JPH05201958A - ５−アミノスルホンアニリド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】優れた抗炎症作用を有し、しかも消化管障害な
どの副作用の少ない化合物を提供する。 【構成】式 ［式中、Ｒ¹はアルキル基を示し、Ｒ²はシクロアルキル
基を示し、Ｒ³は水素原子、アルキル基、アルカノイル
基またはアルキルスルホニル基を示し、Ｒ⁴は水素原
子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルメ
チル基、アルケニル基、フェニル基、アミノ基、式 −
ＣＯ−Ｒ⁶ （式中、Ｒ⁶は水素原子、アルキル基、シク
ロアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルキル
アミノ基、フェニル基もしくはチエニル基を示す。）で
表される基もしくは式 −ＳＯ₂H−Ｒ^７ （式中、Ｒ^７
ほアルキル基、フェニル基もしくはチェニル基を示
す。）で示される基を示すか、またはＲ^３とＲ^４が隣接
する窒素原子と一緒になって複素環を示し、Ｒ^５は水素
原子またはアルカノイル基を示し、Ｘは酸素原子、硫黄
原子、スルフィニル基またはスルホニル基を示す。］で
表される化合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗炎症作用、解熱作
用、鎮痛作用および抗アレルギー作用を有する５−アミ
ノスルホンアニリド化合物およびその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】抗炎症作用を有するスルホンアニリド化
合物としては米国特許第３，８４０，５９７号明細書、
同第３，８０６，０２４号明細書、特開昭６１−１０５
４８号公報、特開昭６３−１９０８６９号公報、特開平
２−２６８号公報に記載の化合物などが知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】抗炎症作用を有する薬
剤は、臨床上の副作用として消化管障害が問題となって
いる。本発明は、従来の化合物に比べ、抗炎症作用、解
熱作用、鎮痛作用および抗アレルギー作用がより優れ、
しかも消化管障害などの副作用の少ない安全性の高い新
規化合物を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
の解決を目的に鋭意検討した結果、下記に示される５−
アミノスルホンアニリド化合物が目的を達成できること
を見い出し、本発明を完成した。

【０００５】本発明は、式

【０００６】

【０００７】［式中、Ｒ¹はハロゲン原子で置換されて
いてもよい炭素原子数１〜５個のアルキル基を示し、Ｒ
²は炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基を示し、Ｒ³
は水素原子、炭素原子数１〜５個のアルキル基、炭素原
子数２〜６個のアルカノイル基または炭素原子数１〜５
個のアルキルスルホニル基を示し、Ｒ⁴は水素原子、
「水酸基、炭素原子数１〜５個のアルコキシ基、炭素原
子数１〜３個のアルキルアミノ基、炭素原子数２〜６個
のアルコキシカルボニル基、カルボキシル基もしくはフ
ェニル基」で置換されていてもよい炭素原子数１〜８個
のアルキル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル
基、炭素原子数４〜９個のシクロアルキルメチル基、炭
素原子数３〜５個のアルケニル基、フェニル基、炭素原
子数１〜３個のアルキル基で置換されていてもよいアミ
ノ基、式 −ＣＯ−Ｒ⁶ （式中、Ｒ⁶は水素原子、「ハ
ロゲン原子、炭素原子数１〜５個のアルコキシ基もしく
はフェニル基」で置換されていてもよい炭素原子数１〜
８個のアルキル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキ
ル基、炭素原子数２〜５個のアルケニル基、ハロゲン原
子で置換されていてもよい炭素原子数１〜５個のアルコ
キシ基、炭素原子数１〜５個のアルキルアミノ基、ハロ
ゲン原子で置換されていてもよいフェニル基もしくはチ
エニル基を示す。）で表される基もしくは式 −ＳＯ₂
−Ｒ⁷ （式中、Ｒ⁷はハロゲン原子で置換されていても
よい炭素原子数１〜５個のアルキル基、ハロゲン原子で
置換されていてもよいフェニル基もしくはチエニル基を
示す。）で示される基を示すか、またはＲ³とＲ⁴が隣接
する窒素原子と一緒になって５員環もしくは６員環の複
素環を示し、Ｒ⁵は水素原子または炭素原子数２〜６個
のアルカノイル基を示し、Ｘは酸素原子、硫黄原子、ス
ルフィニル基またはスルホニル基を示す。］で表される
化合物およびその塩である。

