JPH0520109B2 - - Google Patents

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JPH0520109B2
JPH0520109B2 JP1177000A JP17700089A JPH0520109B2 JP H0520109 B2 JPH0520109 B2 JP H0520109B2 JP 1177000 A JP1177000 A JP 1177000A JP 17700089 A JP17700089 A JP 17700089A JP H0520109 B2 JPH0520109 B2 JP H0520109B2
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JP
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support
solution
heparin
surfactant
immersing
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JP1177000A
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JPH0274261A (ja
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Bii Fu Kyan
Deii Soromon Donarudo
Eru Shiiruzu Nanshii
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Becton Dickinson and Co
Original Assignee
Becton Dickinson and Co
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Publication date
Application filed by Becton Dickinson and Co filed Critical Becton Dickinson and Co
Publication of JPH0274261A publication Critical patent/JPH0274261A/ja
Publication of JPH0520109B2 publication Critical patent/JPH0520109B2/ja
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
    • A61L33/0005—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L33/0011—Anticoagulant, e.g. heparin, platelet aggregation inhibitor, fibrinolytic agent, other than enzymes, attached to the substrate
    • A61L33/0017—Anticoagulant, e.g. heparin, platelet aggregation inhibitor, fibrinolytic agent, other than enzymes, attached to the substrate using a surface active agent

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  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Laminated Bodies (AREA)
  • Treatments Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
  • Coating Of Shaped Articles Made Of Macromolecular Substances (AREA)
  • Chemically Coating (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野） 本発明は生物医療用具、より詳細には支持体を
抗血栓形成薬（antithrombogenic agent）で被
覆する方法に関する。 （従来の技術） 体液に対して生物学的および化学的に安定な材
