JPH0747585B2 - イソオキサゾール誘導体 - Google Patents

イソオキサゾール誘導体

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JPH0747585B2
JPH0747585B2 JP3105741A JP10574191A JPH0747585B2 JP H0747585 B2 JPH0747585 B2 JP H0747585B2 JP 3105741 A JP3105741 A JP 3105741A JP 10574191 A JP10574191 A JP 10574191A JP H0747585 B2 JPH0747585 B2 JP H0747585B2
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政雄 狐塚
宜芳 岩田
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Sankyo Co Ltd
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗痴呆、脳機能改善作用
などを有するイソオキサゾール誘導体(I) に関する。
【０００２】
【従来技術】アルツハイマー病を含めた老人性痴呆症患
者では脳内アセチルコリンの合成系に損傷があるもの
の、レセプターには比較的損傷が少ないことが明らかに
されている。一般に神経伝達物質の合成系に損傷が生ず
るとレセプターの感受性が増大する。また、脳内のアセ
チルコリン系を賦活する薬剤を開発する場合には、副作
用から主作用を如何に分離することが出来るかと言うこ
とが最も重要な課題である。
【０００３】
【発明が解決しようとする問題点】心臓並びに腸管等に
はＭ２レセプターが多く、他方、記憶・認知機能を司ど
っている大脳皮質並びに海馬にはＭ１レセプターが多い
ので、出来るだけＭ２と分離されたＭ１アゴニストを見
出す事が出来れば、より副作用の少ない抗痴呆剤を開発
することが出来る。更に、Ｍ１レセプターはシナプス後
膜にあって神経細胞を興奮させるが、Ｍ２レセプターを
シナプス前終末部にあってアセチルコリンの遊離を抑制
している。従ってＭ１に対する選択性が高い化合物であ
ればよりシナプス後膜を興奮させることが出来るので、
薬効がより強くなると予想される。本発明はこの様な目
的で鋭意探索を行なった結果、今迄に判明しているどの
化合物よりも選択的にＭ１レセプターに結合する化合物
を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００４】
【発明の構成】本発明は式
【０００５】
【化２】
【０００６】を有するイソオキサゾールまたはその酸付
加塩に関する。
【０００７】式中Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子または
低級アルキル基を示し、Ｒ2 は水素原子、低級アルキル
基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有して
もよい芳香族複素環基またはＲ1 とＲ2 が一緒になって
-CR4=CR5-CR6=CR7- 基（式中、Ｒ4 〜Ｒ7 は同一または
異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、ハロメチル基、低級アルキルアミノ
基、低級脂肪族アシルアミノ基、水酸基、ニトロ基また
はアミノ基を示す）を示し、Ｒ3 はキヌクリジニル基ま
たは窒素原子が低級アルキル基で置換されていてもよい
ピペリジル基を示す。
【０００８】本発明の好適な化合物としては、前記一般
式(I) において、Ｒ1 は水素原子；フッ素、塩素、臭素
のようなハロゲン原子；メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペン
チル、イソペンチル、ヘキシルのような直鎖状若しくは
分枝鎖状の炭素数１乃至６個を有する低級アルキル基を
示す。
【０００９】Ｒ2 は、水素原子；Ｒ1 と同意義の低級ア
ルキル基または芳香環にメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピルのような炭素数１乃至４個を有するアルキル
基；水酸基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシのような炭素数１乃至３個を有するアルコキシ
基；フッ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子；ニト
ロ；アミノ；メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルア
ミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチル
アミノ、sec −ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ジ
メチルアミノ、ジプロピルアミノのような炭素数１乃至
５個を有するアルキルアミノ基を有するか有しないフェ
ニル基、もしくはフリル、チエニル、チアゾリル、ピリ
ジル等の酸素原子、硫黄原子、もしくは窒素原子を有す
る５員環または６員環の芳香族複素環基を示し、これら