【０００８】本発明において、ハロゲン原子とは、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。
また、アルキル基、アルコキシ基およびアルコキシカル
ボニル基とは、直鎖状または分枝鎖状のものをいう。Ｒ
¹の、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数
１〜５個のアルキル基とは、１〜３個のハロゲン原子で
置換されていてもよいアルキル基であり、例えばメチル
基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル
基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、３−クロロプ
ロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル
基などである。Ｒ⁴およびＲ⁶の、炭素原子数３〜５個の
アルケニル基とは直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基
であり、例えばアリル基、１−プロペニル基、２−プロ
ペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテ
ニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−
２−プロペニル基などである。Ｒ⁶の、ハロゲン原子で
置換されていてもよい炭素原子数１〜５個アルコキシ基
とは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい
アルコキシ基であり、例えばメトキシ基、エトキシ基、
２，２，２−トリクロロエトキシ基、２，２，２−トリ
フルオロエトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキ
シ基、３−クロロプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−
ブトキシ基、４−クロロブトキシ基、ｎ−ペンチルオキ
シ基などである。Ｒ⁶およびＲ⁷の、ハロゲン原子で置換
されていてもよいフェニル基とは１または２個のハロゲ
ン原子で置換されていてもよいフェニル基であり、例え
ば１−クロロフェニル基、１−フルオロフェニル基、２
−クロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−ク
ロロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−ブロモ
フェニル基、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェ
ニル基、２，４−ジブロモフェニル基、２，４−ジクロ
ロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基などであ
る。チエニル基とは１−チエニル基または２−チエニル
基である。５員環または６員環の複素環とは、窒素原子
または窒素原子および酸素原子を含むものであり、例え
ば１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基な
どである。Ｒ⁵の、炭素原子数２〜６個のアルカノイル
基とは、直鎖状または分枝鎖状のアルカノイル基であ
り、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、
２−メチルプロピオニル基、２−メチルブチリル基、３
−メチルブチリル基、２，２−ジメチルプロピオニル基
などである。式（Ｉ）の化合物の塩とはナトリウム、カ
リウムなどとのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシ
ウムなどとのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メ
チルアミン、エチルアミン、ブチルアミン、ジメチルア
ミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチル
アミン、エタノールアミン、ピリジン、リジン、アルギ
ニンなどの有機塩基との塩である。

【０００９】本発明において好ましい化合物は、Ｒ²が
炭素原子数５〜７個のシクロアルキル基であり、Ｒ³が
水素原子であり、Ｒ⁴が水素原子、水酸基で置換されて
いてもよい炭素原子数１〜８個のアルキル基、炭素原子
数３〜８個のシクロアルキル基、炭素原子数３〜５個の
アルケニル基または式 −ＣＯ−Ｒ⁶'（式中、Ｒ⁶'はハ
ロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１〜８個
のアルキル基もしくは炭素原子数１〜５個のアルコキシ
基を示す。）で表される基であり、Ｒ⁵が水素原子また
は炭素原子数２〜６個のアルカノイル基であり、Ｘが酸
素原子である化合物である。

【００１０】本発明の式（Ｉ）の化合物は、例えば、下
記に示す方法によって製造することができる。 （１）式（Ｉ）においてＲ⁵およびＲ³が水素原子であ
り、Ｘが酸素原子または硫黄原子であり、Ｒ⁴が水素原
子、「水酸基、炭素原子数１〜５個のアルコキシ基、炭
素原子数１〜３個のアルキルアミノ基、炭素原子数２〜
６個のアルコキシカルボニル基、カルボキシル基もしく
はフェニル基」で置換されていてもよい炭素原子数１〜
８個のアルキル基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキ
ル基、炭素原子数４〜９個のシクロアルキルメチル基、
炭素原子数３〜５個のアルケニル基、フェニル基または
炭素原子数１〜３個のアルキル基で置換されていてもよ
いアミノ基である化合物の場合 式

