JPH05194440A

JPH05194440A - オキサゾリドン誘導体

Info

Publication number: JPH05194440A
Application number: JP4236642A
Authority: JP
Inventors: Kozo Akasaka; 光三赤坂; Shoji Kajiwara; 彰治梶原; Satoru Nagato; 哲長戸; Yoichi Iimura; 洋一飯村; Ichiro Yoshida; 一郎吉田; Atsushi Sasaki; 淳佐々木; Masanori Mizuno; 正則水野; Atsuhiko Kubota; 篤彦窪田; Yoshiki Kagaya; 孝樹加賀谷; Mariko Komatsu; 真理子小松
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1991-10-23
Filing date: 1992-09-04
Publication date: 1993-08-03
Anticipated expiration: 2012-10-29
Also published as: PH30210A; FI941863A0; CN1113240A; FI941863A7; NO304486B1; AU2692792A; HU9401161D0; WO1993008179A1; TW307766B; NZ244847A; EP0609441A4; DE69229637D1; US5475014A; MX9206093A; NO941451L; CN1071665A; CA2116337A1; KR970011283B1; DE69229637T2; EP0609441A1

Abstract

(57)【要約】【目的】モノアミンオキシダーゼ阻害作用を有するオ
キサゾリドン誘導体を提供する。【構成】一般式（Ｉ）で示されるオキサゾリドン誘導
体またはその薬理学的に許容できる塩。【化１】｛式中、A 、B はそれぞれ窒素原子、硫黄原子または酸
素原子、但し、A 、B のうちどちらか一方は窒素原子で
ある。R¹は式【化２】（n 、m は０または１〜４の整数、R³、R⁴は水素原子、
水酸基、低級アルキル基等の基）で示される基、式【化３】（p 、q は０または１〜４の整数、X は酸素原子、硫黄
原子等の基）で示される基、式【化４】 (式中、R⁵、R⁶は水素原子、シアノアルキル基等の基、
あるいはR⁵とR⁶が結合している窒素原子と一緒になって
環を形成している。）で示される基等の基、R²は水素原
子または低級アルキル基を意味する。【化５】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬として優れた作用
を有するオキサゾリドン誘導体に関する。

【０００２】

【発明の背景および先行技術】現在うつ病の患者は、軽
度なものも含めると、20人に１人とも30人に１人とも言
われている。また、脳血管障害等の後遺症としての抑う
つ状態に悩む患者も多く抑うつ状態・うつ病は、現代病
の１つとして数えることもできる。従来うつ病および抑
うつ状態の寛解には、イミプラミン、アミトリプチンな
どの三環系抗うつ剤が用いられてきた。しかし、三環系
の抗うつ剤に反応しない患者が４割近く存在すること、
また頻脈、血圧降下、頭痛、手指振戦、便秘、排尿困難
など特に老人に対して使用の妨げとなる副作用があり、
抗うつ剤として好ましくない。

【０００３】一方、モノアミンオキシダーゼ（以下ＭＡ
Ｏと記す）阻害剤は、古くから抗うつ作用が知られてお
り、その作用は三環系抗うつ剤と比較して広範の患者に
及ぶことが指摘されている。しかし、ヒドラジド系ＭＡ
Ｏ阻害剤は肝障害を起こしやすいことがわかり使用され
なくなり、さらに非ヒドラジド系ＭＡＯ阻害剤はＭＡＯ
阻害作用が非可逆的であるためほとんど用いられなくな
った。その後の研究からＭＡＯにはＡ型とＢ型があるこ
とがわかり、起立性低血圧、頭痛、ふらつきなどの副作
用やチラミンを多く含む食品との相互作用により高血圧
発作をおこすいわゆるチーズ効果は、主としてＭＡＯ−
Ｂ阻害作用によるものと考えられるようになった。

【０００４】このような状況をふまえ、本発明者等は作
用が可逆的であり、重篤な副作用や食品との相互作用が
みられず、広範の患者に有効な作用について鋭意検討を
行った結果、ＭＡＯ−Ａ阻害作用に着目するに至り、こ
の作用を持つ化合物の探索研究を行った。その結果、以
下に示すオキサゾリドン誘導体が初期の目的を達成する
ことを見い出し、本発明を完成した。医薬として有用な
オキサゾリドン誘導体としては、特公昭60−40428 号、
特公昭63−5391号、特公昭63−54710 号、特公昭63−63
671 号、特公平１−56071 号、特公平２−37354 号、特
公平２−61465 号、特公平３−9106号、特開昭63−6367
1 号などを挙げることができるが、いずれもその構造は
本発明化合物と異にしている。

【０００５】

【発明の構成】本発明化合物は次の一般式(I) で表され
るオキサゾリドン誘導体およびその薬理学的に許容でき
る塩である。

【０００６】

【化８】

【０００７】｛式中、A 、B はそれぞれ窒素原子、硫黄
原子または酸素原子を意味する。但し、A 、B のうちど
ちらか一方は窒素原子でなければならない。R¹は水素原
子、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、シクロ
アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキ
ル基、シアノアルケニル基、式

【０００８】

【化９】

【０００９】〔式中、n 、m はそれぞれ０または１〜４
の整数を意味する。R³、R⁴は同一または相異なる水素原
子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基または
式

【００１０】

【化１０】

【００１１】（式中、R⁷、R⁸は同一または相異なる水素
原子または低級アルキル基を意味する。また、R⁷、R⁸は
結合している窒素原子と一緒になって、環を形成してい
てもよい。さらにこの環は置換基を有していてもよ
い。）で示される基を意味する。〕で示される基、式

【００１２】

【化１１】

【００１３】〔式中、p 、q はそれぞれ０または１〜４
の整数を意味する。X は酸素原子、硫黄原子または式＝
N−OR⁹ ( 式中、R⁹は水素原子または低級アルキル基を
意味する。) で示される基を意味する。〕で示される
基、式

【００１４】

【化１２】

【００１５】(式中、R⁵、R⁶は同一または相異なる水素
原子、低級アルキル基またはシアノアルキル基を意味す
る。またR⁵とR⁶は結合している窒素原子と一緒になって
環を形成していてもよい。さらにこの環は置換基を有し
ていてもよい。）で示される基、式

【００１６】

【化１３】

【００１７】〔式中、r 、s はそれぞれ０または１〜４
の整数を意味する。Y は酸素原子、硫黄原子または式−
NH−で示される基を意味する。) で示される基、置換さ
れていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリ
ールアルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール
基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、
カルバモイルアルキル基またはシアノアルキルカルバモ
イル基を意味する。R²は水素原子または低級アルキル基
を意味する。

【００１８】

【化１４】

【００１９】単結合または２重結合を意味する。｝ま
た、本発明は、前記一般式(1) で表されるオキサゾリド
ン誘導体および／またはその薬理学的に許容できる塩を
有効成分とするモノアミンオキシダーゼ阻害作用が有効
な疾患の予防、治療剤を提供する。本発明の前記一般式
(1) で表されるオキサゾリドン誘導体および／またはそ
の薬理学的に許容できる塩は、モノアミンオキシダーゼ
−Ａ阻害作用が有効な疾患に有用であり、特に、抗うつ
剤の投与が有効な疾患に有用である。

