JPH05194515A

JPH05194515A - 縮合ナフチリジン誘導体

Info

Publication number: JPH05194515A
Application number: JP4201168A
Authority: JP
Inventors: Fumio Suzuki; 文夫鈴木; Takashi Kawakita; 隆川北; Takeshi Kuroda; 武志黒田; Takemori Oomori; 健守大森; Hiroshi Nakajima; 博志中島; Shunichi Kamiya; 俊一神谷; Tatsuya Tamaoki; 達也玉沖
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1991-07-31
Filing date: 1992-07-28
Publication date: 1993-08-03
Also published as: CA2074876A1; DE69222818D1; ES2109962T3; CA2074876C; DK0526840T3; EP0526840B1; DE69222818T2; GR3025496T3; ATE159525T1; EP0526840A1

Abstract

(57)【要約】【目的】優れた抗炎症作用、免疫調節作用および気管
支拡張作用および養毛作用を有する新規縮合ナフチリジ
ン誘導体を提供することである。【構成】式（Ｉ）（式中、Ｒ¹は水素、低級アルキル、アラルキルまたは
アリールを表し、Ｒ²は水素、低級アルキル、アリー
ル、ヒドロキシまたはアミノ等を表す）で表される縮合
ナフチリジン誘導体またはその薬理上許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗炎症作用、免疫抑制作
用、養毛作用および気管支拡張作用を示す新規縮合ナフ
チリジン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】次式（Ａ）

【０００３】

【化２】

【０００４】において、Ｒ⁶がメチル、Ｒ⁸がフェニル
およびＲ⁷が４−クロロ、３−クロロ、３−ブロモまた
は水素で表される化合物ならびにＲ⁶がメチルまたはベ
ンジル、Ｒ⁸がメチルおよびＲ⁷が水素で表される化合
物が開示されている〔ファルマコエディツイオンサ
イエンティフィク（Farmaco. Ed. Sci.) ，42巻, 671
頁, 1987年〕。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は優れた
抗炎症作用、免疫抑制作用、養毛作用および気管支拡張
作用を有する新規縮合ナフチリジン誘導体を提供するこ
とである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）

【０００７】

【化３】

【０００８】（式中、Ｒ¹は水素、低級アルキル、アラ
ルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、Ｒ
²は水素、低級アルキル、チエニル、置換もしくは非置
換のアリール、ヒドロキシまたはアミノを表す) で表さ
れる縮合ナフチリジン誘導体またはその薬理上許容され
る塩に関する。

【０００９】式（Ｉ）の各基の定義において、低級アル
キルとしては直鎖または分岐状の炭素数１〜６の、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、sec-ブチル、tert- ブチル、ペンチル、ネ
オペンチル、ヘキシル等があげられ、アリールとしては
フェニル、ナフチル等があげられ、アラルキルとしては
炭素数７〜15のベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル
等があげられる。置換アリールにおける置換基は、同一
または異なって置換数１〜３の低級アルキル、低級アル
コキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル置換アミ
ノ、ハロゲンを表わし、低級アルキル、低級アルキル置
換アミノおよび低級アルコキシのアルキル部分は前記ア
ルキルの定義と同じであり、ハロゲンはフッ素、塩素、
臭素、ヨウ素の各原子を表わす。

【００１０】化合物（Ｉ）の薬理上許容される塩として
は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の
有機酸塩があげられる。

【００１１】

【化４】

【００１２】（式中、Ｒ²は前記と同義である）なお、式（Ｉ）においてＲ¹が水素である化合物（Ｉ）
は、互変異性体の関係にある化合物（Ｉ−１）および／
または化合物（Ｉ−２）として通常存在し得るが、以下
の記載としては便宜上（Ｉ−１）として表わす。

【００１３】次に化合物（Ｉ）の製造法について説明す
る。

【００１４】製法１化合物（Ｉ）において、Ｒ¹が前記と同義であり、Ｒ²
が前記の定義における水素、チエニル、低級アルキル、
置換もしくは非置換のアリールで表される化合物（Ｉ
ａ）は、次の反応工程に従い得ることができる。

【００１５】

【化５】

【００１６】（式中、Ｒ¹は前記と同義であり、Ｒ^2aは
Ｒ²の定義中の水素、低級アルキル、チエニルまたは置
換もしくは非置換のアリールを表し、Ｒ^2bは水素を除い
たＲ^2aの定義と同じである）原料化合物（II）は公知の方法〔特開昭６１−２４６１
８３号公報に示された方法〕により合成することができ
る。

【００１７】工程１〔Ａ〕：化合物（III ）においてＲ^2aが水素である化合
物（III a ）は、化合物（II）を水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなどの強アルカリ水溶液中、クロロホルム
と反応させることにより得ることができる。

【００１８】〔Ｂ１〕：化合物（III ）においてＲ²が
低級アルキル、チエニル、置換もしくは非置換のアリー
ルである化合物 (IIIb) は、化合物 (II) と化合物（I
V) をルイス酸の存在下に反応させることにより得るこ
とができる。

【００１９】反応溶媒としては、ニトロベンゼン、クロ
ロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、１，２−ジクロロ
エタン、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン
化炭化水素類、二硫化炭素など反応に関与しないものが
用いられ、ルイス酸としては、塩化アルミニウム、塩化
第二スズ、四塩化チタン、塩化亜鉛、塩化第二鉄などが
用いられる。反応は、５０〜１８０℃で、５分〜３０時
間で終了する。

【００２０】〔Ｂ２〕：化合物 (IIIb) は、化合物 (I
I) と化合物（Ｖ）を、脱水縮合剤とともに、溶媒の存
在下あるいは非存在下に反応させることによっても得る
ことができる。

【００２１】脱水縮合剤としては、ポリリン酸、濃硫酸
などが用いられ、反応溶媒としては、トルエン、キシレ
ンなどの芳香族炭化水素類、１，２−ジクロロエタン、
ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水
素類などが用いられる。反応は、５０〜１５０℃で、５
分〜２０時間で終了する。

【００２２】工程２化合物（Ia）は、化合物 (III ) を酸触媒の存在下、溶
媒の存在下あるいは非存在下に化合物（VI) と反応させ
ることにより得ることができる。