の芳香族複素環基は前述したフェニル基の置換基と同意
義の置換基を有してもよい。
【００１０】Ｒ3 は、キヌクリジニルまたは窒素原子が
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ
−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ルのようなアルキル基で置換されていてもよいピペリジ
ル基を示す。
【００１１】Ｒ4 〜Ｒ7 は同一または異なって水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロメチル基、低級アルキルアミノ基、低級脂肪族
アシルアミノ基、水酸基、ニトロ基またはアミノ基を示
し、Ｒ4 〜Ｒ7 のハロゲン原子およびハロメチル基のハ
ロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素または沃素を示す。
【００１２】Ｒ4 〜Ｒ7 の低級アルキル基は、Ｒ1 の低
級アルキル基と同意義を示す。Ｒ4〜Ｒ7 のアルコキシ
基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、sec −ブトキシまたはte
rt−ブトキシを示す。Ｒ4 〜Ｒ7 のハロメチル基は前述
したハロゲン原子を１個乃至３個を有するハロメチル基
を示す。Ｒ4 〜Ｒ7 のアルキルアミノ基のアルキル基
は、メチル、ジメチル、エチル、ジエチル、プロピル、
ジプロピル、イソプロピル、ジイソプロピル、ブチル、
ジブチル、イソブチル、ジイソブチル、sec −ブチル、
tert−ブチルを示す。Ｒ4 〜Ｒ7 の低級脂肪族アシルア
ミノ基のアシル基はアセチル、プロピオニルまたはブチ
リルを示す。
【００１３】本発明によって得られる前記一般式(I) で
表わされる好適な化合物としては、例えば、以下に記載
する化合物をあげることができる。
【００１４】第 １ 表
【００１５】
【化３】
【００１６】
【化４】
【００１７】
【化５】
【００１８】
【化６】
【００１９】
【化７】
【００２０】
【化８】
【００２１】
【化９】
【００２２】第 ２ 表
【００２３】
【化１０】
【００２４】
【化１１】
【００２５】
【化１２】
【００２６】
【化１３】
【００２７】
【化１４】
【００２８】
【化１５】
【００２９】
【化１６】
【００３０】
【化１７】
【００３１】
【化１８】
【００３２】
【化１９】
【００３３】
【化２０】
【００３４】
【化２１】
【００３５】
【化２２】
【００３６】
【化２３】
【００３７】表中 Me：メチル、Et：エチル、Pr：プロ
ピル、Bu：ブチル、Hex ：ヘキシル、Pent：ペンチルを
示す。
【００３８】第 ３ 表
【００３９】
【化２４】
【００４０】 表中 Me：メチル、Et：エチル、Pr：プロピル、Bu：ブ
チルを示す。
【００４１】前記一般式（Ｉ）を有するイソオキサゾー
ル誘導体の酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩のような鉱酸塩、及びシュウ酸塩、乳酸塩、クエ
ン酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸塩をあげるこ
とができる。
【００４２】なお一般式（Ｉ）を有する化合物に不斉炭
素原子が存在する場合、式（Ｉ）はその光学異性体の一
つまたはそれらの混合物を示す。
【００４３】本発明による新規な化合物は以下に示す方
法によって製造することができる。 1) イソオキサゾール誘導体（Ｉ）の合成方法１
【００４４】
【化２５】
【００４５】上記式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 は、前記と同
意義を示す。
【００４６】本製法は、ブレテインケミカルソサイアテ
ィジャパン（ Bull. Chem. Soc. Jap.) ４０，２３８０
(1967)に記載のミツノブ反応により、３−ヒドロキシイ
ソオキサゾール類（II) とヒドロキシキヌクリジン、ま
たはヒドロキシピペリジン類（III)から脱水縮合反応に
より生成する反応物を氷水中に注入し、酢酸エチルエス
テルのような有機溶剤で抽出し、溶剤留去後残渣を再結
晶、あるいはカラムクロマトグラフィー法等により、目
的物（Ｉ）を得ることができる。
【００４７】方法２
【００４８】
【化２６】
【００４９】上記式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 は、前記と同
意義を示し、Ｍは、ナトリウム、カリウムのようなアル
カリ金属を示す。
【００５０】本製造法は、ヘミッシェベリヒテ（Chem.
Ber.) １００，３３２６−３３３０(1967)に記載の方法
によって得られる３−クロルイソオキサゾール類（IV)
１モル量に対しヒドロキシキヌクリジン、またはヒドロ
キシピペリジン類のアルカリ塩１モル量を非水溶剤例え
ばジメチルホルムアミド、ヘキサメチルスルホアミド(H
MPA)等中で０℃乃至５０℃で１〜２０時間反応させ、反
応物を氷水中に注入し、酢酸エチルエステルのような有
機溶剤で抽出し、溶剤留去後残渣を再結晶、あるいはカ
ラムクロマトグラフィー法などにより、目的物（Ｉ）を
得ることができる。
【００５１】2) イソオキサゾール誘導体（Ｉ）の塩の
合成
【００５２】
【化２７】
