JPH05194218A

JPH05194218A - 経口用医薬組成物およびその製造法

Info

Publication number: JPH05194218A
Application number: JP4303988A
Authority: JP
Inventors: Tadashi Makino; 正槇野; Yoshio Mizukami; 喜雄水上; Junichi Kikuta; 潤一菊田
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1991-11-20
Filing date: 1992-11-13
Publication date: 1993-08-03
Anticipated expiration: 2012-11-26
Also published as: JP2682353B2

Abstract

(57)【要約】【目的】有効成分の分解等が抑えられ、経日安定性に優
れた経口用医薬組成物およびその製造法を提供する。【構成】（１）抗ＡII作用を有する式（Ｉ）【化１】（式中、環Ｗは置換されていてもよい含窒素複素環残基
を示し、Ｒ³は陰イオンを形成しうる基またはそれに変
じ得る基を示し、Ｘはフェニレン基とフェニル基が直接
または原子鎖２以下のスペーサーを介して結合している
ことを示し、ｎは１または２の整数を示す）で表される
化合物および低融点油脂状物質を配合してなる経口用医
薬組成物および（２）式（Ｉ）で表される化合物に低融
点油脂状物質を配合した後成型することを特徴とする上
記（１）記載の組成物の製造法である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は高血圧症、うっ血性心不
全等に有用な、抗ＡII作用を有する式（Ｉ）

【化４】（式中、環Ｗは置換されていてもよい含窒素複素環残基
を示し、Ｒ³は陰イオンを形成しうる基またはそれに変
じ得る基を示し、Ｘはフェニレン基とフェニル基が直接
または原子鎖２以下のスペーサーを介して結合している
ことを示し、ｎは１または２の整数を示す）で表される
化合物に低融点油脂状物質を配合してなる経口用医薬組
成物およびその製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】高血圧症の治療においてアンジオテンシ
ンＩ変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬に続く高血圧症治療薬と
して、アンジオテンシンＩＩ（ＡII）受容体拮抗薬（Ａ
IIＡ）が注目を集めている。式（Ｉ）で表されるような
化合物、例えば、強力な抗ＡII作用を有するベンズイミ
ダゾール−７−カルボン酸またはその誘導体（ＥＰ公開
第０４２５９２１号公報およびＥＰ公開０４５９１３６
号公報）は、ＡＣＥ阻害薬に比較して、次のような利点
を示すと考えられる。１）ＡＣＥ以外の系でのＡII生成
系が存在することが知られているが、ベンズイミダゾー
ル−７−カルボン酸またはその誘導体はこのＡＣＥ非依
存性のＡIIの作用も抑制するので、ＡＣＥ阻害薬よりも
強力かつ高い有効率の降圧作用を示す可能性がある。
２）ベンズイミダゾール−７−カルボン酸またはその誘
導体には、ＡＣＥ阻害薬に認められるブラジキニンの作
用増強効果がないので、咳の副作用を引き起こす可能性
は少ない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、このよ
うに高血圧症の治療薬として有用である抗ＡII作用を有
する式（Ｉ）で表される化合物、例えばベンズイミダゾ
ール−７−カルボン酸またはその誘導体は、単独で固体
状態では、温度、湿度、光に対して安定であるが、他成
分を配合した製剤処方で錠剤化した場合、製造過程にお
ける造粒あるいは加圧成型の際に加えられる圧力、摩
擦、熱等により結晶の歪みが生じることがあり、経日的
な含量低下が加速されることが見い出されている。抗Ａ
II作用を有する式（Ｉ）で表される化合物（以下、有効
成分と称することもある）は、上記のように高血圧症の
治療薬として研究・開発が進められている一方、製剤化
する際の安定性面での問題点は、未だ充分解決されてい
ないのが実状である。とりわけ、ベンズイミダゾール−
７−カルボン酸またはその誘導体が錠剤等の固型製剤に
製造された場合に伴う、有効成分の経日的分解を充分抑
制し、製剤中の有効成分の安定性を改良した実用に耐え
得る技術は、未だ得られていないのが現状である。かく
して本発明の目的は、抗ＡII作用を有する式（Ｉ）で表
される化合物の安定化された製剤を提供することであ
る。更には、このような安定化として、従来行なわれて
いたような薬物の増仕込みや極端な低水分化等といった
とかく製剤のコストアップにつながっていた方法にはよ
らず、コスト面でも充分実用性のある安定化を施すこと
である。延いては、このような製剤の安定化により、製
品の品質保証期間をより長くし、製品価値を高めること
も本発明の目的である。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記した
ような事情に鑑み、抗ＡII作用を有する式（Ｉ）で表さ
れる化合物含有製剤の安定化を図るべく汎用的な安定化
手段を種々試みたが、いずれの製剤にも充分実用性のあ
る安定化効果は見い出されなかった。本発明者らは、さ
らに種々検討を加えたところ、意外にも、抗ＡII作用を
有する式（Ｉ）で表される化合物含有製剤に低融点油脂
状物質を配合すると、顕著に有効成分の分解が抑えら
れ、安定な製剤が得られることを見い出し、さらに検討
を重ねて、本発明を完成するに至った。すなわち、本発
明は（１）抗ＡII作用を有する式（Ｉ）

【化５】（式中、環Ｗは置換されていてもよい含窒素複素環残基
を示し、Ｒ³は陰イオンを形成しうる基またはそれに変
じ得る基を示し、Ｘはフェニレン基とフェニル基が直接
または原子鎖２以下のスペーサーを介して結合している
ことを示し、ｎは１または２の整数を示す）で表される
化合物および低融点油脂状物質を配合してなる経口用医
薬組成物、および（２）抗ＡII作用を有する式（Ｉ）

