JPH05507284A - ピロリジンジオン誘導体 - Google Patents

ピロリジンジオン誘導体

Info

Publication number
JPH05507284A
JPH05507284A JP91516047A JP51604791A JPH05507284A JP H05507284 A JPH05507284 A JP H05507284A JP 91516047 A JP91516047 A JP 91516047A JP 51604791 A JP51604791 A JP 51604791A JP H05507284 A JPH05507284 A JP H05507284A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
dioxopyrrolidine
compound
ethyl
carboxamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP91516047A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0692367B2 (ja
Inventor
マイラリ，バナヴァラ・エル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of JPH05507284A publication Critical patent/JPH05507284A/ja
Publication of JPH0692367B2 publication Critical patent/JPH0692367B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ピロリジンジオン誘導体 カルボキサミドに関する。これらの化合物は神経症、ネフロバンー、ｗＡ模膜症 び白内障のような合併症を伴う糖尿病の治療及び予防に有用である。
サウスウィフク等のＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．　、７５、３４１３　（１９ ５３）は、ピロリジンジオンエステルエチル１−へンシルー４．５ージオキソピ ロリジン−３−カルボキンレートに関するものであり、アルドース還元酵素の阻 害活性に関するものではない。カディン，ソウル　Ｂ．のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ．、ものであり、やはリアルドース還元酵素の阻害活性に関するものではない。
発明の概要 本発明は、式 ％式％ （式中、 Ｒは９−７０レニル又はアラルキル（ここで、アルキル部分の炭素原子数は１又 は２であり、了りー小部分はフェニル、フリル、チェニル、ピリジル及びナフチ ルから選ばれる芳香族又はヘテロ芳香族環であって、該芳香族又はヘテロ芳香族 環は臭素、塩素、弗素、（Ｃ．−Ｃｊ）アルキル及び（ＣＩ−Ｃりアルコキシか ら個々に選ばれる１又は２個の置換基で任意に！換されている）であり；Ｒ１は ＯＲ２又はＮＨＲ３（Ｒｚは（ＣＩ　Ｃｓ）７）Ｌｔキルであ’）、モしてＲ３ はフリル、チェニル、２−チアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、３−メチル−５ −インチアフリル及び５〜フェニル−１．　３．　４−チアゾリルがら選ばれる ）でありＲ４及びＲ５は水素、臭素、塩素、弗素及び＜ＣＩ　Ｃｌ）アルコキシ から個々に選ばれ，そして Ｘはメチレン、酸素又は硫黄であり； 但し、Ｒ’がアルコシキであるとき、Ｒはベンジル以外のものである）の化合物 及びこれらの薬学的に許容される塩に関する。
式■の化合物はキラル中心を含み、それ故、異なる立体化学形が存在する。式Ｉ 及び■の化合物は、Ｒの値によってキラル中心を含み、それ故、異なる立体化学 形が存在する。本発明は、式■、■及び■の化合物のあらゆる立体異性体を含む ものである。
式Ｉ、■及び■の化合物はまた、それらの相当するエノール形でも存在する。
例えば、式■の化合物は、式 で表される相当する二ノール形でも存在する。
本発明は、式■、■及び■の化合物のあらゆるエノール形を含むものである。
本発明はまた、人間を含めた糖尿病の哺乳動物における神経症、ネフローバシー 、網膜症及び白内障のような合併症を伴う糖尿病を予防及び軽くするための薬剤 組成物であって、このような合併症を予防又は軽くするのに有効な量の式Ｉ、■ 又は■の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、上記の薬剤組成物に関する 。
本発明はまた、このような合併症を予防又は軽くするのに有効な量の式Ｉ、■又 は■の化合物を上記哺乳動物に投与することよりなる、人間を含めた糖尿病の哺 乳動物における合併症を伴う糖尿病を予防及び軽くするための方法に関する。
本発明の好ましい化合物は、Ｒ１かエトキシであり、モしてＲが９−７０レニル である式１の化合物である。さらに好ましい化合物は、Ｒ１がエトキシであり、 そしてＲがアラルキル（アルキル部分はメチレンであり、アリール部分はフェニ ル、ナフチル、２−チェニル、２−ピリジル、２−フリル、４−ブロモフェニル 及び３．４−ジクロロフェニルから選ばれる）である、式Ｉの化合物である。
本発明の他の好ましい化合物は、Ｒがアラルキル（アルキル部分はメチレンであ り、アリール部分はフェニル、３．４−ジクロロフェニル及び４−メトキシフェ ニルから選ばれる）であり、モしてＲ１が３−メチルイソチアゾール−５−イル 、ペンゾチアヅールー２−イル、５−メチルイソチアゾール−３−イル、チアゾ ール−２−イル及び３−フェニル−１，２，４−チアゾール−５−イルから選ば れる、式Ｈの化合物である。
本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ４か６−フルオロ、ＲＳが水素、Ｘか酸素、 モしてＲ１がエトキシである式■の化合物である。
本発明の特に好ましい化合物には以下のものかあるエチル１−（チェシー２−イ ルメチル）−４，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレート。
エチル１−（ピリド−２−イルメチル）−４，５−ジオキソピロリジン−３−カ ルボキシレート。
エチル１−（ピリド−４−イルメチル）−４，５−ジオキソピロリジン−３−カ ルボキンレート。
エチル１−（ナフト−１−イルメチル）−４，５−ジオキソピロリジン−３−カ ルボキシレート。
エチル１−（４−ブロモベンジル）−４，５−ジオキソピロリシノー３−カルボ キシレート１ エチル１−（フラン−２−イルメチル）−４，５−ジオキソピロリシノー３−カ ルボキシレート。
エチル１−（３，４−ジクロロペンシル）−４，５−ンオキソビロリシンー３− カルボキシレート： プロビル１−（ペンシル）−４，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレー ト。
エチル１−（９−７０レニル）−４，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシ レート： Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−１−ペンシル−４，５−ジオキ ソピロリジン−３−カルボキサミド。
Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−１−ベンジル−４，５−ジオキソピロリ ジン−３−カルボキサミド： Ｎ−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−１−ペンシル−４，５−ジオ キソピロリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１−（ ３，４−ジクロロヘンシル）−２，４＝ジオキソピロリジン−３−カルボキサミ ド。
Ｎ−（ヘンジチアゾール−２−イル）−１−（３，４−ジクロロヘンシル）＝２ ．４−ノオキソビロリシンー３−カルボキサミド。
Ｎ−（３−７二二ルー１．２．４−チアゾール−５−イル）−１−（３，４−ジ クロロヘンシル）−２，４−ジオキソピロリジン−３−カルボキサミド。
Ｎ−（ヘンジチアゾール−２−イル）−１−（２−フェニルエチル）−２，４− ジオキソピロリジン−３−カルボキサミド。
Ｎ−（３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−１−（４−メトキンヘンシル ）−２，４−ジオキソピロリジン−３−カルボキサミド。
Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（４−メトキシヘンシル）−２゜４ −ジオキソビロリンシー３−カルボキサミド：及びスピロ［４Ｈ−１−ベンゾビ ラン−４，２′　−ピロリジン］３′　−カルボン酸、６−フルオロ−２，３− ジヒドロ−４’、５’−ジオキソ−、エチルエステル。
本発明の他の化合物には以下のものが含まれる。
エチル１−（４−フルオロベンジツリー４．５−ジオキソピリジン−３−カルボ キシレート。