【００２３】酸触媒としては、塩酸、硫酸、リン酸など
の無機酸または酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸などの有機酸が用いられ、反応溶媒として
は、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ある
いはメタノール、エタノール、イソプロパノールなどの
アルコール類が用いられる。反応は２０〜１２０℃で、
５分〜２０時間で終了する。

【００２４】製法２化合物（Ia) は、化合物 (III ）から次の反応工程に従
い得ることもできる。

【００２５】

【化６】

【００２６】（式中、Ｌは脱離基を意味し、Ｒ¹および
Ｒ^2aは前記と同義である）Ｌで表される脱離基として
は、例えば塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、メ
タンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ
などのアルキルあるいはアリールスルホニルオキシ基な
どが挙げられる。

【００２７】工程１〔Ａ〕：化合物（VII ）においてＬがハロゲンである化
合物（VIIa）の場合、化合物（III ) を溶媒の存在下あ
るいは非存在下、必要により塩基を加え、ハロゲン化剤
と反応させることにより得ることができる。

【００２８】使用される塩基としては、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類、水素化ナ
トリウムなどの水素化アルカリ金属類、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アル
コキシド類、トリエチルアミンなどのアルキルアミン類
が挙げられ、反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミドな
どのアミド類、メタノール、エタノールなどのアルコー
ル類、キシレン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキ
サンなどの炭化水素類、クロロホルム、四塩化炭素など
のハロゲン化炭化水素類、ジメチルスルホキシドなど、
反応に関与しないものが単独もしくは混合して使用され
る。ハロゲン化剤としては、チオニルクロリド、オキシ
塩化リン、五塩化リン、三臭化リンなどが使用される。
反応は０〜１５０℃で５分〜２４時間で終了する。

【００２９】〔Ｂ〕：化合物（VII ）においてＬがスル
ホニルオキシである化合物（VIIb）の場合、化合物（II
I ）を塩基および溶媒の存在下または非存在下にスルホ
ニルクロリドと反応させることにより得ることができ
る。

【００３０】スルホニルクロリドとしては、メタンスル
ホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドなど
のアルキルあるいはアリールスルホニルクロリド類が用
いられる。使用される塩基および反応溶媒は、製法２−
工程１−〔Ａ〕に示された塩基および反応溶媒が使用さ
れる。反応は０〜１００℃で、５分〜２４時間で終了す
る。

【００３１】工程２化合物（Ia）は化合物（VII ）と化合物（VI）を、必要
により酸触媒の存在下、反応させることにより得ること
ができる。酸触媒および反応溶媒は、製法１−工程２に
示された酸触媒および反応溶媒が使用される。反応は２
０〜１６０℃で、５分〜２０時間で終了する。

【００３２】製法３化合物（Ｉ）においてＲ¹が前記と同義であり、Ｒ²が
前記の定義における低級アルキル、チエニル、置換もし
くは非置換のアリールである化合物（Iaa ）は、次の反
応工程に従い得ることもできる。

【００３３】

【化７】

【００３４】（式中、Ｒ¹およびＲ^2bは前記と同義であ
り、Ｒは低級アルキルを表し、Ｘはハロゲン原子を表
す）低級アルキルとは前記と同義の炭素数１〜６のアルキル
を表し、ハロゲンとは塩素、臭素、ヨウ素の各原子を表
わす。

【００３５】工程１化合物（IX）は、必要により溶媒中、化合物（VIII）と
ホスゲンまたはトリクロロメチルクロロホルメート（Ｔ
ＣＦ）とを反応させることにより得ることができる。

【００３６】反応溶媒としては、例えばテトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、ヘキサン
等の炭化水素類、1,２−ジクロロエタン、クロロホルム
等のハロゲン化炭化水素類等の反応に関与しないもの
が、単独もしくは混合して使用される。原料化合物（VI
II）は、公知の方法〔ジャーナルオブオルガニック
ケミストリー（J. Org. Chem.)，39巻, 1803頁, 1974
年〕もしくはそれに準じて合成することができる。反応
は０〜２００℃で５分〜２４時間で終了する。

【００３７】工程２化合物（XIV)は、化合物（IX) と化合物 (XIII) とを塩
基の存在下または非存在下に反応させることにより得る
ことができる。使用される塩基としては、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類、水素
化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属類、トリエチル
アミンなどのアルキルアミン類が挙げられ、反応溶媒と
しては、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテ
ル類、ジメチルホルムアミドなどのアミド類、キシレ
ン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭
化水素類、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化
炭化水素類、ジメチルスルホキシド等、反応に関与しな
いものが単独もしくは混合して使用される。反応は０〜
１６０℃で、５分〜２０時間で終了する。

【００３８】工程３化合物（IIIb) は、化合物（XIV ）とアルキル化剤
（Ａ）もしくはアルキル化剤（Ｂ）とを反応させた後、
酸で処理することにより得ることができる。反応溶媒と
しては、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類等が用いられ、酸としては塩酸、酢酸、硫酸
等があげられる。反応は−３０〜１００℃で５分〜２０
時間で終了する。

【００３９】工程４化合物（Iaa ）は化合物（IIIb）と化合物（VI）より製
法１−工程２と同様な方法により得ることができる。

【００４０】製法４化合物（Ｉ）において、Ｒ¹が前記と同義であり、Ｒ²
がヒドロキシである化合物（Ib）は、次の反応工程に従
い得ることができる。

【００４１】

【化８】

【００４２】（式中、Ｒ、ＬおよびＲ¹は前記と同義で
ある）

【００４３】工程１化合物（XI）は、化合物（IX）と化合物 (X)とを塩基の
存在下または非存在下、反応させることにより得ること
ができる。使用される塩基としては、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類、水素化ナト
リウムなどの水素化アルカリ金属類、トリエチルアミン
などのアルキルアミン類が挙げられ、反応溶媒として
は、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、ジメチルホルムアミドなどのアミド類、キシレン、
トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水
素類、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化
水素類、ジメチルスルホキシドなど、反応に関与しない
ものが単独、もしくは混合して使用される。反応は０〜
２００℃で５分〜２４時間で終了する。

【００４４】工程２化合物（XII ）は、化合物（XI) より製法２−工程１と
同様な方法により得ることができる。

【００４５】工程３化合物（Ib) は、化合物 (XII ）と化合物 (VI) とを反
応させることにより得ることができる。反応溶媒として
は、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ある
いはメタノール、エタノール、イソプロパノールなどの
アルコール類が用いられる。反応は０〜１２０℃で、５
分〜２０時間で終了する。