【００２０】以下に、本発明を詳細に説明する。一般式
(I) においてR¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸およびR⁹
にみられる低級アルキル基とは炭素数１〜８の直鎖もし
くは分枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、sec −ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基（ア
ミル基）、イソペンチル基、ネオペンチル基、1-メチル
ブチル基、2-メチルブチル基、1,1-ジメチルプロピル
基、1,2-ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシ
ル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メ
チルペンチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチル
ブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル
基、2,3-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、1-
エチルブチル基、2-エチルブチル基、1,1,2-トリメチル
プロピル基、1,2,2-トリメチルプロピル基、1-エチル-1
−メチルプロピル基、1-エチル-2−メチルプロピル基、
ヘプチル基、オクチル基などを意味する。これらのうち
好ましい基としては、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基などを挙げることができる。

【００２１】R³、R⁴にみられる低級アルコキシ基とは、
炭素数１〜８の直鎖もしくは分枝状のアルコキシ基、例
えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソ
プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec
−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、１−メチルブトキシ
基、２−メチルブトキシ基、1,2 −ジメチルプロポキシ
基、ヘキシルオキシ基などを意味する。これらのうち好
ましい基としては、メトキシ基、エトキシ基などを挙げ
ることができる。

【００２２】R¹の定義にみられるアルコキシアルキル基
とは、上記低級アルキル基から誘導される基を意味す
る。R¹の定義にみられる置換されていてもよいアリール
基において、アリール基とは、フェニル基、ナフチル
基、トリル基、キシリル基などを意味する。R¹の定義に
みられる置換されていてもよいアリールアルキル基にお
いて、アリールアルキル基とは、上記アリール基から誘
導される基を意味する。R¹の定義にみられる置換されて
いてもよいヘテロアリール基において、ヘテロアリール
基とは、窒素原子、硫黄原子、酸素原子を１〜２個含ん
でいる飽和または不飽和の５〜７員環を意味する。R¹の
定義にみられる置換されていてもよいヘテロアリールア
ルキル基において、ヘテロアリールアルキル基とは、上
記ヘテロアリール基から誘導される基を意味する。さら
に、R¹の定義の「置換されていてもよいアリール基」
「置換されていてもよいアリールアルキル基」「置換さ
れていてもよいヘテロアリール基」「置換されていても
よいヘテロアリールアルキル基」の置換基としては、水
酸基、低級アルキル基、シアノ基、低級アルコキシ基、
アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ヒドロキシアル
キル基、アルコキシアルキル基、シアノアルキル基、シ
アノアルケニル基などを意味する。

【００２３】R¹の定義にみられるヒドロキシアルキル基
とは、上記低級アルキル基のいずれかの炭素原子に１〜
２個の水酸基が結合している基を意味する。R¹の定義に
みられるシアノアルケニル基において、アルケニル基と
は上記低級アルキル基のいずれかの炭素間に１または２
以上の２重結合を有する基を意味する。また、この場合
のシアノ基は、アルケニル基のいずれの炭素に結合して
いてもよい。R¹の定義にみられるカルバモイルアルキル
基とは、上記低級アルキル基から誘導される基を意味す
る。R¹の定義にみられるシアノアルキルカルバモイル基
とは、上記シアノアルキル基から誘導される基を意味す
る。

【００２４】R¹の定義にみられるハロゲン原子とはフッ
素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を意味す
る。R¹の定義にみられるシクロアルキル基とは、炭素数
３〜10のシクロアルキル基、すなわち、シクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノ
ニル基、シクロデシル基などを意味する。

【００２５】R⁵とR⁶またはR⁷とR⁸において「これらが結
合している窒素原子と一緒になって環を形成していても
よい」とは、具体的にはピペリジノ基、ピロリジノ基な
どや、他に窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含んでいる
ピペラジノ基やモルホリノ基などを意味する。またこの
環の置換基としては水酸基、シアノ基、カルボキシル
基、アミノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノアルキル基、シ
アノアルケニル基などを挙げることができる。

【００２６】本発明において、薬理学的に許容できる塩
とは、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩
等の無機酸塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩等の有機酸塩、または例えばアスパラ
ギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との塩などを挙げる
ことができる。更に、化合物によっては、Na、K 、Ca、
Mg等の金属塩をとることがあり、本発明の薬理学的に許
容できる塩に包含される。また本発明化合物群は、置換
基により幾何異性体や光学異性体など存在しうるが、本
発明はいずれも含むことは言うまでもない。

【００２７】次に本発明の理解を容易にするため、本発
明の好ましい化合物群の一例を具体的に示すが、これら
は本発明を何ら限定するものではない。最も好ましい化
合物群を具体的に示すと、下記の一般式(A) で表される
化合物及びその薬理学的に許容できる塩である。

【００２８】

【化１５】

【００２９】（上記の式において、R²、R³、R⁴、n およ
びm は前記の意味を有する。）R²としては水素原子、メ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基が好ましく、この中
でも水素原子、メチル基がさらに好ましく、メチル基が
最も好ましい。R³、R⁴としては同一または相異なる水素
原子、水酸基、低級アルキル基が好ましく、この中でも
さらに好ましくは水素原子、水酸基、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基など
であり、最も好ましくは水素原子、水酸基、メチル基で
ある。またR³、R⁴の好ましい組み合わせで最も好ましく
は、一方が水素原子で他方が水酸基であるものであり、
次に好ましくは、一方が水酸基で他方が低級アルキル基
であるものであり、その次に好ましくは、両方とも水素
原子であるものである。

【００３０】さらにn 、m は独立して０または１〜４の
整数をとり得るが、好ましい組み合わせは、 n＝３、 m
＝０； n＝２、 m＝１； n＝１、 m＝２； n＝０、 m＝
３；n＝２、 m＝０； n＝１、 m＝１； n＝０、 m＝２
などの場合が挙げられるが、この中で特に好ましくは n
＝３、 m＝０； n＝２、 m＝０であり、さらに最も好ま
しいものは n＝２、m ＝０の場合である。次に好ましい
化合物群を具体的に示すと下記の一般式(B) で表される
化合物およびその薬理学的に許容できる塩である。

【００３１】

【化１６】

【００３２】（式中R²、R⁵およびR⁶は前記の意味を有す
る。）R²としては水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基などが好ましく、この中でも、水素原子、メ
チル基がさらに好ましく、メチル基が最も好ましい。
R⁵、R⁶としては同一または相異なる水素原子、シアノア
ルキル基、またはR⁵とR⁶が結合している窒素原子と一緒
になって環を形成している場合が好ましく、さらに好ま
しくは、R⁵とR⁶が結合している窒素原子と一緒になって
環を形成している場合であり、具体的にはピペリジノ
基、ピロリジノ基が挙げられる。またこの環は好ましく
は１〜２個、さらに好ましくは１個の置換基を持ってい
てもよく、好ましい置換基としてはシアノ基、水酸基、
カルボキシル基などを挙げることができる。次に好まし
い化合物群を具体的に示すと、下記一般式(C) で表され
る化合物およびその薬理学的に許容できる塩である。

【００３３】

【化１７】

【００３４】（式中、R²、X 、p およびq は前記の意味
を有する。）R²としては水素原子、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基が好ましく、この中でも、水素原
子、メチル基がさらに好ましく、メチル基が最も好まし
い。X としては硫黄原子、酸素原子が好ましく、酸素原
子が最も好ましい。さらに、p 、q は独立して０または
１〜４の整数をとり得るが、好ましい組み合わせとして
は、 p＝３、 q＝０； p＝２、 q＝１； p＝１、 q＝
２； p＝０、q＝３； p＝２、 q＝０； p＝１、 q＝
１； p＝０、 q＝２などの場合が挙げられるが、この中
で特に好ましくは p＝３、 q＝０； p＝２、 q＝０であ
り、最も好ましくは p＝２、 q＝０の場合である。