エチル１−（３，４−ジフルオロヘンシル）−４，５−ジオキソピロリジン−３ −カルボキシレート： エチルＬ−（３，４−シフルオロチェンー２−イルメチル）−４，５−ジオキソ ピロリシノー３−カルボキシレート：エチル１−　（３，４−ジフルオロピリド −２−イルメチル）−４，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレート。
メチル１−（３，４−ジメトキシベンジル）−４，５−ジオキソピロリジン−３ −カルボキンレート： エチル１−（２−フルオロフロシン−９−イル）−４，５−ジオキソピロリジン −３−カルボキシレート： エチル１−（２，６−シフルオロフロレンー９−イル）−４，５−ジオキソピロ リノン−３−カルボキシレート。
Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−１４−フルオロペンシル−４， ５−ジオキソピロリジン−３−カルボキサミド、及びＮ−（ヘンジチアゾール− ２−イル）−１−（３，４−ンフルオロチェンー２＝イルメチル）−４，５−ジ オキソピロリシノー３−カルボキサミド。
発明の詳細な説明 式！、Ｉｆ及び■の化合物の製造について、以下の反応式及び記載で説明する。
以下の反応式及び記載において、断りがなければ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１、Ｒ ５及びＸは上で定義した通りである。
反応式１ １　（Ｒ”！ＮＨＲコ〉 反応式３ ％式％） 反応式１は、式Ｉの化合物の製造法を説明するものである。反応式１では、式Ｒ ＮＨ２のアラルキルアミンと式 のアルキルアクリレートとを反応させることによって、式■の出発物質を製造す る。この反応は一般に、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はアルコール（例え ば、エタノール）又はエーテル（例えば、ジグリム）溶媒中で、約Ｏ０Ｃないし 室温付近にで行う。反応をメタノール又はエタノール中、室温で行うのが好まし い。
反応は通常、１２時間で完了する。
Ｒ’かＯＲ２である式Ｉの化合物は、式■の化合物から、これらを式の適当なジ アルキルオキサレートと反応させることによって製造しうる。
一般に、この反応は、アルカリ金属アルコキシド又はアルカリ土類金属アルコキ シドの存在下、約り℃−約６０℃にてアルコール溶媒中で行われる。反応は室温 で行うのか好ましい。適したアルカリ及びアルカリ土類金属アルコキシドには、 ナトリウム、カリウム及びカルシウムエトキシドが含まれる。好ましい金属はナ トリウムである。好ましいアルコキシド及びアルコール溶媒は、Ｒ２中の炭素の 数によって変わる。アルキル部分中の炭素原子数の数がＲ２と同しアルコキシド 及びアルコールを用いると、収率が増す。
Ｒ１かＯＲ，’である式Ｉの化合物は、これらを式Ｒ’ＮＨ２の適当なアミンの 存在下で加熱することによって、Ｒ１かＮＨＲ’である式■の相当する化合物に 変換させうる。この反応は通常、ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香 族炭化水素溶媒中で行う。トルエン及びキシレンか好ましい。適当な反応温度は 約５０℃ないし溶媒の還流温度であり、還流温度が好ましい。
反応式２は、式Ｈの化合物の製法を示す。反応式２の最初の２つの反応（すなわ ち、式■及びＸ■の化合物の製造）及び式Ｖの出発物質の製造については、エエ 反応式２では、式ＲＮ　Ｈ２のアラルキルアミンと式Ｌ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｙ　（ Ｌは臭素、塩素又はヨウ素であり、Ｙは（ＣＩ　Ｃ３）アルキルである）の化合 物とを反応させることによって、式■の出発物質を製造しうる。この反応に適し た溶媒には、エチルエーテル及びジグリムのようなエーテル並びに塩化メチレン 及びクロロホルムのような炭化水素が含まれる。この反応は一般に、ピリジン、 キノリン、又は各アルキル部分の炭素原子数が１−６のトリアルキルアミンのよ うなｔ−アミンの存在下で行う。好ましい溶媒はエチルエーテルであり、好まし いアミンはトリエチルアミンである。反応温度は約０ないし室温付近である。
このように形成された式■の化合物は、これらを式の塩化マロニルと、塩化メチ レン又はクロロホルムのような炭化水素溶媒、好ましくは塩化メチレン中、約０ ℃−約５０℃、好ましくは室温付近で反応させることによって、Ｙが上で定義し た通りの式■の相当する化合物に変換しつる。
得られた式■の化合物を、アルカリ金属アルコキシド又はアルカリ土類金属アル コキシドを用いて環化すると、Ｒ’がＯＲ２である式Ｘ■の相当する化合物が得 られる。環化は通常、ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素 溶媒、好ましくはベンセン中、室温付近ないし約１２０℃、好ましくは約５０℃ −約１００℃で行う。適した金属アルコキシドには、ナトリウム、カリウム及び カルシウムアルコキシドか含まれる。ナトリウムが好ましい金属である。アルキ ル部分の炭素原子数かＲ２と同じアルコキシドを選択すると、収率か増加する。
式Ｘ■の化合物は、これらを式Ｒ２ＮＨ２の適当なアミンの存在下で加熱するこ とによって、式■の化合物に変換しうる。この反応は一般に、ベンゼン、トルエ ン又はキシレンのような芳香族炭化水素溶媒、好ましくはトルエン又はキシレン 中で行う。反応温度は約８０℃ないし溶媒の還流温度側近である。反応を溶媒の 還流温度で行うのか好ましい。
反応式■は、式■の化合物の製法を示す。反応式■では、式■の出発物質を、合 成、９７９　（１９７９）に記載の方法で製造する。次いで、これらの化合物を 、当業界で公知の方法で水性炭酸水素ナトリウム又はカリウムと反応させること により、それらの相当するナトリウム又はカリウム塩に変える。次に、これらの 塩を、式ＰｈＣＨｚＵ　（Ｐｈ−フェニル）（Ｕはブロモ、クロロ又はヨードで ある）の化合物と反応させて、相当する式ｖ■の化合物得る。この反応は一般に 、塩化メチレン、クロロホルム又はンクロロエタンのようなハロカーボン溶媒中 、約２０℃−約６０’Ｃで行う。行ましい溶媒は塩化メチレンであり、好ましい 温度は約３０℃である。
式■の化合物は、前記反応からの式ｖｍの相当する化合物と、式ＷＣＨ２ＣＯ２ Ｒ２（Ｗはブロモ、クロロ又はヨードである）の化合物とを、アルカリ金属水素 化物の存在下で反応させることによって形成しうる。この反応に適した溶媒には 、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びジグリムのようなエーテルがある。反応 は一般に、約０℃−約６０°Ｃで行う。ＤＭＦ中、水素化ナトリウムの存在下、 室温で行うのか好ましい。
式■の化合物の水素化で、式Ｘの相当する化合物が生しる。水素化は通常、約０ ．５−約５気圧、好ましくは約３．０気圧にて、メタノール又はエタノールのよ うなアルコール溶媒、好ましくはメタノール中で行う。本発明の実施の際に用い うる他の溶媒には、テトラヒドロフラン及びジオキサンのような環状エーテル並 びに酢酸エチルのような（Ｃ＋　Ｃｓ）アルカン酸と（Ｃ，−Ｃ６）アルキルア ルコールとのエステルか含まれる。温度は約１０℃−約５０℃、好ましくは室温 付近である。
このようにして形成した式Ｘの化合物は、これらをまずジフェニルホスホリルア シドと、次にヘンシル又はパラ−メトキシヘンシルアルコール、好ましくはバラ ーメトキンヘンンルアルコールと反応させることによって、式℃の相当する化合 物に変えうる。一般に、これらの反応は約り℃−約６０℃、好ましくは約３０℃ で行う。これらの反応に適した溶媒には、ヘンセン、トルエン及びキシレンが含 まれる。ヘンセンが好ましい。
式■の化合物は、式■の化合物の水素添加で上にＳ己したように式℃の相当する 化合物を水素添加することによって製造しうる。Ｒ’＝Ｃ０Ｒ２である式■の化 合物は、反応式１で説明した及びＲ１がＯＲ２である式ｒの化合物を式■の化合 物から製造することについて先に記載した手順によって、式罵の相当する化合物 から製造しうる。Ｒ’ｆＪ（ＮＨＲ’である式■の化合物は、反応式１で説明し た及びＲ１かＮＨＲ’である式１の化合物をＲ１かＯＲ２である式Ｉの相当する 化合物から製造することについて先に記載した手順によって、Ｒ１がＯＲ２であ る式■の相当する化合物から製造しうる。
上記の各反応において、断りかなければ、圧力は限定されない。約１５−約５気 圧の圧力か一般に許容され、周囲圧、すなわち約１気圧が都合上好ましい。
式■、■及び■の化合物並びにこれらの薬学的に許容される塩（以後、「活性化 合物」と呼ぶ）は、酵素アルドース還元酵素の阻害剤であり、神経症、ネフロバ シー、網膜症及び白内障のような合併症を伴う糖尿病の予防及び治療に有用であ る。これらの化合物の活性は、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ４、ユ旦、１８５９−１８ ６５　（１９９０）に記載のアルドース還元酵素試験管内検定方法を用いて測定 しうる。これらの活性は、Ｍｅ　ｔ　ａｂ、ＣＩ　ｉｎ、Ｅｘｐ、　、２８　ｃ ｓｕｐｐ　１゜１）　、４５６−４６１　（１９７９）に記載の手順を用いて生 体内で測定することもできる。