【００５３】HXは前記同意義の有機酸または無機酸 ３−キヌクリジニルオキシ、またはピペリジルオキシイ
ソオキサゾール１モル量をメタノール、エタノールのよ
うなアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン等のエーテル、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化
水素に溶解し、−５℃乃至３０℃で１乃至１．２当量の
シュウ酸、乳酸のような有機酸或いは塩酸、硫酸のよう
な無機酸を加え析出する固形物を濾集し、エタノール等
のアルコール類で再結晶化することにより目的物(VI)を
得ることができる。
【００５４】なおＲ2 の置換フェニル基の置換基がOH ,
NH2，アルキルアミノ，Ｒ4 〜Ｒ7がアミノ、アルキルア
ミノの場合、例えばOHの場合では保護基としてメトキシ
メチル基，アセチル基等を用い、NH2 ，１級置換アミノ
基の場合では保護基としてｔ−ブトキシカルボニル基、
アセチル基等を用い、それぞれ相当する生成物を酸、又
はアルカリで保護基を除去して目的物が得られる。
【００５５】
【発明の効果】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合
物は、以下に示す試験例(1) , (2) により神経伝達物質
であるアセチルコリンのレセプターのうち、脳内に多く
分布しているムスカリン性レセプター、しかも特にシナ
プス後膜に局在するムスカリン１（Ｍ１）レセプター
に、極めて特異的に且つ強力に結合する事が明らかにさ
れた。この特徴はこれらの化合物が心臓或いは腸管等に
対する副作用の少ない、アセチルコリンの合成系が損傷
することによって生ずるとされているアルツハイマー型
痴呆症、老人性痴呆症、ハンチントン氏病等の治療に有
用である。
【００５６】また本発明の前記一般式（Ｉ）を有するキ
ヌクリジンを含有するイソオキサゾール化合物は、薬理
試験(3) ,(4)によれば、脳虚血によって上昇した血液粘
度を改善し、且つ優れた抗欝作用を示し、しかも毒性の
低い化合物である。
【００５７】さらに前記一般式（Ｉ）を有するキヌクリ
ジンを含有するイソオキサゾールおよびベンゾイソオキ
サゾール化合物は、５−HT3 レセプターに強力に結合す
るアンタゴニスト（試験例（５））であることも判明し
たので、抗不安作用、抗分裂病作用、消化管運動亢進作
用（試験例（６））ならびに制吐作用を有する。
【００５８】その投与形態としては、例えば、錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投
与方法、注射剤、坐剤などによる非経口投与方法が挙げ
られる。これらの各種製剤は、常法に従って目的に応じ
て主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤など
医薬の製剤技術分野に於いて通常使用し得る既知の補助
剤を用いて製剤化することが出来る。その使用量は症
状、年齢、体重などによって異なるが、経口投与の場
合、通常は成人に対し、１回５mg乃至５０mgを１日１乃
至３回投与することが出来る。
【００５９】次に試験例、製造例、および製剤例をあげ
て更に具体的に説明する。
【００６０】(1) ムスカリニックレセプター結合試験 方法：ラット大脳皮質膜標品に被検化合物と 3Ｈ−オキ
ソトレモリン−Ｍ（Oxo-M 、最終濃度；３nM) を加え、
摂氏３０度で６０分間反応させる。反応停止後フィルタ
ーを通して濾紙上の膜標品に結合した3Ｈ放射活性を液
体シンチレーションカウンターで測定した。ムスカリン
レセプターに対して結合能を持つ化合物は、3H−Oxo-M
に置き換わってムスカリンレセプターに結合するため、
膜標品の 3Ｈ放射活性が低下する。コントロールの 3Ｈ
放射活性を５０％低下させる化合物の濃度(IC50)を化合
物のムスカリンレセプター結合能の指標とした。
【００６１】(2) ＭＩ選択的結合試験 ＭＩレセプターが多く局在しているラット大脳皮質膜標
品に被検化合物とＭＩレセプターに選択的に結合する 3
Ｈ−ピレンゼピン（Pirenzp., 最終濃度：１nM）を加
え、摂氏３０度で６０分間反応させた。また、Ｍ２レセ
プターが多く局在しているラット心臓の膜標品にＭＩ並
びにＭ２レセプターに約同等に結合する3H−キナクリジ
ンベンゾエート（QNB、最終濃度：０．１２nM）を加
え、摂氏３０度で１２０分間反応させた。両反応とも反
応停止後フィルターを通して濾紙上の膜標品に結合した
3Ｈ放射活性を(1) と同様に測定した。
【００６２】Ｍアゴニストインデックスが大きい程、ア
セチルコリンのＭレセプター刺激作用が強く、またＭ１
インデックスが大きい程、記憶或いは知能に関与する大
脳皮質のＭ１レセプターに対する親和性が強いので、Ｍ
２レセプターを介する副作用、特に心臓並びに胃腸管に
対する副作用との分離を期待する事が出来る。成績を第
３表に纏めたように、オキソトレモリン及びアレコリン
はＭアゴニストインデックスは大きいが、Ｍ１インデッ
クスが小さいのでＭ２レセプターに対するよりＭ１レセ
プターに対する親和性が強いとは言えず、このために医
薬としての価値は殆どないが、化合物４−クロロ−５−
メチル−３−（キヌクリジニル−３−オキシ）イソオキ
サゾール塩酸塩並びに３−（キヌクリジニル−３−オキ
シ）イソオキサゾール塩酸塩は従来知られているＭ１ア