【００１１】

【００１２】（式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義であ
り、Ｙは酸素原子または硫黄原子を示す。）で表される
化合物を出発原料として得ることができる［式（II）の
化合物は特願平３−１２６９９９号に記載の方法により
（または特願平３−１２６９９９号に記載の方法に準じ
て）公知の化合物から得ることができる。］。すなわ
ち、式（II）の化合物に、式 Ｒ⁸−ＮＨ₂ （III） （式中、Ｒ⁸は水素原子、「水酸基、炭素原子数１〜５
個のアルコキシ基、炭素原子数１〜３個のアルキルアミ
ノ基、炭素原子数２〜６個のアルコキシカルボニル基、
カルボキシル基もしくはフェニル基」で置換されていて
もよい炭素原子数１〜８個のアルキル基、炭素原子数３
〜８個のシクロアルキル基、炭素原子数４〜９個のシク
ロアルキルメチル基、炭素原子数３〜５個のアルケニル
基、フェニル基または炭素原子数１〜３個のアルキル基
で置換されていてもよいアミノ基を示す。）で表される
化合物を反応させることにより、式

【００１３】

【００１４】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁸およびＹは前記と
同意義である。）で表される本発明の化合物を得ること
ができる。本反応は塩基存在下で行うのが好ましく、塩
基としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸
水素塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアル
カリ金属水素化物、金属ナトリウム、ナトリウムアミド
などの無機塩基またはトリエチルアミン、トリブチルア
ミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノ
ネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウ
ンデセン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
などの有機塩基などを用いることができる。また、式
（III）の化合物を塩基を兼ねて使用することもでき
る。本反応は、無溶媒または水、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、エチルエーテル、石油エーテル、ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、
ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、メタノール、エタノール、プロパノール、
ジクロロメタン、クロロホルムなどの溶媒を任意に選択
して行うことができる。また、式（III）の化合物およ
び塩基については、そのものを溶媒として使用すること
もできる。本反応においては、ヨウ化カリウム、テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチ
ルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニ
ウムブロミドなどの４級アンモニウム塩、１８−クラウ
ン−６ エーテルなどのクラウンエーテルなどを加える
ことにより反応を加速することもできる。

【００１５】（２）式（Ｉ）においてＲ⁵が水素原子で
あり、Ｘが酸素原子または硫黄原子であり、置換基 −
ＮＲ³Ｒ⁴ のＲ³およびＲ⁴が、同一または異なって炭素
原子数１〜５個のアルキル基であるか、またはＲ³およ
びＲ⁴が隣接する窒素原子と一緒になって５員環または
６員環の複素環である化合物の場合 式（II）の化合物を出発原料として、上記（１）と同様
に反応させることにより得ることができる。

【００１６】（３）式（Ｉ）においてＲ⁵が水素原子で
あり、Ｘが酸素原子または硫黄原子であり、Ｒ³が水素
原子であり、Ｒ⁴が式 −ＣＯ−Ｒ⁶ （式中、Ｒ⁶は前
記と同意義である。）または式 −ＳＯ₂−Ｒ⁷（式中、
Ｒ⁷は前記と同意義である。）で示される基である化合
物の場合 ４−フルオロ−３−ニトロアニリンを出発原料として得
ることができる。すなわち、４−フルオロ−３−ニトロ
アニリンを、式 Ｒ⁹−ＯＨ （IV） ［式中、Ｒ⁹は式 −ＣＯ−Ｒ⁶ （式中、Ｒ⁶は前記と
同意義である。）で表される基または式 −ＳＯ₂−Ｒ⁷
（式中、Ｒ⁷は前記と同意義である。）で示される基
を示す。］で表される化合物またはその反応性誘導体
（例えば、酸ハロゲン化物、酸無水物など）と反応させ
ることにより、式

