JPH05194583A

JPH05194583A - プレグナンの２０−オキソ−１７α，２１−ジヒドロキシル化誘導体の新製造法及び新規中間体

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Publication number: JPH05194583A
Application number: JP4321370A
Authority: JP
Inventors: Jean Buendia; ジャン・ビュアンジア; Michel Vivat; ミシェル・ビバ
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1991-11-08
Filing date: 1992-11-06
Publication date: 1993-08-03
Anticipated expiration: 2019-02-03
Also published as: HU213610B; CN1072182A; EP0546875A2; HU9203491D0; PL173451B1; PL173273B1; EP0546875A3; FR2683530A1; AU666504B2; HUT64360A; ES2091426T3; FR2683820B1; GR3021336T3; JP3492717B2; CN1036719C; DE69213680D1; ZA928577B; RU2106354C1; MX9206354A; US5352808A

Abstract

(57)【要約】【目的】プレグナンの２０−オキソ−１７α，２１−
ジヒドロキシル化誘導体の新製造法を提供する。【構成】本発明は、次式（Ｉ）【化１】｛ここで、Ｒ₁ は特に水素又はアルキル基であり、Ｒ₂
はアルキル基であり、核Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは１個以上の
二重結合を含有していてもよく、１個以上の保護されて
いてもよいヒドロキシ若しくはケトン官能基、１個以上
のハロゲン原子、１個以上のアルキル、アルキルオキ
シ、アルケニル又はアルキニル基により置換されていて
もよい｝の誘導体を製造する方法であり、相当する２０
−ホルムアミド−２１−ヒドロキシ−１７（２０）−エ
ン化合物を水の存在下に酸化し、次いで得られた化合物
を加水分解することからなる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、プレグナンの２０−
オキソ−１７α，２１−ジヒドロキシ化誘導体の新製造
法及び新規中間体に関する。

【０００２】

【発明の概要】しかして、本発明の主題は、次式（Ｉ）

【化１４】｛ここで、Ｒ₁ は水素原子又は１〜４個の炭素原子を含
有するアルキル基（含窒素若しくは含酸素官能基又はハ
ロゲン原子により置換されていてもよい）を表わし、或
いはＲ₁ は２〜４個の炭素原子を含有するアルケニル又
はアルキニル基を表わし、Ｒ₂ は１〜４個の炭素原子を
含有するアルキル基を表わし、核Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは１
個以上の二重結合を有することができ、また保護されて
いてもよいヒドロキシ若しくはケトン官能基の１個以
上、ハロゲン原子の１個以上、１〜４個の炭素原子を含
有するアルキル若しくはアルキルオキシ基の１個以上又
は２〜４個の炭素原子を含有するアルケニル若しくはア
ルキニル基の１個以上により置換されていてもよい｝の
化合物を製造するにあたり、次式（II）

【化１５】（ここで、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは前記の通り
である）の化合物を水と少なくとも部分的に混和性の溶
媒中で水の存在下に酸化剤によって処理して次式(III)

【化１６】（ここで、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは前記の通り
である）の化合物を得、この化合物を酸性又は塩基性媒
体中で加溶媒分解反応に付し、次いで、要すれば、存在
し得る保護されたヒドロキシ及びケトン官能基の脱保護
反応に付すことを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造法
にある。

【０００３】

【発明の具体的な説明】Ｒ₁ がアルキル基を表わすとき
は、それは好ましくはメチル又はエチル基である。Ｒ₁
が含酸素官能基により置換されたアルキル基を表わすと
きは、それは好ましくはヒドロキシメチル基、ヒドロキ
シエチル基、ホルミル基又はアセチル基である。Ｒ₁ が
含窒素官能基により置換されたアルキル基を表わすとき
は、それは好ましくはシアノ基、アミノメチル基又はア
ミノエチル基である。Ｒ₁ がハロゲン原子により置換さ
れたアルキル基を表わすときは、それは好ましくは−Ｃ
Ｈ₂ Ｈａｌ基（ここで、Ｈａｌは塩素、弗素又は臭素原
子を表わす）である。Ｒ₁ がアルケニル基を表わすとき
は、それは好ましくはビニル又はアリル基である。Ｒ₁
がアルキニル基を表わすときは、それは好ましくはエチ
ニル基である。Ｒ₂ は好ましくはメチル又はエチル基を
表わす。

【０００４】核Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが１個以上の二重結合
を有するときは、それらは、好ましくは、１（２），３
（４），４（５）又は９（１１）位の二重結合、３
（４）及び５（６）位、４（５）及び６（７）位又は１
（２）及び４（５）位の共役二重結合系、１，３，５位
の３個の二重結合の芳香族系、或いは１（２），４
（５），６（７）位の３個の二重結合の系である。