ゴニストよりも遥かに選択性に優れたＭ１レセプター結
合性を示すことが明らかにされた。しかもこれらの化合
物の内、特に３−（キヌクリジニル−３−オキシ）イソ
オキサゾール塩酸塩はアルツハイマー病治療薬として開
発中であるAF-102B よりＭアゴニストインデックスも大
きく、化合物（Ｉ）は大脳皮質におけるＭ１レセプター
を強く刺激することに使用できる。
【００６３】
【化２８】
【００６４】
【化２９】
【００６５】(3) 抗レセルピン作用 方法：雄性成熟（４週令，体重２２−２７ｇ）ddy マウ
スを１群３匹宛使用した。レセルピン２mg／kgを皮下投
与し、その９０分後に眼瞼下垂の程度を観察し、以下の
基準に従ってスコアとして表示した。即ち、マウスをケ
ージから取り出して台の上に置いた直後の目の形が正常
動物のように円である時を０点，１／３の眼瞼下垂が認
められる時を１点，２／３の時を２点，眼瞼が開かない
時を３点とした。被検化合物を適当な溶媒（生理食塩水
または０．５％CMC 溶液）に溶解または懸濁した上、レ
セルピン投与直前に経口的に投与した。一方、対照群に
は夫々の溶媒を同様に投与した。被検薬液を入れた瓶の
表示を記号化し、投与に際しては入り乱れた順序で行な
い、スコアラーにはどの薬剤がどの動物に投与されたの
か、分からないように配慮した。上記のスコアについ
て、以下の式に従って各用量に於ける抑制率を算出し
た。
【００６６】 抑制率(%) ＝（１−検体投与群の装填数／溶媒投与群の総点数）×100 抑制率が７１％以上(+) 、４１％から７０％迄を( ±)
、４０％以下を(-) と判定した。
【００６７】結果：成績を第３表に纏めたように、製造
例３，４および９の化合物は用量依存的に抗レセルピン
作用を示した。
【００６８】 (4) 脳虚血で上昇した血液粘度に対する改善作用 雄性成熟ウィスター系ラットを使用した。被検化合物ま
たは Vehicle（０．５％CMC 溶液）を経口投与した後、
直ちにペントバルビタール（４０mg/kg ,IP)麻酔下に動
物を背位に固定し、一側の頸動脈から０．６ml採血し、
血液流体特性検査装置（バイオレオライザー、東京計
器）を用い、３７．５，７５，１５０及び３７５／Ｓの
各ずり速度に於ける血液粘度を測定した。次いで、対側
の総頸静脈から同様に採血の上、血液粘度を測定した。
【００６９】両側総頸動脈を１時間結紮すると、頸静脈
から採血した血液粘度は何れのずり速度に於いても約１
０−２０％上昇した。然し、被検製造例４の化合物を１
mg／kgを予め投与したラットに於いては、１時間の両側
総頸動脈結紮にも拘らず、何れのずり速度に於いても有
意にこの上昇を抑制した。このような血液粘度に対する
改善作用を持つ化合物には、脳卒中等で悪化した赤血球
の変形能を改善作用が期待できるので、化合物（Ｉ）は
脳の微小循環の改善に使用できる。
【００７０】(5) ５−HT3 レセプター結合試験 ラット大脳皮質膜標品に化合物と５−HT3 レセプターに
対するリガンドとして3H - GR ６５６３０（最終濃度：
１nM）を加え、３７℃で４５分間反応させた。反応停止
後フィルターを通して濾紙上の膜標品に結合した 3Ｈ放
射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。
非特異的結合は１０-5Ｍオンダンセトロンにより求め
た。
【００７１】成績を第４表にまとめた様に例示した化合
物は何れも対照化合物であるオンダンセトロンと略同程
度に５−HT3 レセプターに結合することが明らかにされ
た。 (6) 摘出腸管に対する影響 モルモット摘出回腸をタイロード液を満たしたマグヌス
管に懸垂し、５−HT3受容体アゴニストである２−メチ
ル−５−ヒドロキシトリプタミンの３×10-5Ｍを加えた
時の張力を、アイソメトリックトランスジューサーで測
定した。被検化合物を加える前の張力と化合物を加え、
３０分間インキュベーションした後の張力を比較し、被
検化合物による５−HT3 受容体を介した反応の抑制率を
求めた。成績を第５表にまとめた様に、４−クロル−５
R>−フェニル−３−（３−キヌクリジニルオキシ）イソ
オキサゾール塩酸塩は、対照化合物であるオンダンセト
ロンと略同程度に、２−メチルセロトニンによる腸管の
収縮に拮抗した。このことは本化合物が５−HT3 の拮抗
剤である事を示している。第５表 ２−メチルセトロニ
ンの摘出腸管に対する収縮に及ぼす拮抗作用 ────────────────────────────── 濃度(M) 抑制率(%) ────────────────────────────── ４−クロル−５−フェニル−３− （３−キヌクリジニルオキシ）イ ソオキサゾール塩酸塩 １０-6 ８２ オンダンセトロン １０-6 ７９ ────────────────────────────── (7) 急性毒性 ４−クロル−５−メチル−３−（３−キヌクリジニルオ
キシ）イソオキサゾール塩酸塩および３−（３−キヌク
リジニルオキシ）イソオキサゾール塩酸塩の化合物を
０．５％CMC 溶液に懸濁させ、各７５mg/kg をマウスに
経口投与し、５日間観察を行なったところ特記すべき顕
著な症状を生ずる事なく、全例生存した。以上説明した
様に、前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、既に知られ
