JPH05201856A - アクリルポリマーコーティングを有する高安定性放出制御型薬剤及びその製法 - Google Patents

アクリルポリマーコーティングを有する高安定性放出制御型薬剤及びその製法

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JPH05201856A
JPH05201856A JP4219133A JP21913392A JPH05201856A JP H05201856 A JPH05201856 A JP H05201856A JP 4219133 A JP4219133 A JP 4219133A JP 21913392 A JP21913392 A JP 21913392A JP H05201856 A JPH05201856 A JP H05201856A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は種々の貯蔵条件下にあっても略安定
した溶解プロフィルが得られるように水性アクリルポリ
マー懸濁液から形成されたコーティングを有する経口投
与用の放出制御型の投与薬剤を提供する。 【構成】 治療活性剤を含む基剤を可塑化アクリルポリ
マー水性懸濁液でコーティングし、コーティングされた
基剤を、高温及び／又は高相対湿度の貯蔵条件下でもほ
とんど影響されない高安定溶解プロフィルを得るまで可
塑化アクリルポリマーのガラス転移温度よりも高い温度
で硬化させることにより前記アクリルポリマー水性懸濁
液から形成したコーティングを有する高安定性の固形放
出制御型投与薬剤を得る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の利用分野】本発明はアクリルポリマー水性懸濁
液から形成したコーティングを有する高安定性の固形放
出制御型薬剤、特に固形投与薬剤に関する。
【０００２】
【発明の背景】あらゆる形態の少用量の投与剤にとって
重要なのはその安定性である。投与薬剤の安定性は特定
の容器及び環境内に貯蔵される時にその物理的、化学
的、微生物学的、治療学的及び毒物学的性質を維持でき
るかどうかに係わる。安定性測定の必要条件は例えば物
品製造要項（ＧＭＰｓ‐Good Manufacturing Practice
s）、米国薬局方（U.S.P.）、新薬使用法（ＮＤＡｓ‐N
ew Drug Applications ）及び研究用新薬使用法（ＩＮ
Ｄｓ‐Investigational New Drug Applications ）に記
載されている。
【０００３】持続的放出性の投与薬剤に使用される成分
は貯蔵中の物理的安定性に関して特殊な問題を伴なうこ
とが多い。例えば、従来この型の投与薬剤に使用されて
いるワックスは長期にわたって貯蔵されると物理的に変
性することが知られており、製造時に安定させたり、変
化を防止する配慮がなされている。脂肪やワックスを精
製した状態で使用すると不安定な形に結晶し、製造時の
安定性試験中又は以後の貯蔵中にその有効性に予期でき
ない変動が現われることも知られている。
【０００４】製品に組込む前に個々の成分が安定な形に
なり、処理を施してもこの状態が変化しないようにした
り、添加剤を組込むことで不安定化を遅らせたり、投与
薬剤の個々の成分を最終製品が完成する前に安定状態に
達するように誘導するなど、種々の方法を用いて高安定
性の放出制御型投与薬剤を実現できる場合が多い。
【０００５】製品中の水分が製品の安定性に影響するお
それがあることも公知である。例えばエチルセルロース
のようなポリマーフィルムの水和レベルの変化が透水率
及び薬効を変化させる可能性がある。さらにまた、アラ
ビアゴムのような結合剤が水分と熱の作用に置かれると
溶解し難くなることも知られている。ただし、製品の水
分は加工工程の制御と製品の適切な包装によってかなり
適切に制御することができる。
【０００６】放出制御型投与薬剤を開発するため、公知
技術ではある種のセルロース誘導体，ゼイン，アクリル
樹脂，ワックス，高級脂肪アルコール，乳酸重合体，グ
リコール酸重合体のような疎水性ポリマーが使用されて
いる。錠剤，カプセル，坐薬，丸薬，ビーズ又は微小球
剤のような放出制御型投与薬剤を開発するためにこれら
のポリマーを使用する方法として、個々の投薬単位をこ
れらの疎水性ポリマーでコーティングする。このような
疎水性コーティングを溶液、懸濁液又は乾燥状態材料か
ら形成することは公知である。これらのポリマーの多く
は低水溶性であるから、ポリマーを有機溶媒に溶かし、
この溶液を（ビーズや錠剤のような）個々の薬剤にスプ
レーし、溶媒を蒸発させることによりコーティングする
のが普通である。
【０００７】公知技術では例えば錠剤やビーズを被覆す
るフィルムのように外観上の理由から、あるいは味付け
マスクするために疎水性ポリマーの水性懸濁液が使用さ
れている。ただし、このような投与薬剤はこれに含有さ
れている活性薬を即時放出投与するために使用されるも
のである。
【０００８】疎水性ポリマー水性懸濁液を使用して安定
した放出制御型の薬剤を製造する試ろは安定性の問題が
解決されないため未だ成果を上げていない。従って、疎
水性ポリマーの水性懸濁液から放出制御型の薬剤を製造
することが望ましい。しかし、疎水性ポリマーの水性懸
濁液を使用して安定した放出制御型の薬剤を製造するこ
とは安定性の問題を克服できないため今日まで成功して
いない。具体的には、数時間以上にわたる所期の活性薬
放出プロフィルを得るため水性ポリマー懸濁液を使用し
てこれらの薬剤をコーティングした場合、エイジングに
伴なって溶解放出プロフィルが変化することは既に公知
である。ポリマーを有機溶媒に溶かして塗布すればこの
不安定性という問題が解消されることも公知である。し
かし、ポリマーコーティングの形成に有機溶媒を使用す
ることは引火性、発癌性、環境汚染、及び一般的な安全
性という点で問題である。
【０００９】このことはＰＥＧを含むエチルセルロース
（配合比２：１；コーティング総量＝３％ｗ／ｗ）；ユ
ードラジット（Ｅudragit ）を含むエチルセルロース
（配合比２：１；コーティング総量＝３％ｗ／ｗ）；及
びユードラジットＲＬ（コーティング量＝1.5 ｗ／ｗ）
でフィルムコートしたテオフィリンミニタブレットを温
度及び相対湿度を変えて貯蔵した結果が薬剤の放出速度
に及ぼした影響を報告したマンディ（Ｍunday ）等の最
近のリポート（Drug Devel.and Indus.Phar.,17（15）2
135-2146 （1991）で明らかにされた。相対湿度（Ｒ
Ｈ）を５５〜６０％の範囲に維持し、２８℃，３５℃及
び４５℃でサンプルを等温貯蔵し、その際、貯蔵条件を
周期的に変え、先ず２４時間にわたり４５℃，５５％Ｒ
Ｈ、続く２４時間は２８℃，２０％ＲＨ、次の２４時間
は５℃，１０％ＲＨとし、さらにこのサイクルを繰返え
し、以後２４時間ごとに貯蔵条件を交互に４５℃，５５
％ＲＨと２８℃，０％ＲＨとに設定した。上記ストレス
条件下の貯蔵によって生じたエイジング現象がポリマー
フィルムの性質に関係なく溶解を防げた。上記リポート
によれば、コーティング後最初の２１日目（等温貯蔵）
に放出速度の低下が最大となる。
【００１０】有機溶媒溶液からポリマーを塗布すればこ
のような不安定の問題が起こらないことは公知である
が、ポリマーコーティングの調製に有機溶媒を使用する
ことは、投与薬剤は可燃性，発癌性，環境汚染及び安全
性という点で問題をはらむことになるので好ましくな
い。
【００１１】有機コーティングを使用して放出制御型の
薬剤を製造する試みは安定性を欠き、貯蔵中に薬剤放出
速度が変化することでも成功していない。例えば、ロー
ム ファーマ（Ｒohm Ｐharma ）社から市販されている
ユードラジット（Ｅudragit ）のような水性アクリルポ
リマー懸濁液から形成された不安定化遅延コーティング
を利用する放出制御型薬剤の製造が望ましいとされて来
た。しかし、貯蔵条件下で安定な放出制御型薬剤を得る
ことは今もって不可能である。即ち、メーカーが設定し
た４５℃で２時間という硬化条件に従って硬化した場
合、ユードラジットから成る放出制御コーティングが不
安定であることは既に公知である。
【００１２】
【発明の概要】従って、本発明の目的は種々の貯蔵条件
下にあっても薬剤のほぼ安定した溶解プロフィルが得ら
れるように水性アクリルポリマー懸濁液から形成された
放出制御コーティングを有する経口投与用の放出制御型
投与薬剤を提供することにある。本発明の他の目的は、
長期にわたる高温及び高湿度のような苛酷な条件下で安
定なアクリル樹脂の水性懸濁液でコーティングした放出
制御型投与薬剤を提供することにある。上記及びその他
の目的は、含有する治療活性剤をほぼ安定したパターン
で放出する水性アクリル樹脂懸濁液から形成した放出制
御コーティングを有する固形投与薬剤に係わる。
【００１３】本発明はコーティングを施した薬剤を高い
又は“苛酷な”温度及び湿度条件下にある程度の時間を
置けば治療活性剤の放出速度が広範囲の温度及び／又は
湿度条件下におけるエイジングにもかかわらずほとんど
変化しない所期の終点が得られるという驚くべき所見に
も係わる。この驚くべき所見によれば、本発明の放出制
御コーティングを種々の投与形態に応用することにより
安定した放出制御型の薬剤を製造することができる。
【００１４】本発明は治療活性剤から成るコアと、例え
ば胃液のような水溶液中で治療活性剤を制御下に放出で
きるのに充分な量のアクリル樹脂の水性懸濁液で形成し
たコーティングとで構成された固形の投与薬剤にも係わ
る。この固形投与薬剤は治療活性剤の放出が高温及び／
又は高湿度下にあってもほとんど影響されなようにコー
ティングを施してから硬化させる。
【００１５】本発明は又、治療活性剤でコーティングし
た複数の製薬用不活性ビーズと、水溶液中で前記治療活
性剤を制御下に放出するのに好適な厚さのアクリル樹脂
オーバコートから成る安定した放出制御型の固形経口投
与薬剤に係わる。コーティングされたビーズを可塑化ア
クリルポリマーのガラス転移温度よりも高い温度で長時
間にわたって硬化させることにより、高温及び／又は高
湿度の貯蔵条件下でもほとんど影響されない溶解プロフ
ィルを有する最終製品を得る。
【００１６】さらにまた、本発明は治療活性剤を可塑化
アクリルポリマーでコーティングし、これを高温及び／
又は高相対湿度の貯蔵条件下でもほとんど影響されない
薬剤溶解プロフィルを可能にする時間にわたって可塑化
アクリルポリマーのガラス転移温度以上の有効温度で硬
化させた高安定性の固形放出制御型投与薬剤に係わる。
【００１７】本発明は又、アクリルポリマーの水性懸濁
液で基剤をコーティングした高安定性放出制御型の薬剤
を得る方法において、可塑化アクリルポリマーの水性懸
濁液を調製し、治療活性剤を含む固形基剤を調製し、前
記基剤が水溶液中に露出すると前記治療活性剤の所定の
放出制御を達成するのに充分な量の前記可塑化アクリル
ポリマー水性懸濁液で前記基剤をコーティングし、前記
コーティングされた基剤を可塑化アクリルポリマー水性
懸濁液のガラス転移温度よりも高い温度で加熱すること
によって硬化させ、前記基剤が高温及び／又は高湿の貯
蔵条件下に置かれてもほとんど影響されない溶解プロフ
ィルが得られる終点に達するまで硬化を続けるステップ
から成ることを特徴とする方法。
【００１８】他の実施態様では上記方法が特定の薬剤に
上述した段階的硬化処理を施し、薬剤の溶解プロフィル
がほぼ安定化するまで薬剤の溶解プロフィルを観察する
ことによってこの特定薬剤の終点を求めるステップをも
含む。必要なら前記終点に基づいて薬剤に変更を加える
ことにより、治療活性剤の所期の溶解プロフィルを得
る。
【００１９】本発明の好ましい実施例では、放出制御コ
ーティングを形成するアクリルポリマーを１種類又は２
種類以上のアンモニオメタクリレート共重合体から成
る。アンモニオメタクリレート共重合体は公知であり、
「ＮＦ XVII」には第４アンモニウム基含有量の低いア
クリル及びメタクリル酸エステルの完全重合化共重合体
であると記載されている。
【００２０】放出制御型薬剤を得るためには、治療活性
剤を含む基剤を、約５〜１５％の重量利得レベルを得る
のに充分な量のアクリルポリマー水性懸濁液でコーティ
ングすることを必要とするのが普通であるが、治療活性