【０００５】環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが１個以上のヒドロキ
シ官能基により置換されているときは、それは好ましく
は３位、９位又は１１位のヒドロキシ基である。ヒドロ
キシ官能基が保護されているときは、それは、好ましく
は、有機酸エステル、例えば酢酸又はぎ酸エステル、低
級アルキルエーテル、例えばメチル又はエチルエーテ
ル、シリル化エーテル、例えばトリメチル若しくはジメ
チルｔ−ブチルシリルのようなトリアルキルシリル、ト
リフェニルのようなトリアリールシリル又はジフェニル
ｔ−ブチルシリルのようなジアリールアルキルシリル、
又はテトラヒドロピラニルエーテルの形での保護であ
る。

【０００６】環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが１個以上のケトン官
能基により置換されているときは、それは好ましくは３
位又は１１位のケトン官能基である。３位のケトン官能
基が保護されているときは、それは、好ましくは、環状
又は非環状のケタール又はチオケタールの形で或いはエ
ノールエーテル又はオキシムの形での保護である。１１
位のケトン官能基が保護されているときは、それは好ま
しくはエノールエーテルの形での保護である。

【０００７】環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが１個以上のハロゲン
原子により置換されているときは、それは好ましくは６
又は９α位の弗素、塩素又は臭素原子である。環Ａ、
Ｂ、Ｃ及びＤが１個以上のアルキル基により置換されて
いるときは、それは好ましくは２，６，７位、１６α又
は１６β位のメチル又はエチル基である。環Ａ、Ｂ、Ｃ
及びＤが１個以上のアルキルオキシ基により置換されて
いるときは、それは好ましくは３又は１１βいのメトキ
シ又はエトキシ基である。環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが１個以
上のアルケニル基により置換されているときは、それは
好ましくは、例えば、１１β位のビニル又はアリル基で
ある。環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが１個以上のアルキニル基に
より置換されているときは、それは好ましくは、例え
ば、１１β位のエチニル基である。

【０００８】特に、本発明の主題は、次式（II')

【化１７】｛ここで、Ｒ'₁は水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ'₂
はメチル又はエチル基を表わし、核Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤ
は、１（２），３（４），４（５）又は９（１１）位、
３（４）及び５（６）位、４（５）及び６（７）位、１
（２）及び４（５）位、１，３，５位或いは１（２），
４（５）及び６（７）位に１個以上の二重結合を有して
いてもよく、また３，９及び（又は）１１位が１個以上
のヒドロキシ官能基により、３及び（又は）１１位が１
又は２個のケトン官能基により、６及び（又は）９α位
が１又は２個の弗素、塩素又は臭素原子により、２，
６，７及び（又は）１６α又は１６β位が１個以上のメ
チル又はエチル基により、３及び（又は）１１β位が１
個以上のメトキシ又はエトキシ基により、１１β位がビ
ニル又はアリル基により或いは１１β位がエチニル基に
より置換されていてもよい｝に相当する式（II）の化合
物を使用することを特徴とする前記の製造法にある。

【０００９】さらに本発明の特別の主題は、次式（II")

【化１８】（ここで、９（１１）位の点線が第二の結合を表わし、
Ｒ₃ 及びＲ₄ が水素原子を表わすか、或いは点線が第二
の結合を表わさず、Ｒ₃ が水素原子、β−ヒドロキシ基
又はオキソ基を表わし、Ｒ₄ が水素原子表わすか、又は
Ｒ₃ が水素原子を表わし、Ｒ₄ がα−ヒドロキシ基を表
わす）に相当する式（II）の化合物を使用する前記の製
造法にある。

【００１０】従って、本発明のさらに特定の主題は、出
発時に・次式

【化１９】の化合物・次式

【化２０】の化合物・次式

【化２１】の化合物・次式

【化２２】の化合物、又は・次式

【化２３】の化合物を使用することを特徴とする前記の製造法にあ
る。

【００１１】本発明に従う方法で使用される酸化剤は、
過酸、例えば、過安息香酸、ｍ−クロル過安息香酸、過
酢酸、過こはく酸、過フタル酸、過ぎ酸又は過タングス
テン酸、単独で又はヘキサクロル若しくはヘキサフルオ
ルアセトンの存在下に使用される過酸化水素、或いは触
媒量のバナジウムアセチルアセトネートの存在下に使用
されるヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロペ
ルオキシドより成る群から選択することができる。過
酸、詳しくは過フタル酸が特に好ましい。また、相当す
る酸又は無水物に過酸化水素を作用させることにより即
座に製造される過酸を使用できることは本発明の範囲を
逸脱しないことはいうまでもない。