式Ｉ、■及び■の化合物の薬学的に許容される塩は、従来の方法で形成しうる。
好ましい塩は、中和によって又は付加によって塩基を用いて形成されるもの（例 えば、メグルミニウム塩）が好ましい。すなわち、陽イオン塩は、式■、■及び ■の化合物を好ましい薬学的に許容される陽イオンの塩基性塩の水溶液で処理し 、得られた溶液を、好ましくは減圧下、蒸発させて乾燥することによって容易に 製造しうる。あるいは、式■、■及び■の化合物の低級アルカノール溶液を、好 ましい陽イオンのアルコキシドと混合し、その後溶液を蒸発させて乾燥する。こ の目的に適した薬学的に許容される陽イオンには、カリウム及びナトリウムのよ うなアルカリ金属陽イオン、カルシウム及びマグネシウムのようなアルカリ土類 金属陽イオン、アンモニウム及び低級アルカノールアンモニウムのような！換ア ンモニウムか含まれるか、これらに限定されない。塩基性付加塩は、Ｎ−メチル グルカミン（メグルミン）及びグルコサミンのような薬学的に許容されるアミン から形成しうる。一般に、ナトリウム及びメグルミン塩か好ましい。
本発明の活性化合物は、糖尿病性白内障、網膜症及び神経症のような糖尿病の慢 性合併症の治療における酵素アルドース還元酵素の阻害剤として有用である。
ここで用いるように、「治療」という語は、そのような症状の予防及び軽減の両 方を含約たちのを意味する。化合物は、経口、非経口及び局所投与を含めた様々 な一般的な投与ルートで治療を要する患者に投与しうる。一般に、これらの化合 物は、１日当たり約０．５−２５ｍｇ／治療する患者の体重ｋｇ、好ましくは約 １．０−１０ｍｇ／に、ｇの投与量で経口又は非経口投与する。治療をする患者 の症状によっては、ある程度の投与量の変更が必然的に生じる。投与を行う人は 、個々の患者に適切な投与量を決定する。
本発明の活性化合物は単独で、又は薬学的に許容される担体と組み合わせて、１ 回又は何回かで投与する。適当な薬学的な担体には、不活性固体希釈剤又は充填 剤、滅菌水溶液及び各種有機溶媒が含まれる。本発明の活性化合物及び薬学的に 許容される担体を組み合わせることによって形成した薬剤組成物は、錠剤、粉剤 、トローチ、シロップ、注射溶液等のような様々な投与形態で容易に投与される 。必要ならば、これらの薬剤組成物に香味料、結合剤、賦形剤等のような添加成 分を含めてもよい。すなわち、経口投与のためには、クエン酸ナトリウム、炭酸 カルシウム及び燐酸カルシウムのような各種賦形剤を含有する錠剤を、ポリビニ ルピロリトノ、サッカロース、セラチン及びアラビヤゴムのような結合剤と共に 、澱粉、アルギン酸及び特定の複合体シリケートを同時に用いてもよい。さらに 、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤滑 剤が錠剤用にしばしば有用である。類似の種類の固体組成物を充填剤として、軟 質及び硬質充填剤入りゼラチンカプセル中に用いてもよい。これに適した物質に は、ラクトースすなわちミルクンニガー及び高分子量ポリエチレングリコールが 含まれる。水性懸濁液又はエリキシル剤が経口投与に適しているとき、それらの 中の基本的に活性な成分は、様々な甘味剤又は芳香剤、着色剤又は染料、及び必 要ならば、乳化剤又は懸濁化剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グ リセリン及びこれらの組み合わせのような希釈剤と共に、混合することもできる 。
非経口投与の場合、ゴマ油、ビーナツツ油、水性プロピレングリコール又は滅菌 水溶液に活性化合物を含む溶液を用いつる。そのような水溶液は必要ならば適切 に緩衝剤を加えるへきであり、液体希釈剤をまず十分な食塩水又はグルコースで 等浸透圧性にする。これらの個々の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内 投与に特に適している。これに関連して、用いる滅菌水性媒体はいずれも、当業 者に公知の標準的な方法で容易に人手しうる。
活性化合物は、上記のように、非経口投与用の水性薬剤組成物の製造に用いるの に有用であるばかりてなく、目薬溶液として用いるのに適した薬剤組成物の製造 にさらに有用である。そのような目薬溶液は、局所投与による糖尿病性白内障の 治療に主に重要なものであり、そのような症状をこのように治療することは、本 発明の好ましい具体例である。すなわち、糖尿病性白内障の治療では、本発明の 活性化合物を、従来の薬学的慣行（例えば、「レミングトンの薬科学」、１５版 、第１４８８−１５０１　（マツグ・パブリッシング肚、ペンシルベニア州イー ストン）を参照）に従って製造した目薬製剤の形で投与する。目薬製剤は、活性 化合物を約０．０１−約１重量％、好ましくは約０．０５−約０．　５％の濃度 で、薬学的に許容される溶液、懸濁液又は軟膏に含まれる。用いる個々の化合物 、治療を受ける患者の症状等によって必然的に濃度はある程度変化し、治療に責 任をもつ人は、個々の患者に最も適した濃度を決定する。
目薬製剤は、必要ならば、添加成分、例えば防腐剤、緩衝剤、等張剤、酸化防止 剤及び安定剤、非イオン性湿潤剤又は清澄剤、増粘剤等を含有する滅菌水溶液の 形であるのか好ましい。適した防腐剤には、塩化ベンズアルコニウム、塩化ペン セトニラム、クロロブタノール、チメロサール等がある。適した緩衝剤には、ｐ Ｈを約６−約８、好ましくは約７−約７．５に維持するのに十分な量の硼酸、病 酸水素ナトリウム及びカリウム、硼酸ナトリウム及びカリウム、炭酸ナトリウム 及びカリウム、酢酸ナトリウム、重燐酸ナトリウム等がある。適した等張剤は、 デキストラン４０、デキストラン７０、デキストロース、グリセリン、塩化カリ ウム、プロピレングリコール、塩化ナトリウム等であり、目薬溶液の塩化ナトリ ウムの当量は０．　９±０．２％である。適した酸化防止剤及び安定剤は、亜硫 酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、千オ硫酸ナトリウム、チオ尿素 等である。適した湿潤剤及び清澄剤はポリソルベート８０、ポリソルベート２０ 等である。適した増粘剤は、デキストラン４０、デキストラン７０、ゼラチン、 グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス、ラノリン、メチルセルロース、ペトロラクタム、ポリ（エチレングリコール ）、ポリ　（ヒニルアルコール）ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセル ロース等である。目ａｉｌ剤は、一般的な方法、例えば滴の形で、又は目を目薬 溶液に浸すことによって、治療を必要とする患者の目に局所投与する。
本発明を以下の実施例によって説明する。しかしながら、本発明がこれらの実施 例の細部に限定されるものでないことは無論のことである。プロトン核磁気共鳴 スペクトル（’ＨＮＭＲ）をンユーテロクロロホルム（ＣＤＣＩり中の溶液につ いて測定し、ピークの位置をテトラメチルシラン（ＴＭＳ）からダウンフィール ドした百万当たりの部（ｐｐｍ）で表す。ピークの形は以下のように表示する　 Ｓ、−重項、ｄ、二重項：ｔ、三重項、ｑ、四重項１ｍ、多重項；　ｂ　ｒ、ブ ロード。
以下に実施例を示すか、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
エタノール（３０ｍｌ）にチェシー２−イルメチルアミン（１６，１ｇ）を含む 水冷溶液に、アクリル酸エチル（１５，５ｍ１）を加え、この混合物を一晩撹拌 した。過料のエタノールを除去し、残留物を水で希釈した。十分な２０％水酸化 カリウムを加えて、ｐＨを約１０．Ｏに調整し、次いで、得られた混合物を酢酸 エチル（２Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を莞燥し、蒸発させ、残留物 を蒸留して、表題化合物を得た（収量：１７．Ｏｇ；沸点　３ｍｍＨｇ圧で１カ ルボキシレート ナトリウム金属（２，２ｇ）及びエタノール（２０ｍｌ）から製造したナトリウ ムエトキシドの溶液に、シュウ酸ジエチル（１１，６ｇ）にエチル　β−（２− チェシー２−イルメチルアミノ）−プロピオネート（１７，０ｇ）を含む溶液を 加えた。反応混合物を蒸気浴上で１時間加熱し、次に室温に冷却した。得られた 重質の白色沈殿を濾過した。沈殿物を水に溶解した。十分な１０％塩酸を加えて 、ｐＨを約２．０に調整した。得られた固体を集め、メタノールから結晶化した ところ、表題化合物か得られた（収量：４．５ｇ；融点９８−１００℃）。
実施例３−１４の化合物はＲ’−０Ｒ２の式■の化合物である。これらは実施例 ２の手順に従って製造した。
実施例Ｌ５ と二とが止二＝ヱ２ヨヒ９凸ユゴ玄昼ヨー辷区吐ノビロ＋ｊツノ−１３−カルホ キサミトエチル１−へ〉ツルー４．５−ノオキソビロリノンー３−カルボキシレ ート（１，０ｇ）　、５−アミノ−３−メチルイソチアソール（０，６０ｇ）及 びキシレン（１５ｍｌ）の混合物を１時間還流した。冷却時に得られた沈殿した オレン７色の固体を濾過したところ、表題化合物が得られた（収量　０．６７ｇ ：融点２４４−２−１６″Ｃ（溶融時ｔ：＋を解）。