【００３５】本発明化合物群の中でも、モノアミンオキ
シダーゼ阻害作用により特に好ましい化合物は、下記の
ものまたはその薬理学的に許容できる塩である。 1) 3-[2-(1-ヒドロキシ-3−シアノプロピル）ベンゾチ
アゾール-6−イル]-5-メトキシメチル-2−オキサゾリジ
ノン 2) 3-[2-(3-シアノプロピル）ベンゾチアゾール-6−イ
ル]-5-メトキシメチル-2−オキサゾリジノン 3) 3-[2-(1-ヒドロキシ-4−シアノブチル）ベンゾチア
ゾール-6−イル]-5-メトキシメチル-2−オキサゾリジノ
ン 4) 3-[2-(4-シアノブチル）ベンゾチアゾール-6−イ
ル]-5-メトキシメチル-2−オキサゾリジノン次に本発明化合物を製造する際の代表的な製造方法につ
いて以下に示す。

【００３６】製造方法１（第一工程）

【００３７】

【化１８】

【００３８】（一連の式において、A およびB は前記の
意味を有する。R¹ _aは前記R¹の定義からハロゲン原子お
よび式

【００３９】

【化１９】

【００４０】（式中、R³、R⁴、ｍ、ｎは前記の意味を有
する。）で示される基を除いた基から選択される基を意
味する。Hal はハロゲン原子を意味する。）すなわち、
一般式（II) で表される化合物に一般式（III)で表され
る化合物を塩基の存在下または非存在下で反応させて一
般式（IV) で表される化合物を得る方法である。塩基を
用いる場合、あらゆる塩基が使用できるが、炭酸カリウ
ム、重炭酸ナトリウムなどの塩基性アルカリ金属塩、水
素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水
素化物、トリエチルアミンなどのアミン類などが好まし
い。反応溶媒としては、反応に関与しないあらゆる有機
溶媒を使用できるが、エタノールなどのアルコール系溶
媒、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系
溶媒、ジメチルホルムアミドなどが好ましい。反応温度
は約０℃から溶媒の還流温度である。（第２工程）

【００４１】

【化２０】

【００４２】（一連の式中、A 、B およびR¹ _aは前記の
意味を有する。)すなわち第１工程で得られた一般式（I
V) で表される化合物を通常の方法でニトロ化すること
により一般式（Ｖ）で表される化合物を得る方法であ
る。（第３工程）

【００４３】

【化２１】

【００４４】（一連の式中、A 、B およびR¹ _aは前記の
意味を有する。)すなわち第２工程で得られた一般式
（Ｖ）で表される化合物を通常の接触水素添加還元法に
より、一般式（VI) で表される化合物を得る方法であ
る。触媒としては、パラジウム−炭素、酸化白金、ラネ
ーニッケル、ロジウム−アルミナなどが好ましい。反応
溶媒としては、反応に関与しないあらゆる有機溶媒が使
用できるが、メタノールなどのアルコール系溶媒、トル
エンなどの炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどの
エーテル系溶媒、N,N −ジメチルホルムアミドまたは酢
酸エチルなどが好ましい。反応温度は約０℃〜溶媒の還
流温度である。（第４工程）

【００４５】

【化２２】

【００４６】（一連の式において、 R¹ _a、R²、A およ
びB は前記の意味を有する。)すなわち第３工程で得ら
れた一般式（VI) で表される化合物と一般式（VII)で表
されるグリシドール誘導体を通常の方法で縮合させるこ
とにより一般式(VIII)で表される化合物を得る方法であ
る。さらにこの際に、テトラヘドロン・レターズ(Tetra
hedoron Letters)第31巻32号4661-4664 頁(1990)に記載
された方法に従い過塩素酸マグネシウム、過塩素酸ナト
リウム、過塩素酸リチウムなどを併用すると、さらに収
率よく化合物(VIII)を得ることもできる。

【００４７】また反応溶媒は、反応に関与しないもので
あれば、通常有機合成に用いられるいかなる有機溶媒で
も使用できるが、過塩素酸塩を併用しない場合にはメタ
ノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノ
ール、ｎ−ブタノールなどのアルコール系溶媒が好まし
く、併用する場合においてはアセトニトリルが好まし
い。反応温度は約０℃から溶媒の還流温度までである。
また本工程は場合により、シールドチューブを用いる方
法でも反応を進行させることができる。（第５工程）

【００４８】

【化２３】

【００４９】（一連の式中、R¹ _a、R²、A およびB は前
記の意味を有する。)すなわち第４工程で得られた一般
式(VIII)で表される化合物と、N,N'−カルボニルジイミ
ダゾールやジエチル炭酸など対称型カルボニル化合物を
反応させることにより環状ウレタンを有する目的化合物
（IX) を形成させる方法である。反応溶媒は反応に関与
しないあらゆる有機溶媒を用いることができるが、テト
ラヒドロフランなどエーテル系溶媒が好ましい。反応温
度は約０℃から溶媒の還流温度までである。なおR¹がハ
ロゲン原子のときは、第２工程の方法から開始すると目
的化合物 (I)が得られる。

【００５０】製造方法２目的化合物が一般式(X)

【００５１】

【化２４】

【００５２】（式中、R¹ _aおよび R² は前記の意味を有
する。）で表される化合物のときは、次の方法でも製造
することができる。

【００５３】（第１工程）

【００５４】

【化２５】

【００５５】（一連の式においてR¹ _aは前記の意味を有
する。）すなわち、オルトアミノチオフェノール (XI)
とカルボン酸又はその反応性誘導体(XII) を通常の方法
で反応させて、一般式 (XIII) で表されるベンゾチアゾ
ール誘導体を得る反応である。カルボン酸の反応性誘導
体としては、酸ハライドやエステル、ニトリルなどを挙
げることができる。反応溶媒としては、反応に関与しな
いあらゆる有機溶媒を使用できるが、好ましいものとし
てベンゼン、テトラヒドロフラン、ピリジン、クロロホ
ルムなどを例として挙げることができる。反応温度は約
−20℃から溶媒の還流温度である。得られたベンゾチア
ゾール誘導体 (XIII) を、さらに製造方法１の第２工程
から第５工程に準じた方法で反応を進行させ目的化合物
(X) を得ることができる。

【００５６】製造方法３目的化合物が一般式(XIV)

【００５７】

【化２６】

【００５８】（式中、A、B およびR²は前記の意味を有
する。）で表される化合物のときは、製造方法２に従
い、一般式(XV)

【００５９】

【化２７】

【００６０】で表される化合物を合成し、続いて以下の
第１法または第２法を実施することにより製造すること
ができる。

【００６１】

【化２８】

【００６２】（第１法）化合物(XV)を、水素化トリt-ブ
トキシアルミニウムリチウム、水素化トリエトキシアル
ミニウムリチウム等の金属水素化錯体を用いて還元する
と、ラクトン基のケトンのみが還元されたラクトール体
(XVI) が得られる。本反応の温度は氷冷下〜溶媒還流で
あれば構わないが、好ましくは室温である。溶媒として
は反応に不活性な溶媒であれば通常有機合成に用いられ
るいかなる溶媒でもよいが、特に好ましい例としてはテ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシ
エタンなどを挙げることができる。このラクトール体(X
VI) を溶媒中ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、オ
キシム体(XVII)とする。本反応の温度は氷冷下〜溶媒還
流であれば構わないが、好ましくは室温である。溶媒と
しては反応に不活性な溶媒であれば通常有機合成に用い
られるいかなる溶媒でもよいが、特に好ましい例として
はピリジン、水、メタノール、エタノールなどを挙げる
ことができる。これらの溶媒は単独で用いてもよいし、
２種類以上の混合物を用いてもよい。さらにオキシム体
(XVII)を溶媒中で、1-（トリフルオロアセチル）イミダ
ゾールと反応させることにより、目的化合物(XIV) を得
ることができる。本反応の温度は氷冷下〜溶媒還流であ
れば構わないが、好ましくは氷冷である。溶媒としては
反応に不活性な溶媒であれば、通常有機合成に用いられ
るいかなる溶媒でもよいが、特に好ましい例としては液
体アンモニア、メタノール、エタノール、n-プロパノー
ル、i-プロパノールなどを挙げることができる。