【００１２】使用される溶媒は、アルコール類、例え
ば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エー
テル類、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、エス
テル類、例えば酢酸エチル、ケトン類、例えばアセト
ン、メチルエチルケトン、アミド類、例えばジメチルホ
ルムアミドであってよい。また、溶媒は、例えばアセト
ニトリル又は酢酸であってよい。アルカノールが特に好
ましい。要すれば、操作は、相移動剤の存在下に行うこ
とができる。相移動剤は例えば塩化トリエチルベンジル
アンモニウム又は臭化テトラブチルアンモニウムであっ
てよい。式(III) の化合物の加溶媒分解は、好ましく
は、水酸化アルカリ、例えば苛性ソーダ若しくは苛性カ
リ又は炭酸アルカリ、例えば炭酸ナトリウム若しくは炭
酸カリウムのような塩基の存在下に、或いは強酸水溶液
の存在下に行われるアルコールリシスである。強酸は、
塩酸、臭化水素酸、硫酸及び酢酸のような無機又は有機
酸であってよい。塩基は触媒量で使用することができ
る。使用されるアルコールは、好ましくはメタノール又
はエタノールである。加溶媒分解は、また、上記の塩基
の存在下に行われる加水分解であってよい。

【００１３】上記したように、本発明の方法の出発時に
おいては、存在し得るヒドロキシ及び及びケトン官能基
が保護されている式（II）の化合物を使用することがで
きる。保護基の種類に応じて、即ち保護基が塩基性又は
酸性媒体中で感受性であるか否かに関係なく、得られる
式(III) 、次いで式（Ｉ）の化合物は脱保護された官能
基を含むことができ、そしてこれを回避したいならば適
当な保護が選択されることはいうまでもない。この選択
は、もちろん当業者により容易になし得るものである。

【００１４】また、本発明の主題は、式(III) の化合物
を中間で単離することなく操作を行うことを特徴とする
前記の製造法にある。好ましい実施条件は、前記したも
のと同じである。ただ、いえることは、式(III) のぎ酸
エステルの加溶媒分解の前に媒体の酸化力を中和するの
が好ましいであろう。

【００１５】式（II）の化合物は、一般には知られてお
り、特にヨーロッパ特許第００２３８５６号に記載され
ている。ヒドロキシ又はケトン官能基を有するこれらの
化合物のいくつかは保護された形で又は脱保護された形
で記載されているかもしれない。従って、もちろん、既
知の化合物からどちらかの形を製造することは当業者に
より容易になし得る範囲内のことである。過酸による式
（II）のエン−アミドの酸化は、（Ｉ）型の化合物を製
造する目的で既に過去において試験の対象となってい
た。特に、ネデレック氏他のＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９８１），ｐ．７７５を参照さ
れたい。この文献には、芳香族環を含有する化合物につ
いての試験は、１７位の鎖の切断を生じ、相当する１７
−オキソ誘導体を与えるために、不成功であったことが
示されている。プレグナ−４，１７（２０）−ジエン−
３−オンに適用したこの型の別の試験を実験の部に記載
した。上記の刊行物によれば、１７位の鎖に含酸素官能
基を導入することは、バートン氏他のＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．１，（１９７５），
１２４２に記載の方法に従って特別の薬剤である四酢酸
鉛を使用することによって可能であっただけである。こ
の方法は、中間で１７α，２１位にジアセテートを生じ
る。ヨーロッパ特許第０３３６５２１号において９α−
ＯＨ誘導体を酸化するために使用されたのが上記の特別
の方法であり、この文献には上記薬剤を無水媒体中で使
用するのが好ましいと記載されている。

【００１６】実際に、１７位の特定のエン−アミド鎖の
形成は酸化剤、特に過酸に対してこわれやすいことが証
明さており、そしてコルチゾンの１７位の鎖の再構築に
おける最良の中間体を構成するエン−アミドが特定の薬
剤（これはなによりもまずヒドロキシ化剤であって、酸
化剤ではない）を必要とすることは前記のネデレック氏
他の文献以来認められていたことである。本発明の方法
は、相当する１７α，２１−ヒドロキシ誘導体を得るた
めに、この種の反応において自明でない条件で、即ち水
の存在下に、良好な収率で式（II）のエン−アミドを特
に過酸により、従って工業的条件で酸化することが可能
であることを証明することによって上記の仮説を打ち破
ったのである。この方法は、特に塩基性又は酸性媒体中
でアルコーリシスすることによって加水分解するのが非
常に容易である２１位モノぎ酸エステル｛化合物（II
I)｝を直ちに導く。

【００１７】最後に、本発明の主題は、新規な工業用化
合物としての、特に本発明の製造法を実施するのに必要
な化合物としての次式(III')