実施例１６及び１７の化合物（まＲ’＝ＮＨＲ’の式］の化合物であり、実施例 １５の手順に従って製造した。
実施例１８ クロロヘンンルアミノ（３５、Ｉｇ）を含む水冷溶液に加えた。得られた溶液に 、１時間にわたってブロム酢酸エチル（２９，０ｍ１）を徐々に加えた。−晩撹 拌した後、反応混合物を濾過し、濾液をまず濃縮して過剰のエーテルを除去し、 次いで蒸留したところ、表題化合物が得られた（収ｉ１：３３．９ｇ；沸点　２ ｍｍ１４ｇ圧で１７５°）。
実施例１９ エチル、Ｎ’−（３，４〜ンクロロヘンシル）−１１−（エトキンカルボニルア セチル）−クリン不−ト 塩化メチレン（５００ｍｌ）にエチルＮ−（３，４−ンクロロヘンシル）グリシ ネ−ｈ　（３３，９０ｇ）を含む水冷溶液に、塩化メチレン（１００ｒｒ＋Ｉ） にエチルマロニルモノクロリド（１６，５ｍ１）を含む溶液を加えた。５時間後 、反応混合物を水（３００ｍ、ｌ）で急冷し、塩化メチレン層を票め、希塩酸及 び水で洗浄した。有機抽圧物を蒸発させ、表題化合物を油として得た（収量＝４ ３３ｇ　：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ！、６０ＭＨｚ）δ１゜２０　（ｔ、Ｊ−７ ，２Ｈｚ。
６Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、４．２　（Ｑ、、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、４ ．８０　（ｓ、２Ｈ）　、７．　４　（ｍ、３Ｈ）。
ナトリウム金属（２，６ｇ）をエタノール（２５０ｍｌ）に溶解することによっ て製造したナトリウムエトキシドを、　ベシセン（４００ｍｌ）にエチルＮ−（ ３，４−ンクロロペンシル）−Ｎ−（エトキンカルボニルアセチル）−グリシネ ート（４３，３ｇ）を含む溶液に加え、反応混合物を３時間還流した。これを冷 却し、氷水（３００ｍｌ）と混合した。水性層を集め、十分な濃塩酸を加えて、 ｐＨを約２にした。沈殿した固体を集め、空気乾燥した（収量　２３．３ｇ；８ ４点１２８−１３１℃）。
実施例２１−２５の化合物は式Ｈの化合物であり、実施例２ｏの手順にしたがっ 実施例２６ Ｎ−（３−メイルイソチアゾール−５−イル）−１−（３，４−ジクロロヘンシ ル）−２，４−ンオキソビロリンンー３−カルホキサミドエチル１−（３，４− ジクロロヘンシル）　−２，４−、−ンオキソビロリシンー３−カルボキシレー ト（０，６ｇ）　、５−アミノ−３−メチルイソチアゾール（０，２６ｇ）及び トルエン（５０ｍりの混合物を１５分間還流した。反応混合物を室温に冷却し、 沈殿した固体を集めたく収量　０．５１ｇ；融点〉２３℃）。
実施例２７−３７の化合物は式Ｈの化合物であり、実施例２６の手順に従って製 造した。
且短ソ」 飽和水性炭酸水素ナトリウム（２００ｍ　ｌ　）に６−フルオロ−３，４−ジヒ ドロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−４−カルボン酸（５０，０ｇ）を含む溶液を、 臭化ヘンシル（４２，８ｇ）を含むペンシルトリブチルアンモニウムクロリド（ ７８，２ｇ）含有塩化メチレン（２００ｍｌ）の溶液に加えた。得られた混合物 を一晩室温で撹拌した。次に、反応混合物を水（３Ｘ　３０ｍ　ｌ）で洗浄し、 塩化メチレン層を集め、蒸発させて乾燥した。塩化メチレンを用いてシリカケル 上でフラッシュクロマトグラフィーすることによって、残留物を精製した（収率 、７４％；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｄ　６　２．　１（ｒｎ、２Ｈ）　、３．６ 　（ｔ、ＬＨ）、４、　０　（ｍ、２Ｈ）　、５．　０　（ｓ、２Ｈ）　、６． 　８　（ｍ、３Ｈ）　、７．　１　（ｓ。
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍｌ）に水素化ナトリウム（１，０５ｇ 、　２２ｍｗｏｌ）を含む懸濁液に、ＤＭＦ（５ｍｌ）に２Ｈ−１，−ベンゾビ ラン−４−酢酸、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−４−［（フェニルメトキシ ）カルボニノリー、エチルエステル（５，７２ｇ）を含む溶液を加えた。１５分 後に、ブロム酢酸エチル（３，３４ｇ）を徐々に添加した。添加後、反応は直ち に完了した。反応混合物を冷水（５０ｍｌ）に注いだ。十分な塩酸を加えて、ｐ Ｈを約４０に調整し、次いで、混合物を酢酸エチル（２Ｘ２５ｍｌ）で抽出した 。抽出物を水で洗浄し、集め、乾燥し、そして蒸発させたところ、薄い黄色の油 か得られた（収率　８０％；’ＨＮＭＲ’（ＣＤＣＩｓ）　４　１．　２　（ｔ 、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）　、２．　２　（ｍ、２Ｈ）　、２．　８−３．　２　（ ｍ、２Ｈ）　、４．　１　（ｍ。
４Ｈ）　、５．　１　（ｓ、２Ｈ）　、６．　９−７．　２　（ｍ、８Ｈ）。
２Ｈ−１−ベンゾビラン−４−酢酸−カルボン酸メタノール（４０ｍｌ）に２Ｈ −１−ベンゾビラン−４−酢酸、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−４−［（フ ェニルメトキシ）カルボニル］−，エチルエステル（５，０ｇ）を含む溶液に、 パラジウム担持炭素触媒（０，５ｇ）を加え、混合物をバー装置中で５０ｐｓ　 ｉにて１．５時間、水素添加した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて希望の化 合物を得た（収率　８０％；ｌ）（ＮＭＲ（ＣＤＣＩりＪ　１．　２　（ｔ、ｌ −８Ｈｚ、３Ｈ）、２．　２　（ｍ、２Ｈ）、２．　６　２゜９　（ｍ、２Ｈ） 　、３．　９−４．　３　（ｍ、４Ｈ）　、５．　１　（ｓ、２Ｈ）　、６．　 ８−７、　２　（ｍ、８Ｈ）。
実施例４１ ２Ｈ−１−ベンゾビラン−４−酢酸、６−フルオロ−３，４−ジヒ゛ロー　−［ ［（４−メトキシフェニル）メトキシ］カルボニル］アミ列−，エチルエスケル ヘンゼン（７５ｍｌ）に２Ｈ−１−ベンゾビラン−４−酢酸−カルポン酸（２゜ ８２ｇ）を含む溶液に、ジフェニルホスホリルアシド（３，３０ｇ）を加えた。
反応混合物を一晩撹拌した後、ｐ−メトキシヘンシルアルコール（１６６ｇ）を これに加え、その後、混合物を４時間還流した。反応混合物を冷却し、炭酸ナト リウム溶液（１０％、１５ｍ１Ｌ希塩酸（ＩＮ、５ｍ１）及び水（２０ｍｌ）で 連続的に洗浄した。有機部分を集め、乾燥し、次いでクロマトグラフし、表題化 合物を得た（収率：８２％；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　Ｊ　Ｌ　２　（ｔ、Ｊ −８Ｈｚ、３Ｈ）　、２．　２　（ｍ、２Ｈ）　、２．　６−３．　２　（ｍ、 ２Ｈ）　、３．　１（ｓ、３Ｈ）　、４．　１−４．　３　（ｍ、４Ｈ）　、４ ．　９　（ｓ、２Ｈ）　、５．　９　（ｓ。
Ｈ）　、６．　６−７、　３　（ｍ、７Ｈ）。
２Ｈ−１−ベンゾビラン−４−酢酸、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−４−［ Ｃ［（４−メトキシフェニル）メトキシ］カルボニル］アミノ］−，エチルエス テル（３３ｇ、７．　４９ｗｏｌ）　、メタノール（２０ｍｌ）及び／（ラジウ ム担持炭素触媒（０，５ｇ）の混合物を、バー装置中で２Ｑｐｓｉにて１時間水 素添加した。触媒を濾去し、ｍ液を蒸発させた。残留物を酢酸エチルで抽出し、 酢酸エチル層を希塩酸で抽出した。酸性部分を集め、１０％水酸化カリウムでｐ Ｈ７゜０に調整し、エーテルで抽出した。エーテル層を集め、乾燥し、蒸発させ て、表題化合物を油として得た（１４％）；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）６　１． ２　（ｔ。
Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、２．２　（ｍ、２Ｈ）、３．２　（ｑ、Ｊ−８Ｈｚ、２Ｈ ）、４、　１−４．４　（ｍ、４Ｈ）　、　６．　６−７、　２　（ｍ、、３Ｈ ）。
実施例４３ スピロ［４，Ｈ−１−ベンゾビラン−４２′　−ピロリジン］３′　−カルボン 酸。
ナトリウム（ＩＬｍｇ）及びエタノール（５ｍｌ）から製造したナトリウムエト キシトの溶液に、エタノール（２ｍｌ）に実施例１２の表題化合物（７５ｍｇ） 及びシュウ酸ジエチル（５８ｍｇ）を含む溶液を加えた。反応混合物を一晩撹拌 し、沈殿した白色固体に十分な１０％塩酸を加えて、ｐＨを約２．　０に調整し た。
得られた固体を工め、空気乾燥した（収率・８４％：融点２１１−２１４°Ｃ） 。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）Ｊ　１．０５　Ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、３Ｈ）、２．８　（ ｍ。
２Ｈ）、４．　４　（ｑ、Ｊ−８Ｈｚ、２Ｈ）、４．　５５　（ｍ、２Ｈ）、７ ．　１　（ｍ。
Ｈ（）　、７．　４　（ｍ、、２Ｈ）。