【００４６】製法５化合物（Ｉ）においてＲ¹は前記と同義であり、Ｒ²が
アミノである化合物（Ic）は、次の反応工程に従い得る
ことができる。

【００４７】

【化９】

【００４８】（式中、ＬおよびＲ¹は前記と同義であ
る) 工程１化合物（XV) は、化合物 (XIV)より製法２−工程１と同
様な方法により得ることができる。

【００４９】工程２化合物（Ic）は、化合物（XV）と化合物（VI) より製法
４−工程３と同様な方法により得ることができる。

【００５０】製法６化合物（Ｉ）においてＲ¹は前記と同義であり、Ｒ²が
ヒドロキシ置換アリールである化合物（Iaaa）は、Ｒ²
がメトキシ置換アリールである化合物（Iaab）をルイス
酸と反応させることにより得ることができる。

【００５１】ルイス酸としては、塩化アルミニウム、臭
化アルミニウム、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三ヨウ
化ホウ素などが用いられる。反応溶媒としては、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、１、
２−ジクロロエタン、ジクロロメタンなどのハロゲン化
炭化水素類などが用いられる。反応は、−８０〜１５０
℃で、２分〜２０時間で終了する。

【００５２】上述した製造法における中間体および目的
化合物は、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結
晶、各種クロマトグラフィー等を適宜使用することによ
って単離精製できる。また中間体においては、特に精製
することなく次の反応に供することも可能である。

【００５３】化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合
物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製す
ればよく、また、遊離の形で得られる場合は、適当な溶
媒に溶解もしくは懸濁させ、酸を加えて塩を形成させれ
ばよい。また、化合物（Ｉ）およびその薬理上許容され
る塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在する
こともあるが、これらの付加物も本発明に包含される。

【００５４】各製造法によって得られる化合物（Ｉ）の
具体例を第１表に示す。

【００５５】

【表１】

【００５６】化合物（Ｉ）の薬理作用について試験例で
説明する。

【００５７】試験例１溶血斑形成細胞抑制試験(Plaqu
e Forming Cell Assay) 溶血斑形成細胞測定法はJerne 〔サイエンス(Science),
140巻, 405 頁, 1963年〕およびYamamotoらの方法〔ド
ラッグズアンダーエクスペリメンタルアンドク
リニカルリサーチ(Drugs Exptl. Clin. Res.), 8
巻, 5頁, 1982年〕を参考にして以下のように行った。

【００５８】Balb/c系雄性マウス（７週令・SLC)を１×
10⁸個のヒツジ赤血球（バイオテスト研究所）で感作し
た。感作後６日あるいは７日目に脾臓を摘出した。得ら
れた脾臓から細胞を分離し、該細胞から混在する赤血球
をＡＣＴ溶液（トリス−塩化アンモニウム等張緩衝液）
を用いて除去した後、該細胞をRPMI-1640 培地（日水製
薬）で３回洗浄した。得られた細胞１×10⁷個をヒツジ
赤血球（５×10⁶個)およびジメチルスルホキシドに溶
解した試験化合物（コントロールはジメチルスルホキシ
ドのみ）と共に、１０％ウシ胎児血清（Gibco 社) 、２
−メルカプトエタノール（５×10^-5M)、ストレプトマイ
シン 50 μｇ／mlおよびペニシリン 50IU／mlを含むRPM
I-1640 培地中に懸濁し、該懸濁液をマイクロカルチャ
ープレイト（NUNC社、24穴) に分注し、炭酸ガスインキ
ュベーター（ダバイ社）中、３７℃で５日間培養した。

【００５９】培養終了後、細胞をプラスチック試験管に
移し、遠心分離（2000rpm)して上清を除去した後、１ml
のRPMI-1640 培地に再懸濁した。該細胞液、ヒツジ赤血
球およびモルモット補体(Cedarlane 研究所) をCunnig
ham の方法〔イミュノロジー(Immunology), 14巻, 599
頁, 1968年〕により３７℃で１〜２時間インキュベート
し、出現する直接溶血斑細胞数（ＰＦＣ数）を計測し
た。得られたＰＦＣ数からの試験化合物の抗体産生の抑
制率を次式から求めた。

【００６０】

【数１】

【００６１】結果を第２表に示す。

【００６２】

【表２】

【００６３】慢性関節リウマチ等の自己免疫疾患は、Ｔ
細胞の一部の機能の低下の結果生じるＢ細胞の亢進に起
因する組織傷害と考えられている。従って、化合物
（Ｉ）は、抗体産生を抑制することにより、自己免疫疾
患に有効性を示すと期待される。

【００６４】試験例２受身シュルツデール（Ｓ−Ｄ）
反応

【００６５】江田ら〔日薬理誌，66巻, 237 頁, 1970
年〕の方法で予め作成したウサギ抗卵白アルブミン血清
をハートレイ系モルモット（雄性、 350〜500 ｇ) に腹
腔内投与して受身的に感作し、２４時間後気管を摘出し
実験に使用した。気管はEmmersonおよびMackayの方法
〔ジャーナルオブファーマコファーマコロジー
（J.Pharm. Pharmacol.), 31 巻, 798 頁, 1979年〕に
準じてzig-zag strip を作成し、３７℃で９５％酸素お
よび５％二酸化炭素の混合ガス通気下のクレブス・ヘン
セライト液中に懸垂させ、約１時間安定させた後、抗原
である卵白アルブミンを加え（最終濃度；１μg ／ml)
アイソトニックトランスデューサー(TD-112S;日本光電)
を介してレコーダー（TYPE3066 ;横河北辰電気）に記
録させた。試験化合物は収縮高が一定に達した後、累積
的に添加しその弛緩率を求め回帰直線から５０％弛緩率
を示す濃度（ＩＣ₅₀）を算出した。結果を第３表に示
す。

【００６６】試験例３血小板活性化因子（ＰＡＦ）致死抑制試験

【００６７】Carlson らの方法〔エージェントアンド
アクションズ(Agents and Actions), 21巻, 379
頁, 1987年〕に準じ、ｄｄ系マウス（雄性、28〜32ｇ)
に試験化合物 100mg／kgを経口投与して１時間後、尾静
脈よりＰＡＦ(Avanti PolarLipids社製）４０μｇ／kg
を投与した。対照群と薬物投与群との間で、フィッシャ
ーの正確確率検定法を用いて統計処理を行い、危険率
（ｐ値）が0.０５以下の場合、有意な抑制作用とみな
し、最小有効投与量（ＭＥＤ）を求めた。結果を第３表
に示す。