ているようにアセチルコリンのＭ１レセプターに強力に
結合して大脳の機能を賦活する（特願平２−２１６５１
９）ばかりではなく、脳虚血によって上昇した血液粘度
を改善する他、強力な抗欝作用を併せ持つ事が明らかに
され、しかも薬効用量に比較して毒性が低い事が判明し
たので、抗欝作用と脳微小循環改善作用が期待される。
さらに前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、同時に５−
HT3 レセプターに対して拮抗作用を併せもつので、抗不
安剤、抗分裂病剤、制吐剤になりうる他、胃腸運動亢進
剤としても利用され得る。加えて、最近Ｍ１アゴニスト
は非麻薬性で強力な中樞性鎮痛作用を持つことも明らか
とされたので、前記一般式（Ｉ）を持つ化合物は、中樞
性鎮痛剤としても応用することが可能である。臨床的に
は経口投与が可能で、アルツハイマー型痴呆症、脳血管
性痴呆症並びに鬱病患者、不安神経症患者の治療剤とし
て有用である。
【００７２】次に製剤例および製造例を挙げて更に具体
的に説明する。
【００７３】 製剤例１． カプセル剤 ３−（キヌクリジニル−３−オキシ） イソオキサゾール塩酸塩 １０．０mg 乳 糖 １３８．６mg トウモロコシ澱粉 １００．０mg ステアリン酸マグネシウム １．４mg ────────────────────────────── 計 ２５０．０mg 上記の澱粉の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通
した後、この粉末２５０mgを３号ゼラチンカプセルに入
れ、カプセル剤とした。
【００７４】上記の処方のものを通常の製剤操作によっ
て１錠１２０mgの錠剤とした。
【００７５】製造例１ ４−クロル−５−メチル−３−（３−キヌクリジニルオ
キシ）イソオキサゾールトリフェニルホスフィン７．８
６ｇのテトラヒドロフラン（１００ml）溶液を５℃に冷
却下、アゾジカルボン酸ジエチル５．２２ｇを滴下し、
次いで４−クロル−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオ
キサゾール４．００ｇ及び３−ヒドロキシキヌクリジン
３．８１ｇを加え、室温で２４時間攪拌後、溶剤を減圧
下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開剤：酢酸エチル）で精製すると融点３７
〜３８℃を示す無色・粉末の目的物４．７２ｇ（６４．
８％）を得た。 赤外吸収スペクトル（KBr) cm-1 ：１６３２，１５２
０，１４５５。
【００７６】核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δppm ：
１．３４〜２．００（４Ｈ，ｍ），２．２５〜２．３９
（１Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．６８〜３．
０４（５Ｈ，ｍ），３．２６〜３．３５（１Ｈ，ｍ）
４．７１〜４．７８（１Ｈ，ｍ）。
【００７７】製造例２ ３−（３−キヌクリジニルオキシ）イソオキサゾール トリフェニルホスフィン９．１８ｇのテトラヒドロフラ
ン（１００ml) 溶液を５℃に冷却下、アゾジカルボン酸
ジエチル６．１０ｇを滴下し、次いで３−ヒドロキシイ
ソオキサゾール２．９８ｇ及び３−ヒドロキシキヌクリ
ジン４．４５ｇを加え、室温で２４時間攪拌後、溶剤を
減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開剤：酢酸エチル）で精製すると融点
８０−８１℃を示す無色・粉末の目的物５．１８ｇ（７
６．２％）を得た。 赤外吸収スペクトル（KBr) cm-1 :１５８１，１４８
６，１４６５，１４２３。核磁気共鳴スペクトル（CDCl
3)δppm：１．２７〜１．９７（４Ｈ，ｍ），２．２４
〜２．３０（１Ｈ，ｍ），２．６８〜３．０１（５Ｈ，
ｍ），３．２７〜３．３７（１Ｈ，ｍ），４．６９〜
４．７６（１Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．
９７），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９７）。
【００７８】製造例３ ４−クロル−５−メチル−３−（３−キヌクリジニルオ
キシ）イソオキサゾール塩酸塩 ４−クロル−５−メチル−３−（３−キヌクリジニルオ
キシ）イソオキサゾール２．３０ｇのエタノール（３０
ml) 溶液を５℃に冷却下、４Ｎ−塩酸／ジオキサン溶液
２．５０mlを滴下し、同温で１０分間攪拌する。反応液
を減圧下濃縮して得られる固型物をイソプロパノール再
結するとm.p.１９５−１９８℃（分解）を示す無色・粉
末の目的物２．４２ｇ（９１．６％）を得た。 赤外吸収スペクトル（KBr) cm-1 :１６３３，１５２
１，１４６１，１４２５。
【００７９】核磁気共鳴スペクトル（D2O)δppm :１．
８７〜２．３６（４Ｈ，ｍ），２．６２〜２．７３（１
Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．２８〜３．５７
（５Ｈ，ｍ），３．７５〜３．８４（１Ｈ，ｍ），５．
０９〜５．１５（１Ｈ，ｍ）。
【００８０】製造例４ ３−（３−キヌクリジニルオキシ）イソオキサゾール塩
酸塩 ３−（３−キヌクリジニルオキシ）イソオキサゾール