要約書 本発明は式 ％式％ （式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＸは以下に定義する通りである）のピ ロリジンジオン誘導体に関する。これらの化合物番まアルドース還元酵素阻害剤 であり、神経症、ネフロバシー、網膜症及び白内障のような合併症を伴う糖尿病 の治療に有用である。本発明はまた、上記の化合物を含む組成物、及びこれらの 組成物を合併症を伴う上記の糖尿病の治療に用いる方法（こも関する。
手続補正書 １．事件の表示 ＰＣＴ／ＵＳ９］、、１０６４８３ ２４発明の名称 ピロリジンジオン誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所 名　称　ファイザー・インコーホレーテッド４、代理人 住　所　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 ５、補正の対象 請求の範囲 ６、補正の内容 特表平５−５０７２８４　（１１） 特許請求の範囲を次のように訂正する。
又は ■ （式中、 Ｒは９−フロレニル又はアラルキル（ここで、アルキル部分の炭素原子数は１又 は２であり、アリール部分はフェニル、フリル、チェニル、ピリジル及びナフチ ルから選ばれる芳香族又はヘテロ芳香族環であって、該芳香族又はへテロ芳香族 環は臭素、塩素、弗素、（ｃ、Ｃ３）アルキル及び（ＣＩ　Ｃ３）アルコキシか ら個々に選ばれる１又は２個の置換基で任意に置換されている）であり；［？Ｉ ハ０１１２又ハＮ１（Ｒ’　（ＲＪ！　（ＣＩ　Ｃ３）　７　ルキルテあり、そ してＲ３はフリル、チェニル、２−チアゾリル、２−ベゾチアジンル、３−メチ ル−５−イソチアジンル及び５−フェニル−１，３，４−チアゾリルから選ばれ る）であり； Ｒ４及びＲ５は水素、臭素、塩素、弗素及び（Ｃ４−Ｃ３）アルコキシから個々 に選ばれ；そしてＸはメチレン、酸素又は硫黄であり； 但し、Ｒ１がアルコキシであるとき、Ｒはベンジル以外のものである） の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩。
２、式■の請求項１の化合物。
３、式■の請求項１の化合物。
４、式■の請求項１の化合物。
５、Ｒ１がエトキシ又はプロポキシであり、Ｒが９−フロレニル又はアラルキル （アルキル部分ハメチレンであり、アリール部分はフェニル、ナフチル、２−チ ェニル、４−ピリジル、２−ピリジル、２−フリル、４−ブロモフェニル及ヒ３ ．４−ジクロロフェニルから選ばれる）である、請求項２の化合物。
６、Ｒがアラルキル（アルキル部分はメチレンであり、アリール部分はフェニル 、３．４−ジクロロフェニル及び４−メトキシフェニルから選ばれる）であり、 Ｒ３が３−メチルイソチアゾール−３−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、５ −メチルイソチアゾール−３−イル、チアゾール−２−イル及び３−フェニル− １，２，４−チアゾール−５−イルから選ばれる、請求項３の化合物。
７、Ｒ４が６−フルオロであり、Ｘが酸素であり、そしてＲ′がエトキシである 、請求項４の化合物。
８、該化合物が： エチル１−（チェノ−２−イルメチル）−４，５−ジオキソピロリジン−３−カ ルボキシレート；エチル１−（ピリド−２−イルメチル）−４，５−ジオキソピ ロリジン−３−カルボキシレート；エチル１−（ピリド−４−イルメチル）−４ ，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレート；エチル１−（ナフト−１− イルメチル）−４，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレート；エチル１ −（４−ブロモベンジル）−４，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレー ト；エチル１−（フルー２−イルメチル）−４，５−ジオキソピロリジン−３− カルボキシレート；エチル１−（３，４−ジクロロベンジル）−４，５−ジオキ ソピロリジン−３−カルボキシレート：プロビル１−（ベンジル）−４，５−ジ オキソピロリジン−３−カルボキシレート； エチルＬ−（９−フロレニル）−４，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシ レート；Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−１−ベンジル−４，５ −ジオキソピロリジン−３−カルボキサミド； Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−１−ベンジル−４，５−ジオキソピロリ ジン−３−カルボキサミド； Ｎ−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）特表平５−５０７２８４　（１ ２） −１−ベンジル−４，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキサミド； Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１−（３，４−ジクロロベンジル）−２，４− ジオキソピロリジン−３−カルボキサミド； Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（３，４−ジクロロベンジル）−２ ，４−ジオキソピロリジン−３−カルボキサミド； Ｎ−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−（３，４ −ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソピロリジン−３−カルボキサミド； Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（２−フェニルエチル）−２，４− ジオキソピロリジン−３−カルボキサミド： Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−１−（４−メトキシベンジル） −２，４−ジオキソピロリジン−３−カルボキサミド； Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−２，４ −ジオキソピロリジン−３−カルボキサミド；及び スピロ（４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，２′−ピロリジン〕３′−カルボン酸、 ６−フルオロ−２゜３−ジヒドロ−４’、５’−ジオキソ−、エチルエステル； 及びこれらの薬学的に許容される塩 から選ばれる、請求項１の化合物。
Ｒは９−フロレニル又はアラルキル（ここで、アルキル部分の炭素原子数は１又 は２であり、アリール部分はフェニル、フリル、チェニル、ピリジル及びナフチ ルから選ばれる芳香族又はヘテロ芳香族環であって、該芳香族又はヘテロ芳香族 環は臭素、塩素、弗素、（ＣＩ　ＣＩ）アルキル及び（ＣＩ　Ｃｚ）アルコキシ から個々に選ばれる１又は２個の置換基で任意に置換されている）であり；Ｒ１ はＯＲ”　（Ｒ”は（ＣＩ−ＣＸ）アルキルであり；Ｒ４及びＲ５は水素、臭素 、塩素、弗素及び（Ｃ１−ＣＩ）アルコキシから個々に選ばれ；そしてＸはメチ レン、酸素又は硫黄であり； 但し、Ｒ１がアルコキシであるとき、Ｒはベンジル以外のものである） の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩の製造方法であって：弐 の化合物をそれぞれ、式 の化合物と反応させ、 （式中、Ｒ，Ｒ”、Ｒ４、Ｒ５及びＸは上で定義した通そして必要ならば、それ ぞれ、Ｒ１がＯＲ”である式Ｉ又は■の化合物を、Ｒ３がフリル、チェニル、２ −チアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、３−メチル−５−イソチアジンル及び５ −フェニル−１，３゜４−チアゾリルから選ばれる式Ｒ”ＮＨ，の化合物と反応 させることによって、Ｒ１がＲ”１ｌｌＨである式Ｉ又は■の化合物を製造し； そして任意に式Ｉ又は■の化合物を薬学的に許容される塩に変えることを含む、 上記の方法。
（式中、Ｒ及びＲ″は請求項１で定義した通りである） 特表千５−５０７２８４　（１３） の化合物の製造方法であって、ａ）式 （式中、Ｒ及びＲ２は請求項１で定義した通りであり、Ｙは（ＣＩ　ＣＨＩ）ア ルキルである）の化合物を、適当なアルキル又はアルカリ土類アルコキシドで処 理し、そしてｂ）工程ａ）の生成物を式Ｒ’ＮＨ，（Ｒ’は上で定義した通りで ある）の化合物と反応させ：そして任意に該反応生成物を薬学的に許容される塩 に変えることを含む、上記の方法。
１１、　Ｒ’がエトキシ又はプロポキシであり、Ｒが９−フルオレニル又はアラ ルキル（アルキル部分はメチレンであり、アリール部分はフェニル、ナフチル、 ２−チェニル、４−ピリジル、２−ピリジル、２−フリル及び４−ブロモフェニ ルから選ばれる）である、式Ｉの化合物を製造するための請求項１の方法。