【化６】（式中、環Ｗは置換されていてもよい含窒素複素環残基
を示し、Ｒ³は陰イオンを形成しうる基またはそれに変
じ得る基を示し、Ｘはフェニレン基とフェニル基が直接
または原子鎖２以下のスペーサーを介して結合している
ことを示し、ｎは１または２の整数を示す）で表される
化合物に低融点油脂状物質を配合した後成型することを
特徴とする経口用医薬組成物の製造法に関する。

【０００５】前記一般式（Ｉ）において、Ｒ³としての
陰イオンを形成しうる基（プロトン化しうる水素原子を
有する基）またはそれに変じ得る基としては、Ｎ，Ｓ，
Ｏのうちの１個または２個以上を含む５〜７員（好まし
くは５〜６員）の単環状の置換されていてもよい複素環
残基または生体内でそれに変じ得る基が挙げられる。例
えば、カルボキシル、テトラゾリル、トリフルオロメタ
ンスルホン酸アミド（−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃）、リン酸、ス
ルホン酸、シアノ、低級（Ｃ_1-4）アルコキシカルボニ
ルなどが挙げられ、これらの基が置換されていてもよい
低級アルキル基またはアシル基などで保護されていても
よく、生物学的すなわち生理的条件下（例えば、生体内
酵素などによる酸化、還元あるいは加水分解などの生体
内反応など）で、または化学的に陰イオンを形成しうる
基またはそれに変じ得る基であればいずれでもよい。さ
らにＲ³としては、オキサジアゾール環またはチアジア
ゾール環のようなプロトンドナーとしての−ＮＨや−Ｏ
Ｈ基とプロトンアクセプターとしてのカルボニル基、チ
オカルボニル基またはスルフィニル基などを同時に有す
る基でもよい。Ｒ³としては、置換されていてもよい低
級（Ｃ_1-4）アルキル（例、メチル，トリフェニルメチ
ル，メトキシメチル，エトキシメチル，ｐ−メトキシベ
ンジル，ｐ−ニトロベンジルなど）もしくはアシル基
（例、低級（Ｃ_2-5）アルカノイル，ベンゾイルなど）
で保護されていてもよいテトラゾリルあるいはカルボキ
シル基（好ましくは、テトラゾリル基）が好ましい。Ｒ
³の置換位置としては、オルト、メタ、パラのいずれの
位置でもよいが、なかでもオルト位が好ましい。Ｘは隣
接するフェニレン基とフェニル基が直接または原子鎖２
以下のスペーサーを介して結合していること（好ましく
は直接結合）を示し、原子鎖２以下のスペーサーとして
は、直鎖部分を構成する原子数が１または２である２価
の鎖であればいずれでもよく、側鎖を有していてもよ
い。具体的には低級（Ｃ_1-4）アルキレン、−ＣＯ−，
−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＨ−，−ＣＯ−ＮＨ−，−Ｏ−Ｃ
Ｈ₂−，−Ｓ−ＣＨ₂−，−ＣＨ＝ＣＨ−などが挙げられ
る。ｎは１または２の整数（好ましくは１）を示す。上
記したＲ³，Ｘおよびｎで示される式

【化７】としては

【化８】で表されるものが好ましい。

【０００６】環Ｗで表される含窒素複素環残基の代表的
なものを、以下に具体的に示す。なお、以下の式中、Ｒ
¹は水素または置換されていてもよい炭化水素残基を示
し、Ｙは結合手，−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）ｍ−（式中、m は
０，１または２を示す）または−Ｎ（Ｒ⁴）−（式中、
Ｒ⁴は水素または置換されていてもよいアルキル基を示
す）を示す。なかでも、Ｒ¹は水酸基，アミノ基，ハロ
ゲンまたは低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基で置換されてい
てもよい低級（Ｃ_1-5）アルキル（好ましくは、低級
（Ｃ_2-3）アルキル）が好ましく、Ｙは結合手，−Ｏ
−，−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ⁴）−（式中、Ｒ⁴は水素ま
たは低級（Ｃ_1-4）アルキルを示す）が好ましい。例え
ば、式（III）

【化９】（式中、複素環残基を構成するａおよびｅは互いに独立
に１個または２個からなる置換されていてもよい炭素ま
たはヘテロ原子を示し、ｄおよびｆは互いに独立に１個
からなる置換されていてもよい炭素またはヘテロ原子を
示し、ｂおよびｃは互いに独立に１個の置換されていて
もよい炭素または窒素原子を示す）で表される残基とし
て、

【０００７】

【化１０】

【化１１】（式中、ｈは−ＣＨ₂−，＞＝Ｏ，＞＝Ｓ，＞Ｓ−(Ｏ)
m，−Ｎ（Ｒ⁴）−または−Ｏ−を示し、m は０，１また
は２を示し、Ｒ⁴は水素または置換されていてもよいア
ルキル基（好ましくは水素または低級（Ｃ_1-4）アルキ
ル）を示す）が挙げられる。さらに例えば、式（IV）

【化１２】（式中、複素環残基を構成するａおよびｂは互いに独立
に１個または２個からなる置換されていてもよい炭素ま
たはヘテロ原子を示し、ｃは１個の置換されていてもよ
い炭素またはヘテロ原子を示す）で表される残基とし
て、

【化１３】（式中、Ａは置換されていてもよく、ヘテロ原子が含ま
れていてもよい芳香族炭化水素残基または複素環残基
（好ましくはフェニルなどの芳香族炭化水素残基）を示
し、h および h' はそれぞれ−ＣＨ₂−，＞＝Ｏ，＞＝
Ｓ，＞Ｓ−(Ｏ)m，−Ｎ（Ｒ⁴）−および−Ｏ−を示し、
m およびＲ⁴は前記と同意義）などが挙げられるが、こ
れらに限定されるものではない。上記の式（III）で示
される複素環残基は、Ｙ−Ｒ¹で示される基以外にＲ²で
示される基（例えば、陰イオンを形成しうる基またはそ
れに変じ得る基など）で置換されていてもよい。Ｒ²の
置換位置としては、式（III）においてｆ原子の位置が
好ましい。Ｒ²としての陰イオンを形成しうる基または
それに変じ得る基としては、例えばエステル化またはア
ミド化されていてもよいカルボキシル、テトラゾリル、
トリフルオロメタンスルホン酸アミド（−ＮＨＳＯ₂Ｃ
Ｆ₃）、リン酸、スルホン酸などが挙げられ、これらの
基が置換されていてもよい低級アルキル基またはアシル
基などで保護されていてもよく、生物学的すなわち生理
条件下（例えば、生体内酵素などによる酸化、還元ある
いは加水分解などの生体内反応など）で、または化学的
に陰イオンを形成しうる基またはそれに変じ得る基であ
ればいずれでもよい。