【化２４】（ここで、Ｒ'₁、Ｒ'₂並びに核Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは上で
記載の通りである）の化合物（ただし、Ｒ'₂がメチル基
を表わし、Ｒ'₁がメチル基を表わし、１及び４位に二重
結合が、３位にオキソ基が、１１位にヒドロキシ若しく
はオキソ基又は１１位にヒドロキシ基が及び１６β位に
メチル基が存在するか、或いはＲ'₁がメチル基を表わ
し、４位に二重結合が、３位にケト官能基が及び１１位
に水素原子、ヒドロキシ又はオキソ基が存在するか、或
いはＲ'₁がメチル基を表わし、３位にヒドロキシ官能基
が及び１１位にオキソ官能基が存在するか、或いはＲ'₁
が水素原子を表わし、４位に二重結合が及び３位にケト
官能基が存在する化合物は除く）、特に・次式

【化２５】の化合物及び・次式

【化２６】の化合物にある。

【００１８】本発明に従って得られる式（Ｉ）の化合物
は、その治療学的性質のために知られた化合物である
か、又は治療学的活性化合物の製造に使用することがで
きる既知の中間体である。

【００１９】

【実施例】下記の実施例は本発明を例示するものであっ
て、それを何ら制約しない。

【００２０】例１：１１β，１７α，２１−トリヒドロ
キシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン（ヒドロコ
ルチゾン）工程Ａ：２１−ホルミルオキシ−１１β，１７α−ジヒ
ドロキシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン０．８１ｇの２０−ホルムアミド−１１β，２１−ジヒ
ドロキシプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−３−オ
ン、６．４ｃｃの水及び６．４ｃｃのメタノールを不活
性ガス雰囲気下に混合する。０．８ｃｃの５０％過フタ
ル酸（２ｇの無水フタル酸を１ｃｃの５０％過酸化水素
と２ｃｃのメタノールとの混合物に４０℃で１５分間可
溶化させることにより得た）を２２〜２３℃で撹拌しな
がら添加し、次いで１時間３０分撹拌した後、さらに
０．８ｃｃの過フタル酸を添加し、４時間後にさらに
０．５ｃｃの過フタル酸を添加する。３時間撹拌した
後、得られた混合物を５℃に冷却し、結晶を分離し、次
いで水洗し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥す
る。０．５８６ｇの所期化合物を得た。ＩＲスペクトル（ヌジョール）吸収帯：３４２０及び３３１５ｃｍ^-1：ＯＨ；１７３
５、１７１５及び１６２５ｃｍ^-1：Ｃ＝Ｏホルメート、
２０−ケト及びΔ４−３−ケトＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ）１８−ＣＨ₃ ：０．７７（Ｓ）；１９−ＣＨ₃ ：１．３
７（ｓ）；Ｈ₁₁：４．２７（ｍ）；１Ｈ（易動性）：
４．３６（ｄ）及び５．４４（ｓ）；ＣＯ−ＣＨ₂ −
Ｏ：４．８３（ｄ）及び５．１８（ｄ）；Ｈ₄ ：５．５
６（ｓ）；−ＣＨＯ：８．３３（ｓ）工程Ｂ：１１β，１７α，２１−トリヒドロキシプレグ
ナ−４−エン−３，２０−ジオン（ヒドロコルチゾン）０．５７５ｇの工程Ａで得た化合物と１０ｃｃのメタノ
ールを不活性ガス雰囲気下に混合し、次いで０．０５ｇ
の炭酸カリウムを添加する。混合物を３０分間撹拌し続
け、次いで０．７ｃｃの１Ｎ硫酸を添加する。減圧下に
濃縮し、残留物をシリカでクロマトグラフィーし、クロ
ロホルム−メタノール混合物（９５−５）で溶離する。
このようにして、０．５０２ｇのヒドロコルチゾンを得
た。Ｍｐ＝２１０℃。［α］_D ＝＋１５１．６°（ｃ＝１％ＥｔＯＨ）

【００２１】例２：無水媒体中での試験０．０５ｇの２０−ホルムアミド−１１β，２１−ジヒ
ドロキシプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−３−ジ
オンと０．５ｃｃのメタノールを不活性ガス雰囲気下に
混合する。０．０５ｇの過フタル酸を周囲温度で添加
し、生じた混合物を２０時間撹拌し続ける。溶媒系塩化
メチレン−メタノール（９５−５）中での反応媒体のク
ロマトグラフィー分析により、出発物質が不存在であ
り、ヒドロコルチゾン２１−ホルメートが完全に不存在
であり、また参照資料と比較することにより同定して１
１β−ヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３，１７−
ジオンが多量に存在することが示された。Ｒｆ＝０．３
９。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）１．１７（ｓ）：１８−ＣＨ₃ ；１．４７（ｓ）：１９
−ＣＨ₃ ；４．４７（ｑ）：Ｈ₁₁エカトリアル；５．７
０（ｄ）：Ｈ₄