【００６３】（第２法）化合物(XV)を、アンモニアと反
応させるとアミド体(XVIII) が得られる。本反応の温度
は氷冷下〜溶媒還流であれば構わないが、好ましくは室
温である。溶媒としては反応に不活性な溶媒であれば、
通常有機合成に用いられるいかなる溶媒でもよいが、特
に好ましい例としてはテトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、1,2-ジメトキシエタンなどを挙げることができ
る。このアミド体(XVIII) を溶媒中、無水トリフルオロ
酢酸と反応させた後、炭酸水素ナトリウムで処理するこ
とにより、目的化合物(XIV) を得ることができる。本反
応の温度は氷冷下〜溶媒還流であれば構わないが、好ま
しくは室温である。溶媒としては反応に不活性な溶媒で
あれば、通常有機合成に用いられるいかなる溶媒でもよ
いが、特に好ましい例としては1,4-ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ピリジンなどを挙げることができ、これ
らは単独で用いてもよいし２つ以上の混合物として用い
てもよい。

【００６４】以上、本発明化合物の主な製造方法を示し
たが、これらの方法の変形として、先にベンゼン環にニ
トロ基を導入してから、２位の置換基を導入する方法で
も本発明化合物を製造することができる。また２位の置
換基は、通常行われる酸化、還元、縮合などの方法で相
互変換することができる。

【００６５】

【発明の効果】次に本発明の効果を詳述するために、実
験例を掲げる。実験例ラット前脳を用いたＭＡＯ阻害活性の測定ＭＡＯ阻害活
性はPrada らの方法〔ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティッ
ク(J. Pharmacol. Exp. Ther.),Vol.248, 400−414, 19
89 〕に準じて測定した。酵素反応は以下の組成を有す
る300 μl の溶液中で行う。

【００６６】酵素源にはWistar系雄性ラットの前脳を５倍容の0.1Mリ
ン酸カリウム緩衝液（pH7.4)中で懸濁したものを用い
る。始めに酵素源と被検化合物を混合し、37℃で10分間
予保温する。続いて酵素基質を添加し、酵素反応を開始
する。その10分後に2N塩酸を200 μl 添加して反応を停
止させる。

【００６７】ＭＡＯ−ＡとＭＡＯ−Ｂの基質にはそれぞ
れ〔¹⁴C 〕で標識された５−ＨＴ（セロトニン）とＰＥ
Ａ（β−フェニルエチルアミン）を用いる。５−ＨＴは
11.1MBq/mmol、ＰＥＡは29.6MBq/mmolの比放射能に調製
し、それぞれ200μM と20μMの濃度で反応を行う。被検
化合物は蒸留水に溶解し、酵素反応時に目的とする濃度
になるように調製する。水に不溶の被検化合物は、10％
ジメチルスルホキシド溶液とする。ＭＡＯ−ＡとＭＡＯ
−Ｂによって生成した放射性代謝産物は、それぞれジエ
チルエーテルとｎ−ヘプタンを用いる。酵素反応停止後
これらを３ml添加して10分間振とうする。その後に3,00
0 回転で10秒程度の遠心を行い、ドライアイス−アセト
ン中で下層の水層を凍結させる。上層の有機層を傾斜法
で得て、その放射活性を液体シンチレーションカウンタ
ーで測定した。結果を表１および表２に示した。尚、被
検化合物のＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂに対する阻害活
性はそれぞれ10^-7M と10^-6M の濃度、またはIC₅₀値で記
した。

【００６８】

【表１】

【００６９】

【表２】

【００７０】上記実験例から、本発明化合物は選択的に
ＭＡＯ−Ａを阻害する作用があることが明らかになっ
た。従って、本発明化合物であるオキサゾリドン誘導体
はＭＡＯ阻害作用、特にＭＡＯ−Ａ阻害作用が有効であ
る疾患に有効である。これらの疾患として例を挙げれ
ば、うつ病、抑うつ神経症、脳血管障害の後遺症として
の抑うつ状態などを挙げることができる。また、本発明
化合物は抗レセルピン作用も優れており、上記疾患の予
防治療効果を増強している。更に本発明化合物は、毒性
が低く安全性も高いのでこの意味からも本発明は価値が
高い。

【００７１】本発明化合物をこれらの疾患の治療・予防
剤として投与する場合、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル
剤、シロップ剤、吸入剤として投与する。投与量は症状
の程度、年令、疾患の種類などにより著しく異なるが、
通常成人１日当たり約0.1 mg〜1000mg、好ましくは１mg
〜500mg 、さらに好ましくは１〜100mg 、最も好ましく
は５〜50mgを１日１〜数回にわけて投与する。

【００７２】製剤化の際は通常の製剤担体を用い、常法
により製造する。即ち、経口用固形製剤を調製する場合
は、主薬に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、
滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法によ
り錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとす
る。

【００７３】賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスタ
ーチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、
二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニ
ルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロー
ス、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼ
ラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシ
ウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては、
例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレ
ングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤として
は医薬品に添加することが許可されているものが、矯味
矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ
油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒
剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーテ
ィングすることは勿論差し支えない。注射剤を調製する
場合には、主薬に必要によりpH調整剤、緩衝剤、安定化
剤、可溶化剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、
静脈内用注射剤とする。

【００７４】

【実施例】次に本発明の実施例を掲げるが、本発明がこ
れらのみに限定されることがないことはいうまでもな
い。また、本発明の目的物質を製造する際にも見られる
原料化合物の製造例も以下に示した。尚、以下の実施例
の中で、Meはメチル基、Etはエチル基を意味する。

【００７５】製造例１ 2-ヒドロキシメチルベンゾチアゾール

【００７６】

【化２９】

【００７７】2-アミノチオフェノール 60gとグリコール
酸 36.6gを封管中 130℃で12時間加熱した。これを酢酸
エチルに溶かし、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルから晶出させ
て、表題化合物 55gを白色結晶として得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ：3.54(1H,t), 5.08(2H,d), 7.38(1H,
t), 7.47(1H,t), 7.88(1H,d) 7.97(1H,d)製造例２ 6-ニトロ-2−ヒドロキシメチルベンゾチアゾール

【００７８】

【化３０】

【００７９】濃硫酸 55ml に製造例１で得られた2-ヒド
ロキシメチルベンゾチアゾール 41gを溶かした溶液に、
濃硝酸 (比重1.42) 24mlを反応温度40℃以下に保ちなが
ら滴下した。１時間撹拌後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し
て固形物を得た。これを酢酸エチルから再結晶して表題
の化合物 15gを得た。¹ H-NMR(CDCl₃) δ：2.37(1H,s), 5.07(2H,s), 8.05(1H,
d), 8.35(1H,dd), 8.86(1H,d)製造例３ 6-ニトロ-2−ベンゾイルオキシメチルベンゾチアゾール