【０００８】Ｒ²としてのエステル化またはアミド化さ
れていてもよいカルボキシルとしては、例えば式−ＣＯ
−Ｄ〔式中、Ｄは水酸基、置換されていてもよいアミノ
（例えば、アミノ、Ｎ−低級（Ｃ_1-4）アルキルアミ
ノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノなど）ま
たは置換されていてもよいアルコキシ｛例、アルキル部
分が水酸基，置換されていてもよいアミノ（例、アミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピペリジノ、モ
ルホリノなど），ハロゲン，低級（Ｃ_1-6）アルコキ
シ、低級（Ｃ_1-6）アルキルチオあるいは置換されてい
てもよいジオキソレニル（例、５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イルなど）で置換されて
いてもよい低級（Ｃ_1-6）アルコキシ基、または式−Ｏ
−ＣＨ（Ｒ⁶）−ＯＣＯＲ⁵〔式中、Ｒ⁶は水素、炭素数
１−６の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基（例、メ
チル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチ
ル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチルなど）、炭素数２−６の直鎖もしくは
分枝状の低級アルケニル基または炭素数３−８のシクロ
アルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチルなど）を示し、Ｒ⁵は炭素数１−６の直鎖
もしくは分枝状の低級アルキル基（例、メチル、エチ
ル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチルなど）、炭素数２−６の直鎖もしく
は分枝状の低級アルケニル基、炭素数３−８のシクロア
ルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチルなど）、炭素数３−８のシクロアルキル
（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ルなど）もしくは置換されていてもよいフェニルなどの
アリール基で置換された炭素数１−３の低級アルキル基
（例、ベンジル、p−クロロベンジル、フェネチル、シ
クロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなど）、炭
素数３−８のシクロアルキルもしくは置換されていても
よいフェニルなどのアリール基で置換されていてもよい
炭素数２−３の低級アルケニル基（例、シンナミル等の
ビニル、プロペニル、アリル、イソプロペニルなどのア
ルケニル部を持つものなど）、置換されていてもよいフ
ェニルなどのアリール基（例、フェニル、p−トリル、
ナフチルなど）、炭素数１−６の直鎖もしくは分枝状の
低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、n−プロ
ポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキ
シ、sec−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペンチルオキ
シ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシなど）、
炭素数２−８の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニロキ
シ基（例、アリロキシ、イソブテニロキシなど）、炭素
数３−８のシクロアルキルオキシ基（例、シクロペンチ
ルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキ
シなど）、炭素数３−８のシクロアルキル（例、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）もし
くは置換されていてもよいフェニルなどのアリール基で
置換された炭素数１−３の低級アルコキシ基（例、ベン
ジロキシ、フェネチロキシ、シクロペンチルメチロキ
シ、シクロヘキシルメチロキシなどのメトキシ、エトキ
シ、n−プロポキシ、イソプロポキシなどのアルコキシ
部を持つものなど）、炭素数３−８のシクロアルキル
（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ルなど）もしくは置換されていてもよいフェニルなどの
アリール基で置換された炭素数２−３の低級アルケニロ
キシ基（例、シンナミロキシ等のビニロキシ、プロペニ
ロキシ、アリロキシ、イソプロペニロキシなどのアルケ
ニロキシ部を持つものなど）、置換されていてもよいフ
ェノキシなどのアリールオキシ基（例、フェノキシ、p
−ニトロフェノキシ、ナフトキシなど）を示す〕で表さ
れる基など｝を示す〕で表される基などが挙げられる。
また、Ｒ²としての置換基は、陰イオンを形成しうる基
またはそれに変じうる基（例、アルキル（例、低級（Ｃ
_1-4）アルキルなど）もしくはアシル（例、低級
（Ｃ_2-5）アルカノイル、置換されていてもよいベンゾ
イルなど）で保護されていてもよいテトラゾリル、トリ
フルオロメタンスルホン酸アミド、リン酸あるいはスル
ホン酸など）であってもよい。置換基Ｒ²の例として
は、−ＣＯＯＨ及びその塩、−ＣＯＯＭe、−ＣＯＯＥ
t、−ＣＯＯtＢu、−ＣＯＯＰr、ピバロイロキシメトキ
シカルボニル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニロ
キシ）エトキシカルボニル、５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イルメトキシカルボニル、
アセトキシメチルオキシカルボニル、プロピオニロキシ
メトキシカルボニル、n−ブチリロキシメトキシカルボ
ニル、イソブチリロキシメトキシカルボニル、１−（エ
トキシカルポニロキシ）エトキシカルボニル、１−（ア
セチロキシ）エトキシカルボニル、１−（イソブチリロ
キシ）エトキシカルボニル、シクロヘキシルカルボニル
オキシメトキシカルボニル、ベンゾイロキシメトキシカ
ルボニル、シンナミロキシカルボニル、シクロペンチル
カルボニロキシメトキシカルボニルなどが挙げられる。
そのような基としては、生物学的すなわち生理条件下
（例えば、生体内酵素による酸化・還元あるいは加水分
解などの生体内反応など）で、または化学的に陰イオン
（例、ＣＯＯ^-、その誘導体など）を形成しうる基また
はそれに変じうる基であればいずれであってもよい。Ｒ
²はカルボキシル基、またはそのプロドラッグ体であっ
てもよい。Ｒ²は生体内などで生物学的または化学的に
陰イオンに変換せしめられるものであってもよい。