【００１７】

【００１８】（式中、Ｒ⁹は前記と同意義である。）で
表される化合物を得ることができる。本反応において、
式（IV）の化合物を使用する場合にはＮ，Ｎ’−ジシク
ロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤の存在下に行う
のが好ましい。また、式（IV）の化合物の反応性誘導体
を使用する場合には塩基存在下で行うのが好ましく、塩
基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウムなどの無機塩基またはトリエチルアミン、ト
リブチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．
０］−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］−７−ウンデセン、４−メチルモルホリン、１−メ
チルピペリジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピ
リジンなどの有機塩基を任意に選択して使用することが
できる。本反応は、通常溶媒中で行われ、溶媒としては
ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ベンゼン、
トルエン、キシレン、アセトン、アセトニトリル、水、
ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドなどが挙げられる。

【００１９】次に、式（Ｖ）の化合物に塩基存在下、式 Ｒ²−ＹＨ （VI） （式中、Ｒ²およびＹは前記と同意義である。）で表さ
れる化合物を反応させることにより、式

【００２０】

【００２１】（式中、Ｒ²、Ｒ⁹およびＹは前記と同意義
である。）で表される化合物を得ることができる。本反
応において、塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、
水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属
水素化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカ
リ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
などのアルカリ金属炭酸水素塩、金属ナトリウム、ナト
リウムアミドなどを用いることができる。本反応は、無
溶媒またはジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルエ
ーテル、石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、シクロペ
ンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルムなどの
溶媒中で行うことができる。また、本反応においては、
ヨウ化カリウム、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロ
リド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベン
ジルトリエチルアンモニウムブロミドなどの４級アンモ
ニウム塩、１８−クラウン−６ エーテルなどのクラウ
ンエーテルなどを加えることにより反応を加速すること
もできる。

【００２２】次いで、式（VII）の化合物のニトロ基を
還元してアミノ体とする。還元はニトロ基を還元してア
ミノ基とする通常の還元方法でよく、例えばパラジウム
−炭素、ラネーニッケル、白金などを触媒として用いる
接触還元、鉄や錫を用いる還元、硫化ナトリウム−塩化
アンモニウムを用いる還元、水素化ホウ素ナトリウム、
水素化リチウムアルミニウムなどを用いる還元などが挙
げられる。本反応に用いる溶媒としては、還元方法によ
り任意に選択すればよく、一般的にはメタノール、エタ
ノール、プロパノールなどのアルコール、水、酢酸、酢
酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリルなどを用いることができる。

【００２３】引続き、上記で得たアミノ体と式 Ｒ¹−ＳＯ₃Ｈ （VIII） （式中、Ｒ¹は前記と同意義である。）で表されるスル
ホン酸化合物またはその反応性誘導体（例えば、酸ハロ
ゲン化物、酸無水物など）を反応させることにより、式

【００２４】

【００２５】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁹およびＹは前記と
同意義である。）で表される化合物を得ることができ
る。本反応は、アミノ基をスルホニル化する通常の方法
で行うことができるが、スルホン酸化合物を使用する場
合には、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドな
どの縮合剤の存在下に行うのが好ましい。また、式（VI
II）の化合物の反応性誘導体を使用する場合には塩基存
在下で行うのが好ましく、塩基としては水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウムなどの無機塩基またはトリエチルアミン、トリブチ
ルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５
−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７
−ウンデセン、４−メチルモルホリン、１−メチルピペ
リジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンな
どの有機塩基を用いることができる。本反応は、通常溶
媒中で行われ、溶媒としてはジクロロメタン、クロロホ
ルム、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
エチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセ
トン、アセトニトリル、水、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを用いるこ
とができる。