１２、　Ｒ’がエトキシ、Ｒ４が６−フルオロ、Ｒ５が水素そしてＸが酸素であ る、式■の化合物を製造するための請求項１の方法。
１３、　Ｒ’がＮＨＲ”であり、そしてＲ，Ｒ”が請求項１で定義した通りであ る、弐Ｉの化合物を製造するための請求項１の方法。
１４、Ｒがアラルキル（アルキル部分はメチレンであり、アリール部分はフェニ ル、３．４−ジクロロフェニル及び４−メトキシフェニルから選ばれる）であり 、そしてＲ３が３−メチルイソチアゾール−３−イル、ベンゾチアゾール−２− イル、５−メチルイソチアゾール−３−イル、チアゾール−２−イル及び３−フ ェニル−１，２，４−チアゾール−５−イルから選ばれる、式■の化合物を製造 するための請求項１の方法。
１５、エチル１−（チェノ−２−イルメチル）−４，５−ジオキソピロリジン− ３−カルボキシレート； エチル１−（ピリド−２−イルメチル）−４，５−ジオキソピロリジン−３−カ ルボキシレート；エチル１−（ピリド−４−イルメチル）−４，５−ジオキソピ ロリジン−３−カルボキシレート；エチル１−（ナフト−１−イルメチル）−４ ，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレート；エチル１−（４−ブロモベ ンジル）−４，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレート；エチル１−（ フルー２−イルメチル）−４，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレート ；エチル１−（３，４−ジクロロベンジル）−４，５−ジオキソピロリジン−３ −カルボキシレート；プロピル１−（ベンジル）−４，５−ジオキソピロリジン −３−カルボキシレート； エチル１−（９−フロレニル）−４，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシ レート；及びこれらの薬学的に許容される塩 から選ばれる式■の化合物を製造するための請求項７の方法。
１６、　Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−１−ベンジル−４，５ −ジオキソピロリジン−３−カルボキサミド； Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−１−ベフジルー４，５−ジオキソピロリ ジン−３−カルボキサミド； Ｎ−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−１−ベンジル−４，５−ジオ キソピロリジン−３−カルボキサミド；及び これらの薬学的に許容される塩 から選ばれる式Ｉの化合物を製造するための請求項５の方法。
１７、スピロ［４Ｈ−１−ベンゾビラン−４，２′−ピロリジン〕３′−カルボ ン酸、６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４’、５’−ジオキソ−、エチルエス テル及びこれらの薬学的に許容される塩を製造するための請求項４の方法。
１８、Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１−（３゜４−ジクロロベンジル）−２ ，４−ジオキソピロリジン−３−カルボキサミド； Ｎ−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−（３，４ −ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソピロリジン−３−カルボキサミド； 特表千５−５０７２８４　（１４） Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（２−フェネチル）−２，４−ジオ キソピロリジン−３＝カルボキサミド； Ｎ−（３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−１−（４−メトキシベンジル ）−２，４−ジオキソピロリジン−３−カルボキサミド； Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−２，４ −ジオキソピロリジン−３−カルボキサミド；及び これらの薬学的に許容される塩 から選ばれる式■の化合物を製造するための請求項６の方法。１ 国際調査報告 ｌＡｍｔｈ、ｌ＃ｔｈ、ｌｊｍ　ｐｃ丁ＡＩＳ　９１１０６４ｇ３

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ又 は▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中、 Ｒは９−フロレニル又はアラルキル（ここで、アルキル部分の炭素原子数は１又 は２であり、アリール部分はフェニル、フリル、チエニル、ピリジル及びナフチ ルから選ばれる芳香族又はヘテロ芳香族環であって、該芳香族又はヘテロ芳香族 環は臭素、塩素、弗素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ から個々に選ばれる１又は２個の置換基で任意に置換されている）であり；Ｒ１ はＯＲ２又はＮＨＲ３（Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、そしてＲ３はフ リル、チエニル、２−チアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、３−メチル−５−イ ソチアゾリル及び５−フェニル−１，３，４−チアゾリルから選ばれる）であり ； Ｒ４及びＲ５は水素、臭素、塩素、弗素及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから個々 に選ばれ；そして Ｘはメチレン、酸素又は硫黄であり； 但し、Ｒ１がアルコシキであるとき、Ｒはベンジル以外のものである）の化合物 又はこれらの薬学的に許容される塩。
  2. ２．式Ｉの請求項１の化合物。
  3. ３．式ＩＩの請求項１の化合物。
  4. ４．式ＩＩＩの請求項１の化合物。
  5. ５．Ｒ１がエトキシ又はプロポキシであり、Ｒが９−フロレニル又はアラルキル （アルキル部分はメチレンであり、アリール部分はフェニル、ナフチル、２−チ エニル、４−ピリジル、２−ピリジル、２−フリル、４−ブロモフェニル及び３ ，４−ジクロロフェニルから選ばれる）である、請求項２の化合物。
  6. ６．Ｒがアラルキル（アルキル部分はメチレンであり、アリール部分はフェニル 、３，４−ジクロロフェニル及び４−メトキシフェニルから選ばれる）であり、 Ｒ３が３−メチルイソチアゾール−３−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、５ −メチルイソチアゾール−３−イル、チアゾール−２−イル及び３−フェニル− １，２，４−チアゾール−５−イルから選ばれる、請求項３の化合物。
  7. ７．Ｒ４が６−フルオロであり、Ｘが酸素であり、そしてＲ１がエトキシである 、請求項４の化合物。
  8. ８．該化合物が： エチル１−（チエン−２−イルメチル）−４，５−ジオキソピロリジン−３−カ ルボキシレート； エチル１−（ピリド−２−イルメチル）−４，５−ジオキソピロリジン−３−カ ルボキシレート； エチル１−（ピリド−４−イルメチル）−４，５−ジオキソピロリジン−３−カ ルボキシレート； エチル１−（ナフト−１−イルメチル）−４，５−ジオキソピロリジン−３−カ ルボキシレート； エチル１−（４−ブロモベンジル）−４，５−ジオキソピロリジン−３−カルボ キシレート； エチル１−（フル−２−イルメチル）−４，５−ジオキソピロリジン−３−カル ボキシレート； エチル１−（３，４−ジクロロベンジル）−４，５−ジオキソピロリジン−３− カルボキシレート； プロピル１−（ベンジル）−４，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレー ト； エチル１−（９−フロレニル）−４，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシ レート； Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−１−ベンジル−４，５−シオキ ソピロリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−１ −ベンジル−４，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキサミド； Ｎ−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−１−ベンジル−４，５−ジオ キソピロリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１−（ ３，４−ジクロロベンジル）−２，４−ジオキソピロリジン−３−カルボキサミ ド；Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（３，４−ジクロロベンジル） −２，４−ジオキソピロリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（３−フェニル−１ ，２，４−チアシアゾール−５−イル）−１−（３，４−ジクロロベンジル）− ２，４−ジオキソピロリジン−３−カルボキサミド：Ｎ−（ベンゾチアゾール− ２−イル）−１−（２−フェニルエチル）−２，４−ジオキソピロリジン−３− カルボキサミド；Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−１−（４−メ トキシベンジル）−２，４−ジオキソピロリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（ ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（４−メトキシベンシル）−２，４−ジオ キソピロリジン−３−カルボキサミド；及びスピロ［４Ｈ−１−ベンゾピラン− ４，２′−ピロリジン］３′−カルボン酸，６−フルオロ−２，３−ジヒドロ− ４′，５′−ジオキソ−，エチルエステル； 及びこれらの薬学的に許容される塩 から選ばれる、請求項１の化合物。