【００６８】

【表３】

【００６９】試験例４（マウスの発毛に対する効果）試験化合物の養毛効果を調べる目的でマウスによる発毛
効果の試験を行った。毛周期の休止期にある９週令のＣ
３Ｈ／ＨｅＳｌｃ系雄性マウスの背部毛を電気バリカン
で除毛し、第４表に示したように溶媒〔エタノール：プ
ロピレングリコール（６：４）〕に溶解した試験化合物
を１日１回、除毛部に均一に塗布した。また対照群は溶
媒だけを塗布した。

【００７０】

【表４】

【００７１】発毛効果は、薬剤塗布部の発毛部位の面積
比を写真上で計測して判定した。その結果、試験化合物
投与群では、１０日めには毛包の形成を示す皮内の黒色
化が観察され、ついで急速に発毛が進み、１６日めには
塗布部のほぼ全域に渡って顕著な発毛が認められた。一
方、対照群では１６日めにおいても皮内の黒色化が塗布
部の一部に認められるのみであり、発毛にまで至った領
域はわずかであった。１６日めの各群の発毛面積を第５
表に示した。

【００７２】

【表５】

【００７３】また、試験化合物投与群では約２０日めで
ほぼ完全な毛再生を認めたが、その薬剤塗布部に炎症な
どの異常を示す所見は認められなかった。

【００７４】試験例５（急性毒性試験）体重２０〜２５ｇのｄｄ系雄マウスを１群３匹用い、試
験化合物１および試験化合物３を経口で投与した。投与
後７日後の死亡状況を観察して求めた最少死亡量（ＭＬ
Ｄ値）は、＞３００ｍｇ／ｋｇであった。

【００７５】試験例１、試験例２、試験例３および試験
例４に見られるように、化合物（Ｉ）は優れた抗炎症作
用、免疫抑制作用、気管支拡張作用および養毛作用を示
した。

【００７６】化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される
塩は、そのままあるいは各種の製薬形態で使用すること
ができる。本発明の製薬組成物は、活性成分として有効
な量の化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される塩を薬
理上許容される担体と均一に混合して製造できる。これ
らの製薬組成物は、経口投与、注射による投与、経皮投
与および吸入投与等に対して適する単位服用形態にある
ことが望ましい。

【００７７】経口服用形態にある組成物の調製において
は、何らかの有用な薬理的に許容しうる担体が使用でき
る。たとえば、懸濁剤およびシロップ剤のような経口液
体調製物は、水、シュークロース、ソルビトール、フラ
クトースなどの糖類、ポリエチレングリコール、プロピ
レングリコールなどのグリコール類、ゴマ油、オリーブ
油、大豆油などの油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステ
ル類などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミ
ントなどのフレーバー類などを使用して製造できる。粉
剤、丸剤、カプセル剤および錠剤は、ラクトース、グル
コース、シュークロース、マンニトールなどの賦形剤、
でん粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸
マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコ
ール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの
結合剤、脂肪酸エステルなどの表面活性剤、グリセリン
などの可塑剤などを用いて製造できる。

【００７８】注射用の溶液は、水、蒸留水、塩溶液、グ
ルコース溶液または塩水とグルコース溶液の混合物から
成る担体を用いて調製することができる。

【００７９】経皮投与するときの剤型としては、外用剤
型であればよく、例えば、ローション、リニメント、乳
液、スプレー等を用いることができる。外用剤型の組成
物としては、外用剤として有用な薬理的に許容し得る担
体および添加剤が使用できる。これらの薬理的に許容し
得る担体および添加剤としては、例えば、フェノール、
ベンザルコニウムクロリド等の抗菌剤、メントール等の
清涼化剤、イソプロピルミリステート、２ーエチルヘキ
シルパルミテート等のエステル油、グリセリン、ソルビ
トール等の多価アルコール、ムコ多糖類等の湿潤剤、エ
タノール等の低級アルコール、水、ビタミン類、ホルモ
ン類、アミノ酸類、界面活性剤、可溶化剤、酸化防止
剤、紫外線吸収剤、香料、色素等を挙げることができ、
これらを１種または２種以上混合して使用する。

【００８０】吸入投与用のエアロゾルに関しては、本化
合物を適当な製薬学的に許容し得る溶媒、例えばエチル
アルコールまたはこれらを混合した溶媒の組合せに溶解
し、製薬学的に許容し得る噴射基剤と混合して調製す
る。

【００８１】化合物（Ｉ）もしくはその薬理的に許容さ
れる塩の経口投与、注射による投与および吸入投与にお
ける有効容量および投与回数は、投与形態、患者の年
齢、体重、症状等により異なるが、通常１日当り、１〜
５０mg／kgを３〜４回に分けて投与するのが好ましい。

【００８２】経皮投与量は１日当り、0.00001 〜1000ｍ
ｇが好ましく、この量を１日に１回または２回から４回
に分けて投与することができる。

【００８３】次に本発明の態様を実施例、参考例および
製剤例により説明する。

【００８４】

【実施例】

実施例１。３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕
〔１，８〕ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（化合物
１）。アルゴン雰囲気下、塩化アルミニウム５．０ｇ（３７．
８ミリモル）を含有したニトロベンゼン（３０ｍｌ）
に、塩化ベンゾイル１．７５ｍｌ（１５．１ミリモル）
を加え、室温で１時間攪拌し均一な溶液とした。該溶液
に４−ヒドロキシ−１−フェニル〔１，８〕ナフチリジ
ン−２（１Ｈ）−オン３．０ｇ（１２．６ミリモル）を
加え、１６０〜１７０℃で６時間攪拌した後、希塩酸を
加え、クロロホルムで抽出し、該抽出液を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、粗生成物をジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）−水から再結晶し、３−
ベンゾイル−４−ヒドロキシ−１−フェニル〔１，８〕
ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１０１）２．
６ｇ（収率５９．６％）を得た。

【００８５】化合物１０１８５０ｍｇ（２．５ミリモ
ル）を氷酢酸５ｍｌに懸濁し、ヒドラジン・一水和物
０．２６ｍｌ（５．５ミリモル）を加えた後、５時間加
熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、析出物を濾
取し、ＤＭＦ−水から再結晶することにより、化合物１
を４４０ｍｇ（収率５２．４％）得た。