１．７０ｇのエタノール（２０ml) 溶液を５℃に冷却
下、４Ｎ−塩酸／ジオキサン溶液２．３０mlを滴下し、
同温で１０分間攪拌する。反応液を減圧下留去して得ら
れる固型物をイソプロパノール再結すると、m.p.２２１
−２２３℃（分解）を示す無色・粉末の目的物１．８３
ｇ（９１．０％）を得た。 赤外吸収スペクトル（KBr) cm-1 :１５７９，１４７
５，１４５６，１４３０。
【００８１】核磁気共鳴スペクトル（D2O)δppm : １．
１６〜２．３５（４Ｈ，ｍ），２．６４〜２．７０（１
Ｈ，ｍ），３．２８〜３．５３（５Ｈ，ｍ），３．７５
〜３．８４（１Ｈ，ｍ），５．０５〜５．１１（１Ｈ，
ｍ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９７），８．４１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９７）。
【００８２】製造例５ Ｒ−（＋）−３−（３−キヌクリジニルオキシ）イソオ
キサゾール ３−（３−キヌクリジニルオキシ）イソオキサゾール３
０．００ｇのメタノール（８００ml) 溶液にジ−ｐ−ト
ルオイル−Ｌ−酒石酸一水和物６２．５０ｇのメタノー
ル（２００ml) 溶液を加え、室温で一夜放置する。析出
結晶を濾取、エタノール洗浄（３００ml) すると３−
（３−Ｒ−キヌクリジニルオキシ）イソオキサゾール・
ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩の粗結晶１を２８．
２１ｇ（６２．８％）得た。又、濾洗液１は製造例６の
Ｓ−（−）−３−（３−キヌクリジニルオキシ）イソオ
キサゾールの合成に使用した。
【００８３】粗結晶１をメタノールで３回再結晶を繰返
すと融点１６５−１６６℃（分解）、［α]D 24−４８.
７°（ｃ＝１．０，DMF ）を示す無色・柱状晶の３−
（３−Ｒ−キヌクリジニルオキシ）イソオキサゾール・
ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩を１６．３２ｇ（３
６．３％）得た。このうち１６．００ｇを酢酸エチル
（２００ml) に懸濁させ５℃に冷却下、１Ｎ−塩酸（３
６ml) を加え同温で１０分間攪拌する。水層を分取し５
℃に冷却下、炭酸ナトリウム７．６３ｇを加えた後、酢
酸エチル抽出（２００ml×２) を行ない有機層を無水硫
酸マグネシウム上で乾燥する。乾燥剤を濾去し溶剤を減
圧下留去して得られる結晶をイソプロピルエーテル再結
すると融点６９−７０℃、［α]D 24＋７．７°（ｃ＝
１．０，Ｅ＋OH）を示す無色・柱状晶の目的物５．１０
ｇ（３４．０％）を得た。 赤外吸収スペクトル（KBr) cm-1 :１５７７，１４７
３，１４２４。
【００８４】核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δppm :
１．３５〜１．９８（４Ｈ，ｍ），２．２６〜２．３２
（１Ｈ，ｍ），２．７０〜３．０３（５Ｈ，ｍ），３．
２８〜３．３７（１Ｈ，ｍ），４．７１〜４．７７（１
Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９５），８．
１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９５）。
【００８５】製造例６ Ｓ−（−）−３−（３−キヌクリジニルオキシ）イソオ
キサゾール 製造例５で得られた濾洗液１を減圧下濃縮後、残渣を酢
酸エチル（４００ｍｌ）に懸濁させ５℃に冷却下、１Ｎ
−塩酸（３５３ｍｌ） を加え１０分間攪拌する。水層
を分取し５℃に冷却下、炭酸ナトリウム７５．２ｇを加
えた後、酢酸エチル抽出（４００ml×３) を行ない有機
層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。乾燥剤を濾去
し溶剤を減圧下留去するとＳ体がリッチな３−（３−キ
ヌクリジニルオキシ）イソオキサゾールが２０．０１ｇ
得られる。これをメタノール（７００ml) に溶解し、ジ
−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸３９．８０ｇのメタノー
ル（２００ml) 溶液を加え、室温で一夜放置する。析出
結晶を濾取しエタノール洗浄（３００ml) した後、メタ
ノールで３回再結晶を繰返すと融点１６５−１６６℃
（分解）、［α]D 24＋４８．５°（ｃ＝１．０，DMF ）
を示す無色・柱状晶の３−（３−Ｓ−キヌクリジニルオ
キシ）イソオキサゾール・ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒
石酸塩が２３．５６ｇ（５２．７％）得られた。このう
ち２２．００ｇを酢酸エチル（２００ml) に懸濁させ５
℃に冷却下、１Ｎ−塩酸（５０ml)を加え１０分間攪拌
する。
【００８６】水層を分取し５℃に冷却下、炭酸ナトリウ
ム１０．５９ｇを加えた後、酢酸エチル抽出（２００ml
×２）を行ない、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥する。乾燥剤を濾去し溶剤を減圧下留去して得られる
結晶をイソプロピルエーテル再結すると融点６９−７０
℃、［α]D 24−７．６°（ｃ＝１．０，Ｅ＋OH）を示す
無色・柱状晶の目的物６．９５ｇ（４６．３％）を得