【０００９】上記Ｒ²としては、式 −ＣＯ−Ｄ［式中、
Ｄは水酸基またはアルキル部分が水酸基，アミノ，ハロ
ゲン，低級（Ｃ_2-6）アルカノイルオキシ（例、アセチ
ルオキシ，ピバロイルオキシなど），１−低級
（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニルオキシ（例、メトキシ
カルボニルオキシ，エトキシカルボニルオキシ，シクロ
ヘキシルオキシカルボニルオキシなど）あるいは低級
（Ｃ_1-4）アルコキシで置換されていてもよい低級（Ｃ
_1-4）アルコキシを示す］で表わされる基が好ましい。
また、式（III）で示される複素環残基は、Ｙ−Ｒ¹およ
びＲ²で表される基以外にさらに置換基を有していても
よく、例えば、ハロゲン（例、Ｆ，Ｃl，Ｂrなど），シ
アノ, ニトロ，低級（Ｃ_1-4）アルキル，低級（Ｃ_1-4）
アルコキシ，置換されていてもよいアミノ基（例、アミ
ノ，Ｎ−低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ（例，メチルア
ミノなど），Ｎ，Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ
（例，ジメチルアミノなど），Ｎ−アリールアミノ
（例、フェニルアミノなど）、脂環式アミノ（例、モル
ホリノ、ピベリジノ、ピペラジノ、Ｎ−フェニルピペラ
ジノなど）など）、式 −ＣＯ−Ｄ′［式中、Ｄ′は水
酸基またはアルキル部分が水酸基，低級（Ｃ_1-4）アル
コキシ，低級（Ｃ_2-6）アルカノイルオキシ（例、アセ
チルオキシ，ピバロイルオキシなど）あるいは１−低級
（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニルオキシ（例、メトキシ
カルボニルオキシ，エトキシカルボニルオキシ，シクロ
ヘキシルオキシカルボニルオキシなど）で置換されてい
てもよい低級（Ｃ_1-4）アルコキシを示す］で表わされ
る基，または低級（Ｃ_1-4）アルキルもしくはアシル
（例、低級（Ｃ_2-5）アルカノイル、置換されていても
よいベンゾイルなど）で保護されていてもよいテトラゾ
リル、トリフルオロメタンスルホン酸アミド、リン酸あ
るいはスルホン酸などが挙げられ、好ましくは、低級
（Ｃ_1-4）アルキル，ハロゲンなどである。これらの置
換基が環状の任意の位置に１〜２個同時に置換されてい
てもよい。式（III）で表される縮合複素環としては、

【化１４】（式中、Ｙ−Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義）などが好ま
しく、ベンスイミダゾール、チエイミダゾールまたはイ
ミダゾピリジン（とりわけベンズイミダゾール、チエイ
ミダゾール）骨格の化合物が好ましい。

【００１０】上記（Ｉ）式で表される化合物の中でも、

【化１５】［式中、環ＡはＲ²で表わされる基以外にさらに置換基
を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ¹は水素また
は置換されていてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ³は陰
イオンを形成しうる基またはそれに変じうる基を示し、
Ｘはフェニレン基とフェニル基が直接または原子鎖２以
下のスペーサーを介して結合していることを示し、Ｒ²
はエステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、
Ｙは結合手，−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）m−（式中、m は０，
１または２を示す）または−Ｎ（Ｒ⁴）−（式中、Ｒ⁴は
水素または置換されていてもよいアルキル基を示す）を
示し、nは１または２の整数を示す］で表わされる化合
物またはその塩など、より具体的にはＥＰ公開第０４２
５９２１号公報またはＥＰ公開０４５９１３６号公報に
記載されたベンズイミダゾール−７−カルボン酸または
その誘導体の中で、結晶化した物質であればいずれでも
よいが、なかでも上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹は水酸基，
アミノ基，ハロゲンまたは低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基
で置換されていてもよい低級（Ｃ_1-5）アルキル（好ま
しくは、低級（Ｃ_2-3）アルキル）を示し、Ｒ²は式 −
ＣＯ−Ｄ［式中、Ｄは水酸基またはアルキル部分が水酸
基，アミノ，ハロゲン，低級（Ｃ_2-6）アルカノイルオ
キシ（例、アセチルオキシ，ピバロイルオキシな
ど），１−低級（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニルオキシ
（例、メトキシカルボニルオキシ，エトキシカルボニル
オキシ，シクロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）
あるいは低級（Ｃ_1-4）アルコキシで置換されていても
よい低級（Ｃ_1-4）アルコキシを示す］で表わされる基
を示し、環ＡはＲ²で表わされる基以外にさらにハロゲ
ン（例、Ｆ，Ｃl，Ｂr など），低級（Ｃ_1-4）アルキ
ル，低級（Ｃ_1-4）アルコキシ，ニトロ，式 −ＣＯ−
Ｄ′［式中、Ｄ′は水酸基またはアルキル部分が水酸
基，低級（Ｃ_1-4）アルコキシ，低級（Ｃ_2-6）アルカノ
イルオキシ（例、アセチルオキシ，ピバロイルオキシな
ど）あるいは１−低級（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニル
オキシ（例、メトキシカルボニルオキシ，エトキシカル
ボニルオキシ，シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ
など）で置換されていてもよい低級（Ｃ_１−４）アルコ
キシを示す］で表わされる基，または低級（Ｃ_1-4）ア
ルキルで置換されていてもよいアミノなどの置換基（好
ましくは、低級（Ｃ_1-4）アルキル，ハロゲンなどの置
換基）を有していてもよいベンゼン環（さらに好ましく
は式Ｒ²で表わされる基以外に置換基を有していないベ
ンゼン環）を示し、Ｙは結合手，−Ｏ−，−Ｓ−または
−Ｎ（Ｒ⁴）−［式中、Ｒ⁴は水素または低級（Ｃ_1-4）
アルキルを示す］を示し、Ｒ³は置換されていてもよい
低級（Ｃ_1-4）アルキル（例、メチル，トリフェニルメ
チル，メトキシメチル，エトキシメチル，ｐ−メトキシ
ベンジル，ｐ−ニトロベンジルなど）あるいはアシル基
（例、低級（Ｃ_2-5）アルカノイル，ベンゾイルなど）
で保護されていてもよいテトラゾリルまたはカルボキシ
ル基（好ましくは、テトラゾリル基）を示し、n は１を
示し、Ｘは結合手を示す化合物（I′）が好ましい。