【００８０】

【化３１】

【００８１】製造例２で得られた6-ニトロ-2−ヒドロキ
シメチルベンゾチアゾール 15gとトリエチルアミン 11m
l のテトラヒドロフラン溶液にベンゾイルクロライド 9
mlを10℃で滴下した。反応液を室温で１時間撹拌後、水
を加え酢酸エチルで抽出した。溶液を硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (溶媒、ジクロロメタノール−メ
タノール）で精製して、表題化合物 10gを得た。製造例４ 6-アミノ-2−ベンゾイルオキシメチルベンゾチアゾール

【００８２】

【化３２】

【００８３】製造例３で得られた6-ニトロ-2−ベンゾイ
ルオキシメチルベンゾチアゾール 10gを酢酸エチル−エ
タノール(1:1) の混合溶液に溶かし、1gのパラジウム−
カーボン触媒存在下で10時間水素添加を行った。反応終
了後、セライトロ過で触媒を除去した溶液を減圧濃縮し
て表題化合物 8.7g を得た。

【００８４】製造例５ N-(2−ベンゾイルオキシメチルベンゾチアゾール-6−イ
ル)-2-ヒドロキシ-3−メトキシプロピルアミン

【００８５】

【化３３】

【００８６】製造例４で得られた6-アミノ-2−ベンゾイ
ルオキシメチルベンゾチアゾール 8.7g とグリシジルメ
チルエーテル 3g をエタノール中で３時間還流した。反
応液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒、ジクロロメタン−メタノール）で精製し、6.
2gの表題化合物を得た。

【００８７】製造例６ 2-(5−オキソテトラヒドロフラン-2−イル）ベンゾチア
ゾール

【００８８】

【化３４】

【００８９】２−アミノチオフェノール 600g をピリジ
ン 1500ml に溶かし、氷冷下、 (S)-(+)-5−オキソ-2−
テトラヒドロフランカルボン酸 625g を塩化チオニル処
理して得た酸クロライドを滴下した。室温で３時間攪拌
後、氷水にあけ析出物を濾取し水洗した。続いてエーテ
ルで洗浄後アセトン、ジイソプロピルエーテルで再結晶
して表題化合物 504g を得た。

【００９０】¹H-NMR(CDCl₃) δ：2.6〜2.9(4H,m), 5.8
〜5.9(1H,m), 7.45(1H,t), 7.52(1H,t) 7.95(1H,d), 8.04(1H,d)製造例７ 6-ニトロ-2-(5-オキソテトラヒドロフラン-2−イル）ベ
ンゾチアゾール

【００９１】

【化３５】

【００９２】製造例６で得られた2-(5−オキソテトラヒ
ドロフラン-2−イル）ベンゾチアゾール 504g を濃硫酸
2000ml に溶かし、-5℃〜０℃で濃硝酸 188mlを滴下し
そのまま30分間攪拌した。さらに０℃で２時間攪拌後、
氷水約 30 リットルにあけ析出物を濾取、水洗、エタノ
ール洗浄し乾燥して表題化合物 488g を得た。

【００９３】¹H-NMR(CDCl₃) δ：2.6〜3.0(4H,m), 5.8
〜6.0(1H,m), 8.13(1H,d), 8.40(1H,dd) 8.88(1H,d)製造例８ 6-アミノ-2-(5-オキソテトラヒドロフラン-2−イル）ベ
ンゾチアゾール

【００９４】

【化３６】

【００９５】製造例７で得られた6-ニトロ-2-(5-オキソ
テトラヒドロフラン-2−イル）ベンゾチアゾール 388g
をジオキサン 6000ml に懸濁させ、30g の10％パラジウ
ムカーボン触媒存在下、常圧水素添加 (室温48時間) を
行った。触媒を濾別し溶媒を留去して得た固形物をアセ
トンとジイソプロピルエーテルから再結晶して表題化合
物 300g を得た。

【００９６】¹H-NMR(CDCl₃) δ：2.6 〜2.9(4H,m), 5.8
〜5.9(1H,m), 7.08(1H,dd), 7.58(1H,d) 7.85(1H,d)製造例９ 2-クロロ-6−ニトロベンゾチアゾール

【００９７】

【化３７】

【００９８】2-クロロベンゾチアゾール 300g を濃硫酸
1500ml に溶かし０〜10℃で濃硝酸134mlを滴下した。
その後１時間攪拌して氷水にあけ析出物を濾取し、水
洗、アセトン洗浄をして乾燥し表題化合物 380g を得
た。

【００９９】¹H-NMR(CDCl₃) δ：8.07(1H,d), 8.39(1H,
dd), 8.76(1H,d)製造例10 エチル N-(6−ニトロベンゾチアゾール-2−イル）イソ
ニペコエイト

【０１００】

【化３８】

【０１０１】製造例９で得られた2-クロロ-6−ニトロベ
ンゾチアゾール 68gとエチルイソニペコエイト 50gをエ
タノール 300ml、テトラヒドロフラン 300mlに溶かし炭
酸水素ナトリウム 50gを加えて３時間加熱還流した。氷
水にあけ酢酸エチルで抽出し食塩水で洗った後、溶液を
減圧濃縮しカラムクロマトグラフィーで精製して表題化
合物 106g を得た。

【０１０２】¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.27(3H,t), 1.8〜2.0
(2H,m), 2.0〜2.1(2H,m), 2.6〜2.7(1H,m) 3.3〜3.4(2H,m), 4.1〜4.2(2H,m), 4.18(2H,quart), 7.
50(1H,d) 8.20(1H,dd), 8.50(1H,d)製造例11 N-(6−ニトロベンゾチアゾール-2−イル）イソニペコチ
ン酸

【０１０３】

【化３９】

【０１０４】製造例10で得られたエチル N-(6−ニトロ
ベンゾチアゾール-2−イル）イソニペコエイト 106g を
エタノール 300mlに溶解し５モル水酸化ナトリウム水溶
液 150mlを加えて３時間加熱した。希塩酸に反応液をあ
け析出物を濾取し水洗、エーテル洗浄して乾燥し表題化
合物 96gを得た。

【０１０５】¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.6〜1.8(2H,m), 1.9
〜2.1(2H,m), 2.5〜2.7(1H,m), 3.2〜3.5(2H,m) 4.0〜4.2(2H,m), 7.47(1H,d), 8.13(1H,dd), 8.70(1H,
d)製造例12 N-(6−ニトロベンゾチアゾール-2−イル）イソニペコチ
ンアミド

【０１０６】

【化４０】

【０１０７】製造例11で得られたN-(6−ニトロベンゾチ
アゾール-2−イル）イソニペコチン酸 90gをテトラヒド
ロフラン 500ml、ジメチルホルムアミド 1000ml に懸濁
させトリエチルアミン 100mlを加えて−20℃に冷却しつ
つクロロ炭酸イソブチル 45ml を滴下した。20分間攪拌
し濃アンモニア水 100mlを−40℃で加えて20分間攪拌し
た反応混合物を氷水にあけ析出物を濾取した。水洗、エ
ーテル洗浄し乾燥して表題化合物 75gを得た。

【０１０８】¹H-NMR(d₆-DMSO) δ：1.5〜1.7(2H,m), 1.
9〜2.0(2H,m), 2.5〜2.7(1H,m), 3.2〜3.4(2H,m) 3.9〜4.1(2H,m), 7.47(1H,d), 8.13(1H,dd), 8.78(1H,
d)製造例13 N-(6−ニトロベンゾチアゾール-2−イル)-4-シアノピペ
リジン

【０１０９】

【化４１】

【０１１０】製造例12で得られたN-(6−ニトロベンゾチ
アゾール-2−イル）イソニペコチンアミド 75gをジメチ
ルホルムアミド 700mlに溶かし、p-トルエンスルホン酸
クロライド 50gを加えて20分間 110℃に加温した後、氷
水にあけ水酸化ナトリウムを加えて中和し、析出物を濾
取、水洗、エーテル洗浄を行い乾燥して表題化合物 60g
を得た。