料を見出すために長年にわたつて広範な研究が行
われてきた。この領域の研究は血液と接触する可
能性のある各種物体および物品、たとえば人工器
官、血管グラフト、プローブ、カニユーレ、カテ
ーテルなどの開発に伴つて次第に重要になつてき
ている。 合成プラスチツクがこの種の物品に好ましい材
料として目立つてきた。しかしこれらの材料は血
栓形成性であるという重大な欠点をもつ。血栓形
成性は抗凝血薬、たとえばヘパリンの使用により
簡便に対処されている。処理しない場合は血栓形
成性である高分子表面にヘパリンを付着させるた
めの各種の方法が示されている。 ソロモンらの米国特許第4521564号明細書には
高分子物品をアミンに富む面で被覆し、そのアミ
ノ基にアルデヒドで活性化したヘパリンを共有結
合させることが示されている。ライニンガーらの
米国特許第3617344号明細書にはポリマー表面を
化学的に改質してクロルメチル基を含有させる方
法が示されている。このクロルメチル基のアミノ
化によつてハロゲン化第四アンモニウムが得られ
る。このハライドとへパリンナトリウムの反応に
よつてヘパリンが表面にイオン結合する。 関連する方法がエリクソンらの米国特許第
3634123号明細書に記載されている。プラスチツ
ク表面を備えた物品をカチオン界面活性剤、たと
えば長鎖アルキルアミンまたはアルキレンジアミ
ンヒドロハライドの水溶液中で、その軟化点付近
またはそれを上回る温度に加熱する。溶液はあら
かじめPH7.0以下に酸性化される。次いでこのプ
ラスチツク物品をヘパリンの水溶液で処理する
と、約0.1I.U.のヘパリンを保有する物品が得られ
る。 さらに改良されたものがエリクソンらの米国特
許第3810781号明細書に記載されており、その場
合ヘパリン化されたプラスチツク表面がグルタル
アルデヒドによつて安定化されている。 ウイリアムズらの米国特許第4349467および
4613517号明細書には界面活性剤−ヘパリン法の
変法が記載されている。前者の明細書には、濃厚
なヘパリン溶液を用いるほどより多量のヘパリン
がプラスチツク表面に付着することが示されてい
る。後者の明細書には高分子表面をプラズマで処
理し、プラズマ処理した表面を第四アンモニウム
塩で処理し、この塩をヘパリンナトリウムと反応
させ、そしてヘパリンをグルタルアルデヒドで架
橋させることが示されている。 （発明が解決しようとする課題） 医療用具を製造するための抗血栓形成性表面を
目的として著しい進歩がなされたが、いつそうの
改良が求められている。特に、血液と長期間接触
する器具に用いるための本質的に非血栓形成性で
ある表面をもつ材料が求められている。本発明の
目的はこの要望を満たすことである。 （課題を解決するための手段） 支持体をヘパリン化する方法は、溶剤中の界面
活性剤（SAA）溶液のPHを7.5より高く調整し、
支持体をPH調整した溶液に、SAAが支持体に塗
布されるのに十分な期間浸漬し、塗被された支持
体を抗血栓形成薬の溶液に浸漬することを含む。 好ましいSAAはアンモニウム塩、たとえば第
一、第二もしくは第三アミンの塩、または第四塩
である。好ましいアンモニウム塩は水性媒質に可
溶性であり、炭素原子約８〜20個のアルキル基を
少なくとも１個含む。きわめて好ましい塩は、炭
素原子約１〜４個のアルキル基少なくとも１個を
さらに含む第二アミンの塩である。特に好ましい
塩はドデシルメチルアンモニウムクロリドであ
り、以下これをDMACと呼ぶ。好ましい抗血栓
形成薬はスルホン化された多糖類、たとえば硫酸
デキストラン、きわめて好ましいヘパリンであ
る。 浸漬液のPHはアルカリ性化剤、たとえば溶剤に
可溶性のアミン溶液を添加することにより、好ま
しくはアルカリ金属水酸化物を添加することによ
り、目的のPHに調整することができる。 任意のヘパリン安定化工程はヘパリン化した支
持体をジアルデヒド、たとえばグルタルアルデヒ
ドの溶液で処理することにより行うことができ
る。 SAAによる支持体の浸漬をアルカリ性PHで行
う本発明によれば、支持体に結合しうるヘパリン
の量および永続性が、中性または酸性のPHで行わ
れる先行技術のヘパリン化法と比較して実質的に
高まる。さらに血小板沈着により測定した本発明
方法により結合したヘパリンの活性も、先行技術
による方法と比較して実質的に改良されている。
本発明方法はより低い温度でより短時間に行われ
るという点で先行技術より操作的に簡単である。
本発明によればヘパリンを結合させるのに低濃度
のアンモニウム塩を必要とするにすぎず、従つて
本発明方法によりヘパリン化された医療用具の原