【００１１】とりわけ上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹はエチ
ルを示し、Ｒ²は１−（シクロヘキシルオキシカルボニ
ルオキシ）エトキシカルボニルを示し、環Ａは式Ｒ²で
表わされる基以外にさらに置換基を有していないベンゼ
ン環を示し、Ｙは−Ｏ−を示し、Ｒ³はテトラゾリルを
示し、n は１を示し、Ｘは結合手を示す化合物、すなわ
ち（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）エチル２−エトキシ−１−［［２′−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラー
ト（以下、化合物（Ｖ）と称することがある。下記構造
式参照）が好ましく用いられる。結晶形はいずれのもの
を用いてもよいが、化合物（Ｖ）の場合には、特にＥＰ
公開０４５９１３６号公報の実験例１に記載された安定
なＣ型結晶が望ましい。

【化１６】抗ＡII作用を有する式（Ｉ）の化合物の中でも、該化合
物が結晶性であって、かつ融点が１００〜２００℃，と
りわけ１３０〜１８０℃であるものが安定性の面で好都
合に用いられる。

【００１２】本発明に用いる低融点油脂状物質として
は、油脂状を呈し、通常その融点が２０〜９０℃程度の
もの、好ましくは２０〜６０℃のものが用いられるが、
有効成分に対して悪影響を及ぼさないものであればいか
なるものでもよい。本発明の経口用医薬組成物を製造す
るにあたって、低融点油脂状物質は高融点油脂状物質と
比べて有効成分と均一に配合可能なものであり、その結
果、有効成分の分解などが抑えられたより安定な経口用
医薬組成物を得ることができる。また、低融点油脂状物
質としては、水に可溶性であっても不溶性であってもよ
い。ここで、水に可溶性の低融点油脂状物質の例として
は、後述のアルキレンオキサイドの重合体が挙げられ
る。本発明に用いる低融点油脂状物質としては、たとえ
ば炭化水素,高級脂肪酸,高級アルコール,多価アルコー
ルの脂肪酸エステル,多価アルコールの高級アルコール
エーテル,アルキレンオキサイドの重合体もしくは共重
合体などがあげられるが、なかでも多価アルコールの
脂肪酸エステル,多価アルコールの高級アルコールエー
テル,アルキレンオキサイドの重合体もしくは共重合
体、とりわけアルキレンオキサイドの重合体が好ましく
用いられる。炭化水素としては、たとえばn−ヘプタデ
カン,n−オクタデカン,n−ノナデカン,n−エイコサン,n
−ヘンエイコサン,n−ドコサン,n−トリコサン,n−テト
ラコサン,n−ペンタコサン,n−トリアコンタン,n−ペン
タトリアコンタン,n−テトラコンタン,n−ペンタコンタ
ン等の炭素数１７〜５０のn−アルカンおよびこれらの
混合物(ペトロレイタム,パラフィンワックス,マイクロ
クリスタリンワックス等)などがあげられる。高級脂肪
酸としては、たとえばカプリン酸,ラウリン酸,ミリスチ
ン酸,パルミチン酸,ステアリン酸,アラキジン酸,ベヘン
酸,リグノセリン酸,セロチン酸,およびそれらの混合物,
天然油脂から採取される高級脂肪酸などがあげられる。