剤の物理的性質、所期の放出速度、水性アクリルポリマ
ー懸濁液中の可塑化剤添加量、及び添加態様によっては
コーティングの重量利得レベルが上記値以下でも以上で
もよい。
【００２１】本発明の適当な放出制御型薬剤の一例で
は、３７℃、９００ml水性緩衝液（ｐＨ1.6 〜7.2 ）
中、１００rpm という条件下で投与薬剤の試験管内溶液
速度を米国薬局方パドル（Paddle）法に従って測定した
結果、１時間後に治療活性剤の12.5〜42.5（重量）％が
放出され、２時間後に２５〜５５（重量）％が放出さ
れ、４時間後に４５〜７５（重量）％が放出され、６時
間後に５５〜８５（重量）％が放出される。この例が本
発明を制限するものでないことはいうまでもない。
【００２２】詳しく上述したような所与の治療活性剤に
関して所期の溶解プロフィルを得るためには、物理的性
質の異なる２種類以上のアンモニオメタクリレート共重
合体を組込まねばならない場合がある。例えば、中性
（メタ）アクリルエステルに対する第４アンモニウム基
のモル比を変化させることにより、形成されるコーティ
ングの透過性を変え得ることは公知である。
【００２３】本発明の好ましい実施例では、ローム フ
ァーマ社から商品名ユードラジット（Ｅudragit ）ＲＬ
３０Ｄ及びユードラジット（Ｅudragit ）ＲＳ３０Ｄで
それぞれ市販されている。２種類の、水性懸濁液の形で
使用されるアクリル樹脂ラッカーの混合物からアクリル
コーティングを形成する。ユードラジットＲＬ３０Ｄ及
びユードラジットＲＳ３０Ｄは第４アンモニウム基含有
量の低いアクリルエステル及びメタクリルエステルの共
重合体であり、アンモニウム基と残りの中性（メタ）ア
クリルエステルのモル比はユードラジットＲＬ３０Ｄの
場合には１：２０、ユードラジットＲＳ３０Ｄの場合に
は１：４０である。平均分子量は約150,000 である。参
照記号ＲＬ（高透過性）及びＲＳ（低透過性）はそれぞ
れの透過性を表わす。ユードラジットＲＬ／ＲＳ混合物
は水及び消化液に溶けないが、この混合物から形成され
たコーティングは膨潤可能であり、水溶液及び消化液を
透過させる。
【００２４】所期の溶解プロフィルを有する放出制御型
薬剤を得るには本発明のユードラジットＲＬ／ＲＳ懸濁
液を所要の比率で混合すればよい。１００％ユードラジ
ットＲＬ、５０％ユードラジットＲＬと５０％ユードラ
ジットＲＳと、及び１０％ユードラジットＲＬと９０％
ユードラジットＲＳで遅延コーティングを形成すること
によってそれぞれ所要の放出制御型調合剤を得ることが
できる。それぞれのアクリル樹脂ラッカーの相対量を変
えることによって溶解プロフィルを変化させるだけでな
く、例えば、遅延コーティングの厚さを増減することに
よって最終製品の溶解プロフィルを変化させることがで
きる。
【００２５】本発明においてコーティングとして使用す
るアクリルポリマー水性懸濁液を錠剤、丸薬（又はビー
ズ）、微小球剤、種子状剤、ペレット、イオン交換、ビ
ーズ及びその他の多粒系と併用することにより治療活性
剤の放出を所期の態様で制御することができる。本発明
の製法で調製された顆粒、丸薬、ペレットなどはカプセ
ルなど適当な投与形態で提供することができる。
【００２６】本発明のコーティング組成物は平滑かつ美
麗で、色素などのようなコーティング添加物を支持する
ことができ、毒性がなく、不活性で、粘つかない強靭
な、連続的なフィルムを形成できるものでなければなら
ない。可塑化剤を組込むことでフィルムの物理的性質が
一段と改善されるとの所見に照らして、本発明に使用さ
れるアクリルコーティングは有効量の適当な可塑化剤を
含むことが好ましい。例えば、可塑化剤を使用すること
によりフィルムの弾性を高め、懸濁液のフィルム形成温
度を低下させることができる。アクリル樹脂の可塑化は
いわゆる“内部可塑化”又は“外部可塑化”によって達
成できる。
【００２７】内部可塑化とはポリマーの分子構造を例え
ば共重合によって直接変化させるものであり、その手段
として作用の変更及び／又は置換、側鎖数の制御、ポリ
マー長さの制御などが採用される。コーティング溶液の
調合者は通常この方法を採用しない。外部可塑化は乾燥
フィルムのフィルム性質に必要な変化が起こるようにフ
ィルム溶液に適当な物質を添加する方法である。適切な
可塑化剤であるかどうかはポリマーに対する新和力又は
溶媒和力及びポリマー間付着防止能力によって判断され
る。このような作用は分子の剛度をやわらげることによ
って所要の可撓性を与える。
【００２８】一般に、コーティング溶液に含まれる可塑
化剤の量はフィルム形成物の濃度を基準として設定さ
れ、多くの場合、フィルム形成物に対して約１〜５０重
量％である。ただし、可塑化剤の濃度は特定のコーティ
ング溶液及び塗布方法について慎重に実験したのち初め
て正しく測定することができる。最も好ましい量として
は、約２０％の可塑化剤がアクリルポリマー水性懸濁液
に含まれるようにする。
【００２９】特定のポリマーに好適な可塑化剤を決定す
る際に重要なパラメータとなるのはそのポリマーのガラ
ス転移温度（Ｔｇ）と関連するパラメータである。ガラ
ス転移温度はポリマーの物理的性質に根本的な変化が現
われる温度又は温度範囲と関連する。この変化は状態変
化を反映せず、ポリマーの高分子移動度の変化を反映す
る。Ｔｇ以下の温度では、ポリマー鎖の移動度がきびし
く制約される。従って、所与のポリマーについて、もし
そのＴｇが室温以上なら、ポリマーはガラスとして挙動
し、硬く、非可撓性であり、どちらかといえば脆く、こ
のような性質はコーティングを施された投与薬剤がある
程度の外部的応力を受けることを考慮すればフィルムコ
ーティングに好適ではない。
【００３０】ポリマーマトリックスに適当な可塑化剤を
組込むことによってＴｇが効果的に低下させる結果とな
り、周囲条件下でフィルムが比較的柔軟に、比較的可撓
的になり、多くの場合比較的強靭になるから、機械的応
力に対する抵抗力が増大する。
【００３１】好適な可塑化剤であることのその他の条件
としてエチルセルロースのためのすぐれた“膨潤剤”と
して作用できること、水に溶けないことなどが挙げられ
る。本発明のアクリルポリマーに好適な可塑化剤の例と
してはクエン酸トリエチルＮＦ XVI 、クエン酸トリブ
チルのようなクエン酸エステルのほか、フタル酸ジブチ
ル、１，２‐プロピレングリコールなどがある。本発明
のエチルセルロース水性懸濁液にはクエン酸トリエチル
が特に好ましい可塑化剤である。少量のタルクを添加す
ることによって水性懸濁液が処理中に粘着する傾向が軽
減され、タルクが研磨剤として作用することも明らかに
なっている。
【００３２】本発明の高安定性放出制御型薬剤は例えば
経口摂取されて胃液と接触すると治療活性剤をゆっくり
と放出する。本発明による薬剤の放出プロフィルは例え
ばコーティングの量を加減したり、可塑化剤添加態様を
変えたり、アクリル樹脂に対する可塑化剤の量を加減し
たり、添加物又は賦形剤を加えたり、製法を変えるなど
によって変えることができる。
【００３３】本発明と併用できる治療活性剤は多様であ
る。本発明の組成物中に使用できる（例えば薬剤のよう
な）治療活性剤としては水溶性のものもあれば非水溶性
のものもある。このような治療活性剤の例を挙げると、
（例えばジメンヒドリネート，マレイン酸ジフェンヒド
ラミン，マレイン酸クロルフェニラミン及びα‐マレイ
ン酸クロルフェニラミンのような）抗ヒスタミン剤，
（例えばアスピリン，コデイン，モルヒネ，ジヒドロモ
ルホン，オキシコドンなどのような）鎮痛剤，（例えば
ナプロキシン，シクロフェン，インドメタシン，イブプ
ロフェン，アセタミノフェン，アスピリン，スリンダッ
クのような）抗炎剤，（例えばメトクロプラミドのよう
な）胃腸薬及び抗嘔吐剤，（例えばフェニトイン，メプ
ロバメイト，ニトラゼパムのような）抗てんかん剤，
（例えばニフェジピン，パパベリン，ジルチアゼム及び
ニカルジリンのような）血管拡張剤，（例えばリン酸コ
デインのような）鎮咳剤及び去痰剤，（例えばテオフィ
リンのような）抗喘息剤，（例えばアトロピン，スコポ
ラミンのような）抗痙れん剤，（例えばインシュリン，
レパリンのような）ホルモン，（例えばδ‐アクリル
酸，ベンドロフルアザイドのような）利尿剤，（例えば
プロプラノロール，クロニジンのような）抗低血圧剤，
（例えばアルブテロールのような）気管支拡張剤，（例
えばヒドロコルチゾン，トリアムシノロン，プレドニゾ
ンのような）抗炎ステロイド，（例えばテトラサイクリ
ンのような）抗生物質，抗痔核剤，催眠剤，向精神薬，
下痢止め剤，粘液溶解剤，鎮静剤，うっ血除去剤，緩下
剤，制酸剤，ビタミン，興奮剤（フェニルプロパノラミ
ンのような食欲抑制剤を含む）などがある。ただし以上
に挙げた例がすべてではない。
【００３４】好ましい実施例では治療活性剤がヒドロモ
ルホン，オキシコドン，ジヒドロコデイン，コデイン，
ジヒドロモルフィン，モルヒネ，ブプレモルフィン、こ
れらの塩又はこれらの混合物などから成る。他の好まし
い実施例では、治療活性剤がテオフィリンから成る。
【００３５】例えばニューパリエル１８／２０ビーズの
ような製薬用不活性ビーズをアクリル樹脂懸濁液でコー
ティングする場合、コーティングされた複数の高安定性
放出制御型のビーズを、摂取されて胃液と接触すると有
効な放出制御が達成されるのに充分な量だけゼラチンカ
プセルに封入すればよい。この実施例では、例えば、治
療活性剤を水に溶かし、この溶液を支持体、例えばニュ
ーパリエル１８／２０ビーズの表面にウルステルインサ
ートを使用してスプレーすることにより治療活性剤でコ
ーティングされたビーズを調製する。ビーズに対するヒ
ドロモルホンの結合促進及び／又は溶液の着色などを必
要とする場合にはビーズをコーティングする前に必要成
分を添加する。例えば、着色剤を添加した、又は添加し
ないヒドロキシプロピル・メチルセルロースを含む添加
剤を溶液に添加し、これを溶液と（例えば約１時間にわ
たって）混合してからビーズに塗布すればよい。コーテ
ィングされた支持体、即ちこの実施例ではビーズを必要
に応じてバリヤー剤でコーティングすることにより治療
活性剤をアクリルコーティングから分離することも可能
である。好適なバリヤー剤の１例としてヒドロキシプロ
ピル・メチルセルロースが挙げられる。ただし、その他
の公知フィルム形成物を使用してもよい。バリヤー剤は
最終製品の溶解速度に影響しないことが好ましい。
【００３６】ヒドロモルホンでコーティングし、（必要
に応じて）さらにヒドロキシプロピル・メチルセルロー
スで保護したビーズをアクリルポリマーでコーティング
する。アクリルポリマー懸濁液は有効量の可塑化剤、例
えばクエン酸トリエチルをも含むことが好ましい。既製
のアクリル樹脂懸濁液としてユードラジットＲＳ３０Ｄ
やユードラジットＲＬ３０Ｄなど一連のユードラジット
シリーズが市販されている。
【００３７】本発明のコーティング溶液はフィルム形成
物のほかに、可塑化剤、溶媒系（即ち、水）、及び外観
を美しくすると共に製品を目立たせるための着色剤をも
含むことが好ましい。治療活性剤の溶液に着色剤を添加
するか、即ち、コーティングと共に着色を行うようにし
てもよい。薬剤を着色するのに好適な成分は二酸化チタ
ンやカラー顔料、例えば酸化鉄顔料などである。ただ
し、顔料を組込むとコーティングの遅延効果が増大する
ことがある。以上に述べた方法以外の適当な方法で本発
明の薬剤に着色することも可能である。
【００３８】公知の適当なスプレー装置を使用してスプ
レーすることにより治療活性剤から成る支持体にアクリ
ルポリマーの可塑化コーティングを施せばよい。好まし
い方法としては、ウルステル流動層システムを利用し、
アクリルポリマーコーティングをスプレーしながら下方
からの空気噴流によってコア材料を流動させ、乾燥させ
る。治療活性剤の物理的性質や可塑化剤の組込み態様な
どを考慮して前記コーティングされた支持体が水溶液、
例えば胃液と接触すると所定の制御下に治療活性剤を放
出するに充分な量のコーティングを塗布することが好ま
しい。アクリル樹脂でコーティングしたのち、必要に応
じて別のフィルム形成物、例えばオパドリー（Ｏpadry
）のオーバーコートをビーズに塗布する。このオーバ
ーコートの目的はビーズの集塊現象を極力防止すること
にある。