【００２６】最後に、式（IX）の化合物を硝酸または硝
酸塩などのニトロ化剤を用いてニトロ化することによ
り、式

【００２７】

【００２８】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁹およびＹは前記と
同意義である。）で表される本発明の化合物を得ること
ができる。本反応において硝酸塩としては硝酸ナトリウ
ム、硝酸カリウム、硝酸鉄、硝酸ウレアなどを用いるこ
とができる。本反応は、無溶媒または酢酸、無水酢酸、
トリフルオロ酢酸、硫酸、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ベンゼン、ジオキサン、エタノールなどの溶媒中で
行うことができ、使用する溶媒はニトロ化剤に応じて任
意に選択するのが好ましい。

【００２９】（４）式（Ｉ）においてＲ⁵およびＲ³が水
素原子であり、Ｘが酸素原子または硫黄原子であり、Ｒ
⁴が水素原子、「水酸基、炭素原子数１〜５個のアルコ
キシ基、炭素原子数１〜３個のアルキルアミノ基、炭素
原子数２〜６個のアルコキシカルボニル基、カルボキシ
ル基もしくはフェニル基」で置換されていてもよい炭素
原子数１〜８個のアルキル基、炭素原子数３〜８個のシ
クロアルキル基、炭素原子数４〜９個のシクロアルキル
メチル基、炭素原子数３〜５個のアルケニル基、フェニ
ル基または炭素原子数１〜３個のアルキル基で置換され
ていてもよいアミノ基である化合物は下記の方法によっ
ても得ることができる。すなわち、式（VII）におい
て、Ｒ⁹が低級アルカノイル基（アセチル基、プロピオ
ニル基など）である化合物を加水分解することにより得
られる、式

【００３０】

【００３１】（式中、Ｒ²およびＹは前記と同意義であ
る。）で表されるアミノ体またはその塩（塩とは塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩などの
無機酸塩または蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トリ
フルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンス
ルホン酸塩などの有機酸塩である。）と式 Ｒ⁸−ＯＨ （XI） （式中、Ｒ⁸は前記と同意義である。）で表される化合
物またはその反応性誘導体（例えば、酸ハロゲン化物、
酸無水物など）を前記（３）と同様に反応させることに
より、式

【００３２】

【００３３】（式中、Ｒ²、Ｒ⁸およびＹは前記と同意義
である。）で表される化合物を得ることができる。本反
応における加水分解とは、酸性条件または塩基性条件に
おける通常の加水分解方法であり、例えば塩基性条件で
は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウムな
どを使用する方法、また、酸性条件では塩酸、臭化水素
酸、硫酸などを用いる方法が挙げられる。本反応で使用
する溶媒は、水、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノ
ール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、蟻酸、酢酸などが挙げられるが、
加水分解の条件により適宜選択するのが好ましい。

【００３４】引続き、式（XII）の化合物を上記（３）
と同様にニトロ基の還元、スルホニル化、最後にニトロ
化することにより、本発明の化合物を得ることができ
る。

【００３５】（５）式（Ｉ）においてＲ⁵が水素原子で
あり、Ｘが酸素原子または硫黄原子であり、Ｒ³が水素
原子であり、Ｒ⁴が式 −ＣＯ−Ｒ⁶ （式中、Ｒ⁶は前
記と同意義である。）または式 −ＳＯ₂−Ｒ⁷ （式
中、Ｒ⁷は前記と同意義である。）で示される基である
化合物は更に次の方法によっても得ることができる。す
なわち、２−フルオロ−５−ニトロアニリンを、式（VI
II）の化合物またはその反応性誘導体（例えば、酸ハロ
ゲン化物、酸無水物など）でスルホニル化して得られた
化合物を式（VI）の化合物と反応させることにより、式

【００３６】

【００３７】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＹは前記と同意義
である。）で表される化合物を得ることができる。次い
で式（XIII）の化合物のニトロ基を還元してアミノ体と
する。引続き上記で得たアミノ体と式（IV）の化合物ま
たはその反応性誘導体（例えば、酸ハロゲン化物、酸無
水物など）を反応させることにより、式（IX）の化合物
を得ることができる。なお、ここまでの一連の反応は前
記（３）の反応と同様にして行うことができる。最後に
式（IX）の化合物を（３）の方法に従って式（Ｉｂ）の
化合物（本発明の化合物）とすることができる。