  9. ９．糖尿病の哺乳動物における神経症、ネフロパシー、網膜症及び白内障のよう な合併症を伴う糖尿病を予防又は軽減するための薬剤組成物であって、該合併症 を予防又は軽減するのに有効な十分な量の請求項１の化合物及び藥学的に許容さ れる担体を含む上記の組成物。
  10. １０．糖尿病の哺乳動物における神経症、ネフロパシー、網膜症及び白内障のよ うな合併症を伴う糖尿病を予防又は軽減する方法であって、このような合併症の 治療又は予防に有効な十分な量の請求項１の化合物を該糖尿病の哺乳動物に投与 することよりなる上記の方法。
  11. １１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ又は▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ＩＩ（式中、 Ｒは９−フロレニル又はアラルキル（ここで、アルキル部分の炭素原子数は１又 は２であり、アリール部分はフェニル、フリル、チエニル、ピリジル及びナフチ ルから選ばれる芳香族又はヘテロ芳香族環であって、該芳香族又はヘテロ芳香族 環は臭素、塩素、弗素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ から個々に選ばれる１又は２個の置換基で任意に置換されている）であり；Ｒ１ はＯＲ２（Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである）であり；Ｒ４及びＲ５は水素 、臭素、塩素、弗素及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから個々に選ばれ；そして Ｘはメチレン、酸素又は硫黄であり； 但し、Ｒ１がアルコシキであるとき、Ｒはベンジル以外のものである）の化合物 又はこれらの薬学的に許容される塩の製造方法であって；式▲数式、化学式、表 等があります▼ＩＶ又は▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＩＩの化合物を それぞれ、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物と反応させ、 （式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＸは上で定義した通りである）そして必要な らば、それぞれ、Ｒ１がＯＲ２である式Ｉ又はＩＩＩの化合物を、Ｒ３がフリル 、チエニル、２−チアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、３−メチル−５−イソチ アゾリル及び５−フェニル−１，３，４−チアゾリルから選ばれる式Ｒ３ＮＨ２ の化合物と反応させることによって、Ｒ１がＲ３ＮＨである式Ｉ又はＩＩＩの化 合物を製造し；そして任意に式Ｉ又はＩＩＩの化合物を薬学的に許容される塩に 変えることを含む、上記の方法。
  12. １２．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中、Ｒ及びＲ３は請求項１で定義し た通りである）の化合物の製造方法であって、ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ及びＲ２は請求項１で定義した通りであり、Ｙは（Ｃ１−Ｃ３）アル キルである） の化合物を、適当なアルキル又はアルカリ土類アルコキシドで処理し、そしてｂ ）工程ａ）の生成物を式Ｒ３ＮＨ２（Ｒ３は上で定義した通りである）の化合物 と反応させ；そして任意に該反応生成物を薬学的に許容される塩に変えることを 含む、上記の方法。
  13. １３．Ｒ１がエトキシ又はプロポキシであり、Ｒが９−フルオレニル又はアラル キル（アルキル部分はメチレンであり、アリール部分はフェニル、ナフチル、２ −チエニル、４−ピリジル、２−ピリジル、２−フリル及び４−ブロモフェニル から選ばれる）である、式Ｉの化合物を製造するための請求項１の方法。
  14. １４．Ｒ１がエトキシ、Ｒ４が６−フルオロ、Ｒ５が水素そしてＸが酸素である 、式ＩＩＩの化合物を製造するための請求項１の方法。
  15. １５．Ｒ１がＮＨＲ３であり、そしてＲ、Ｒ３が請求項１で定義した通りである 、式Ｉの化合物を製造するための請求項１の方法。
  16. １６．Ｒがアラルキル（アルキル部分はメチレンであり、アリール部分はフェニ ル、３，４−ジクロロフェニル及び４−メトキシフェニルから選ばれる）であり 、そしてＲ３が３−メチルイソチアゾール−３−イル、ベンゾチアゾール−２− イル、５−メチルイソチアゾール−３−イル、チアゾール−２−イル及び３−フ ェニル−１，２，４−チアゾール−５−イルから選ばれる、式ＩＩの化合物を製 造するための請求項１の方法。
  17. １７．エチル１−（チエン−２−イルメチル）−４，５−ジオキソピロリジン− ３−カルボキシレート； エチル１−（ピリド−２−イルメチル）−４，５−ジオキソピロリジン−３−カ ルボキシレート； エチル１−（ピリド−４−イルメチル）−４，５−ジオキソピロリジン−３−カ ルボキシレート； エチル１−（ナフト−１−イルメチル）−４，５−ジオキソビロリジン−３−カ ルボキシレート； エチル１−（４−ブロモベンジル）−４，５−ジオキソピロリジン−３−カルボ キシレート； エチル１−（フル−２−イルメチル）−４，５−ジオキソピロリジン−３−カル ボキシレート； エチル１−（３，４−ジクロロベンジル）−４，５−ジオキソピロリジン−３− カルボキシレート； プロピル１−（ベンジル）−４，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシレー ト； エチル１−（９−フロレニル）−４，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキシ レート；及び これらの薬学的に許容される塩 から選ばれる式Ｉの化合物を製造するための請求項７の方法。
  18. １８．Ｎ−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−１−ベンジル−４，５− ジオキソビロリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル ）−１−ベンジル−４，５−ジオキソピロリジン−３−カルボキサミド； Ｎ−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−１−ベンジル−４，５−ジオ キソビロリジン−３−カルボキサミド；及びこれらの薬学的に許容される塩 から選ばれる式Ｉの化合物を製造するための請求項５の方法。
  19. １９．スピロ［４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，２′−ピロリジン］３′−カルボ ン酸，６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４′，５′−ジオキソ，エチルエステ ル及びこれらの薬学的に許容される塩を製造するための請求項４の方法。
  20. ２０．Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１−（３，４−ジクロロベンジル）−２ ，４−ジオキソピロリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（３−フェニル−１，２ ，４−チアジアゾール−５−イル）−１−（３，４−ジクロロベンジル−２，４ −ジオキソピロリジン−３−カルボキサミド； Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（２−フェネチル）−２，４−ジオ キソピロリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（３−メチル−イソチアゾール−５ −イル）−１−（４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソピロリジン−３− カルボキサミド；Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−１−（４−メトキシベ ンジル）−２，４−ジオキソピロリジン−３−カルボキサミド；及びこれらの薬 学的に許容される塩 から選ばれる式ＩＩの化合物を製造するための請求項６の方法。