【０１１１】¹H-NMR(CDCl₃) δ：2.0〜2.2(4H,m), 3.0
〜3.1(1H,m), 3.7〜3.8(2H,m), 3.9〜4.0(2H,m) 7.52(1H,d), 8.20(1H,dd), 8.50(1H,d)製造例14 N-(6−アミノベンゾチアゾール-2−イル)-4-シアノピペ
リジン

【０１１２】

【化４２】

【０１１３】製造例13で得られたN-(6−ニトロベンゾチ
アゾール-2−イル)-4-シアノピペリジン 60gをジオキサ
ン 2000ml に溶かし、10％パラジウムカーボン触媒 3g
存在下、室温常圧で２時間水素添加した。その後触媒を
濾別し溶液を減圧濃縮して表題化合物 51gを得た。

【０１１４】¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.9〜2.1(4H,m), 2.8
〜3.0(1H,m), 3.5〜3.6(2H,m), 3.70(2H,m) 3.7〜3.9(2H,m), 6.70(1H,dd), 6.95(1H,d), 7.37(1H,
d)実施例１ 3-(2−ベンゾイルオキシメチルベンゾチアゾール-6−イ
ル)-5-メトキシメチル-2−オキサゾリジノン

【０１１５】

【化４３】

【０１１６】製造例５で得られたN-(2−ベンゾイルオキ
シメチルベンゾチアゾール-6−イル)-2-ヒドロキシ-3−
メトキシプロピルアミン 6.2g とカルボニルジイミダゾ
ール4g をテトラヒドロフラン中で３時間還流し、水 0.
5mlを滴下後、さらに１時間還流した。反応液を氷水中
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾
燥し溶液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (溶媒、n-ヘキサン−酢酸エチル）で精
製して、4gの表題化合物を得た。

【０１１７】¹H-NMR(CDCl₃) δ：3.45(3H,s), 3.68(2H,
d), 4.03(1H,dd), 4.14(1H,t), 4.80(1H,m) 5.73(2H,s), 7.49(2H,m), 7.62(2H,m), 8.08(1H,d), 8.
13(2H,m) 8.28(1H,d)実施例２ 3-(2−ヒドロキシメチルベンゾチアゾール-6−イル)-5-
メトキシメチル-2−オキサゾリジノン

【０１１８】

【化４４】

【０１１９】実施例１で得られた3-(2−ベンゾイルオキ
シメチルベンゾチアゾール-6−イル)-5-メトキシメチル
-2−オキサゾリジノン 4.7g をメタノール−ジオキサン
(1:1) の溶媒に溶かし、2N−水酸化ナトリウム水溶液
7.5mlを加え２時間撹拌した。メタノールを減圧除去
し、水を加え酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶液を減圧濃縮すると表題の化合物 3.25gが得
られた。

【０１２０】¹H-NMR(CDCl₃) δ：3.44(3H,s), 3.68(2H,
d), 4.02(1H,dd), 4.14(1H,t), 4.80(1H,m) 5.06(2H,d), 7.52(1H,dd), 7.90(1H,d), 8.21(1H,d)実施例３ 3-[(2-シアノメチルオキシメチルベンゾチアゾール)-6-
イル]-5-メトキシメチル-2−オキサゾリジノン

【０１２１】

【化４５】

【０１２２】実施例２で得られた3-(2−ヒドロキシメチ
ルベンゾチアゾール-6−イル)-5-メトキシメチル-2−オ
キサゾリジノン 0.6g 、ブロモアセトニトリル 0.15ml
、2N−水酸化ナトリウム水溶液 1.5mlをテトラヒドロ
フラン中、室温で３時間撹拌した後、水を加え酢酸エチ
ルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶液を減圧濃
縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー( 溶媒：ヘキ
サン−酢酸エチル）で精製して表題の化合物 0.35gを得
た。

【０１２３】¹H-NMR(CDCl₃) δ：3.45(3H,s), 3.68(2H,
d), 4.02(1H,dd), 4.14(1H,t), 4.46(2H,s) 4.80(1H,m), 5.03(2H,s), 7.60(1H,dd), 8.00(1H,d),
8.28(1H,d)実施例４ 3-[(2-シアノメチルアミノメチルベンゾチアゾール)-6-
イル]-5-メトキシメチル-2−オキサゾリジノン

【０１２４】

【化４６】

【０１２５】実施例２で得られた3-(2−ヒドロキシメチ
ルベンゾチアゾール-6−イル)-5-メトキシメチル-2−オ
キサゾリジノン 0.6g と、五塩化リン 0.47gを、ジクロ
ロメタン中氷冷下で１時間撹拌した後、これを氷水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧濃縮し、油状残渣を得た。これを
ジメチルホルムアミドに溶解し、シアノメチルアミン塩
酸塩 0.21g、トリエチルアミン 0.61ml を加え60℃で24
時間加温撹拌した。冷後、水を加え酢酸エチルで抽出し
た。有機層を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (溶媒：ジクロロメタン−メタノール）で精製
し、表題化合物 0.2g を得た。

【０１２６】¹H-NMR(CDCl₃) δ：3.45(3H,s), 3.68(2H,
d), 3.78(2H,d), 4.03(1H,dd), 4.16(1H,t) 4.37(2H,d), 4.81(1H,m), 7.56(1H,dd), 7.97(1H,d),
8.28(1H,d)実施例５ 3-[2-(5-オキソテトラヒドロフラン-2−イル）ベンゾチ
アゾール-6−イル]-5-メトキシメチル-2−オキサゾリジ
ノン

【０１２７】

【化４７】

【０１２８】製造例８で得られた6-アミノ-2-(5-オキソ
テトラヒドロフラン-2−イル）ベンゾチアゾール 300g
と (S)-(-)−グリシジルメチルエーテル 146g にエタノ
ール2000ml を加え10時間加熱還流した。溶媒を減圧留
去した残渣に酢酸エチル 8リットルを加え溶液をシリカ
ゲルカラムに通じた後、留出液を減圧濃縮し得たオイル
状混合物をテトラヒドロフラン 2500ml に溶かし、1,1-
カルボニルジイミダゾール 166g を加えて２時間加熱還
流した。次いで注意深く水 200mlを加えて１時間加熱還
流した後、減圧下反応液を約 1/3になるまで濃縮し氷水
にあけ酢酸エチルで抽出した。溶液を希塩酸、重曹水、
食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
したものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化
メチレン−エタノール）で精製して表題化合物 166g を
得た。

【０１２９】¹H-NMR(CDCl₃) δ：2.6〜2.9(4H,m), 3.43
(3H,s), 3.68(2H,d), 4.0〜4.2(2H,m) 4.7〜4.9(1H,m), 5.8〜5.9(1H,m), 7.68(1H,m), 8.00(1
H,d) 8.24(1H,m)実施例６ 3-[2-(5-オキソテトラヒドロフラン-2(S)-イル）ベンゾ
チアゾール-6−イル]-5(R)−メトキシメチル-2−オキサ
ゾリジノン