価が低下する。 図面について簡単に説明する。 第１図はヘパリン化されていない支持体、なら
びに本発明方法により、および先行技術方法によ
りヘパリン化された支持体上への血小板の沈着を
示す。 第２図はノーマルセーラインで洗浄したのちの
第１図の支持体上への血小板の沈着を示す。 本発明は多種多様な形態により満たされるが、
ここには本発明の好ましい形態を詳述する。ただ
しこの記載は本発明の原理の一例であつて、本発
明をここに図示および記載した形態に限定するた
めのものではないと考えるべきである。本発明の
範囲は特許請求の範囲およびその均等物により判
断されるであろう。 本発明のヘパリン化法は、血液との接触が意図
される物品に使用されるいかなる支持体上でも行
うことができる。適切な支持体は、ポリマーの被
膜を備えた、または備えていない金属、ガラス、
セラミツクなどである。以下においては好ましい
支持体、すなわちポリマー系支持体に関して記載
する。 ポリマー系支持体は天然または合成、硬質また
は軟質、および多孔質または非多孔質のいずれで
あつてもよい。これをまずいずれかの目的とする
形状、寸法または構造に成形する。その代表例は
弁、ピン、容器、スリーブ、コネクター、外科用
チユーブ、補てつ具、カテーテルなどである。あ
るいは、ポリマー樹脂をまず本発明方法で処理し
たのち、目的の形状に加工することもできる。 普通は血液と接触させて用いる物品を製造する
ために一般に用いられるポリマー樹脂はいずれ
も、本発明の支持体として使用できる。たとえば
カテーテル、人工血管、弁などの補てつ具はしば
しば下記のものから製造される。ポリオレフイ
ン、ポリアクリル、ポリ塩化ビニル、ポリアミ
ド、ポリウレタン、ポリウレタンウレア、シリコ
ーン−ウレタンコポリマー、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルアルコール、酢酸セルロース、ポ
リスチレン、ポリエステル、フツ素化ポリマー、
シリコーンゴム、天然ゴム、ポリカーボネートな
どのポリマー樹脂、およびそのヒドロゲル。好ま
しい支持体はポリウレタン、きわめて好ましくは
ほぼシヨアー45Aからシヨアー75Dまでの硬度を
もつポリウレタンである。 アンモニウム塩型の一般式の第一、第二、も
しくは第三アミン、アルキレンジアミン、または
第四アンモニウム塩、あるいはおれらの混合物を
支持体の表面と接触させる。 式においてR1は炭素原子１〜18個の直鎖ま
たは分枝鎖アルキル基、または炭素原子約７〜18
個のアルアルキル基であり、R2、R3およびR4は
互いに無関係に水素原子またはR1であり、Ｘは
負の一価イオン、たとえばハライドイオンであ
る。たとえばR1がC8H17であり、R2がC6H5CH2
であり、R3およびR4がメチルである市販の第四
塩ベンザルコニウムクロリドを使用しうる。好ま
しい塩はR3およびR4が水素原子である第２アミ
ンである。きわめて好ましい塩はR1がドデシル
であり、R2がメチルであり、R3およびR4が水素
原子であるDMACである。 ポリマー系支持体の表面は下記のようにPH調整
された塩分散液に支持体を浸漬することにより
SAAで被覆することができる。分散液という語
はここでは懸濁液および溶液を含めた意味をも
つ。立証されてはいないが、浸漬処理に際しては
SAAは化学吸着により支持体の分子構造内へ透
過し、これにより塩の長鎖アルキル部分の１また
は２以上がポリマー系支持体に効果的に結合する
と考えられる。 浸漬は一般に、分散した上記の塩を含有する溶
剤または溶剤混合物中に、調整されたPHにおいて
支持体を浸漬することにより行われる。浸漬媒質
の調整されたPHにおいてSAAが少なくとも部分
的に溶解する溶剤はいずれも使用できる。適切な
溶剤は一般に極性溶剤、たとえば水、アルコール
類、または水性アルコール類である。場合によ
り、支持体と界面活性剤のより良好な接触を維持
するために、浸漬媒質に調整されたPHで乳化剤を
添加することが有利である。 浸漬操作に際し溶剤中の化合物およびの濃
度は決定的ではないが、0.01〜20重量％、好まし
くは0.1〜15重量％、きわめて好ましくは0.5〜5.0
重量％に維持することが有利である。（特に指示
しない限り、ここで用いる％はすべて重量によ
る。）浸漬は約０℃、好ましくは周囲温度から、
樹脂系支持体の軟化点をわずかに上回る温度まで
の温度で行うことができる。“軟化点”とは支持
体分子の可動性が付加されるため樹脂系支持体の
表面が可撓性になる温度を意味する。浸漬時間も
決定的ではなく、約１分から24時間まで、好まし