JP3516047A 1990-10-15 1991-09-13 ピロリジンジオン誘導体 Expired - Lifetime JPH0692367B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59761490A 1990-10-15 1990-10-15
US597,614 1990-10-15
PCT/US1991/006483 WO1992006954A2 (en) 1990-10-15 1991-09-13 Pyrrolidine dione derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH05507284A true JPH05507284A (ja) 1993-10-21
JPH0692367B2 JPH0692367B2 (ja) 1994-11-16

Family

ID=24392236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP3516047A Expired - Lifetime JPH0692367B2 (ja) 1990-10-15 1991-09-13 ピロリジンジオン誘導体

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0553130B1 (ja)
JP (1) JPH0692367B2 (ja)
AT (1) ATE132486T1 (ja)
CA (1) CA2091566A1 (ja)
DE (1) DE69116162T2 (ja)
DK (1) DK0553130T3 (ja)
ES (1) ES2082232T3 (ja)
FI (1) FI931666A0 (ja)
GR (1) GR3018920T3 (ja)
IE (1) IE913554A1 (ja)
PT (1) PT99224A (ja)
WO (1) WO1992006954A2 (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP9901652A3 (en) * 1995-12-15 2000-04-28 Novo Nordisk As Use of piperidine-carboxylic acid derivatives for producing pharmaceutical compositions suitable for reducing blood glucose
NZ522928A (en) * 2000-06-21 2005-05-27 F Benzothiazole derivatives
DK3042894T1 (da) 2001-08-10 2016-11-07 Shionogi & Co Antiviralt middel
CN104001078A (zh) * 2014-06-05 2014-08-27 青岛市城阳区人民医院 一种治疗糖尿病肾病的中药药剂及制备方法
CN107892666B (zh) * 2017-12-12 2021-10-15 吉林医药学院 一种5-苯基吡咯衍生物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
ATE132486T1 (de) 1996-01-15
PT99224A (pt) 1992-09-30
FI931666A7 (fi) 1993-04-14
FI931666L (fi) 1993-04-14
WO1992006954A3 (en) 1992-08-06
IE913554A1 (en) 1992-04-22
EP0553130B1 (en) 1996-01-03
DK0553130T3 (da) 1996-02-05
FI931666A0 (fi) 1993-04-14
DE69116162D1 (de) 1996-02-15
WO1992006954A2 (en) 1992-04-30
EP0553130A1 (en) 1993-08-04
GR3018920T3 (en) 1996-05-31
ES2082232T3 (es) 1996-03-16
JPH0692367B2 (ja) 1994-11-16
CA2091566A1 (en) 1992-04-16
DE69116162T2 (de) 1996-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69132827T2 (de) Ringamide-Derivate
EP0222576B1 (en) Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids
RU2100357C1 (ru) Гетероариламины или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе
JPH05213913A (ja) 新規な２，４−チアゾリジンジオン化合物およびこれらの化合物を含有する医薬組成物
EP0433149B1 (fr) Antagonistes de la sérotonine, leur préparation et les médicaments les contenant
HUT76068A (en) Benzyl-piperidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use for producing pharmaceutical compositions
JP2008526761A (ja) 多環式ビス−アミドｍｍｐ阻害剤
JPS62273976A (ja) アミノ−チアゾ−ル及びオキサゾ−ル誘導体
JPWO1996014297A1 (ja) 新規なラクタム誘導体
CA2153294A1 (fr) Derives amines de 1,3-dihydro-2h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ones et oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3h)-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH07500353A (ja) ５−ｈｔ１アゴニストとしてのインドール誘導体
JP2669579B2 (ja) オキサゾリドン誘導体
EP0314098B1 (en) Imide derivatives, their production and use
FR2731708A1 (fr) Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP0463944B1 (fr) Acyl benzoxazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP3161755B2 (ja) ３−〔１−チアゾリジニルブチル−４−ピペラジニル〕−１ｈ−インダゾール
JPH0788357B2 (ja) ピペラジン化合物
US6583138B1 (en) Heterocyclic-ring condensed benzothiazine compound
JPH08827B2 (ja) 精神弛緩剤の２−置換パーヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａピラジン
EP0553130B1 (en) Pyrrolidine dione derivatives
JPH03184943A (ja) 脳血管剤として有用な多環式アミン
JPH02164882A (ja) スピロ化合物及びその中間体
EP0718299A1 (fr) Nouveaux éthers d'oximes tricycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2508457A1 (fr) Pyrrolo(2,1-b)quinazolines et pyrido(2,1-b)quinazolines substituees, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
EP1790646A1 (fr) Derives de Isoquinoline et Benzo[h]Isoquinoline, leur preparation et leur utilisation en thérapeutique en tant qu'antagonistes du recepteur de l'histamine H3.