【０１３０】

【化４８】

【０１３１】(S)-(-)−グリシジルメチルエーテル 2.1m
lをアセトニトリル 25ml に溶解し、過塩素酸マグネシ
ウム 5.2g を加えて室温で10分間攪拌した。次いで製造
例８で得られた6-アミノ-2-(5-オキソテトラヒドロフラ
ン-2−イル）ベンゾチアゾール 5g を加え、さらに室温
にて30分間攪拌した。その後反応液を水に加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、
溶媒留去してオイル状残渣 6.5g を得た。この残渣をテ
トラヒドロフラン 30ml に溶解し、1,1-カルボニルジイ
ミダゾール 4.3g を加えて１時間加熱還流した。反応液
を冷却後、減圧濃縮して塩化メチレンに溶媒置換し、水
洗、乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリ
カゲル・カラムクロマトグラフィーで精製後、アセトン
・イソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物 3.8
g を得た。

【０１３２】¹H-NMR(CDCl₃) δ：2.6〜2.9(4H,m), 3.43
(3H,s), 3.68(2H,d), 4.0〜4.2(2H,m) 4.7〜4.9(1H,m), 5.8〜5.9(1H,m), 7.68(1H,m), 8.00(1
H,d) 8.24(1H,m)実施例７ 3-[2-(5-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2−イル）ベン
ゾチアゾール-6−イル〕-5−メトキシメチル-2−オキサ
ゾリジノン

【０１３３】

【化４９】

【０１３４】実施例５で得られた3-[2-(5-オキソテトラ
ヒドロフラン-2−イル）ベンゾチアゾール-6−イル]-5-
メトキシメチル-2−オキサゾリジノン 160g をテトラヒ
ドロフラン 3000ml に溶かし、 1M-水素化トリ-t−ブト
キシアルミニウムリチウム・テトラヒドロフラン溶液 9
00mlを滴下した。２時間室温で攪拌後、氷水に注ぎ希塩
酸で中和後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を重曹水、
食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃
縮した残渣をシリカゲルカラム・クロマトグラフィー
（塩化メチレン−エタノール）て精製して表題化合物 7
2gを得た。

【０１３５】¹H-NMR(CDCl₃) δ：2.0〜2.8(4H,m), 3.44
(3H,s), 3.68(2H,d), 4.0〜4.2(2H,m) 4.7〜4.9(1H,m), 5.42(1/2H,t), 5.60(1/2H,q), 5.73(1
/2H,bs) 5.85(1/2H,bs), 7.5 〜7.6(1H,m), 7.9〜8.0(1H,m), 8.
2〜8.3(1H,m)実施例８ 3-[2-(1-ヒドロキシ-3−ヒドロキシイミノプロピル）ベ
ンゾチアゾール-6−イル]-5-メトキシメチル-2−オキサ
ゾリジノン

【０１３６】

【化５０】

【０１３７】実施例７で得られた3-[2-(5-ヒドロキシテ
トラヒドロフラン-2−イル）ベンゾチアゾール-6−イ
ル]-5-メトキシメチル-2−オキサゾリジノン 72gをピリ
ジン 150mlに溶かし室温でヒドロキシルアミン塩酸塩 1
8.6gを加えて10分間攪拌した。氷水にあけ酢酸エチルで
抽出し希塩酸、重曹水、食塩水で洗浄し硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧濃縮して得た固形物をアセトン−ジ
イソプロピルエーテルで再結晶して表題化合物 73gを得
た。

【０１３８】¹H-NMR(CDCl₃) δ：2.0〜2.3(2H,m), 3.42
(3H,s), 3.6〜3.8(2H,m), 4.0〜4.2(2H,m) 4.8〜4.9(1H,m), 5.0〜5.1(1H,m), 5.85(1/4H,d), 6.00
(3/4H,d) 7.5〜7.7(1H,m), 7.90(1H,d), 8.20(1H,d), 10.05((3/4
H,s) 10.40(1/4H,s)実施例９ 3-[2-(1(S)−ヒドロキシ-3−シアノプロピル）ベンゾチ
アゾール-6−イル]-5(R)−メトキシメチル-2−オキサゾ
リジノン

【０１３９】

【化５１】

【０１４０】実施例８で得られた3-[2-(1-ヒドロキシ-3
−ヒドロキシイミノプロピル）ベンゾチアゾール-6−イ
ル]-5-メトキシメチル-2−オキサゾリジノン 73gのテト
ラヒドロフラン 800ml溶液に、氷冷下トリフルオロアセ
チルイミダゾール 90gを滴下し室温で４時間攪拌した。
反応液を重曹水にあけ酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗
浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得た固
形物をアセトン−水で再結晶して表題化合物 51gを得
た。

【０１４１】¹H-NMR(CDCl₃) δ：2.1〜2.4(2H,m), 2.5
〜2.7(2H,m), 3.42(3H,s), 3.6〜3.7(2H,m) 3.9〜4.1(2H,m), 3.60(1H,d), 4.7〜4.9(1H,m), 5.1〜
5.2(1H,m) 7.50(1H,dd), 7.83(1H,d), 8.15(1H,d) 融点：74〜75℃実施例10 3-[2-(1(S)−ヒドロキシ-3−カルバモイルプロピル）ベ
ンゾチアゾール-6−イル]-5(R)−メトキシメチル-2−オ
キサゾリジノン

【０１４２】

【化５２】

【０１４３】-78 ℃でボンベロールに液体アンモニア 5
0ml を取り、この中に実施例７で得られた3-[2-(5-ヒド
ロキシテトラヒドロフラン-2−イル）ベンゾチアゾール
-6−イル]-5-メトキシメチル-2−オキサゾリジノン 2.9
g を加え封管した。室温で３時間攪拌後、徐々にアンモ
ニアを蒸発させた。残渣にアセトンを加え、析出した結
晶をろ過、乾燥して表題化合物 2.6g を得た。

【０１４４】¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.90(1H,m), 2.20(3H,
m), 3.35(3H,s), 3.60(2H,m), 3.85(1H,t) 4.20(1H,t), 4.80 〜4.90(2H,m), 6.25(1H,d), 6.80(1
H,bs) 7.30(1H,bs), 7.75(1H,d), 7.90(1H,d), 8.20(1H,s) 融点： 170-171℃実施例11 3-[2-(1(S)−ヒドロキシ-3−シアノプロピル）ベンゾチ
アゾール-6−イル]-5(R)−メトキシメチル-2−オキサゾ
リジノン

【０１４５】

【化５３】

【０１４６】実施例10で得られた3-[2-(1(S)−ヒドロキ
シ-3−カルバモイルプロピル）ベンゾチアゾール-6−イ
ル]-5(R)−メトキシメチル-2−オキサゾリジノン 2.0g
を1,4-ジオキサン(20ml)−ピリジン(3.6ml) の混合液に
懸濁し、氷冷下、無水トリフルオロ酢酸 2.0mlを20分間
で滴下した。室温で２時間攪拌した後、反応液を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を希塩酸、飽和食塩水で洗浄後乾燥し、溶媒
留去して得られた残渣をアセトン−水から結晶化し、表
題化合物 1.6g を得た。

【０１４７】実施例12 3-[2-(1-ヒドロキシ-4−シアノブチル）ベンゾチアゾー
ル-6−イル]-5-メトキシメチル-2−オキサゾリジノン

【０１４８】

【化５４】

【０１４９】実施例５で得られた3-[2-(5-オキソテトラ
ヒドロフラン-2−イル）ベンゾチアゾール-6−イル]-5-
メトキシメチル-2−オキサゾリジノン 3.48gを無水テト
ラヒドロフラン 20ml に溶解し、-50 ℃に冷却した。こ
こに1.0M−水素化ジイソブチルアルミニウム・テトラヒ
ドロフラン溶液 30ml を滴下し、その後30分間攪拌し、
常法通り処理・再結晶すると、3-[2-(1,4-ジヒドロキシ
ブチル）ベンゾチアゾール-6−イル]-5-メトキシメチル
-2−オキサゾリジノン 2.8g が得られた。