【００８６】融点：＞３００℃。元素分析（％）：Ｃ₂₁Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏ・0.６Ｈ₂Ｏとして。計算値；Ｃ 72.36 Ｈ 4.39 Ｎ 16.05 。実測値；Ｃ 72.36 Ｈ 4.06 Ｎ 15.74 。ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1： 3550-3350(br), 1640, 1600, 15
80。ＮＭＲ（ＣＦ₃ＣＯ₂Ｄ）δ(ppm) ： 9.47(1H,dd,J=8.
4,1.3), 8.52(1H,dd,J=6.2,1.2), 8.07-7.37(11H,m) 。ＭＳ（ｍ／ｅ）： 338, 337, 280。

【００８７】実施例２。３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−
ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（化合
物２）。４−ヒドロキシ−１−フェニル〔１，８〕ナフチリジン
−２（１Ｈ）−オン２０．０ｇ（８４．０ミリモル）
を、氷酢酸１７０ｍｌおよびポリリン酸３４０ｍｌと共
に１００〜１１０℃で５時間攪拌した。反応液を水にあ
け、１時間攪拌した後、析出物を濾取し、該析出物をＤ
ＭＦ−水から再結晶することにより、３−アセチル−４
−ヒドロキシ−１−フェニル〔１，８〕ナフチリジン−
２（１Ｈ）−オン（化合物１０２）を１８．３ｇ（収率
７７．６％）得た。

【００８８】化合物１０２１．２ｇ（４．３ミリモ
ル）を氷酢酸１０ｍｌに懸濁し、ヒドラジン・一水和物
０．４６ｍｌ（９．４ミリモル）を加えた後、３時間加
熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、析出物を濾
取し、該析出物をＤＭＦ−水から再結晶することによ
り、化合物２を５３０ｍｇ（収率４４．３％）得た。

【００８９】融点：＞３００℃。元素分析（％）：Ｃ₁₆Ｈ₁₇Ｎ₄Ｏ・0.９Ｈ₂Ｏとして。計算値；Ｃ 65.69 Ｈ 4.61 Ｎ 18.89 。実測値；Ｃ 65.70 Ｈ 4.76 Ｎ 19.15 。ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1： 3600-3000(br), 1660, 1600, 15
90。ＮＭＲ（ＣＦ₃ＣＯ₂Ｄ）δ(ppm) ： 9.36(1H,dd,J=7.
5,1.3), 8.48(1H,dd,J=6.0,1.2), 8.05-7.65(4H,m), 7.
60-7.35(2H,m), 2.95(3H,s) 。ＭＳ（ｍ／ｅ）： 276, 275 。

【００９０】実施例３。３−イソブチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，
３−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン
（化合物３）。４−ヒドロキシ−１−フェニル〔１，８〕ナフチリジン
−２（１Ｈ）−オン２００ｍｇ（０．８４ミリモル）に
イソ吉草酸２ｍｌおよびポリリン酸５ｍｌを加え１３０
℃で６時間攪拌した後、反応液を水にあけ、さらに１時
間攪拌した。反応溶液をクロロホルムで抽出し、溶媒を
減圧留去した後、水−メタノールを加え、析出物を濾取
した。該析出物をＤＭＦ−水から再結晶することによ
り、３−イソブチル−４−ヒドロキシ−１−フェニル
〔１，８〕ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１
０３）を１７０ｍｇ（収率６２．９％）得た。

【００９１】化合物１０３１５０ｍｇ（０．４７ミリ
モル）を氷酢酸２ｍｌに懸濁し、ヒドラジン・一水和物
０．０５ｍｌ（１．０２ミリモル）を加えた後、１．５
時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後析出物
を濾取し、ＤＭＦ−水から再結晶することにより、化合
物３を４０ｍｇ（収率２７．０％）得た。

【００９２】融点：２１７〜２２０℃。元素分析（％）：Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ。計算値；Ｃ 71.68 Ｈ 5.70 Ｎ 17.60 。実測値；Ｃ 72.07 Ｈ 5.73 Ｎ 16.77 。ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1： 3620-3200(br), 1690, 1660, 16
10, 1590。ＮＭＲ（ＣＦ₃ＣＯ₂Ｄ）δ(ppm) ： 9.34(1H,dd,J=7.
8,1.6), 8.49(1H,dd,J=8.1,1.2), 7.90-7.37(7H,m), 3.
20(2H,d,J=7.2), 2.53-1.90(1H,br), 1.05(6H,d,J=6.
1)。ＭＳ（ｍ／ｅ）： 318, 317, 303, 275 。

【００９３】実施例４。１，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ
〔４，３−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−４（５Ｈ）−
オン（化合物４）。実施例２で得られる化合物１０２４．０ｇ（１４．３
ミリモル）を氷酢酸２．５ｍｌに懸濁し、メチルヒドラ
ジン１．８ｍｌ（３４．２ミリモル）を加えた後、１０
時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、析出
物を濾取し、該析出物をＤＭＦ−水から再結晶すること
により、化合物４を２．５ｇ（収率６０．１％）得た。

【００９４】融点：＞３００℃。元素分析（％）：Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏ。計算値；Ｃ 70.33 Ｈ 4.86 Ｎ 19.30 。実測値；Ｃ 70.20 Ｈ 4.73 Ｎ 18.83 。ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1： 3620-3110(br), 1660, 1610, 15
80, 1495, 1400。ＮＭＲ（ＣＦ₃ＣＯ₂Ｄ）δ(ppm) ： 9.41(1H,dd,J=7.
8,1.2), 8.54(1H,dd,J=6.5,1.3), 8.07-7.67(4H,m), 7.
64-7.34(2H,m), 4.63(3H,s), 2.82(3H,s) 。ＭＳ（ｍ／ｅ）： 290, 289, 275。

【００９５】実施例５。１−ベンジル−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラ
ゾロ〔４，３−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−４（５
Ｈ）−オン（化合物５）。実施例２で得られる化合物１０２３．０ｇ（１０．７
ミリモル）を氷酢酸２０ｍｌに懸濁し、ベンジルヒドラ
ジン・二塩酸塩３．１ｇ（１６．１ミリモル）およびト
リエチルアミン９．０ｍｌ（６４．２ミリモル）を加え
た後、１０時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し
た後、析出物を濾取し、該析出物をＤＭＦ−水より再結
晶することにより、化合物５を２．４ｇ（収率６１．５
％）得た。