た。
【００８７】赤外吸収スペクトル（KBr) cm-1 :１５７
７，１４７３，１４２３。
【００８８】核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δppm :
１．３５〜１．９８（４Ｈ，ｍ），２．２５〜２．３１
（１Ｈ，ｍ），２．６６〜３．０２（５Ｈ，ｍ），３．
２８〜３．３７（１Ｈ，ｍ），４．７０〜４．７６（１
Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９５），８．
１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９５）。
【００８９】製造例７ Ｒ−（−）−３−（３−キヌクリジニルオキシ）イソオ
キサゾール塩酸塩 Ｒ−（＋）−３−（３−キヌクリジニルオキシ）イソオ
キサゾール４．３０ｇのイソプロパノール（５０ml) 溶
液を５℃に冷却下、４Ｎ−塩酸／ジオキサン溶液６．０
７mlを加え、１０分間攪拌する。析出結晶を濾取しエタ
ノール再結すると融点２５５−２５７℃（分解）、
［α]D 24−２９．７°（ｃ＝1.0 ．H2O)を示す無色・針
状晶の目的物４．８５ｇ（９５．０％）を得た。 赤外吸収スペクトル（KBr) cm-1 :１５７９，１４８
５，１４７７，１４５６，１４３０。
【００９０】核磁気共鳴スペクトル（D2O)δppm :１．
８６〜２．３３（４Ｈ，ｍ），２．６３〜２．６８（１
Ｈ，ｍ），３．３０〜３．５３（５Ｈ，ｍ），３．７４
〜３．８３（１Ｈ，ｍ），５．０５〜５．１１（１Ｈ，
ｍ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９６），８．４１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９６）。
【００９１】製造例８ Ｓ−（＋）−３−（３−キヌクリジニルオキシ）イソオ
キサゾール塩酸塩 Ｓ−（−）−３−（３−キヌクリジニルオキシ）イソオ
キサゾール５．９５ｇのイソプロパノール（６０ml) 溶
液を５℃に冷却下、４Ｎ−塩酸／ジオキサン溶液８．４
１mlを加え、１０分間攪拌する。析出結晶を濾取しエタ
ノール再結すると融点２５５−２５７℃（分解）、
［α］D 24 ＋２９．８°( ｃ＝1.0 ，H2O ）を示す無色
・針状晶の目的物６．６４ｇ（９４．０％）を得た。 赤外吸収スペクトル（KBr) cm-1 ：１５７９，１４８
４，１４７７，１４５６，１４３０。
【００９２】核磁気共鳴スペクトル（D2O)δppm ：１．
８６〜２．３４（４Ｈ，ｍ），２．６３〜２．６９（１
Ｈ，ｍ），３．３０〜３．５３（５Ｈ，ｍ），３．７４
〜３．８３（１Ｈ，ｍ），５．０５〜５．１１（１Ｈ，
ｍ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９６），８．４１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９６）。
【００９３】製造例９ ４−クロル−３−（３−キヌクリジニルオキシ）５−フ
ェニルイソオキサゾール ３−キヌクリジノール１．９６ｇのジメチルホルムアミ
ド（３０ml）溶液を、窒素気流下、５℃に冷却後、水素
化ナトリウム（含量５５％）０．６７ｇを加え、室温で
３０分間攪拌する。次いで反応液を５℃に冷却し、３，
４−ジクロル−５−フェニルイソオキサゾール３．０ｇ
を加え、室温で５時間攪拌する。
【００９４】反応液を氷水（１００ml) 中に注入し、酢
酸エチル（１００ml×２）にて抽出した後、酢酸エチル
層を１０％食塩水（１００ml×２）にて洗浄する。有機
層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、乾燥剤を濾去し
て、溶媒を減圧下留去する。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開剤・酢酸エチル：メタ
ノール＝１０：１）にて精製してｎD 28 ＝1.5701を示す
無色透明の油状の目的物４．２１ｇ（９８．７％）を得
た。 赤外吸収スペクトル（CHCl3) cm-1 ：１６２５，１５２
０，１４６０，１３７５。
【００９５】核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δppm ：
１．３８〜２．０５（５Ｈ，ｍ），２．３１〜３．４０
（６Ｈ，ｍ），４．８０〜４．８６（１Ｈ，ｍ），７．
４４〜７．５４（３Ｈ，ｍ），７．９３〜７．９９（２
Ｈ，ｍ）。
【００９６】製造例１０ ４−クロル−３−（３−キヌクリジニルオキシ）５−フ
ェニルイソオキサゾール・塩酸塩 ４−クロル−３−（３−キヌクリジニルオキシ）−５−
フェニルイソオキサゾール２．１２ｇのエタノール（２
０ml) 溶液を５℃に冷却し、４Ｎ−塩酸／ジオキサン溶
液（２．１ml) を滴下し、室温で３０分間攪拌する。
【００９７】反応終了後溶媒を減圧下留去して得られた
固型物をエタノールにより再結晶すると、融点２３５〜
２３７℃（分解）を示す無色粉末の目的物２．３５ｇ
（９６．１％）が得られた。 赤外吸収スペクトル (KBr) cm-1 ：１６２７，１５２
２，１４５０，１４２１。
【００９８】核磁気共鳴スペクトル（DMSO-d6) δppm
：１．８１〜２．５６（５Ｈ，ｍ），３．１６〜３．