【０１５０】¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.80(2H,m), 2.00(2H,
m), 3.40(3H,s), 3.60 〜3.80(4H,m) 3.95(1H,t), 4.10(1H,t), 4.80(1H,m), 5.10(1H,m) 7.50(1H,dd),7.80(1H,d), 8.05(1H,d) 融点： 137-138℃ 得られた3-[2-(1,4-ジヒドロキシブチル）ベンゾチアゾ
ール-6−イル]-5-メトキシメチル-2−オキサゾリジノン
2.8g を、無水塩化メチレン 20ml に溶解し無水トリエ
チルアミン 1mlを加えた。氷冷下、塩化メタンスルホニ
ル 0.6mlをゆっくり滴下する。その後30分間攪拌し、ジ
エチルエーテル 100mlを加えて不溶物をろ去し、溶媒を
留去した。得られた粗生成物をジメチルスルホキシド 1
5ml に溶解し、シアン化カリウム 1.5g を加えて、80℃
にて３時間反応させた。反応液を冷却後常法通り処理・
精製すると、表題化合物 1.5g が得られた。

【０１５１】¹H-NMR(CDCl₃) δ：1.90(2H,m), 2.0〜2.2
(2H,m), 2.40(2H,t), 3.40(3H,s) 3.65(2H,m), 4.00(1H,t), 4.15(1H,t), 4.80(1H,m) 5.10(1H,m), 7.50(1H,m), 7.90(1H,t), 8.20(1H,m)実施例13 (R)-3-[2-(4-シアノピペリジノ）ベンゾチアゾール-6−
イル]-5-メトキシメチル-2−オキサゾリジノン・塩酸塩

【０１５２】

【化５５】

【０１５３】製造例14で得られた N-(6-アミノベンゾチ
アゾール-2−イル)-4-シアノピペリジン 22gと (R)-(-)
−グリシジルメチルエーテル 11.2ml をエタノール 400
mlに溶かし10時間加熱還流し、エタノールを減圧除去し
た残渣にテトラヒドロフラン300mlを入れ、1,1-カルボ
ニルジイミダゾール 17gを加えて30分間加熱還流し続い
て水 50ml を加えて30分間加熱還流した。反応液を約 1
/3量に濃縮して氷水にあけ酢酸エチルで抽出し、水洗の
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して
得た残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィー (塩
化メチレン−エタノール) で精製して 6.2g の表題化合
物を得た。含塩化水素メタノールと処理し塩酸塩を得
た。

【０１５４】¹H-NMR( フリー体 CDCl₃) δ：1.9〜2.1(4
H,m), 2.9〜3.0(1H,m), 3.42(3H,s), 3.6〜3.7(4H,m) 3.8〜4.1(4H,m), 4.7〜4.8(1H,m), 7.25(1H,dd), 7.50
(1H,d) 8.08(1H,d) 融点： 178〜179 ℃実施例14〜52 実施例１〜13の方法に準じて、表３〜９に示す化合物を
製造した。

【０１５５】

【表３】

【０１５６】

【表４】

【０１５７】

【表５】

【０１５８】

【表６】

【０１５９】

【表７】

【０１６０】

【表８】

【０１６１】

【表９】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 417/04 9051−4Ｃ 417/14 9051−4Ｃ (72)発明者吉田一郎つくば市天久保２−23−５メゾン学園 204 (72)発明者佐々木淳つくば市春日４−19−13 エーザイ紫山寮 307 (72)発明者水野正則茨城県鹿島郡波崎町土合北１−１−17 (72)発明者窪田篤彦土浦市大字永国1130−９ (72)発明者加賀谷孝樹つくば市春日４−10−20 セジュール春日 205 (72)発明者小松真理子つくば市二の宮４−５−62

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式(I) で示されるオキサゾリドン誘
導体またはその薬理学的に許容できる塩。【化１】｛式中、A 、B はそれぞれ窒素原子、硫黄原子または酸
素原子を意味する。但し、A 、B のうちどちらか一方は
窒素原子でなければならない。R¹は水素原子、ハロゲン
原子、シアノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、
ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、シアノ
アルケニル基、式【化２】〔式中、n 、m はそれぞれ０または１〜４の整数を意味
する。R³、R⁴は同一または相異なる水素原子、水酸基、
低級アルキル基、低級アルコキシ基または式【化３】（式中、R⁷、R⁸は同一または相異なる水素原子または低
級アルキル基を意味する。また、R⁷、R⁸は結合している
窒素原子と一緒になって、環を形成していてもよい。さ
らにこの環は置換基を有していてもよい。）で示される
基を意味する。〕で示される基、式【化４】〔式中、p 、q はそれぞれ０または１〜４の整数を意味
する。X は酸素原子、硫黄原子または式＝N−OR⁹ （式
中、R⁹は水素原子または低級アルキル基を意味する。)
で示される基を意味する。〕で示される基、式【化５】 (式中、R⁵、R⁶は同一または相異なる水素原子、低級ア
ルキル基またはシアノアルキル基を意味する。またR⁵と
R⁶は結合している窒素原子と一緒になって環を形成して
いてもよい。さらにこの環は置換基を有していてもよ
い。）で示される基、式【化６】（式中、r 、s はそれぞれ０または１〜４の整数を意味
する。Y は酸素原子、硫黄原子または式−NH−で示され
る基を意味する。) で示される基、置換されていてもよ
いアリール基、置換されていてもよいアリールアルキル
基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換され
ていてもよいヘテロアリールアルキル基、カルバモイルアルキル基またはシアノアルキルカルバモ
イル基を意味する。R²は水素原子または低級アルキル基
を意味する。【化７】単結合または２重結合を意味する。｝
【請求項２】 A が硫黄原子、B が窒素原子である請求
項１記載のオキサゾリドン誘導体またはその薬理学的に
許容できる塩。
【請求項３】 A が窒素原子、B が硫黄原子である請求
項１記載のオキサゾリドン誘導体またはその薬理学的に
許容できる塩。
【請求項４】一般式(I) で示される化合物が3-[2-(1-
ヒドロキシ-3−シアノプロピル）ベンゾチアゾール-6−
イル]-5-メトキシメチル-2−オキサゾリジノンである請
求項１記載のオキサゾリドン誘導体またはその薬理学的
に許容できる塩。
【請求項５】一般式(I) で示される化合物が3-[2-(3-
シアノプロピル）ベンゾチアゾール-6−イル]-5-メトキ
シメチル-2−オキサゾリジノンである請求項１記載のオ
キサゾリドン誘導体またはその薬理学的に許容できる
塩。
【請求項６】一般式(I) で示される化合物が3-[2-(1-
ヒドロキシ-4−シアノブチル）ベンゾチアゾール-6−イ
ル]-5-メトキシメチル-2−オキサゾリジノンである請求
項１記載のオキサゾリドン誘導体またはその薬理学的に
許容できる塩。
【請求項７】一般式(I) で示される化合物が3-[2-(4-
シアノブチル）ベンゾチアゾール-6−イル]-5-メトキシ
メチル-2−オキサゾリジノンである請求項１記載のオキ
サゾリドン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項８】請求項１記載のオキサゾリドン誘導体お
よび／またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分と
するモノアミンオキシダーゼ阻害作用が有効な疾患の予
防、治療剤。
【請求項９】請求項１記載のオキサゾリドン誘導体お
よび／またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分と
するモノアミンオキシダーゼ−Ａ阻害作用が有効な疾患
の予防、治療剤。
【請求項１０】請求項１記載のオキサゾリドン誘導体
および／またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分
とする抗うつ剤。