【００９６】融点：２７４〜２７６℃。元素分析（％）：Ｃ₂₃Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ。計算値；Ｃ 75.39 Ｈ 4.95 Ｎ 15.29 。実測値；Ｃ 75.34 Ｈ 4.82 Ｎ 15.29 。ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1： 3600-3300(br), 1660, 1570, 14
90, 1400。ＮＭＲ（ＣＦ₃ＣＯ₂Ｄ）δ(ppm) ： 8.97(1H,dd,J=7.
8,1.2), 8.43(1H,dd,J=6.9,1.2), 7.90-7.08(11H,m),
6.18(1H,s), 2.90(3H,s) 。ＭＳ（ｍ／ｅ）： 366, 365, 275。

【００９７】実施例６。３−アミノ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾ
ロ〔４，３−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−４（５Ｈ）
−オン（化合物６）。参考例３で得られる化合物ｃ２７ｇ（０．１０モル）
に、氷冷下、オキシ塩化リン１３４ｍｌ（１．４４モ
ル）を加え４時間加熱還流した。溶液を室温まで冷却し
た後過剰のオキシ塩化リンを減圧下留去し、得られた残
渣に氷冷下水を加え、さらに８規定水酸化ナトリウム水
溶液を加え中和した。生じた結晶を濾取し乾燥させ２７
ｇの結晶を得た。そのうち２ｇをエタノール１００ｍｌ
に懸濁させ、メチルヒドラジン０．７６ｍｌ（０．０１
４モル）を加え、２時間加熱還流した。溶液を冷却後生
じた結晶を濾取しＤＭＦから再結晶することにより化合
物６を１．６ｇ（収率７３％）得た。

【００９８】融点：＞３００℃。元素分析（％）：Ｃ₁₆Ｈ₁₃Ｎ₅Ｏ。計算値；Ｃ 65.96 Ｈ 4.49 Ｎ 24.04 。実測値；Ｃ 65.91 Ｈ 4.29 Ｎ 24.10 。ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1： 3750, 3690, 3650, 1662 。ＭＳ（ｍ／ｅ）： 291(M⁺), 290。

【００９９】実施例７。３−アミノ−２，５−ジフェニル−２Ｈ−ピラゾロ
〔４，３−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−４（５Ｈ）−
オン（化合物７）。メチルヒドラジンの代わりにフェニルヒドラジンを用い
る他は実施例６とほぼ同様にして化合物７を８６％の収
率で得た。

【０１００】元素分析（％）：Ｃ₂₁Ｈ₁₅Ｎ₅Ｏ。計算値；Ｃ 71.37 Ｈ 4.27 Ｎ 19.81 。実測値；Ｃ 71.44 Ｈ 4.29 Ｎ 20.11 。ＭＳ（ｍ／ｅ）： 353(M⁺), 352。

【０１０１】実施例８。３−ヒドロキシ−２，５−ジフェニル−２Ｈ−ピラゾロ
〔４，３−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−４（５Ｈ）−
オン（化合物８）。参考例３で得られる化合物ｃの代わりに参考例２で得ら
れる化合物ｂを用いる他は実施例７と同様にして化合物
８を２６％の収率で得た。

【０１０２】元素分析（％）：Ｃ₂₁Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏ₂。計算値；Ｃ 71.17 Ｈ 3.98 Ｎ 15.81 。実測値；Ｃ 70.67 Ｈ 3.92 Ｎ 15.49 。ＭＳ（ｍ／ｅ）： 354(M⁺), 319, 275, 261。

【０１０３】実施例９。３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕〔１，
８〕ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（化合物９）。フェニルヒドラジンの代わりに含水ヒドラジンを用いる
他は実施例７と同様にして化合物９を２２％の収率で得
た。

【０１０４】融点：＞３００℃。元素分析（％）：Ｃ₁₅Ｈ₁₀Ｎ₄Ｏ₂・Ｈ₂Ｏ。計算値；Ｃ 60.80 Ｈ 4.08 Ｎ 18.91 。実測値；Ｃ 60.93 Ｈ 3.98 Ｎ 18.96 。ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1： 1661, 1644。ＭＳ（ｍ／ｅ）： 278(M⁺), 277。

【０１０５】実施例１０。５−フェニル−３−チエニル−１Ｈ−ピラゾロ〔４，３
−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（化
合物１０）。アルゴン雰囲気下、参考例３で得られる化合物ｃ５．
０ｇ（１９．０ミリモル）をテトラヒドロフラン１００
ｍｌに懸濁し、これに２−チエニルマグネシウムブロミ
ドのテトラヒドロフラン溶液（６０．８ミリモル）を氷
冷下加えた。６０℃で１時間撹拌した後、希塩酸を加え
５時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、析出物を
濾取し、該析出物をＤＭＦ−水より再結晶することによ
り４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−テノイル〔１，
８〕ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１０４）
を５．１ｇ（収率７７．１％）得た。

【０１０６】化合物１０４２．０ｇ（５．７ミリモ
ル）を氷酢酸６０ｍｌに懸濁し、ヒドラジン一水和物
０．４２ｍｌ（８．６ミリモル）を加えた後、６時間加
熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、析出物を濾
取し、ＤＭＦ−水から再結晶することにより、化合物１
０を１．２ｇ（収率６１．３％）得た。

【０１０７】融点：＞300 ℃。元素分析（％）：Ｃ₁₉Ｈ₁₂Ｎ₄ＯＳ・0.3 Ｈ₂Ｏ・0.6
ＤＭＦとして。計算値；Ｃ 63.46 Ｈ 4.30 Ｎ 16.37。実測値；Ｃ 63.37 Ｈ 4.24 Ｎ 16.43。ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1： 1649 1577 。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ(ppm) ：8.57(1H,dd,J=7.1,
1.6),8.47-8.42(2H,m),7.95(1H,s),7.57-7.29(7H,m),7.
11(1H,t,J=4.3) 。ＭＳ（ｍ／ｅ）：344, 343, 314, 286。