【００２２】製造１：２０−ホルムアミド−１１β，２
１−ジヒドロキシプレグナ−４，１７（２０）−ジエン
−３−ジオン９ｇの３−エトキシ−１１β，２１−ジヒドロキシ−２
０−ホルムアミドプレグナ−３，５，１７（２０）−ト
リエン（ヨーロッパ特許第０２３８５６号に記載）を５
％の水を含む９０ｃｃの酢酸に溶解し、混合物を不活性
ガス雰囲気下に周囲温度で３０分間撹拌する。混合物を
約０℃に冷却し、１４０ｃｃの２２度ボーメの水酸化ア
ンモニウムをゆっくりと添加し、クロロホルムで抽出す
る。有機相を水洗し、乾燥し、乾固させる。８．１ｇの
所期化合物を得た。これをシリカでクロマトグラフィー
し、クロロホルム−メタノール混合物（９５−５）で溶
離する。Ｍｐ＝約２３８℃。［α］_D ＝＋９１°±２．５°（ｃ＝０．５％エタノー
ル）ＩＲスペクトル（ヌジョール）吸収帯：３３４５−３２４２ｃｍ^-1：ＮＨ／ＯＨ；１６
６５−１６５５ｃｍ^-1：Ｃ＝Ｏ；１６１０−１５２３ｃ
ｍ^-1：Ｃ＝Ｃ共役−ＮＨ変形

【００２３】例３：１７α，２１−ジヒドロキシプレグ
ナ−４−エン−３，２０−ジオン工程Ａ：２１−ホルミルオキシ−１７α−ヒドロキシプ
レグナ−４−エン−３，２０−ジオン２ｇの２０−ホルムアミド−２１−ヒドロキシプレグナ
−４，１７（２０）−ジエン−３−オンを２０ｃｃの水
と２０ｃｃのメタノールとに溶解してなる溶液を周囲温
度で撹拌する。２．６６ｇの無水フタル酸、４ｃｃのメ
タノール及び１．９ｃｃの５０％過酸化水素から得た７
ｃｃの過酸を２３℃で３時間半にわたりゆっくりと導入
し、２時間撹拌する。反応媒体を撹拌し続け、次いで２
０ｃｃの水を１時間で添加し、得られた懸濁液を撹拌
し、次いで分離し、メタノール−水混合物（１−１）で
洗浄し、減圧乾燥し、１．４ｇの粗生成物を得た。これ
をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン
−メタノール８５−１５、次いで８０−２０）する。
０．５ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１８６℃。ＩＲスペクトル吸収帯：３６１５ｃｍ^-1：ＯＨ（＋会合）；１７３９ｃ
ｍ^-1：Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；１７２２ｃｍ^- ：２０−ケト；
１６６１ｃｍ^-1：３−ケトΔ４；１６１５ｃｍ^-1：Ｃ＝
Ｃ工程Ｂ：１７α，２１−ジヒドロキシプレグナ−４−エ
ン−３，２０−ジオン０．２７ｇの工程Ａで製造した化合物を５ｃｃのメタノ
ール中で不活性ガス雰囲気下に３０分間混合し、２０ｍ
ｇの炭酸カリウムを添加し、３０分間撹拌し、１０ｃｃ
の水を添加し、１０分間撹拌し、沈殿を分離し、水洗
し、減圧乾燥し、０．２０４ｇの所期化合物を集めた。ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃ ）吸収帯：３６１５ｃｍ^-1：ＯＨ；１７０８−１６６１ｃ
ｍ^-1：Ｃ＝Ｏ；１６１５ｃｍ^-1：Ｃ＝Ｃ

【００２４】製造２：２０−ホルムアミド−２１−ヒド
ロキシプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−３−オン工程Ａ：３−エトキシ−３，５−アンドロスタジエン−
１７−オン５０ｇのアンドロスタ−４−エン−３，１７−ジオンを
１５０ｃｃのエタノール中で５０ｃｃのオルトぎ酸エチ
ルの存在下に不活性雰囲気中で６５℃で撹拌する。完全
に可溶化させた後、２．５ｃｃの硫酸エタノール溶液
（０．２ｃｃ／１００ｃｃ）を添加する。温度を６０℃
に次いで５０℃に戻しながら１時間反応させた後、結晶
化を開始させ、次いで１時間半で２５℃に冷却させ、次
いで１０ｃｃの水を添加し、１時間半撹拌し、さらに１
０ｃｃの水を添加し、４０分間撹拌し続け、生じた沈殿
を分離し、水−アルコール（２５−７５）、次いで（５
０−５０）混合物で洗浄し、減圧乾燥する。４６．５ｇ
の所期化合物を得た。ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃ ）吸収帯：１７３２ｃｍ^-1：１７−ケト；１６５２−１６
２６ｃｍ^-1：次式