【００３８】（６）式（Ｉ）においてＲ⁵が水素原子で
あり、Ｘが酸素原子もしくは硫黄原子であり、Ｒ³が炭
素原子数１〜５個のアルキル基であり、Ｒ⁴が炭素原子
数２〜６個のアルカノイル基または炭素原子数１〜５個
のアルキルスルホニル基である化合物の場合 式（VII）においてＲ⁹が炭素原子数２〜６個のアルカノ
イル基または炭素原子数１〜５個のアルキルスルホニル
基である化合物、式

【００３９】

【００４０】（式中、Ｒ²およびＹは前記と同意義であ
り、Ｒ¹⁰は炭素原子数２〜６個のアルカノイル基または
炭素原子数１〜５個のアルキルスルホニル基を示す。）
で表される化合物を出発原料として得ることができる。

【００４１】すなわち、式（XIV）の化合物と、式 Ｒ¹¹−Ｚ （式中、Ｒ¹¹は炭素原子数１〜５個のアルキル基を示
し、Ｚは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスル
ホニルオキシ基などの脱離基を示す。）で表される化合
物を反応させることにより、式

【００４２】

【００４３】（式中、Ｒ²、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＹは前記
と同意義である。）で表される化合物を得ることができ
る。本反応は塩基存在下で行うのが好ましく、塩基とし
ては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、
水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属
水素化物、金属ナトリウム、金属カリウム、ナトリウム
アミドなどの無機塩基またはトリエチルアミン、トリブ
チルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−
５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−
７−ウンデセン、４−メチルモルホリン、１−メチルピ
ペリジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、
リチウムジシクロヘキシルアミドなどの有機塩基を用い
ることができる。本反応は、無溶媒または水、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、石油エーテ
ル、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、
キシレン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジクロロメタ
ン、クロロホルムなどの溶媒を任意に選択して行うこと
ができる。また、本反応においては、ヨウ化カリウム、
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド、ベンジルト
リエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルア
ンモニウムブロミドなどの４級アンモニウム塩、１８−
クラウン−６ エーテルなどのクラウンエーテルなどを
加えることにより反応を加速することもできる。

【００４４】次いで、式（XV）の化合物を、前記（３）
において式（VII）の化合物のニトロ基を還元し、アミ
ノ基をスルホニル化し、次いでニトロ化する反応の順と
同様に反応させることにより、式

【００４５】

【００４６】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＹは
前記と同意義である。）で表される本発明の化合物を得
ることができる。

【００４７】（７）式（Ｉ）においてＲ⁵が水素原子で
あり、Ｘが酸素原子もしくは硫黄原子であり、Ｒ³およ
びＲ⁴が同一または異なって炭素原子数２〜６個のアル
カノイル基または炭素原子数１〜５個のアルキルスルホ
ニル基である化合物の場合 式（XIV）の化合物を出発物質として次のようにして得
ることができる。すなわち、式（XIV）の化合物と式 Ｒ¹⁰−ＯＨ （XVI） （式中、Ｒ¹⁰は前記と同意義である。）で表される化合
物またはその反応性誘導体（例えば、酸ハロゲン化物、
酸無水物など）を反応させることにより、式

【００４８】

【００４９】（式中、Ｒ²、Ｒ¹⁰およびＹは前記と同意
義である。）で表される化合物を得ることができる。本
反応は塩基存在下で行うのが好ましく、塩基としては水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、水素化
ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化
物、金属ナトリウム、金属カリウム、ナトリウムアミド
などの無機塩基またはトリエチルアミン、トリブチルア
ミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノ
ネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウ
ンデセン、４−メチルモルホリン、１−メチルピペリジ
ン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ブチ
ルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム
ジシクロヘキシルアミドなどの有機塩基を用いることが
できる。本反応では、無溶媒またはジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、エチルエーテル、石油エーテル、ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、
ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロ
ホルムなどの溶媒を任意に選択して行うことができる。
また、本反応においては、ヨウ化カリウム、テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルア
ンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウム
ブロミドなどの４級アンモニウム塩、１８−クラウン−
６ エーテルなどのクラウンエーテルなどを加えること
により反応を加速することもできる。