【００１３】高級アルコールとしては、たとえばラウリ
ルアルコール,ミリスチルアルコール,セチルアルコー
ル,ステアリルアルコール,アラキルアルコールおよびそ
れらの混合物,天然油から採取される高級アルコールな
どがあげられる。多価アルコールの脂肪酸エステルとし
ては分子内に２個以上の水酸基を有するアルコール(た
とえばエチレングリコール,プロピレングリコールなど
のアルキレングリコール、ポリエチレングリコール,ポ
リプロピレングリコールあるいはこれらの共重合物など
のポリアルキレングリコール、ソルビトール,蔗糖,フラ
イノースなどの糖類、１,５−ソルビタン,１,４−ソル
ビトール,３,６−ソルビタンなどのソルビトールの分子
内脱水化合物、グリセリン、ジエタノールアミン,ペン
タエリスリトールなど)と脂肪酸(たとえば、酢酸,プロ
ピオン酸,酪酸,ペラルゴン酸,カプリン酸,ウンデシル
酸,ラウリン酸,トリデシル酸,ミリスチン酸,ペンタデシ
ル酸,パルミチン酸,ヘプタデシル酸,ステアリン酸,ノナ
デカン酸,ウンデシレン酸,オレイン酸,エライジン酸,ソ
ルビン酸,リノール酸,リノレン酸,アラキドン酸,ステア
ロール酸など)とのエステル、具体的にはたとえばソル
ビタンモノステアレート,ソルビタントリステアレート,
ソルビタンモノオレエート,ソルビタンセスキオレエー
ト,ソルビタンモノパルミテートなど分子量４００〜９
００のソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン
ソルビタントリステアレート,ポリオキシエチレンソル
ビタンモノオレエート,ポリオキシエチレンソルビタン
トリパルミテートなど分子量１０００〜１５００のポリ
オキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキ
シエチレンソルビトールヘキサステアレート,ポリオキシエチレ
ンソルビトールヘキサオレエート,ポリオキシエチレンソルビトールトリ
ステアレート,ポリオキシエチレンソルビトールテトラ
ラウレートなどのポリオキシアルキレンソルビトール脂
肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール密ロウ
誘導体などのポリオキシアルキレンソルビトール密ロウ
誘導体、ポリオキシエチレンラノリン誘導体などのポリ
オキシアルキレンラノリン誘導体、プロピレングリコー
ルモノパルミテート,プロピレングリコールモノステア
レート,プロピレングリコールジラウレート,プロピレン
グリコールジミリステート,プロピレングリコールジパ
ルミテート,プロピレングリコールジステアレートなど
分子量２００〜７００のプロピレングリコール脂肪酸エ
ステル,エチレングリコールモノラウレート,エチレング
リコールパルミテート,エチレングリコールマーガレー
ト,エチレングリコールステアレート,エチレングリコー
ルジラウレート,エチレングリコールジミリステート,エ
チレングリコールジパルミテート,エチレングリコール
ジマーガレートなど分子量５００〜１２００のエチレン
グリコール脂肪酸エステルなどのアルキレングリコール
脂肪酸エステル,ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体な
ど分子量３５００〜４０００のポリオキシアルキレンヒ
マシ油誘導体,ポリオキシエチレンステアレート,ポリオ
キシエチレンオレエート,ポリオキシエチレンパルミテ
ート,ポリオキシエチレンリノレートなど分子量１９０
０〜２２００のポリオキシアルキレン脂肪酸エステル、
グリセリンモノアセテート,グリセリンモノプロピオネ
ート,グリセリンモノステアレート,グリセリンモノオ
レエート,グリセリンモノパルミテート,グリセリンモノ
リノレートなど分子量３００〜６００のグリセリンモノ
脂肪酸エステル,蔗糖モノラウレート,蔗糖モノミリステ
ート,蔗糖モノパルミテート,蔗糖モノステアレート,蔗
糖トリミリステート,蔗糖トリパルミテート,蔗糖トリ
ステアレートなど分子量４００〜１３００の蔗糖脂肪酸
エステルなどがあげられる。

【００１４】多価アルコールの高級アルコールエーテル
としては、多価アルコール(上記多価アルコールの脂肪
酸エステルのアルコール成分としてあげたもの)と高級
脂肪酸アルコール(たとえばセチルアルコール,ステアリ
ルアルコール,オレイルアルコール,オクチルアルコー
ル,デシルアルコール)とのエーテル、具体的にはたとえ
ばポリオキシエチレンラウリルアルコールエーテル，ポ
リオキシエチレンセチルアルコールエーテル,ポリオキ
シエチレンステアリルアルコールエーテル,ポリオキシ
エチレンオレイルアルコールエーテル,ポリオキシエチ
レンオクチルアルコールエーテル,ポリオキシエチレン
デシルアルコールエーテルなどのポリオキシエチレン高
級アルコールエーテル、ポリオキシプロピレンポリオキ
シエチレンセチルアルコールエーテル,ポリオキシプロ
ピレンポリオキシエチレンステアリルアルコールエーテ
ル,ポリオキシプロピレンポリオキシエチレンオレイル
アルコールエーテル,ポリオキシプロピレンポリオキシ
エチレンオクチルアルコールエーテル,ポリオキシプロ
ピレンポリオキシエチレンラウリルアルコールエーテル
などのポリオキシプロピレンポリオキシエチレン高級ア
ルコールエーテルなどが繁用される。

【００１５】アルキレンオキサイドの重合体としては分
子量１,０００〜１０,０００のもの(例、ポリエチレン
グリコール６０００)が用いられる。アルキレンオキサ
イドとしては、たとえばエチレンオキサイド,プロピレ
ンオキサイド,トリメチレンオキサイド,テトラヒドロフ
ラン等（好ましくは、エチレンオキサイド）があげられ
る。アルキレンオキサイドの共重合体としては、上記ア
ルキレンオキサイドの二種以上のものの共重合体であっ
て分子量１,０００〜１０,０００のものが用いられる。
これらの低融点油脂状物質は単独で用いてもまたは二種
以上を併用してもよい。これらの低融点油脂状物質は固
体状または液状で有効成分に添加される。本発明は、成
型（造粒，加圧成型など）により製造される固型剤（顆
粒剤，錠剤など、好ましくは錠剤）に、より好都合に適
用される。

【００１６】本発明の固型剤を製造するにあたっては、
通常上記したような低融点油脂状物質を有効成分に配合
した後成型することにより行なわれる。これらの配合方
法としては一般に製剤において用いられる配合方法、た
とえば混合,練合,捏和,篩過，撹拌などにより行なわれ
る。たとえば低融点油脂状物質を直接有効成分に添加し
て混合（粉末添加)してもよく、また溶媒を加えて混和
し、常法により練合、造粒、乾燥することもできる。又
低融点油脂状物質を適当な溶媒に溶解した後、有効成分
と均一に混和して常法により練合,造粒,乾燥する(液添
加)などにより配合することもできる。さらに低融点油
脂状物質含有液および有効成分含有液を別々に賦形剤等
の粉末にスプレーして配合してもよい。液添加の場合の
適当な溶媒としては、たとえば水、ジメチルホルムアミ
ド,アセトン,エタノール,プロピルアルコール,イソプロ
ピルアルコール,ブチルアルコール,メチレンクロライ
ド, トリクロルエタンなどの有効成分に悪影響を及ぼさ
ない溶媒が用いられる。配合終了後、公知の加圧成型手
段を用いることにより有効成分を含有する錠剤を製造す
ることができる。但し、加圧成型とは、加圧下に圧縮し
て所望する形態となすことであり、最も一般的にはたと
えば打錠などをいう。これらの低融点油脂状物質の配合
により練合，造粒および加圧成型時の結晶の歪等が少な
くなり、更には、成型性が向上して加圧力が少なくてす
むことも有利に働いているものと考えられる。また、本
願組成物の製造法においては、固型剤に用いられる種々
の添加剤を適当な工程で添加することもできる。たとえ
ば、結晶セルロース(例、アビセルＰＨ１０１(旭化成
製))，カルボキシメチルセルロースカルシウム,コーン
スターチ,小麦でんぷん,乳糖,ショ糖,ブドウ糖,硫酸カ
ルシウム,リン酸カルシウム,塩化ナトリウムなどの賦形
剤、アラビアゴム,ゼラチン,メチルセルロース,ポリビ
ニルピロリドン,ヒドロキシプロピルセルロース(以下、
ＨＰＣと略称することがある。),ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウ
ム,タルク,合成ケイ酸アルミニウム,ラウリル硫酸ナト
リウム,ホウ酸,酸化マグネシウム,パラフィンなどの滑
沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤などを添加してもよい。
なお、化合物（Ｖ）のように比重が軽い結晶性物質を有
効成分として用いる場合には、ＨＰＣなどの結合剤と水
とを含有する濃厚な液に、あらかじめ該物質を分散させ
ておくのが望ましい。さらに、本発明の組成物はコーテ
ィング錠とすることもできる。