【００３９】次に治療活性剤の安定した放出速度を得る
ためコーティングされたビーズを硬化させる。従来、硬
化は例えばユードラジットでコーティングされた薬剤の
場合なら塗布後２時間にわたって４５℃の流動層を介し
て行われている。ローム ファーマ社は２０％固形物レ
ベルのクエン酸トリエチルで可塑化されたユードラジッ
トＲＳ３０Ｄのガラス転移温度（Ｔｇ）以上であること
からこの標準的硬化方法を推奨している。しかし、この
方法では後述の実験例によって立証されるように、貯蔵
後、薬剤の溶解プロフィルが不安定になる。
【００４０】本発明の方法における硬化ステップはコー
ティングを施された基剤、例えばビーズをコーティング
剤のＴｇよりも高い温度で加熱し、高温及び／又は高湿
度の貯蔵条件下でもほとんど影響されない溶解プロフィ
ルが得られる終点に達するまで硬化処理を続けることに
よって達成される。一般に、硬化時間は約２４時間以上
であり、硬化温度は例えば約４５℃でよい。本発明で
は、コーティングを施された基剤を周囲条件以上の湿度
環境に置かれなくても安定した最終製品を得られること
も明らかになった。
【００４１】標準的な方法で硬化させた公知製品におけ
る溶解プロフィル変化のメカニズムとしては、貯蔵の過
程で硬化がさらに続行し、溶解プロフィルがほぼ一定と
なる安定した終点に到達できないためとも考えられる。
これに対して本発明の方法で硬化させた製品では、治療
活性剤の放出速度が貯蔵中の温度及び湿度の上昇にほと
んど影響されない。
【００４２】本発明の好ましい実施例では、コーティン
グを施された基剤を所要の時間にわたって可塑化アクリ
ルポリマーのＴｇよりも高い温度でオーブン硬化させる
ことによって安定した製品が得られ、硬化に要する温度
及び時間は個々の薬剤ごとに実験に基づいて決定され
る。
【００４３】本発明のいくつかの実施例では、約２４〜
４８時間にわたる約４５℃の温度でのオーブン硬化によ
って安定した製品を得る。従って、実施態様によっては
製品を例えば３６時間にわたって硬化させることが好ま
しい場合もあり、いくつかの好ましい実施例では製品を
約４０時間にわたって硬化させる。本発明の放出制御コ
ーティングを施した製品を、その製品によっては４８時
間以上、例えば６０時間またはそれ以上硬化させねばな
らない場合もあり得る。
【００４４】本発明の放出制御コーティングを錠剤に塗
布する場合には、錠剤のコア（例えば基剤）は治療活性
剤のほかに例えばスクロース，デクストロース，ラクト
ース，微晶セルロース，キシリトール，フラクトース，
ソルビトール、これらの混合物などのような不活性製薬
用充填剤（希釈剤）を含むことができる。カルシウム又
はマグネシウムソープのような適量の製薬用潤滑剤を、
錠剤コア成分を圧縮する前に上記賦形剤成分に添加して
もよい。最も好ましくは固形投与薬剤に対して約0.5 〜
３重量％のステアリン酸マグネシウムを添加する。
【００４５】本発明の放出制御を達成するのに充分な量
のアクリル樹脂コーティングを施した錠剤はビーズの調
製に関して上述したのと同様の態様で調合し、硬化すれ
ばよい。当業者には明らかなように、特定の高温、高湿
において必要な硬化条件、及び安定した製品を得るのに
必要な時間範囲は個々の薬剤に応じて異なる。
【００４６】以下に挙げる実験例で本発明の内容がさら
に明らかになるであろう。ただし、これらの実験例が特
許請求の範囲を制限するものではない。
【００４７】
【実施例の説明】例 １ ヒドロモルホンビーズの調製 ヒドロモルホンＨＣl を水に溶かし、２０％ｗ／ｗのオ
パドリー（Ｏpadry ）Ｙ-5-1442 ライトピンク（ペンシ
ンバニア州 ウエストポイント市のカロロン（Ｃoloro
n）社から市販され、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース，ヒドロキシプロピルセルロース，二酸化チタン，
ポリエチレングリコール及びＤ＆Ｃ Ｒed No.30 Ａlu
minium Ｌake を含有する）を添加し、約１時間にわた
って混合し、ウルステルインサートを使用してニューパ
リエル１８／２０ビーズにスプレーすることによってヒ
ドロモルホンビーズを調製した。得られた製品の組成は
表１の通りであった。
【００４８】
【表１】
【００４９】例 ２ 例２では例１の方法で調製されたヒドロモルホンビーズ
を表２に示すように重量利得が５％となるようにユード
ラジットＲＳ３０Ｄでコーティングした。最終乾燥処理
は行わなかった。
【００５０】
【表２】
【００５１】ヒドロモルホンビーズをその初期溶解をテ
ストし、次いで３７℃／８０°ＲＨ（ＲＨ＝相対湿度）
の促進条件下で１カ月間貯蔵した。１カ月後、ビーズに
集塊現象が認められた。溶解テストは米国薬局方バスケ
ット法に従って３７℃、１００rpm の条件下に初めの１
時間はｐＨ1.2 の胃液７００mlで、次いでｐＨ7.5 、９
００mlに変えて実施した。適量のビーズが入っている開
口カプセルを容器内に置くことによって溶解させた。結
果を表３に示す。
【００５２】
【表３】
【００５３】この結果から明らかなように、ビーズを促
進貯蔵条件下に置くとコーティングされたビーズからの
ヒドロモルホンＨＣl の溶解が著しくスローダウンし
た。
【００５４】例 ３ 溶解抑制コーティングの保護 例２のヒドロモルホンビーズの溶解減速がヒドロモルホ
ンと抑制コーティングとの間の安定性の問題に起因する
かどうかを確めるため、例３では例１の手順に従ってニ
ューパリエル（Ｎu Ｐariel ）ヒドロモルホンビーズを
調製し、ＨＰＭＣでコーティングし、抑制層なしでテス
トした。溶解テストは貯蔵前と、３７℃乾燥状態及び３
７℃／８０％ＲＨでの貯蔵後に実施した。結果を表４に
示す。
【００５５】
【表４】
【００５６】例３の結果から明らかなように、抑制層を
含まない被覆ビーズは安定であった。オーブン内での
“乾燥状態”下での相対湿度を測定するため、６０℃オ
ーブン内に配置した水を満たした除湿器内の相対湿度を
次のように測定した。先ず、約５００ｇの精製水をプラ
スチック製の除湿器に注入し、メタルガードを挿入し
た。湿度計／温度インジケータをガードの上に置き、除
湿器に蓋をして２４時間にわたり６０℃オーブン内に置
いた。２４時間後、除湿器内の相対湿度は８５％、温度
は６０℃であった。湿度計だけを６０℃オーブンに２４
時間置いた場合、相対湿度は６０℃において９％であっ
た。
【００５７】例 ４ 先行技術による硬化 例４では、例３の方法で調製したヒドロモルホンビーズ
を重量利得が５％となるようにユードラジットＲＳでコ
ーティングした。コーティングを施したのち、流動層ド
ライヤーで２時間にわたり４５℃でビーズを乾燥（硬
化）させた。この温度は固形物レベル２０％のクエン酸
トリエチルで可塑化したユードラジットＲＳ３０ＤのＴ
ｇよりも高い温度である。貯蔵前と貯蔵後に溶解テスト
を実施し、貯蔵後のテストは３７℃乾燥状態と３７℃／
８０％ＲＨでの貯蔵後に実施した。結果を表５に示す。
【００５８】
【表５】
【００５９】この結果から明らかなように、ビーズから
のヒドロモルホンの溶解は貯蔵で著しく変化し、例４に
おいて採用される短い硬化ステップでは安定性／硬化の
問題が解決されなかった。
【００６０】例５−６ 抑制層の保護 例５では例４の方法で調製したユードラジットコーティ
ングを施したビーズをさらに５％ＨＰＭＣでコーティン
グすることにより抑制層を環境を保護した。貯蔵前と貯
蔵後に溶解テストを実施し、貯蔵後のテストは３７℃乾
燥状態と３７℃／８０％ＲＨでの貯蔵後に実施した。結
果を表６に示す。
【００６１】
【表６】
【００６２】例６では例４の方法で調製したユードラジ
ットコーティングを施したビーズを未硬化のまま５％Ｈ
ＰＭＣでさらにコーティングすることにより抑制層を環
境から保護した。溶解テストは貯蔵前と、３７℃乾燥状
態及び３７℃／８０％ＲＨでの貯蔵後に実施した。結果
を表７に示す。
【００６３】
【表７】
【００６４】表６及び表７に示した結果から明らかなよ
うに、（特にユードラジットコーティングを施した球状
体のような）球状体を促進的貯蔵条件下における集塊現
象から保護すること以外、最終ＨＰＭＣコーティングに
は例５及び６の製品を安定化させる効果はなかった。た
だし、上記結果に照らして、促進条件下に溶解プロフィ
ルは変化するものの３７℃乾燥状態又は３７℃／８０％
ＲＨでの貯蔵中に硬化終点に達し得るものと考えられ
る。
【００６５】例７−９ 抑制コーティングの硬化及び成分の最適化 例２−６から得られた結果は抑制層でコーティングした
ビーズの溶解がある点まではスローダウンするがそれ以
上はスローダウンしないことを示唆した。しかし、終点
に達するのが遅過ぎた。
【００６６】薬剤中のヒドロモルホンは環境から保護さ
れているから、促進貯蔵条件（例えば３７℃／８０％Ｒ
Ｈ）下に置かれることで抑制層が一段と“硬化”したと
考えられる。そこで、製造過程において製品を終点溶解
まで硬化させるのに必要な処理条件を確定するためのテ
ストをも実施した。
【００６７】好適な溶解プロフィルを有する薬剤を得る
ため、コーティングを５％重量利得以下にするのではな
く、比較的可溶性の高いユードラジットＲＬ（メタクリ
ルエステル対第４アンモニウム基の比が１：２０）を抑
制層に含有させた。
【００６８】例７−９では例５の方法でヒドロモルホン
ビーズを調製した。例７の場合、抑制層は１００％ユー
ドラジットＲＬで形成し、例８では５０％ユードラジッ
トＲＬ及び５０％ユードラジットＲＳで形成し、例９で
は１０％ユードラジットＲＬ及び９０％ユードラジット
ＲＳで形成した。例７−９のいずれにおいてもコーティ
ングによる総重量利得は５％であった。
【００６９】例７−９のＨＰＭＣ保護コーティングをそ
れぞれ４５℃乾燥状態で１，２，６，８，１２及び２１
日間にわたって硬化させ、例２に述べたような溶解テス
トを実施した。
【００７０】例７及び８の製品の溶解を検討した結果、
即時放出性の製品であることが判明した。即ち、調合薬
剤を硬化させた後でも、使用された抑制コーティングの
量／タイプが薬剤の即時放出を抑制するには不充分であ
った（即ち、薬剤の１００％近くが１時間後に放出され
た）。下記のような促進条件下で貯蔵することにより例
９の製品をテストした。２１日間硬化させてから、例９
のサンプルを３７℃／８０％ＲＨオーブンに入れ、７日
及び３０日後に例２に示した溶解テストを実施した。
【００７１】例９だけが所要の放出プロフィルを示し、
僅か１日で硬化が完了した。代表的な溶解プロフィル
（３つのサンプルに関する平均結果及び標準偏差）を表
８に示す。
【００７２】
【表８】
【００７３】表８に示す結果から明らかなように、促進
条件下にステトされたサンプルについても１カ月溶解プ
ロフィルは初期硬化サンプルと比較してスローダウンを
全く示していない。即ち、４５℃で２４時間硬化させた
段階で、メタクリレート放出制御フィルムコーティング
は実質的に安定化された。
【００７４】促進的貯蔵条件下で貯蔵することにより例
９をさらにテストした。具体的には、例９の硬化サンプ
ルを３７℃／８０％ＲＨオーブン内に置き、例２で述べ
たような溶解テストを貯蔵前と、１，２，７，１０，２
１及び３０日の貯蔵後に実施した。代表的な溶解プロフ
ィル（３つのサンプルに関する平均結果と標準偏差）を
表９に示す。
【００７５】
【表９】
【００７６】ヒドロホルモンビーズにさらに例５と同様
の処理を施した。例１０の場合、抑制コーティングに９
０：１０の比率でユードラジットＲＳ及びユードラジッ
トＲＬを組込んだ（コーティングに対して５％ｗ／
ｗ）。例１０における組成を表１１に示す。
【００７７】例１０−１２ 抑制コーティングの厚さの最適化 例１０−１２では、所期の放出プロフィルを得るのに最
適のメタクリレートポリマー重量を求めると共に４５℃
乾燥状態における４８時間の硬化ステップの再現性及び
有効性を確認するための実験を行なった。メタクリレー
トの添加量レベルを変えて３バッチを製造し、４５℃乾
燥状態オーブン内で硬化させた。例１０では、例３の方
法で表１０に示すようにヒドロモルホンビーズを調製し
た。
【００７８】
【表１０】
【００７９】
【表１１】
【００８０】例１１及び１２は例１０と同様に調製し
た。ただし例１１では抑制コーティングに９０：１０の
比率でユードラジットＲＳ及びユードラジットＲＬを組
