 1999-04-15 | Nippon Chemical Industrial Co., Ltd. | Apatite slurry and process for the preparation thereof |
| US5858318A (en) * | 1996-11-27 | 1999-01-12 | Luo; Ping | Methods of synthesizing hydroxyapatite powders and bulk materials |
| US5994609A (en) * | 1996-12-16 | 1999-11-30 | Luo; Ping | Methods of treating nuclear hydroxyapatite materials |
| JP2000262280A (ja) * | 1999-03-18 | 2000-09-26 | Asahi Optical Co Ltd | ウィルスまたはウィルス性抗原の精製方法およびワクチンの製造方法 |
| EP1280732B1 (fr) * | 2000-04-26 | 2004-06-02 | Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne | Microgranules phosphocalciques |
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| WO2006030782A1 (ja) | 2004-09-14 | 2006-03-23 | Japan Science And Technology Agency | セラミック粒子群およびその製造方法並びにその利用 |
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| US20100040668A1 (en) * | 2006-01-12 | 2010-02-18 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Biomimetic Hydroxyapatite Composite Materials and Methods for the Preparation Thereof |
| US8287914B2 (en) | 2006-01-12 | 2012-10-16 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Biomimetic hydroxyapatite synthesis |
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