【化２７】工程Ｂ：３−エトキシ−２０−ホルムアミドプレグナ−
３，５，１７（２０）−トリエン−２１−酸エチル７ｇのカリウムｔ−ブチラートを３８ｃｃのテトラヒド
ロフランに溶解し、混合物を０〜＋５℃に冷却し、６．
８ｃｃのイソシアン酢酸エチルを３８ｃｃのテトラヒド
ロフランに溶解してなる溶液を２０分間で添加し、１５
分間撹拌し、次いで工程Ａで得た１５ｇの化合物を７５
ｃｃのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を３０分
間で添加する。全体を０〜＋５℃に４時間保持し、塩化
アンモニウム水溶液（７．５ｇ／７５ｃｃ）を添加し、
次いで周囲温度で減圧下に部分的に濃縮する。生じた懸
濁液に８０ｃｃの水を添加し、沈殿を分離し、水洗し、
３５℃で減圧乾燥し、２０．７ｇの所期化合物を得た。ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃ ）吸収帯：３４１５ｃｍ^-1及び３３９０ｃｍ^-1：ＮＨ；１
６９５ｃｍ^-1：Ｃ＝Ｏ；１６５２及び１６２６ｃｍ^-1：
Ｃ＝Ｃ工程Ｃ：２０−ホルムアミド−２１−ヒドロキシプレグ
ナ−４，１７（２０）−ジエン−３−オン１０ｃｃの水素化アルミニウムリチウムを１００ｃｃの
テトラヒドロフラン中で不活性雰囲気下に−５℃に冷却
し、１０ｇの工程Ｂで得た化合物を添加し、次いで０℃
で１時間半撹拌する。２ｇの塩化アンモニウムを添加
し、次いで４０ｃｃの２５％塩化アンモニウム溶液を５
０分間で添加すると共に温度を約＋１０℃に戻す。１５
分間撹拌し、次いで沈殿を分離し、塩化メチレン−メタ
ノール（１−１）混合物で洗浄し、溶媒を蒸発させ、１
０ｇの粗生成物を得た。これを５０ｃｃのクロロホルム
で溶解し、５ｃｃの水と５ｃｃの酢酸を添加し、１時間
撹拌し、さらに５ｃｃの酢酸を添加し、全体を５時間撹
拌し続ける。混合物を２Ｎ苛性ソーダ液を添加すること
により中和し、次いでデカンテーションし、水性相を塩
化メチレンで抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒を減圧下に
除去する。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化
メチレン−イソプロパノール３％〜１２％）した後、
２．７５ｇの所期化合物を得た。ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃ ）吸収帯：３６１０ｃｍ^-1：ＯＨ；３４４０ｃｍ^-1：Ｎ
Ｈ；１６７２ｃｍ^-1：共役ケトン＋ホルミル；１６１６
ｃｍ^-1：Ｃ＝Ｃ

【００２５】例４：１７α，２１−ジヒドロキシプレグ
ナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン工程Ａ：２１−ホルミルオキシ−１７α−ヒドロキシプ
レグナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン０．４ｇの２０−ホルムアミド−２１−ヒドロキシプレ
グナ−４，９（１１），１７（２０）−トリエン−３−
オンを４ｃｃの水及び２ｃｃのメタノール中で周囲温度
で撹拌する。０．５３２ｇの無水フタル酸、０．８ｃｃ
のメタノール及び０．４ｃｃの５０％過酸化水素から得
た１．２ｃｃの過酸を２３℃で４時間半でゆっくりと導
入し、４５℃で撹拌する。反応媒体を撹拌し続け、次い
で４ｃｃの水を１時間で添加し、得られた懸濁液を３０
分間撹拌し、分離し、メタノール−水（７５−２５）混
合物で洗浄し、減圧乾燥し、所期化合物と相当するα９
（１１）エポキシドを含有する０．１８ｇの粗生成物を
集めた。ＩＲスペクトル吸収帯：３６１４ｃｍ^-1：ＯＨ（＋会合）；１７４０ｃ
ｍ^-1：ホルミル；１７２２ｃｍ^- ：２０−ケト；１６６
６ｃｍ^-1：３−ケトΔ４；１６１６ｃｍ^-1：Ｃ＝Ｃ工程Ｂ：１７α，２１−ジヒドロキシプレグナ−４，９
（１１）−ジエン−３，２０−ジオン１００ｍｇの工程Ａで得た混合物を１．９ｃｃのメタノ
ールと不活性雰囲気下に３０分間混合し、７．２ｍｇの
炭酸カリウムを添加し、３０分間撹拌し、５ｃｃの水を
添加し、１５分間撹拌し、沈殿を分離し、水洗し、減圧
下に乾燥する。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：
クロロホルム−イソプロパノール９５−２５）し、４３
ｍｇの所期化合物及び３５ｍｇの相当するα９（１０）
エポキシドを得た。コルチネンのＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃ ）吸収帯：３５２０−３４８０ｃｍ^-1：ＯＨ；１７１０−
１６６０ｃｍ^-1：Ｃ＝Ｏ；１６１０ｃｍ^-1：Ｃ＝Ｃ