【０１０８】実施例１１。３−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−
ピラゾロ〔４，３−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−４
（５Ｈ）−オン（化合物１１）。アルゴン雰囲気下、参考例３で得られる化合物ｃ４．
０ｇ（１５．２ミリモル）をテトラヒドロフラン８０ｍ
ｌに懸濁し、これに４−メトキシフェニルマグネシウム
ブロミドのテトラヒドロフラン溶液（３３．４ミリモ
ル）を氷冷下加えた。室温で１．５時間撹拌した後、希
塩酸を加え２時間加熱還流した。反応液を室温に冷却
後、析出物を濾取し、該析出物をＤＭＦ−水より再結晶
することにより４−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）−１−フェニル〔１，８〕ナフチリジン−２
（１Ｈ）−オン（化合物１０５）を４．７ｇ（収率８
３．３％）得た。

【０１０９】化合物１０５２．５ｇ（６．７ミリモ
ル）を氷酢酸６０ｍｌに懸濁し、ヒドラジン一水和物
０．８１ｍｌ（１６．８ミリモル）を加えた後、２．５
時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、析出
物を濾取し、ＤＭＦ−水から再結晶することにより、化
合物１１を１．０ｇ（収率４１．３％）得た。

【０１１０】融点：＞300 ℃。元素分析（％）：Ｃ₂₂Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏ₂・0.5 ＤＭＦとし
て。計算値；Ｃ 69.70 Ｈ 4.85 Ｎ 15.56。実測値；Ｃ 69.66 Ｈ 5.01 Ｎ 15.48。ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1： 1651, 1518 。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ(ppm) ：8.57(1H,dd,J=7.
8,1.7), 8.38(1H,dd,J=4.8,1.7), 8.14(2H,d,J=8.9),
7.95(1H,s), 7.55-7.42(3H,m), 7.41-7.27(3H,m),7.02
(2H,d,J=8.9), 3.81(3H,s)。ＭＳ（ｍ／ｅ）：368, 352, 324, 295。

【０１１１】実施例１２。３−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−フェニル−
１Ｈ−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン
−４（５Ｈ）−オン（化合物１２）。アルゴン雰囲気下、参考例３で得られる化合物ｃ４．
０ｇ（１５．２ミリモル）をテトラヒドロフラン８０ｍ
ｌに懸濁し、これに４−ジメチルアミノフェニルマグネ
シウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（３３．４ミ
リモル）を氷冷下加えた。室温で１．５時間撹拌した
後、希塩酸を加え２時間加熱還流した。反応液を室温に
冷却後、析出物を濾取し、該析出物をＤＭＦ−水より再
結晶することにより３−（４−ジメチルアミノ）フェニ
ル−４−ヒドロキシ−１−フェニル〔１，８〕ナフチリ
ジン−２（１Ｈ）−オン（化合物１０６）を４．０ｇ
（収率６８．９％）得た。

【０１１２】化合物１０６２．０ｇ（５．２ミリモ
ル）を氷酢酸５０ｍｌに懸濁し、ヒドラジン一水和物
０．６３ｍｌ（１３．０ミリモル）を加えた後、１時間
加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、析出物を
濾取し、ＤＭＦ−水から再結晶することにより、化合物
１２を０．９６ｇ（収率４８．６％）得た。

【０１１３】融点：＞300 ℃。元素分析（％）：Ｃ₂₃Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏ。計算値；Ｃ 72.42 Ｈ 5.02 Ｎ 18.36。実測値；Ｃ 72.49 Ｈ 5.09 Ｎ 18.43。ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1： 1678, 1610 。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ(ppm) ：8.55(1H,dd,J=7.
6,1.6), 8.35(1H,dd,J=4.6,1.6), 8.06(2H,d,J=8.9),
7.54-7.43(3H,m), 7.34-7.26(3H,m), 6.77(2H,d,J=9.
2), 2.96(6H,s)。ＭＳ（ｍ／ｅ）：381, 380, 364 。

【０１１４】実施例１３。５−フェニル−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−
ピラゾロ〔４，３−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−４
（５Ｈ）−オン（化合物１３）。アルゴン雰囲気下、参考例３で得られる化合物ｃ３．
５ｇ（１３．３ミリモル）をテトラヒドロフラン７０ｍ
ｌに懸濁し、これに４−フルオロフェニルマグネシウム
ブロミドのテトラヒドロフラン溶液（２９．３ミリモ
ル）を氷冷下加えた。室温で２．５時間撹拌した後、希
塩酸を加え８時間加熱還流した。反応液を室温に冷却
後、析出物を濾取し、該析出物をＤＭＦ−水より再結晶
することにより４−ヒドロキシ−１−フェニル−３−
（４−フルオロフェニル）〔１，８〕ナフチリジン−２
（１Ｈ）−オン（化合物１０７）を３．８ｇ（収率８
０．７％）得た。

【０１１５】化合物１０７２．５ｇ（６．９ミリモ
ル）を氷酢酸５０ｍｌに懸濁し、ヒドラジン一水和物
０．４０ｍｌ（８．３ミリモル）を加えた後、２時間加
熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、析出物を濾
取し、ＤＭＦ−水から再結晶することにより、化合物１
３を１．６ｇ（収率６４．７％）得た。

【０１１６】融点：300 ℃。元素分析（％）：Ｃ₂₁Ｈ₁₃ＦＮ₄Ｏ・0.8 ＤＭＦとし
て。計算値；Ｃ 67.75 Ｈ 4.52 Ｎ 16.21。実測値；Ｃ 67.63 Ｈ 4.65 Ｎ 16.09。ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：１655, 1597, 1520 。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ(ppm) ： 8.59(1H,d,J=6.
9), 8.41-8.27(3H,m), 7.55-7.27(8H,m) 。ＭＳ（ｍ／ｅ）： 360, 359, 331, 265 。

【０１１７】実施例１４。３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ
−ピラゾロ〔４，３−ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン−４
（５Ｈ）−オン（化合物１４）。アルゴン雰囲気下、実施例１１で得られる化合物１１
２．３ｇ（６．２ミリモル）を塩化メチレン１００ｍｌ
に溶解し、０℃に冷却した後、三臭化ホウ素１．８ｍｌ
（１８．７ミリモル）をゆっくり加え、室温で７時間撹
拌した。反応液を０℃に冷却した後、メタノール３０ｍ
ｌを加え、室温で３０分撹拌した。溶媒を３／４減圧留
去し、３Ｎ塩酸８０ｍｌを加えた後析出物を濾取し、
ＤＭＦ−水から再結晶することにより、化合物１４を
２．１ｇ（収率９６．３％）得た。