くは約10分から２時間までである。 浸漬工程が終了した時点で支持体を浸漬媒質か
ら取出し、適切な溶剤、たとえば蒸留水または食
塩液で簡単にリンスすることによつて過剰の
SAAを除去することができる。 固着したSAAを保有するポリマー系支持体を
次いで抗血栓形成薬で処理することができる。好
ましい抗血栓形成薬はスルホン化された多糖類、
たとえば硫酸デキストラン、または好ましくはヘ
パリンである。ヘパリン化は表面に固着した
SAAを保有する支持体を溶剤、好ましくは水に
浸漬することにより行うのが好都合である。好ま
しいヘパリン塩はアルカリ金属塩、たとえばヘパ
リンナトリウムである。浸漬が有利に行われる温
度はほほ室温から約80℃まで、ただし支持体の軟
化点以下である。浸漬時間は採用する温度に依存
し、一般に８時間以下である。ヘパリンナトリウ
ム溶液に浸漬するために好ましい範囲は30〜50℃
および10分ないし２時間である。浸漬液中のヘパ
リンの濃度は決定的ではなく、約１〜15％、好ま
しくは約５〜10％である。 ヘパリン化工程に続いて支持体をヘパリン溶液
から取出し、蒸留水で十分にリンスする。 場合によりジアルデヒドで処理してヘパリンの
官能基を架橋することによつて、ヘパリンが血液
の存在下で支持体から脱着するのに対して安定化
することが有利である。この異なるヘパリン単位
における官能基の架橋はヘパリン化した表面を
0.1〜5.0％の濃度範囲のジアルデヒド水溶液で処
理した場合に行われる。ヘパリン化した表面とジ
アルデヒド溶液の接触を約10分間から６時間の期
間、周囲温度から約80℃において維持することが
きわめて有利である。好ましい安定化条件は、約
0.5％の濃度のグルタルアルデヒドで約１時間、
ほぼ周囲温度ないし45℃において処理することで
ある。この安定化したヘパリン化表面から浴から
取出し、蒸留水で十分に洗浄し、乾燥させたの
ち、血液と接触させる。 本発明に従つてSAAを支持体に固着させる際
に浸漬媒質をアルカリ性PHに調整すると、意外に
もヘパリン結合の量および永続性が大幅に高まる
ことが認められた。 本発明および先行技術における塩類水溶液は塩
類の化学組成、浸漬溶剤中におけるその濃度、お
よびPH測定温度に応じて6.7〜7.5のPHをもつ。本
発明の浸漬工程をPH調整せずに行うと、後記の表
に示すように支持体表面に固着するヘパリンの量
は少ない。アルカリ性化剤の添加によつてPHを約
7.5〜14.0に調整すると、はるかに多量のヘパリ
ンを支持体に固着させることができる。適切なア
ルカリ性化剤は可溶性アミン、たとえばトリエチ
レンアミン、水酸化アンモニウム、または好まし
くはアルカリ金属酸化物である。 アルカリ性PHで浸漬を行うことの効果は、先行
技術の酸性および中性PHでの実験プロトコールか
ら任意に選ばれたもの４種において得られた結果
を、本発明のアルカリ性PHの場合と比較すること
により判定できる。プロトコールＡの場合は浸漬
が45℃で60分間行われ、プロトコールＢの場合は
25℃で30分間行われ、いずれもグルタルアルデヒ
ドによる安定化を伴う。プロトコールA′および
B′は、グルタルアルデヒドによる安定化を含ま
ない点以外はＡおよびＢと同じである。 下記の第および表はシヨアー硬さ50Dの有
標ポリウレタン（PU−Ｐ）およびシヨアー硬さ
80Aの市販ポリウレタン（PU−Ｃ、テコフレツ
クス（Tecoflex、商標））に結合したペハリンの
量（μｇ／cm2）を示し、それぞれグルタルアルデ
ヒドによる安定化を伴うもの、および伴わないも
のである。初期の結合へパリン量、ならびに１、
２、３および５日間の動的浸出後に残留する量を
本発明方法による結合の永続性の尺度として示
す。
【表】
【表】
【表】 これらの表から容易に認められるように、支持
体、浸漬に際しての時間、温度、または好ましい
DMACの濃度に関係なく、支持体に結合したヘ
パリンの量および永続性は、先行技術のPH7.5に
対しPH10.2では1100％に及ぶ増加が得られた。さ
らに、いずれの場合も５日間では結合ヘパリンの
大部分が支持体から洗い去られるが、浸漬を7.5
ではなく約10.2のPHで行つた場合、例２に従つた
５日間の動的浸出後にはるかに多量のへパリンが
支持体上に残留することが分かる。 本発明方法により結合したヘパリンのグルタル
アルデヒドによる任意の安定化効果は、第表と
第表、すなわちグルタルアルデヒド処理を伴う
場合および伴わない場合の支持体上のヘパリン量
を比較することにより判定できる。一般に、グル
タルアルデヒドを用いた場合、長期間の浸出後に
硬度の比較的高いPU−Ｐ支持体上に約０〜100％