７９（６Ｈ，ｍ），５．０８〜５．１４（１Ｈ，ｍ），
７．５９〜７．６５（３Ｈ，ｍ），７．９０〜７．９５
（２Ｈ，ｍ）。
【００９９】製造例１１ ５−クロル−３−（１−メチル−４−ピペリルオキシ）
−１，２−ベンゾイソオキサゾール ４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン１．５０３ｇ
（１３．３mmol) のジメチルホルムアミド（２５ml) 溶
液を、窒素気流下、５℃に冷却後、水素化ナトリウム
（含量５５％）０．５８ｇ（１３．３mmol) を加え、室
温で３０分間攪拌する。次いで反応液を５℃に冷却し、
３，５−ジクロル−１，２−ベンゾイソオキサゾール
２．５０ｇ（１３．３mmol) を加え、５℃で３０分間攪
拌した後室温で１時間攪拌する。
【０１００】反応液を氷水（５０ml) 中に注入し、酢酸
エチル（５０ml×２）にて抽出した後、酢酸エチルを１
０％食塩水（１００ml) にて洗浄する。有機層を無水硫
酸マグネシウム上で乾燥後、乾燥剤を濾去して、溶媒を
減圧下留去する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶剤；酢酸エチル）にて精製し
て、融点５５〜５６℃を示す無色粉末の目的物２．３８
ｇ（67.0％）を得た。
【０１０１】赤外吸収スペクトル（CHCl3) cm-1 ：１５
３５，１４７０，１４４０，１３６０，１３１０。
【０１０２】核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)δppm ：
１．７３〜３．００（８Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，
ｓ），４．９２（1H ,ddd，Ｊ＝１３．５，９．０，
４．５ Hz ），７．３０〜７．７６（３Ｈ，ｍ）。
【０１０３】製造例１２ ５−クロル−３−（１−メチル−４−ピペリジルオキ
シ）−１．２−ベンゾイソオキサゾール・塩酸塩 ５−クロル−３−（１−メチル−４−ピペリジルオキ
シ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール２．２０ｇ
（８．２４mmol) のエタノール（２０ml) 溶液を５℃に
冷却し、４Ｎ−塩酸／ジオキサン溶液（２．５ml) を滴
下し、室温で３０分間攪拌する。
【０１０４】反応終了後溶媒を減圧下留去して得られた
固型物をエタノールにより再結晶すると、融点２１２〜
２１４℃（分解）を示す無色綿状晶の目的物２．４７ｇ
（９８．７％）が得られた。 赤外吸収スペクトル（KBr) cm-1 ：１５３２，１４７
１，１４４０，１３１１。
【０１０５】核磁気共鳴スペクトル（DMSO-d6)δ ppm：
２．０６〜２．４３（４Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，
ｓ），２．９０〜３．６３（４Ｈ，ｍ），５．１６（１
Ｈ，ｍ），７．６６〜８．０３（３Ｈ，ｍ）。
【０１０６】製造例１〜１２の方法に準じて以下の化合
物を製造した。 製造例１ カプセル剤 ３−（３−キヌクリジルオキシ）
イソオキサゾール塩酸塩
１０．０mg 乳 糖
１５３．６mg トウモロコシ澱粉
１００．０mg ステアリン酸マグネシウム
１．４mg ────────────────────────
──────── 計
２８０．０mg 上記の澱粉の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通
した後、この粉末280mgを３号ゼラチンカプセルに入
れ、カプセル剤とした。
【０１０７】上記の処方のものを通常の製剤操作によっ
て 1錠１２０mgの錠剤とした。
【０１０８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＡＭ 9454−4Ｃ (72)発明者 狐塚 政雄 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 岩田 宜芳 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 久保 与志子 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 【化１】 を有するイソオキサゾールまたはその酸付加塩。式中Ｒ
    1 は水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基を示
    し、Ｒ2 は水素原子、低級アルキル基、置換基を有して
    もよいフェニル基、置換基を有してもよい芳香族複素環
    基またはＲ1 とＲ2 が一緒になって-CR4=CR5-CR6=CR7-
    基（式中、Ｒ4 〜Ｒ7 は同一または異なって水素原子、
    ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハ
    ロメチル基、低級アルキルアミノ基、低級脂肪族アシル
    アミノ基、水酸基、ニトロ基またはアミノ基を示す）を
    示し、Ｒ3 はキヌクリジニル基または窒素原子が低級ア
    ルキル基で置換されていてもよいピペリジル基を示す。
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