【０１１８】融点：＞300 ℃。元素分析（％）：Ｃ₂₁Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏ₂・0.4 ＨＯ・0.4 Ｄ
ＭＦとして。計算値；Ｃ 68.23 Ｈ 4.54 Ｎ 15.77。実測値；Ｃ 68.13 Ｈ 4.71 Ｎ 15.73。ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1： 3220-3100(br), 1660, 1640, 16
10。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ(ppm) ：10.30-9.69(1H,b
r), 8.57(1H,dd,J=7.7,1.5), 8.37(1H,dd,J=4.7,1.5),
8.03(2H,d,J=8.4), 7.95-7.26(6H,m), 6.84(2H,d,J=8.
9)。ＭＳ（ｍ／ｅ）：354, 353, 324, 296。

【０１１９】参考例１。１−フェニル−２Ｈ−ピリド〔２，３−ｄ〕〔１，３〕
オキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（化合物ａ）。２−アニリノニコチン酸メチル（J. Org. Chem., 39
巻，1803頁, 1974年) ７．０ｇ（０．０３１モル）を
１，２−ジクロロエタン７０ｍｌおよびジオキサン７ｍ
ｌの混合液に溶解し、６０℃で攪拌下にトリクロロメチ
ルクロロホルメート１１ｍｌ（０．０９２モル）を滴下
した後、さらに３時間還流した。やや冷却した後、活性
炭０．２５ｇを添加し、窒素気流下にさらに３０分還流
した。室温まで冷却し、濾過濃縮することにより析出し
た結晶をジクロロメタン−ジイソプロピルエーテルから
再結晶することにより化合物ａを無色結晶として６．５
ｇ（収率８７％）得た。

【０１２０】融点：１９６〜１９８℃。元素分析（％）：Ｃ₁₃Ｈ₈Ｎ₂Ｏ₃として。計算値；Ｃ 65.00 Ｈ 3.36 Ｎ 11.66 。実測値；Ｃ 65.11 Ｈ 3.22 Ｎ 11.48 。ＩＲ（ＫＢｒ錠剤）cm^-1： 1791, 1727, 1584。¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm) ：8.58(1H,dd,J=5,2Hz), 8.4
8(1H,dd,J=8,2Hz), 7.51〜7.63(3H,m), 7.33〜7.37(2H,
m), 7.29(1H,dd,J=8,5Hz) 。ＭＳ（ｍ／ｅ）： 240(M⁺), 196, 168 。

【０１２１】参考例２。３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−１−フェニ
ル−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物
ｂ）。マロン酸ジエチル２５ｍｌ（０．０１６モル）をＮ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド２５ｍｌに溶解し、６０％水素
化ナトリウム０．８０ｇ（０．０２０モル）を冷却下加
えた。水素の発生が終わった後、参考例１で得られる化
合物ａを１．０ｇ（０．０１７モル）加え、徐々に加温
し、１５０℃で２．５時間加熱した。反応溶液を冷却
し、酢酸エチル１００ｍｌを加え、析出した結晶を濾取
した。得られた結晶を水１００ｍｌに溶解し、濃塩酸で
酸性にして析出した結晶を濾取した。結晶を水で洗浄、
減圧乾燥したのちイソプロピルアルコール−エタノール
から再結晶することにより化合物ｂを無色結晶として
４．３ｇ（収率８８％）得た。

【０１２２】参考例３。３−シアノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−１，８−
ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物ｃ）。エチルシアノアセテート１．６ｍｌ（０．０２０モル）
をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２５ｍｌに溶かし、６
０％水素化ナトリウム０．８０ｇ（０．０２０モル）を
氷冷下加えた。水素の発生が終わったのち、参考例１で
得られる化合物ａを４．０ｇ（０．０１７モル）加え、
徐々に昇温させた後、１００℃で３０分間攪拌した。溶
液を室温まで冷却後、溶媒を減圧下留去し水を加え酢酸
エチルで洗浄し、水層を濃塩酸で酸性にし、生じた結晶
を濾取した。結晶をエタノールで再結晶し化合物ｃを
１．１ｇ（収率４８％）得た。

【０１２３】融点：＞３００℃。元素分析（％）：Ｃ₁₅Ｈ₉Ｎ₃Ｏ₂。計算値；Ｃ 68.43 Ｈ 3.44 Ｎ 15.96 。実測値；Ｃ 68.43 Ｈ 3.12 Ｎ 15.85 。ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1： 2234, 1552, 778。ＮＭＲ（ＣＦ₃ＣＯ₂Ｄ）δ(ppm) ： 8.44-8.42(2H,
m), 7.38-7.56(3H,m), 7.21-7.35(3H,m)。ＭＳ（ｍ／ｅ）： 263(M⁺), 262, 195, 77 。

【０１２４】製剤例１錠剤。常法により、次の組成からなる錠剤を作成する。化合物１２０ mg 。乳糖６０ mg 。馬鈴薯でんぷん３０ mg 。

【０１２５】ポリビニルアルコール３ mg 。ステアリン酸マグネシウム１ mg 。

【０１２６】製剤例２散剤。常法により、次の組成からなる散剤を作成する。化合物１２０ mg 。乳糖３００ mg 。

【０１２７】製剤例３シロップ剤。常法により、次の組成からなるシロップ剤を作成する。化合物１２０ mg 。精製白糖３０ mg 。ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル４０ mg 。

【０１２８】ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル１０ mg 。ストロベリーフレーバー 0.１cc。これに水を加えて全量１００ccとする。

【０１２９】製剤例４カプセル剤。常法により、次の組成からなるカプセル剤を作成する。化合物１２０ mg 。乳糖２００ mg 。ステアリン酸マグネシウム５ mg 。

【０１３０】これを混合し、ゼラチンカプセルに充填す
る。

【０１３１】

【発明の効果】本発明により抗炎症作用、免疫調節作
用、抗喘息作用および養毛作用を有する新規縮合ナフチ
リジン誘導体が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者神谷俊一東京都町田市中町３−９−９ (72)発明者玉沖達也東京都町田市本町田2662−13

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】（式中、Ｒ¹は水素、低級アルキル、アラルキルまたは
置換もしくは非置換のアリールを表し、Ｒ²は水素、低
級アルキル、チエニル、置換もしくは非置換のアリー
ル、ヒドロキシまたはアミノを表す) で表される縮合ナ
フチリジン誘導体またはその薬理上許容される塩。