【００２６】製造３：２０−ホルムアミド−２１−ヒド
ロキシプレグナ−４，９（１１），１７（２０）−トリ
エン−３−オン工程Ａ：３−エトキシ−３，５，９（１１）−アンドロ
スタトリエン−１７−オン出発時に５０ｇのアンドロスタ−４，９（１１）ジエン
−３，１７−ジオンを使用して製造２の工程Ａにおける
ように操作を行う。３７．４ｇの所期化合物を得た。ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃ ）吸収帯：１７３２ｃｍ^-1：１７−ケト；１６５６−１６
２９ｃｍ^-1：３（ＥｔＯ）−３，５−ジエン工程Ｂ：３−エトキシ−２０−ホルムアミドプレグナ−
３，５，９（１１），１７（２０）−テトラエン−２１
−酸エチル上記工程Ａで得た１５ｇの化合物を使用して製造２の工
程Ｂにおけるように操作を行い、２０．１ｇの所期化合
物を得た。ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃ ）吸収帯：３４１７及び３３８９ｃｍ^-1：ＮＨ；１６９７
ｃｍ^-1：Ｃ＝Ｏ；１６５６及び１６２９ｃｍ^-1：Ｃ＝Ｃ工程Ｃ：３−エトキシ−２０−ホルムアミド−２１−ヒ
ドロキシプレグナ−３，５，９（１１），１７（２０）
−テトラエン２．８ｇの水素化アルミニウムリチウムを２５ｃｃのテ
トラヒドロフランに溶解して０／−５℃に冷却した溶液
に工程Ｂで製造した２．５ｇのエンアミドを３０分間で
添加する。１５分間撹拌し、１．６ｃｃの燐酸モノナト
リウム水溶液（３０％）を４５分間で添加し、１０ｃｃ
のテトラヒドロフランを添加し、得られた懸濁液を１時
間半撹拌するとともに温度を周囲温度に戻す。ろ過し、
テトラヒドロフラン−クロロホルム（１−１）、次いで
クロロホルム−エタノール（２−１）混合物で洗浄した
後、溶媒をろ液から蒸発させ、残留物をシリカでクロマ
トグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−イソプロパノー
ル（９２．５−７．５）＋２‰トリエチルアミン）し、
１．４９ｇの所期化合物を集めた。ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃ ）吸収帯：３４３７ｃｍ^-1：ＮＨ；１６０８ｃｍ^-1：Ｃ＝
Ｏ；３６１２ｃｍ^-1：ＯＨ；１６５７及び１６２９ｃｍ
^-1：３（ＥｔＯ）−３，５−ジエン工程Ｄ：２０−ホルムアミド−２１−ヒドロキシプレグ
ナ−４，９（１１），１７（２０）−トリエン−３−オ
ン上記工程Ｃで得た１ｇの化合物を５ｃｃの水と５ｃｃの
９９．５％の酢酸とを混合し、不活性雰囲気下に３時間
半撹拌する。全体を水／氷混合物中に注ぎ、２．９ｇの
重炭酸ナトリウムを添加し、水性相を塩化メチレンで抽
出し、抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリ
カでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−イソ
プロパノール９２−８）し、０．５５ｇの所期化合物を
回収した。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式（Ｉ）【化１】｛ここで、Ｒ₁ は水素原子又は１〜４個の炭素原子を含
有するアルキル基（含窒素若しくは含酸素官能基又はハ
ロゲン原子により置換されていてもよい）を表わし、或
いはＲ₁ は２〜４個の炭素原子を含有するアルケニル又
はアルキニル基を表わし、Ｒ₂ は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
し、核Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは１個以上の二重結合を有すること
ができ、また保護されていてもよいヒドロキシ若しくは
ケトン官能基の１個以上、ハロゲン原子の１個以上、１
〜４個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルキル
オキシ基の１個以上又は２〜４個の炭素原子を含有する
アルケニル若しくはアルキニル基の１個以上により置換
されていてもよい｝の化合物を製造するにあたり、次式
（II）【化２】（ここで、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは前記の通り
である）の化合物を水と少なくとも部分的に混和性の溶
媒中で水の存在下に酸化剤によって処理して次式(III) 【化３】（ここで、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは前記の通り