込んだ（コーティングに対して８％ｗ／ｗ）。例１２で
も抑制コーティングに９０：１０の比率でユードラジッ
トＲＳ及びユードラジット（ただしコーティングに対し
て１２％ｗ／ｗ）。例１１及び１２の組成を表１２及び
表１３にそれぞれ示す。
【００８１】
【表１２】
【００８２】
【表１３】
【００８３】例１０で得られた溶解結果から明らかなよ
うに、２４時間硬化後のサンプルの溶解プロフィルは求
めなかったが、２日間硬化後に得られた結果は例９の２
４時間及び４８時間硬化に関して得られた結果とほぼ同
様であった。従って、例１０の製品も２４時間硬化で安
定状態に達するものと考えられる。
【００８４】２日間硬化後、例１１のサンプルをその溶
解プロフィルについてテストし、その際、例１１のサン
プルを１カ月にわたり３７℃／８０％ＲＨの促進条件下
に置いた。例１１のサンプルの代表的な初期溶解プロフ
ィル（３つのサンプルの平均結果）を下記表１４に示
す。
【００８５】
【表１４】
【００８６】例１１に関して得られた上記溶解結果から
明らかなように、２日間硬化後に得られた結果は３７℃
／８０％ＲＨの促進貯蔵条件下で得られた結果とほぼ同
様であり、２日間硬化後の例１１サンプルが安定化され
ていることを示唆している。また、例１１の製品で得ら
れた溶解結果は抑制コーティングを厚く形成した場合に
予想されるようなヒドロモルホン放出速度の減速を示し
た。
【００８７】２日間硬化後、例１２のサンプルを溶解テ
ストし、その際、例１２のサンプルを室温で１カ月、及
び３７℃／８０％ＲＨ、３７℃乾燥状態及び５０℃乾燥
状態の促進条件下でそれぞれ貯蔵した後にテストした。
例１２の代表的な溶解プロフィル（３つのサンプルの平
均結果）を下記表１５に示す。
【００８８】
【表１５】
【００８９】例１２に関して得られた上記溶解結果から
明らかなように、例１２で得た溶解結果は予期した通り
例１０及び１１の比較的薄い抑制コーティングと比較し
てヒドロモルホンの放出速度が低下することを示唆し
た。２日間硬化後に得られた綜合的な結果は８時間及び
１２時間の時点で溶解した薬剤％を除けば３７℃／８０
％ＲＨの促進貯蔵条件下で得られた結果とほぼ同様であ
る。このような結果から判断して、抑制コーティング量
が多い場合には、安定な調合薬剤を得るためにコーティ
ングの硬化時間を長くする必要があるかもしれない。
【００９０】例 １３ コーティングされた硫酸モルヒネビーズ 例１３では本発明の硬化処理を薬剤として硫酸モルヒネ
を代用する調合薬剤に応用した。硫酸モルヒネ及びＨＰ
ＭＣ（Ｏpadry Ｃlear Ｙ-5-7095 ）の懸濁液をウルス
ター（Ｗurster）インサートを含む入口温度６０℃の流
動層ドライヤ中の１８／２０メッシュニューパリエルビ
ーズに加えた。薬剤を装入した後、５％重量利得の保護
コートとしてオパドリー ラベンダー（Ｏpadry Ｌaven
der ）ＹＳ-1-4729 ＨＰＭＣ Ｂase フィルムコーティ
ング懸濁液を塗布した。
【００９１】オーバコーティング処理が完了したら、次
いでＲＳ対ＲＬが９０：１０、利得レベルが５重量％と
なるように混合したユードラジットＲＳ３０Ｄとユード
ラジットＲＬ３０Ｄの混合物から成る抑制コーティング
で硫酸モルヒネビーズをオーバコートした。ユードラジ
ットＲＳ３０Ｄ及びユードラジットＲＬ３０Ｄのこの混
合物を（粘着防止剤としての）タルク及び（可塑化剤と
しての）トリエチルシトレートと共に入口温度３５℃で
ウルスターインサート内で塗布した。抑制オーバコーテ
ィングが完了したら、利得レベルが５重量％となるよう
にオパドリー ラベンダーＹＳ-1-4729 の仕上げオーバ
コーティングを硫酸モルヒネに施した。
【００９２】最終フィルムコーティングが完了したら、
４５℃乾燥オーブン内に置いたペーパ裏張りトレイ上で
硫酸モルヒネビーズを２日間にわたって硬化させた。硬
化後、硫酸モルヒネ分が３０mgとなるようにゼラチンカ
プセルにビーズを充填した。最終組成を下記表１６に示
す。
【００９３】
【表１６】
【００９４】室温，３７℃／８０％ＲＨ、３７℃乾燥状
態、及び５０℃乾燥状態の貯蔵条件で上記硬化処理を施
し、１カ月後及び２カ月後に例１３の製品について溶解
安定性をテストした。結果を下記表１７に示す。
【００９５】
【表１７】
【００９６】表１７に示す結果から明らかなように、硬
化処理は硫酸モルヒネの溶解プロフィルを終点溶解速度
に安定化し、促進貯蔵条件下に貯蔵されたサンプルにお
いてもこの終点溶解速度は一定に維持された。
フロントページの続き (72)発明者 マーク チェイシン アメリカ合衆国，07726 ニュージャージ ー州，マナレイパン，ウェイン コート ３ (72)発明者 フランク ペディ，ジュニア アメリカ合衆国，10598 ニューヨーク州, ヨークタウン ハイツ，ハイアット スト リート 2773

Claims (37)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 アクリルポリマーの水性懸濁液で基剤を
    コーティングした高安定性放出制御型薬剤を得る方法に
    おいて、 可塑化アクリルポリマーの水性懸濁液を調製し、 治療活性剤を含む固形基剤を調製し、 前記基剤が水溶液中に露出した状態で前記治療活性剤の
    所定の放出制御を達成するのに充分な量の前記可塑化ア
    クリルポリマー水性懸濁液で前記基剤をコーティング
    し、 前記コーティングされた基剤を可塑化アクリルポリマー
    水性懸濁液のガラス転移温度よりも高い温度で加熱する
    ことによって硬化させ、前記基剤が高温及び／又は高湿
    の貯蔵条件下に置かれてもほとんど影響されない溶解プ
    ロフィルが得られる終点に達するまで硬化を続けるステ
    ップから成ることを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】 未硬化又はほとんど未硬化の投与薬剤を
    きびしい貯蔵条件下に置き、薬剤の溶解プロフィルがほ
    ぼ安定化するまで薬剤の溶解プロフィルを観察すること
    によって該薬剤の終点を求めるステップをも含むことを
    特徴とする請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記終点に基づいて調合剤に変更を加え
    ることにより前記治療基剤の所期の溶解プロフィルを得
    るステップをも含むことを特徴とする請求項２記載の方
    法。
  4. 【請求項４】 前記治療活性剤を製薬用ビーズの表面に
    塗布し、充分量の硬化した前記塗布ビーズをカプセルに
    封入して１回分ずつの経口投与分を調剤することにより
    前記基剤を経口投与に適した形に調製するステップをも
    含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記治療活性剤を錠剤に組込むことによ
    って前記基剤を経口投与に適した形に調製するステップ
    をも含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記アクリルポリマーが必要量の第４ア
    ンモニウム基を有する１種類又は２種類以上のアクリル
    エステル及びメタクリルエステルの共重合体から成るこ
    とを特徴とする請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】 （メタ）アクリルエステルに対するアン
    モニウム基のモル比が約１：２０のアクリルエステル及
    びメタクリルエステルの第１共重合体を（メタ）アクリ
    ルエステルに対するアンモニウム基のモル比が約１：４
    ０のアクリルエステル及びメタクリルエステルの第２共
    重合体、及び適当な可塑化剤と混合することによって前
    記アクリルポリマーを調製することを特徴とする請求項
    ６記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記コーティングされた基剤を終点に達
    するまで少なくとも約２４時間にわたって硬化させるこ
    とを特徴とする請求項１記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記コーティングされる基剤を約２４〜
    ４８時間にわたって硬化させることを特徴とする請求項
    １記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記コーティングされる基剤を約４８
    時間にわたって硬化させることを特徴とする請求項１記
    載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記治療活性剤を抗ヒスタミン剤，鎮
    痛剤，抗炎剤，胃腸薬，抗嘔吐剤，抗てんかん剤，血管
    拡張剤，鎮咳剤，去痰剤，抗喘息剤，抗痙れん剤，ホル
    モン，利尿剤，抗低血圧剤，気管支拡張剤，抗炎ステロ
    イド，抗生物質，抗痔核剤，催眠剤，向精神薬，下痢止
    め剤，粘液溶解剤，鎮静剤，うっ血除去剤，緩下剤，制
    酸剤，ビタミン，及び興奮剤から成るグループから選択
    することを特徴とする請求項１記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記治療活性剤をヒドロモルホン，オ
    キシコドン，ジヒドロコデイン，コデイン，ジヒドロモ
    ルフィン，モルヒネ，これらの塩、及びこれらの混合物
    から成るグループから選択することを特徴とする請求項
    １記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記治療活性剤でテオフィリンである
    ことを特徴とする請求項１記載の方法。
  14. 【請求項１４】 請求項１記載の方法に従って調製され
    た高安定性の製品。
  15. 【請求項１５】 請求項４記載の方法に従って調製され
    た高安定性の製品。
  16. 【請求項１６】 請求項５記載の方法に従って調製され
    た高安定性の製品。
  17. 【請求項１７】 治療活性剤から成る基剤を含み、前記
    基剤を可塑化アクリルポリマーの水性懸濁液でコーティ
    ングし、少なくとも約２４時間にわたって可塑化アクリ
    ルポリマー水性懸濁液のガラス転移温度よりも高い温度
    で硬化させることによりコーティングされた基剤が高温
    及び／又は高相対湿度の貯蔵条件下でもほとんど影響さ
    れない安定した溶解プロフィルを得るようにしたことを
    特徴とする高安定性放出制御型固形投与剤。
  18. 【請求項１８】 前記治療活性剤を前記可塑化アクリル
    ポリマー水性懸濁液で約５〜１５％の重量利得レベルま
    でコーティングすることを特徴とする請求項１７記載の
    高安定性放出制御型固形投与剤。
  19. 【請求項１９】 前記アクリルポリマーコーティングを
    所要量の第４アンモニウム基を有するアクリルエステル
    及びメタクリルエステルの少なくとも１つの共重合体か
    ら成ることを特徴とする請求項１７記載の高安定性放出
    制御型固形投与剤。
  20. 【請求項２０】 前記アクリルポリマーコーティングが
    （メタ）アクリルエステルに対するアンモニウム基のモ
    ル比が約１：２０のアクリルエステル及びメタクリルエ
    ステルの第１共重合体と（メタ）アクリルエステルに対
    するアンモニウム基のモル比が約１：４０のアクリルエ
    ステル及びメタクリルエステルの第２共重合体の混合物
    から成り、前記第２共重合体に対する前記第１共重合体
    の比が約１０：９０〜９０：１０であることを特徴とす
    る請求項１７記載の高安定性放出制御型固形投与剤。
  21. 【請求項２１】 前記基剤を不活性の製薬用ビーズに前
    記治療活性剤を塗布することによって調製したことを特
    徴とする請求項１７記載の高安定性放出制御型固形投与
    剤。
  22. 【請求項２２】 複数のコーティングし、硬化させたビ
    ーズを、胃液及び腸液と接触した状態で有効な放出制御