【００１７】コーティングは自体公知の方法で行うこと
ができ、コーティング剤としては通常用いられるコーテ
ィング剤（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース，
ヒドロキシプロピルセルロース，メチルセルロース，ポ
リビニルピロリドンなど）が用いられ、コーティング助
剤としては、ポリエチレングリコール６０００，ポリソ
ルベート（例、ツィーン８０など），酸化チタン，ベン
ガラ等の色素などが用いられる。有効成分に低融点油脂
状物質を配合して得られる本発明の経口用医薬組成物に
おいて、低融点油脂状物質は該組成物中、０.５〜１５
重量％、好ましくは１〜１０重量％、さらに好ましくは
２〜５重量％含有され、また、有効成分は該組成物中、
０.１〜１５重量％、好ましくは０.７〜９重量％、さら
に好ましくは１.５〜４重量％含有される。また、本発
明の経口用医薬組成物は、崩壊性の面では、水溶液中で
３０分以内に崩壊するものが好ましい。このようにし
て、有効成分に低融点油脂状物質を配合して得られる本
発明の経口用医薬組成物は、成型による経日的な分解が
抑制され、安定な製剤となる。本発明の医薬組成物を哺
乳動物（例、ヒト，イヌ，ウサギ，ラットなど）の高血
圧症，心臓病，脳卒中，腎疾患などの治療に用いる場合
は、錠剤等にして経口的に投与することができる。それ
らの投与量は、有効成分（抗ＡII作用を有する式（Ｉ）
で表される化合物）として１日投与量約１〜５０ mg好
ましくは約２〜３０mgである。

【００１８】

【実施例】以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく
説明するがこれらは、本発明を限定するものではない。実施例１流動層造粒機(パウレック,ＦＤ−３Ｓ)を用いて下記処
方に従い、低融点油脂状物質としてポリエチレングリコ
ール６０００を用い、抗ＡII作用を有する式（Ｉ）で表
される化合物（有効成分）と混合し、結合液としてヒド
ロキシプロピルセルロースの水溶液をスプレーして造粒
後、乾燥整粒し、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ムおよびステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、錠
剤機(菊水製作所Ｃｏｒｒｅｃｔ１９Ｋ)で７.０mm
φ、隅角平面の杵を用いて重量１３０mg、圧力２.０to
n／cm²で打錠した。錠剤を５０℃又は４０℃で保存し、
経日安定性試験を行なった。

【００１９】

【表１】処方

【表２】経日安定性試験結果安定性試験はそれぞれの期間保存後、化合物（Ｖ）の含
量を液体クロマトグラフィーで測定してその残存率を百
分率で示した。なお、対照として安定化剤（低融点油脂
状物質）を何も添加しない製剤(Ｂ)を用い、低融点油脂
状物質としてポリエチレングリコール６０００を添加し
た製剤（Ａ）と比較して試験した。試験結果から明らか
なように、本発明組成物は、対照に比べて化合物（Ｖ）
の安定性がすぐれている。

【００２０】実施例２流動層造粒機(グラッドＷＳＧ−１５)を用いて、他は
実施例１と同様の処方により、低融点油脂状物質として
のポリエチレングリコール６０００を水に溶解した液に
化合物（Ｖ）を分散させ、乳糖とコーンスターチからな
る粉末にスプレーし、更にヒドロキシプロピルセルロー
スの水溶液をスプレーし、造粒，乾燥，整粒し、カルボ
キシメチルセルロースカルシウムおよびステアリン酸マ
グネシウムを加えて混合し、錠剤機で７.０mmφ、隅角
平面の杵を用いて重量１３０mg、圧力２.０ton／cm²で
打錠した。

【表３】経日安定性試験結果試験結果から、本発明組成物では、対照に比べて化合物
（Ｖ）が極めて安定であることがわかる。

【００２１】実施例３流動層造粒機（パウレックＦＤ−５Ｓ）を用いて、他
は実施例１と同様の処方により、低融点油脂状物質とし
てのポリエチレングリコール６０００を水に溶解した液
を乳糖とコーンスターチからなる粉末にスプレーし、更
に化合物（Ｖ）をヒドロキシプロピルセルロース水溶液
に分散した液をスプレーし、造粒後、乾燥，整粒し、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウムおよびステアリン
酸マグネシウムを加えて混合し、錠剤機（菊水製作所，
Correct １９Ｋ）で７.０mmφ，普通面の杵を用いて重
量１３０mg，圧力２.０ton／cm²で打錠した。さらに、
下記水系コーティング錠処方により、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースを用いて水系コーティング（５ｍ
ｇ）をアクセラコーター２４（マネスティー社、英国）
で行った。