のいずれか多量のヘパリンが残留することが分か
る。しかし意外にも、より軟質のテコフレツクス
（商標）製支持体に結合したヘパリンの永続性は
グルタルアルデヒド処理によつて改良されなかつ
た。 本発明方法により結合したヘパリンの活性はレ
ラー（Lelah）らJournal of Biomedical
Materials Research18、475（1984）に記載され
たエクス・ビボ（ex vivo）短絡モデルにより判
定できる。この方法では表面への血小板の沈着を
時間の関数として測定する。第１図は対照（非ヘ
パリン化）３mmPU−Ｐチユーブ上、および例４
によりヘパリン化した同一チユーブ上の血小板の
沈着を比較する。第２図は食塩液ノーマルセーラ
インで洗浄したのちの同一支持体上における血小
板の沈着を比較する。５、15、30および60分間の
試験それぞれにおいて、食塩液洗浄を伴う場合お
よび伴わない場合につき、本発明によりヘパリン
化した支持体は対照支持体、または先行技術によ
りPH7.5でヘパリン化した支持体より、沈着した
血小板は実質的に少ないことが分かる。 本発明方法の他の形態においては、支持体を浸
漬工程前にウイリアムズらの方法によつてプラズ
マで処理することができる。この任意のプラズマ
処理は本発明方法にとつて必須ではないが、硬
質、疎水性表面、たとえばポリプロピレンおよび
ポリテトラフルオルエチレンを本発明方法による
浸漬およびヘパリン化のために調製する際に有利
となる場合がある。 以下の例は本発明をさらに説明するために提示
されたものであり、本発明の限定と考えるべきで
ない。 （実施例） 以下の例で用いた溶液は下記により調製され
た。 １ 15％DMAC原液 蒸留水800mlを45℃に予熱したのち、これに
DMAC145ｇを完全に溶解した。最終DMAC
溶液のPHを1N塩酸または5N水酸化ナトリウム
溶液のいずれかにより目的のPHに調整した。次
いで溶液を蒸留水で最終容量967mlに調整した。 ２ 5.0、2.5および0.94％DMAC溶液 これらの溶液は15％DMAC原液を適宜希釈
することにより調製された。溶液のPHを希釈後
に再度検査し、必要に応じ目的の値に再調整し
た。 ３ ９％3H−ヘパリン溶液 ヘパリンナトリウム33.75ｇおよびトリチウ
ム標識ヘパリン500μCiを室温で水375mlに、十
分に撹拌しながら溶解した。ヘパリンの最終濃
度は９％であり、トリチウム活性は1.33μCi／
mlであつた。 ４ 0.5％グルタルアルデヒド溶液 この溶液は50％グルタルアルデヒド溶液１ml
を蒸留水99mlで希釈することにより、または25
％グルタルアルデヒド溶液２mlを蒸留水98mlで
希釈することにより調製された。 例 １ 一般的ヘパリン化法 ポリマー系支持体をあらかじめ選ばれた期間、
あらかじめ選ばれた温度で、PH4.3、7.5、8.4、
10.2および13.0のあらかじめ選ばれた濃度の
DMAC水溶液に浸漬した。支持体を浸漬溶液か
ら取出し、ヘパリンナトリウムの９％水溶液に45
℃で60分間、または25℃で30分間浸漬した。ヘパ
リン化された支持体を浸漬溶液から、リンスして
過剰のヘパリン溶液を除去し、所望によりグルタ
ルアルデヒドの0.5％水溶液に１時間、浸漬に用
いたものと同じ温度で浸漬することにより安定化
した。ヘパリン結合の水続性は例２の浸出率試験
により判定された。ヘパリンの結合量は例３の方
法により測定された。 例 ２ 結合ヘパリンの永続性を判定するための浸出率
試験 被覆試料を撹拌プレートにより周囲温度で５日
間まで、食塩液ノーマルセーライン（NS）１
中において動的に浸出させた。食塩液は毎日交換
された。試料を24時間毎に取出し、例３の方法に
より残留ヘパリン量を調べた。 例 ３ 結合ヘパリン量の測定 DMAC被覆支持体を例１に従つてあらかじめ
定められた量のヘパリンおよびトリチウム化ヘパ
リンの混合物によりヘパリン化した。このチユー
ブを所望によりグルタルアルデヒド安定化後にテ
トラヒドロフランに溶解し、インスタ−ゲル
（Insta−gel、商標）、シンチレーシヨンカクテル
を添加し、DPM（毎分当たりの壊変数）を測定し
た。このDPMを既知量のトリチウム化ヘパリン
を含有する溶液から作成した標準曲線と比較し
た。 例 ４ 結合ヘパリンの活性の測定 長さ５cmのPU−Ｐチユーブの断片を例１の方
法により、プロトコールＢ、すなわち0.94％
DMAC水溶液ならびにPH7.5および10.2を採用し
てヘパリン化した。これらのヘパリン化チユーブ
および対照チユーブについての血小板沈着試験