    が達成されるのに充分な量だけカプセルに封入したこと
    を特徴とする請求項２１記載の高安定性放出制御型固形
    投与剤。
  23. 【請求項２３】 前記基剤を不活性成分を添加するか、
    又は添加せずに圧縮して錠剤としたことを特徴とする請
    求項１７記載の高安定性放出制御型固形投与剤。
  24. 【請求項２４】 約４８時間にわたって硬化された請求
    項１７記載の高安定性放出制御型固形投与剤。
  25. 【請求項２５】 前記基剤を不活性剤を添加するかまた
    は添加せずに圧縮して錠剤としたことを特徴とする請求
    項１７記載の高安定性放出制御型固形投与剤。
  26. 【請求項２６】 前記治療活性剤を抗ヒスタミン剤，鎮
    痛剤，抗炎剤，胃腸薬，抗嘔吐剤，抗てんかん剤，血管
    拡張剤，鎮咳剤，去痰剤，抗喘息剤，抗痙れん剤，ホル
    モン，利尿剤，抗低血圧剤，気管支拡張剤，抗炎ステロ
    イド，抗生物質，抗痔核剤，催眠剤，向精神薬，下痢止
    め剤，粘液溶解剤，鎮静剤，うっ血除去剤，緩下剤，制
    酸剤，ビタミン，及び興奮剤から成るグループから選択
    したことを特徴とする請求項１７記載の高安定性放出制
    御型固形投与剤。
  27. 【請求項２７】 前記治療活性剤をヒドロホルモン，オ
    キシコドン，ジヒドロコデイン，コデイン，ジヒドロモ
    ルフィン，モルヒネ，これらの塩及びこれらの混合物か
    ら成るグループから選択したことを特徴とする請求項１
    ７記載の高安定性放出制御型固形投与剤。
  28. 【請求項２８】 前記治療活性剤がテオフィリンである
    ことを特徴とする請求項１７記載の高安定性放出制御型
    固形投与剤。
  29. 【請求項２９】 治療活性剤を塗布した不活性の製薬用
    ビーズから成る基剤を含み、 前記基剤を（メタ）アクリルエステルに対するアンモニ
    ウム基のモル比が約１：２０のアクリルエステル及びメ
    タクリルエステルの第１共重合体と（メタ）アクリルエ
    ステルに対するアンモニウム基のモル比が約１：４０の
    アクリルエステル及びメタクリルエステルの第２共重合
    体を、前記第２共重合体に対する前記第１共重合体の比
    が約１０：９０〜９０：１０となるように混合した混合
    物から得た可塑化アンモニオメタクリレート共重合体の
    水性懸濁液で約５〜１５％の重量利得レベルまでコーテ
    ィングし、コーティングされた基剤を少なくとも約２４
    時間にわたって可塑化アクリルポリマー水性懸濁液のガ
    ラス転化温度よりも高い温度で硬化させ、コーティング
    された基剤が高温及び／又は高相対湿度の貯蔵条件下で
    もほとんど影響されない安定した溶解プロフィルを得る
    ようにしたことを特徴とする高安定性放出制御型固形投
    与剤。
  30. 【請求項３０】 約２４〜４８時間にわたって硬化させ
    た請求項２９記載の高安定性放出制御型固形投与剤。
  31. 【請求項３１】 約４８時間にわたって硬化させた請求
    項２９記載の高安定性放出制御型固形投与剤。
  32. 【請求項３２】 前記基剤を不活性成分を添加するかま
    たは添加せずに圧縮して錠剤にしたことを特徴とする請
    求項２９記載の高安定性放出制御型固形投与剤。
  33. 【請求項３３】 前記治療活性剤をヒドロホルモン，オ
    キシコドン，ジヒドロコデイン，コデイン，ジヒドロモ
    ルフィン，モルヒネ，これらの塩及びこれらの混合物か
    ら成るグループから選択したことを特徴とする請求項２
    ９記載の高安定性放出制御型固形投与剤。
  34. 【請求項３４】 複数の前記コーティングし、硬化させ
    たビーズを、水溶液と接触した状態で有効な放出制御が
    達成されるのに充分な量だけカプセルに封入したことを
    特徴とする請求項２９記載の高安定性放出制御型固形投
    与剤。
  35. 【請求項３５】 前記治療活性剤を抗ヒスタミン剤，鎮
    痛剤，抗炎剤，胃腸薬，抗嘔吐剤，抗てんかん剤，血管
    拡張剤，鎮咳剤，去痰剤，抗喘息剤，抗痙れん剤，ホル
    モン，利尿剤，抗低血圧剤，気管支拡張剤，抗炎ステロ
    イド，抗生物質，抗痔核剤，催眠剤，向精神薬，下痢止
    め剤，粘液溶解剤，鎮静剤，うっ血除去剤，緩下剤，制
    酸剤，ビタミン，及び興奮剤から成るグループから選択
    したことを特徴とする請求項２９記載の高安定性放出制
    御型固形投与剤。
  36. 【請求項３６】 前記治療活性剤がテオフィリンである
    ことを特徴とする請求項２９記載の高安定性放出制御型
    固形投与剤。
  37. 【請求項３７】 治療活性剤から成る基剤を含み、可塑
    化アンモニオメタクリレート共重合体をそのガラス転移
    温度よりも高い温度で、高温及び／又は高相対湿度の貯
    蔵条件でも前記治療活性剤がほとんど影響されない試験
    管内放出特性を示すような最終製品を得るのに必要な時
    間にわたって硬化させることによって安定化させた放出
    制御コーティングで前記基剤を被覆したことを特徴とす
    る高安定性放出制御型固形投与剤。
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1050306A (ja) * 1996-07-31 1998-02-20 Toyota Autom Loom Works Ltd 水素吸蔵合金電極の製造方法
JP2006151990A (ja) * 1993-10-07 2006-06-15 Euro Celtique Sa 持効性経口投与オピオイド製剤
JP2007084568A (ja) * 1999-10-29 2007-04-05 Euro-Celtique Sa 制御放出ヒドロコドン処方
JP2007520429A (ja) * 2003-06-27 2007-07-26 ユーロ−セルティーク エス．エイ． マルチ微粒子
JP2008024708A (ja) * 2007-08-20 2008-02-07 Euro-Celtique Sa アクリル系ポリマーの水性分散液で被膜した放出制御型製剤及びその方法
JP2009539808A (ja) * 2006-06-09 2009-11-19 エティファーム オピオイド鎮痛薬の低用量舌下錠剤及びその調製方法
JP2011231121A (ja) * 2011-07-11 2011-11-17 Euro-Celtique Sa アクリル系ポリマーの水性分散液で被膜した放出制御型製剤及びその方法
JP5124267B2 (ja) * 2005-02-25 2013-01-23 武田薬品工業株式会社 顆粒の製造方法

Families Citing this family (190)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6613332B1 (en) 1991-06-21 2003-09-02 The University Of Cincinnati Oral administration of therapeutic proteins
AU664561B2 (en) * 1991-06-21 1995-11-23 University Of Cincinnati, The Orally administrable therapeutic proteins and method of making
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5958459A (en) * 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5681585A (en) * 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5472712A (en) * 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5968551A (en) * 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US7070806B2 (en) * 1992-01-27 2006-07-04 Purdue Pharma Lp Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US20080075781A1 (en) * 1992-11-25 2008-03-27 Purdue Pharma Lp Controlled release oxycodone compositions
DE4310012A1 (de) * 1993-03-27 1994-09-29 Roehm Gmbh Dermales therapeutisches System aus einer schmelzfähigen Poly(meth)acrylat-Mischung
NZ260408A (en) * 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
US20070275062A1 (en) * 1993-06-18 2007-11-29 Benjamin Oshlack Controlled release oxycodone compositions
IL110014A (en) * 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US7740881B1 (en) * 1993-07-01 2010-06-22 Purdue Pharma Lp Method of treating humans with opioid formulations having extended controlled release
US5879705A (en) * 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
US5773025A (en) 1993-09-09 1998-06-30 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs
US6726930B1 (en) * 1993-09-09 2004-04-27 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
US5662933A (en) * 1993-09-09 1997-09-02 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release formulation (albuterol)
US5455046A (en) * 1993-09-09 1995-10-03 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
US5891471A (en) * 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
KR100354702B1 (ko) * 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5500227A (en) * 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
US6210714B1 (en) 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
US5843480A (en) * 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
US5914131A (en) * 1994-07-07 1999-06-22 Alza Corporation Hydromorphone therapy