【表４】処方

【表５】経日安定性試験結果試験結果から、本発明組成物では、対照に比べて化合物
（Ｖ）が極めて安定であることがわかる。

【００２２】実施例４撹拌造粒機(パウレック,バーチカルグラニュレーターＶ
Ｇ１０)を用いて低融点油脂状物質としてのポリエチレ
ングリコール６０００とＨＰＣを水に溶解した液に、化
合物（Ｖ）を分散させ、この液を乳糖とコーンスターチ
からなる粉末に添加して練合，乾燥，整粒しカルボキシ
メチルセルロースカルシウムおよびステアリン酸マグネ
シウムを加えて混合し、錠剤機で７.０mmφ、隅角平面
の杵を用いて重量１３０mg、圧力２.０ton／cm²で打錠
した。

【表６】処方

【表７】経日安定性試験結果試験結果から、本発明組成物では、対照に比べて化合物
（Ｖ）が極めて安定であることがわかる。

【００２３】実施例５実施例１と同様にして、低融点油脂状物質の種類、量を
下記〔表８〕の処方として錠剤を製造した。これらの錠
剤につき実施例１と同様にして経日安定性試験も行なっ
た。結果を〔表９〕に示した。

【表８】

【表９】上記の試験結果から低融点油脂状物質を配合した本発明
組成物は化合物（Ｖ）の含量安定性がすぐれていること
がわかる。

【００２４】実施例６処方例実施例１と同様にして、有効成分および低融点油脂状物
質の種類、量を下記〔表１０〕の処方として錠剤を製造
できる。

【表１０】

【００２５】

【発明の効果】本発明によれば、抗ＡII作用を有し、式
（Ｉ）で表される化合物を有効成分とし、これに低融点
油脂状物質を配合することにより、有効成分の分解等が
抑えられ、日を経ても尚有効成分の高い含量が維持でき
るという効果を奏する安定な経口用医薬組成物を得るこ
とができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】抗ＡII作用を有する式（Ｉ）【化１】（式中、環Ｗは置換されていてもよい含窒素複素環残基
を示し、Ｒ³は陰イオンを形成しうる基またはそれに変
じ得る基を示し、Ｘはフェニレン基とフェニル基が直接
または原子鎖２以下のスペーサーを介して結合している
ことを示し、ｎは１または２の整数を示す）で表される
化合物および低融点油脂状物質を配合してなる経口用医
薬組成物。
【請求項２】式（Ｉ）で表される化合物が結晶性であっ
て、その融点が１００〜２００℃である請求項１記載の
組成物。
【請求項３】式（Ｉ）で表される化合物における環Ｗが
ベンズイミダゾール環である請求項１記載の組成物。
【請求項４】式（Ｉ）で表される化合物がベンズイミダ
ゾール−７−カルボン酸またはその誘導体である請求項
３記載の組成物。
【請求項５】式（Ｉ）で表される化合物における環Ｗが
式（II）【化２】（式中、環ＡはＲ²で表わされる基以外にさらに置換基
を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｒ¹は水素また
は置換されていてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ^２はエ
ステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、Ｙは
結合手，−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）ｍ−（式中、m は０，１ま
たは２を示す）または−Ｎ（Ｒ⁴）−（式中、Ｒ⁴は水素
または置換されていてもよいアルキル基を示す）を示
す）で表されるベンズイミダゾール環である請求項３記
載の組成物。
【請求項６】式（II）で表されるベンズイミダゾール環
におけるＲ²が式−ＣＯ−Ｄ［式中、Ｄは水酸基または
アルキル部分が水酸基，アミノ，ハロゲン，低級（Ｃ
_2-6）アルカノイルオキシ，１−低級（Ｃ_1-6）アルコキ
シカルボニルオキシあるいは低級（Ｃ_1-4）アルコキシ
で置換されていてもよい低級（Ｃ_1-4）アルコキシを示
す］で表わされる基である請求項５記載の組成物。
【請求項７】式（Ｉ）で表される化合物におけるＲ³が
単環状の置換されていてもよい複素環残基である請求項
１記載の組成物。
【請求項８】式（Ｉ）で表される化合物におけるＲ³が
テトラゾリルである請求項７記載の組成物。
【請求項９】式（Ｉ）で表される化合物が（±）−１−
（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル２
−エトキシ−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−７−カルボキシラートである請求項１
記載の組成物。
【請求項１０】式（Ｉ）で表される化合物が２−ブチル
−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７
−カルボン酸である請求項１記載の組成物。
【請求項１１】低融点油脂状物質の融点が２０〜９０℃
である請求項１記載の組成物。
【請求項１２】低融点油脂状物質が炭化水素，高級脂肪
酸，高級アルコール，多価アルコールの脂肪酸エステ
ル，多価アルコールの高級アルコールエーテルまたはア
ルキレンオキサイドの重合体もしくは共重合体から選択
された１種または２種以上である請求項１記載の組成
物。
【請求項１３】低融点油脂状物質がアルキレンオキサイ
ドの重合体である請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】低融点油脂状物質を１０重量％以下含有
する請求項１記載の組成物。
【請求項１５】式（Ｉ）で表される化合物が（±）−１
−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル
２−エトキシ−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−７−カルボキシラートであり、低融
点油脂状物質がアルキレンオキサイドの重合体である請
求項１記載の組成物。
【請求項１６】抗ＡII作用を有する式（Ｉ）【化３】（式中、環Ｗは置換されていてもよい含窒素複素環残基
を示し、Ｒ³は陰イオンを形成しうる基またはそれに変
じ得る基を示し、Ｘはフェニレン基とフェニル基が直接
または原子鎖２以下のスペーサーを介して結合している
ことを示し、ｎは１または２の整数を示す）で表される
化合物に低融点油脂状物質を配合した後成型することを
特徴とする経口用医薬組成物の製造法。
【請求項１７】成型が加圧成型である請求項１６記載の
製造法。