を、レラーらのエクス・ビボ短絡モデル（前掲）
に従つて行つた。３匹のイヌにおける沈着血小板
の平均数を第１図に示す。沈着血小板数はPH10.2
でヘパリン化したチユーブの方が対照チユーブお
よびPH7.5でヘパリン化したチユーブより著しく
少ないことが認められる。 例 ５ ノーマルセーライン洗浄後の結合ヘパリンの活
性の測定 例５で得たヘパリン化PU−Ｐチユーブを50
ml／分の流動のノーマルセーライン8000ml、次い
で150ml／分の流量の蒸留水1000mlで洗浄した。
これらのチユーブおよび対照チユーブをエクス・
ビボ短絡モデルにより血小板沈着につき評価し
た。第２図はノーマルセーライン洗浄後ですら沈
着血小板数は、PH10.2でヘパリン化したチユーブ
の方がPH7.5でヘパリン化したチユーブまたは対
照チユーブより著しく少ないことを示す。
【図面の簡単な説明】
第１図はヘパリン化されていない支持体、なら
びに本発明方法により、および先行技術方法によ
りヘパリン化された支持体上への血小板の沈着を
示す。第２図はノーマルセーラインで洗浄したの
ちの第１図の支持体上への血小板の沈着を示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ (a) 溶剤中のアンモニウム塩型界面活性剤の
    溶液のPHを7.5より高く調整し、この界面活性
    剤は炭素原子８〜20個のアルキル基を少なくと
    も１個含み； (b) 上記のPH調整された溶液にポリマー系支持体
    を浸漬し、これにより界面活性剤の被膜を支持
    体上に形成させ； (c) この被膜を有する支持体をPH調整された溶液
    から取出し；そして (d) この被膜を有する支持体をヘパリン溶液に浸
    漬し、これによりヘパリンが界面活性剤の被膜
    と反応してヘパリン化された支持体を与える ことよりなる、ポリマー系支持体のヘパリン化
    法。 ２ ポリマー系支持体がポリオレフイン、ポリビ
    ニル、ポリアクリル、ポリエステル、ポリアミ
    ド、ポリカーボネート、フツ素化ポリマー、酢酸
    セルロース、シリコーンゴムおよび天然ゴム、ポ
    リウレタン、ポリウレタンウレアおよびシリコ−
    ン−ウレタンコポリマーよりなる群から選ばれ
    る、請求項１に記載の方法。 ３ 界面活性剤が第一アミン、第二アミン、第三
    アミン、アルキレンジアミンの塩、および第四塩
    よりなる群から選ばれる、請求項１に記載の方
    法。 ４ さらに、ヘリパン化された支持体をジアルデ
    ヒドで処理してヘパリンを安定化することよりな
    る、請求項１に記載の方法。 ５ さらに、ポリマー系支持体をアンモニウム塩
    溶液に浸漬する前に、支持体をプラズマで処理す
    ることよりなる、請求項１に記載の方法。 ６ (a) 溶剤中のアンモニウム塩型界面活性剤の
    分散液のPHを7.5より高く調整し； (b) 上記のPH調整された溶液に支持体を浸漬し、
    これにより界面活性剤の被膜を支持体上に形成
    させ； (c) この被膜を有する支持体をPH調整された溶液
    から取出し；そして (d) この被膜を有する支持体をスルホン化多糖類
    の溶液に浸漬し、これによりこの多糖類が界面
    活性剤の被膜と反応して抗血栓形成性支持体を
    与える ことよりなる、支持体を抗血栓形成性となす方
    法。 ７ (a) 水性媒質中のドデシルメチルアンモニウ
    ムクロリド溶液のPHを、この溶液のPHを約10.2
    に高めるのに十分な量のアルカリ化剤の添加に
    より調整し； (b) PH約10.2のこの溶液にポリマー系支持体を浸
    漬し、これにより支持体上にドデシルメチルア
    ミンの被膜を形成させ； (c) この被膜を有する支持体をPH約10.2の溶液か
    ら取出し；そして (d) この被膜を有する支持体をヘパリン溶液に浸
    漬し、ヘパリン溶液が上記被膜と反応してヘパ
    リン化された支持体を与える ことによりなる、ポリマー系支持体のヘパリン化
    法。 ８ さらに、ヘパリン化された表面をグルタルア
    ルデヒドで処理してヘパリンを安定化することよ
    りなる、請求項７に記載の方法。 ９ さらに、支持体をドデシルメチルアンモニウ
    ムクロリドの溶液に浸漬する前にプラズマで処理
    することよりなる、請求項８に記載の方法。
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