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US20020006438A1 (en) * 1998-09-25 2002-01-17 Benjamin Oshlack Sustained release hydromorphone formulations exhibiting bimodal characteristics
US5871776A (en) * 1995-01-31 1999-02-16 Mehta; Atul M. Controlled-release nifedipine
DE19531684A1 (de) * 1995-08-29 1997-03-06 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen mit kontrollierter Freisetzung
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
AUPN603895A0 (en) 1995-10-19 1995-11-09 University Of Queensland, The Production of analgesic synergy by co-administration of sub-analgesic doses of two strong opioids
JP3148256B2 (ja) 1996-07-08 2001-03-19 エドワード メンデル カンパニー．，インコーポレーテッド 高用量難溶性薬物用持続放出マトリックス
DE69727244T2 (de) * 1996-10-03 2004-11-25 Hermes Biosciences Inc., San Francisco Hydrophile Mikroteilchen und Verfahren zu deren Herstellung
US6306438B1 (en) 1997-07-02 2001-10-23 Euro-Celtique, S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
US6056977A (en) 1997-10-15 2000-05-02 Edward Mendell Co., Inc. Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation
US6066339A (en) * 1997-10-17 2000-05-23 Elan Corporation, Plc Oral morphine multiparticulate formulation
US20040029962A1 (en) * 1997-12-12 2004-02-12 Chih-Ming Chen HMG-COA reductase inhibitor extended release formulation
US20060141036A1 (en) * 1997-12-12 2006-06-29 Andrx Labs Llc HMG-CoA reductase inhibitor extended release formulation
CN1204890C (zh) * 1997-12-22 2005-06-08 欧罗赛铁克股份有限公司 防止阿片样物质滥用的方法
TR200001942T2 (tr) 1997-12-22 2000-11-21 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/antagonist kombinasyonlar
DE19808634A1 (de) * 1998-02-24 1999-08-26 Schering Ag Mantel für eine pharmazeutische Zusammensetzung
US7354596B1 (en) 1998-05-01 2008-04-08 3M Innovative Properties Company Anti-microbial agent delivery system
US6471975B1 (en) 1998-05-01 2002-10-29 3M Innovative Properties Company Microspheres as a delivery vehicle for bio-active agents useful in agricultural applications
US6312728B1 (en) * 1998-07-07 2001-11-06 Cascade Development, Inc. Sustained release pharmaceutical preparation
US6806294B2 (en) 1998-10-15 2004-10-19 Euro-Celtique S.A. Opioid analgesic
US6673367B1 (en) 1998-12-17 2004-01-06 Euro-Celtique, S.A. Controlled/modified release oral methylphenidate formulations
US7083808B2 (en) * 1998-12-17 2006-08-01 Euro-Celtique S.A. Controlled/modified release oral methylphenidate formulations
US6419960B1 (en) 1998-12-17 2002-07-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations
US6270807B1 (en) 1999-03-02 2001-08-07 L. Perrigo Company Taste-masked pharmaceutical composition
FR2794646B1 (fr) 1999-06-09 2001-09-21 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules de sulfate de morphine, procede de preparation et composition les contenant
IN191239B (ja) 1999-06-11 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
US7030097B1 (en) * 1999-07-14 2006-04-18 Cornell Research Foundation, Inc. Controlled nucleic acid delivery systems
CA2382577C (en) * 1999-08-27 2008-01-22 Southern Research Institute Injectable buprenorphine microparticle compositions and their use
HK1042427A1 (zh) * 1999-09-30 2002-08-16 Penwest Pharmaceuticals Co. 用於高溶度药物的持续释放基质方法
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
SI2283842T1 (sl) * 2000-02-08 2015-07-31 Euro-Celtique S.A. Oralne formulacije opioidnih agonistov, varne pred zlorabo
CA2400578C (en) 2000-02-08 2007-01-02 Euro-Celtique, S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
US8012504B2 (en) * 2000-04-28 2011-09-06 Reckitt Benckiser Inc. Sustained release of guaifenesin combination drugs
US6955821B2 (en) 2000-04-28 2005-10-18 Adams Laboratories, Inc. Sustained release formulations of guaifenesin and additional drug ingredients
US7838032B2 (en) * 2000-04-28 2010-11-23 Reckitt Benckiser Inc. Sustained release of guaifenesin
US7985420B2 (en) * 2000-04-28 2011-07-26 Reckitt Benckiser Inc. Sustained release of guaifenesin combination drugs
AU2002227383B2 (en) 2000-10-30 2004-07-08 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
US20040172169A1 (en) * 2001-03-02 2004-09-02 Curtis Wright Method and apparatus for compouding individualized dosege forms
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
US20110104214A1 (en) 2004-04-15 2011-05-05 Purdue Pharma L.P. Once-a-day oxycodone formulations
EP1387673B1 (en) 2001-05-11 2010-12-29 Endo Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
JP2004534056A (ja) * 2001-06-08 2004-11-11 エンドー ファーマシューティカルズ， インコーポレイティド アクリルポリマーを使用する制御放出投薬形態、およびそれを作製するためのプロセス
DK1416842T3 (da) * 2001-07-18 2009-03-16 Euro Celtique Sa Farmaceutiske kombinationer af oxycodon og naloxon
US20030044458A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
ES2326794T3 (es) 2001-08-06 2009-10-20 Euro-Celtique S.A. Formulaciones de agonistas opioides con antagonista liberable y secuestrado.
US20030157168A1 (en) * 2001-08-06 2003-08-21 Christopher Breder Sequestered antagonist formulations
US20030099711A1 (en) * 2001-08-29 2003-05-29 David Meadows Sustained release preparations
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US20090088443A1 (en) * 2002-02-15 2009-04-02 Julius Remenar Novel crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
IL163846A0 (en) * 2002-03-01 2005-12-18 Univ South Florida Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
LT2425821T (lt) 2002-04-05 2017-07-25 Euro-Celtique S.A. Farmacinis preparatas, turintis oksikodono ir naloksono
IL165383A0 (en) 2002-06-21 2006-01-15 Transform Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions with improved dissolution