である）の化合物を得、この化合物を酸性又は塩基性媒
体中で加溶媒分解反応に付し、次いで、要すれば、存在
し得る保護されたヒドロキシ及びケトン官能基の脱保護
反応に付すことを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造
法。
【請求項２】次式（II') 【化４】｛ここで、Ｒ'₁は水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ'₂はメチル又はエチル基を表わし、核Ａ、Ｂ、Ｃ及び
Ｄは、１（２），３（４），４（５）又は９（１１）
位、３（４）及び５（６）位、４（５）及び６（７）
位、１（２）及び４（５）位、１，３，５位或いは１
（２），４（５）及び６（７）位に１個以上の二重結合
を有していてもよく、また３，９及び（又は）１１位が
１個以上のヒドロキシ官能基により、３及び（又は）１
１位が１又は２個のケトン官能基により、６及び（又
は）９α位が１又は２個の弗素、塩素又は臭素原子によ
り、２，６，７及び（又は）１６α又は１６β位が１個
以上のメチル又はエチル基により、３及び（又は）１１
β位が１個以上のメトキシ又はエトキシ基により、１１
β位がビニル又はアリル基により或いは１１β位がエチ
ニル基により置換されていてもよい｝に相当する式（I
I）の化合物を使用することを特徴とする請求項１記載
の製造法。
【請求項３】次式（II") 【化５】（ここで、９（１１）位の点線が第二の結合を表わし、
Ｒ₃ 及びＲ₄ が水素原子を表わすか、或いは点線が第二
の結合を表わさず、Ｒ₃ が水素原子、β−ヒドロキシ基
又はオキソ基を表わし、Ｒ₄ が水素原子を表わすか、又
はＲ₃ が水素原子を表わし、Ｒ₄ がα−ヒドロキシ基を
表わす）に相当する式（II）の化合物を使用することを
特徴とする請求項１記載の製造法。
【請求項４】出発時に次式【化６】の化合物を使用することを特徴とする請求項１〜３のい
ずれかに記載の製造法。
【請求項５】出発時に次式【化７】の化合物を使用することを特徴とする請求項１〜３のい
ずれかに記載の製造法。
【請求項６】出発時に次式【化８】の化合物を使用することを特徴とする請求項１〜３のい
ずれかに記載の製造法。
【請求項７】出発時に次式【化９】の化合物を使用することを特徴とする請求項１〜３のい
ずれかに記載の製造法。
【請求項８】出発時に次式【化１０】の化合物を使用することを特徴とする請求項１〜３のい
ずれかに記載の製造法。
【請求項９】酸化剤が過酸、過酸化水素及びヒドロペ
ルオキシドより成る群から選択されることを特徴とする
請求項１〜８のいずれかに記載の製造法。
【請求項１０】酸化剤が過酸であることを特徴とする
請求項９記載の製造法。
【請求項１１】酸化剤が過フタル酸であることを特徴
とする請求項９又は１０記載の製造法。
【請求項１２】操作をアルカノール中で行うことを特
徴とする請求項１〜１１のいずれかに記載の製造法。
【請求項１３】式(III) の化合物の加溶媒分解が水酸
化又は炭酸アルカリの存在下に行うアルコーリシスであ
ることを特徴とする請求項１〜１２のいずれかに記載の
製造法。
【請求項１４】式(III) の化合物の加溶媒分解が強酸
水溶液の存在下に行うアルコーリシスであることを特徴
とする請求項１〜１２のいずれかに記載の製造法。
【請求項１５】式(III) の化合物を中間で単離するこ
となく操作を行うことを特徴とする請求項１〜１４のい
ずれかに記載の製造法。
【請求項１６】新規な工業用化合物としての、次式(I
II') 【化１１】（ここで、Ｒ'₁、Ｒ'₂並びに核Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは請求
項２に記載の通りである）の化合物（ただし、Ｒ'₂がメ
チル基を表わし、Ｒ'₁がメチル基を表わし、１及び４位
に二重結合が、３位にオキソ基が、１１位にヒドロキシ
若しくはオキソ基又は１１位にヒドロキシ基が及び１６
β位にメチル基が存在するか、或いはＲ'₁がメチル基を
表わし、４位に二重結合が、３位にケト官能基が及び１
１位に水素原子、ヒドロキシ又はオキソ基が存在する
か、或いはＲ'₁がメチル基を表わし、３位にヒドロキシ
官能基が及び１１位にオキソ官能基が存在するか、或い
はＲ'₁が水素原子を表わし、４位に二重結合が及び３位
にケト官能基が存在する化合物は除く）。
【請求項１７】次式【化１２】の化合物である請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】次式【化１３】の化合物である請求項１６記載の化合物。