CA2495564A1 (en) 2002-08-15 2005-01-27 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical compositions
US20060052432A1 (en) * 2002-09-20 2006-03-09 Julius Remenar Pharmaceutical compositions with improved dissolution
SI1551372T1 (en) 2002-09-20 2018-08-31 Alpharma Pharmaceuticals Llc SUBVENCATION DATA AND RELATED CONSTRUCTIONS AND PROCEDURES
US20050020613A1 (en) * 2002-09-20 2005-01-27 Alpharma, Inc. Sustained release opioid formulations and method of use
TWI319713B (en) * 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
US8487002B2 (en) * 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
WO2004047752A2 (en) * 2002-11-26 2004-06-10 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations of celcoxib
EP2218448B1 (en) 2002-12-13 2015-09-23 Durect Corporation Oral drug delivery system comprising high viscosity liquid carrier materials
US8183290B2 (en) * 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
EP2339328A3 (en) 2002-12-30 2011-07-13 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of celecoxib
US20040202717A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
TWI347201B (en) 2003-04-21 2011-08-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same
US20060165790A1 (en) * 2003-06-27 2006-07-27 Malcolm Walden Multiparticulates
US20050048118A1 (en) * 2003-07-25 2005-03-03 Joan Cucala Escoi Modified release venlafaxine hydrochloride tablets
SI1663229T1 (sl) 2003-09-25 2010-08-31 Euro Celtique Sa Farmacevtske kombinacije hidrokodona in naltreksona
DE602004032149D1 (de) * 2003-09-26 2011-05-19 Alza Corp Oros-push-stick für die kontrollierte abgabe von wirkstoffen
NZ546183A (en) * 2003-09-26 2011-04-29 Alza Corp Controlled release formulations exhibiting an ascending rate of release
NZ546182A (en) * 2003-09-26 2009-08-28 Alza Corp Controlled release formulations of opioid and nonopioid analgesics such as hydrocodone and acetaminophen
KR20060092255A (ko) 2003-09-26 2006-08-22 알자 코포레이션 고도의 약물적재를 제공하는 약물코팅제 및 그의 제조방법
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
US20050084540A1 (en) * 2003-10-17 2005-04-21 Indranil Nandi Taste masking antibiotic composition
PT1691811E (pt) 2003-12-11 2014-10-30 Sunovion Pharmaceuticals Inc Combinação de um sedativo e de um modulador de neurotransmissores e métodos para melhorar a qualidade do sono e tratamento da depressão
US20050152969A1 (en) * 2004-01-08 2005-07-14 Chiprich Timothy B. Colored liquid-filled soft capsules and method of manufacture thereof
TWI365880B (en) * 2004-03-30 2012-06-11 Euro Celtique Sa Process for preparing oxycodone hydrochloride having less than 25 ppm 14-hydroxycodeinone and oxycodone hydrochloride composition,pharmaceutical dosage form,sustained release oeal dosage form and pharmaceutically acceptable package having less than 25 pp
EP1604667A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the restless leg syndrome
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
ES2653568T3 (es) 2004-06-12 2018-02-07 Collegium Pharmaceutical, Inc. Formulaciones de fármacos para la prevención del abuso
US7776358B2 (en) * 2004-07-22 2010-08-17 Synthon Ip Inc. Extended release venlafaxine besylate tablets
DE102004035938A1 (de) * 2004-07-23 2006-02-16 Röhm GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von überzogenen Arzneiformen mit stabilem Wirkstofffreigabeprofil
GB2418854B (en) 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
JP4997109B2 (ja) 2004-09-01 2012-08-08 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 用量比例的な定常状態ｃａｖｅおよび定常状態ａｕｃ、ならびに、用量比例よりも小さい単回投与ｃｍａｘを有するオピオイド投薬形態物
US8541026B2 (en) 2004-09-24 2013-09-24 Abbvie Inc. Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics
KR100905511B1 (ko) * 2005-01-28 2009-07-01 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 알코올 저항성 제형
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
EP1695700A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
FR2883179B1 (fr) 2005-03-18 2009-04-17 Ethypharm Sa Comprime enrobe
WO2006102603A2 (en) * 2005-03-24 2006-09-28 Medtronic, Inc. Modification of thermoplastic polymers
ES2620293T3 (es) * 2005-09-09 2017-06-28 Paladin Labs Inc. Composición de liberación sostenida de fármacos
SI1931346T1 (sl) * 2005-09-09 2012-10-30 Angelini Labopharm Llc Trazodonski sestavek za dajanje enkrat dnevno
FR2894143B1 (fr) * 2005-12-01 2008-05-02 Pierre Fabre Medicament Sa Composition a liberation prolongee de l'actif, son procede de preparation et son utilisation.
EP1813276A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-01 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant dosage forms
US7829148B2 (en) * 2006-02-07 2010-11-09 Fmc Corporation Coating process to produce controlled release coatings
US20070190141A1 (en) * 2006-02-16 2007-08-16 Aaron Dely Extended release opiate composition
ATE536867T1 (de) * 2006-03-16 2011-12-15 Tris Pharma Inc Modifizierte freisetzungsformulierungen mit arznei-ion-austausch-harzkomplexen
US20070281016A1 (en) * 2006-06-06 2007-12-06 Endo Pharmaceuticals Inc., A Delaware Corporation Sustained release oxycodone composition with acrylic polymer and surfactant
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
SI2484346T1 (sl) 2006-06-19 2017-05-31 Alpharma Pharmaceuticals Llc Farmacevtski sestavki
MX2009001294A (es) 2006-08-04 2009-05-21 Ethypharm Sa Granulo y tableta que se desintegra por vía oral que comprende oxicodona.
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
GB0624880D0 (en) * 2006-12-14 2007-01-24 Johnson Matthey Plc Improved method for making analgesics
CN105534936B (zh) * 2007-08-13 2020-07-31 Ohemo 生命科学股份有限公司 抗滥用药物、使用方法和制备方法
EP2057984B1 (de) 2007-11-09 2010-01-20 Acino Pharma AG Retardtabletten mit Hydromorphon
EP2067471B1 (en) 2007-12-06 2018-02-14 Durect Corporation Oral pharmaceutical dosage forms
US8623418B2 (en) * 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
US20100266645A1 (en) * 2007-12-17 2010-10-21 Alfred Liang Pharmaceutical compositions
US20100151014A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
US20100003322A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Lai Felix S Enteric coated hydrophobic matrix formulation
SI2317991T1 (sl) * 2008-07-07 2017-09-29 Euro-Celtique S.A. Uporaba opioidnih antagonistov za zdravljenje retencije urina
BRPI0919249B1 (pt) 2008-09-25 2017-12-19 Isp Investments Inc. Coating composition, method for coating solids and coated product
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
PL2405915T3 (pl) 2009-03-10 2019-05-31 Euro Celtique Sa Kompozycje farmaceutyczne o natychmiastowym uwalnianiu zawierające oksykodon i nalokson
US8811578B2 (en) * 2009-03-23 2014-08-19 Telemanager Technologies, Inc. System and method for providing local interactive voice response services
DE102009034308A1 (de) * 2009-07-21 2011-02-03 Winkelmann, Wolfgang, Dr. Medizinisches Präparat zur Behandlung von entzündlichen Prozessen
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
EP2568977A1 (en) 2010-05-11 2013-03-20 Cima Labs Inc. Alcohol-resistant metoprolol-containing extended- release oral dosage forms
CN101987083B (zh) * 2010-07-16 2012-12-12 钟术光 一种控释制剂特别是零级释放的控释制剂制备方法
CN102018962B (zh) * 2010-07-16 2013-11-06 钟术光 在控释制剂中的聚合物增强剂
US8623409B1 (en) 2010-10-20 2014-01-07 Tris Pharma Inc. Clonidine formulation
ES2444591T3 (es) 2010-10-28 2014-02-25 Acino Pharma Ag Medicamento con el principio activo hidromorfona con estabilidad al almacenamiento mejorada
EP2651399A2 (en) 2010-12-13 2013-10-23 Purdue Pharma LP Controlled release dosage forms
PL2826467T3 (pl) 2010-12-22 2018-01-31 Purdue Pharma Lp Zamknięte, zabezpieczone przed manipulowaniem formy dozowania o kontrolowanym uwalnianiu
PH12013501345A1 (en) 2010-12-23 2022-10-24 Purdue Pharma Lp Tamper resistant solid oral dosage forms
ES2716570T3 (es) 2012-04-17 2019-06-13 Purdue Pharma Lp Sistemas y procedimientos para tratar o prevenir una respuesta farmacodinámica adversa inducida por opioides
NZ628695A (en) 2012-07-16 2016-02-26 Rhodes Technologies Process for improved opioid synthesis
EA028092B1 (ru) 2012-07-16 2017-10-31 Родс Текнолоджис Способ усовершенствованного синтеза опиоидов
PE20151301A1 (es) 2013-02-05 2015-09-16 Purdue Pharma Lp Formulaciones farmaceuticas resistentes a la manipulacion indebida
CA2905131A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Durect Corporation Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
KR20160034352A (ko) 2013-07-23 2016-03-29 유로-셀티큐 에스.에이. 장내 세균총이상을 초래하고/하거나 장내 박테리아 전위에 대한 위험을 증가시키는 질환과 통증으로 인해 고통받고 있는 환자에서 통증을 치료하는데 사용하기 위한 옥시코돈과 날록손의 조합물
EP3027622B8 (en) 2013-08-02 2019-06-12 Johnson Matthey Public Limited Company Process for the preparation of oxymorphone
AU2015207733A1 (en) 2014-01-15 2016-07-14 Rhodes Technologies Process for improved oxycodone synthesis
MX379406B (es) 2014-01-15 2025-03-11 Rhodes Tech Proceso para la síntesis mejorada de oximorfona.
US9062063B1 (en) 2014-03-21 2015-06-23 Johnson Matthey Public Limited Company Forms of oxymorphone hydrochloride
US20170065589A1 (en) 2014-05-06 2017-03-09 Anthony G. Visco Methods of treating or preventing preterm labor
US9849124B2 (en) 2014-10-17 2017-12-26 Purdue Pharma L.P. Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
GB201506755D0 (en) 2015-04-21 2015-06-03 Reckitt Benckiser Llc Novel pharmaceutical formulation
CA3018328A1 (en) 2014-10-31 2016-04-30 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
US9918979B2 (en) 2015-01-29 2018-03-20 Johnson Matthey Public Limited Company Process of preparing low ABUK oxymorphone hydrochloride
ES2925951T3 (es) 2015-07-22 2022-10-20 John Hsu Composición que comprende un agente terapéutico y un estimulante respiratorio y métodos para su uso
US11590228B1 (en) 2015-09-08 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine compositions
WO2017049185A1 (en) * 2015-09-17 2017-03-23 Ahmad Syed Taymur Process for protecting an electronic device by selective deposition of polymer coatings
US9943513B1 (en) 2015-10-07 2018-04-17 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
EP3364955B1 (en) 2015-10-09 2022-04-20 RB Health (US) LLC Pharmaceutical formulation
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
CN109475505A (zh) 2016-07-06 2019-03-15 度瑞公司 具有药物组成物、屏障层及药物层的口服剂型
US20180083662A1 (en) * 2016-09-16 2018-03-22 Syed Taymur Ahmad Process for protecting an electronic device by selective deposition of polymer coatings
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
JP2020526500A (ja) 2017-06-30 2020-08-31 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ 治療方法及びその剤形
EP3459527B1 (en) * 2017-09-20 2022-11-23 Tillotts Pharma Ag Method for preparing a solid dosage form comprising antibodies by wet granulation, extrusion and spheronization
US11590081B1 (en) 2017-09-24 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine tablets
US12458592B1 (en) 2017-09-24 2025-11-04 Tris Pharma, Inc. Extended release amphetamine tablets
CA3075292A1 (en) * 2017-10-20 2019-04-25 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical dosage forms
US12161754B2 (en) 2017-12-20 2024-12-10 Purdue Pharma L.P. Abuse deterrent morphine sulfate dosage forms
US10722473B2 (en) 2018-11-19 2020-07-28 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
US11918689B1 (en) 2020-07-28 2024-03-05 Tris Pharma Inc Liquid clonidine extended release composition

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60166608A (ja) * 1984-02-08 1985-08-29 Japan Atom Energy Res Inst サンドイツチ構造をもつ徐放性複合体およびその製造方法
US4600645A (en) * 1985-01-31 1986-07-15 Warner-Lambert Company Process for treating dosage forms
GB8519310D0 (en) * 1985-07-31 1985-09-04 Zyma Sa Granular active substances
GB8626098D0 (en) * 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US5068110A (en) * 1987-09-29 1991-11-26 Warner-Lambert Company Stabilization of enteric coated dosage form
US5019397A (en) * 1988-04-21 1991-05-28 Alza Corporation Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form
US5024842A (en) * 1988-04-28 1991-06-18 Alza Corporation Annealed coats
CA2007181C (en) * 1989-01-06 1998-11-24 Angelo Mario Morella Sustained release pharmaceutical composition
JP2558396B2 (ja) * 1990-06-28 1996-11-27 田辺製薬株式会社 放出制御型製剤
ZA923474B (en) * 1991-05-20 1993-01-27 Marion Merrell Dow Inc Diltiazem formulation

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006151990A (ja) * 1993-10-07 2006-06-15 Euro Celtique Sa 持効性経口投与オピオイド製剤
JPH1050306A (ja) * 1996-07-31 1998-02-20 Toyota Autom Loom Works Ltd 水素吸蔵合金電極の製造方法
JP2007084568A (ja) * 1999-10-29 2007-04-05 Euro-Celtique Sa 制御放出ヒドロコドン処方
JP2013241461A (ja) * 1999-10-29 2013-12-05 Euro-Celtique Sa 制御放出ヒドロコドン処方
JP2015131837A (ja) * 1999-10-29 2015-07-23 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 制御放出ヒドロコドン処方
JP2007520429A (ja) * 2003-06-27 2007-07-26 ユーロ−セルティーク エス．エイ． マルチ微粒子
JP2013209387A (ja) * 2003-06-27 2013-10-10 Euro-Celtique Sa マルチ微粒子
JP5124267B2 (ja) * 2005-02-25 2013-01-23 武田薬品工業株式会社 顆粒の製造方法
JP2009539808A (ja) * 2006-06-09 2009-11-19 エティファーム オピオイド鎮痛薬の低用量舌下錠剤及びその調製方法
JP2008024708A (ja) * 2007-08-20 2008-02-07 Euro-Celtique Sa アクリル系ポリマーの水性分散液で被膜した放出制御型製剤及びその方法
JP2011231121A (ja) * 2011-07-11 2011-11-17 Euro-Celtique Sa アクリル系ポリマーの水性分散液で被膜した放出制御型製剤及びその方法

Also Published As

Publication number Publication date
SG44698A1 (en) 1997-12-19
RU2127587C1 (ru) 1999-03-20
NO309360B1 (no) 2001-01-22
US5286493A (en) 1994-02-15
DK0553392T4 (da) 2008-03-03
NO924597L (no) 1993-07-28
EG20307A (en) 1998-10-31
ZA925687B (en) 1993-03-02
CA2074309A1 (en) 1993-07-28
HK1005687A1 (en) 1999-01-22
NO924597D0 (no) 1992-11-27
NZ245298A (en) 1995-07-26
ES2141713T3 (es) 2000-04-01
AU660512B2 (en) 1995-06-29
HU66961A (en) 1995-01-30
HU9300083D0 (en) 1993-04-28
JP3957329B2 (ja) 2007-08-15
EP0553392A1 (en) 1993-08-04
PL297534A1 (en) 1993-10-18
BR9204577A (pt) 1993-08-03
GR3032106T3 (en) 2000-03-31
MX9205823A (es) 1993-07-01
DE69230028D1 (de) 1999-10-28
HU219350B (en) 2001-03-28
EP0553392B2 (en) 2007-12-05
IL102851A0 (en) 1993-01-31
ATE184786T1 (de) 1999-10-15
DE69230028T3 (de) 2008-05-21
CA2074309C (en) 1999-11-23
PL171376B1 (pl) 1997-04-30
AU2967992A (en) 1993-07-29
DE69230028T2 (de) 2000-04-13
EP0553392B1 (en) 1999-09-22
ES2141713T5 (es) 2008-05-16
IL102851A (en) 1997-06-10
DK0553392T3 (da) 2000-03-06

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