【００５０】次いで、式（XVII）の化合物を、前記
（３）において式（VII）の化合物のニトロ基を還元
し、アミノ基をスルホニル化し、次いでニトロ化する反
応の順と同様に反応させることにより、式

【００５１】

【００５２】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ¹⁰およびＹは前記と
同意義である。）で表される本発明の化合物を得ること
ができる。

【００５３】（８）式（Ｉ）においてＲ⁵が水素原子で
あり、Ｘが酸素原子もしくは硫黄原子であり、Ｒ³が水
素原子または炭素原子数１〜５個のアルキル基であり、
Ｒ⁴が水素原子である化合物の場合 式（Ｉ）においてＲ³が水素原子または炭素原子数１〜
５個のアルキル基であり、Ｒ⁴が炭素原子数２〜９個の
アルカノイル基である、式

【００５４】

【００５５】（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＹは前記と同意義
であり、Ｒ¹²は水素原子または炭素原子数１〜５個のア
ルキル基を示し、Ｒ¹³は炭素原子数２〜９個のアルカノ
イル基を示す。）で表される化合物を加水分解すること
により、本発明の化合物を得ることができる。本反応に
おける加水分解とは、酸性条件または塩基性条件におけ
る通常の加水分解方法であり、例えば塩基性条件では水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウムなどを使
用する方法、また、酸性条件では塩酸、臭化水素酸、硫
酸などを用いる方法が挙げられる。本反応で使用する溶
媒は水、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノール、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、
キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、蟻酸、酢酸などが挙げられるが、加水分解
の条件により適宜選択するのが好ましい。

【００５６】（９）式（Ｉ）においてＸがスルフィニル
基もしくはスルホニル基である化合物の場合 Ｘが硫黄原子である式（Ｉ）の化合物を酸化することに
より得ることができる。本反応における酸化は、スルフ
ィドを酸化してスルホキシドまたはスルホンとする通常
の酸化反応であり、例えば過酸化水素、ｔ−ブチルハイ
ドロパーオキシド、メタクロロ過安息香酸、過酢酸、メ
タ過ヨウ素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウム、次亜塩
素酸ナトリウム、過ヨードベンゼンなどを用いる方法が
挙げられる。本反応で使用する溶媒は、メタノール、エ
タノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ジク
ロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、エチ
ルエーテル、石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、
ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水などが挙
げられるが、酸化反応により適宜選択するのが好まし
い。

【００５７】（１０）式（Ｉ）の化合物の塩は、式
（Ｉ）においてＲ⁵が水素原子である化合物を水または
有機溶媒中、塩基で処理することにより得ることができ
る。ここで塩基とは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、水酸
化カルシウム、水酸化マグネシウムなどのアルカリ土類
金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのア
ルカリ炭酸化物、アンモニアなどの無機塩基、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカ
リウムなどのアルコラート、メチルアミン、エチルアミ
ン、ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、
トリエチルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミ
ン、ピリジン、リジン、アルギニンなどの有機アミンが
挙げられる。使用する有機溶媒は、塩基により任意に選
択されるが、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノー
ル、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、
ジクロロメタン、クロロホルムなどが挙げられる。

【００５８】（１１）式（Ｉ）においてＲ⁵が炭素原子
数２〜６個のアルカノイル基である化合物の場合 Ｒ⁵が水素原子である式（Ｉ）の化合物の Ｒ¹−ＳＯ₂
ＮＨ−基を式 Ｒ¹⁴−ＯＨ （XIX） （式中、Ｒ¹⁴は水素原子以外のＲ⁵である。）で表され
る化合物またはその反応性誘導体（酸ハロゲン化物、酸
無水物など）を用い、アルカノイル化することにより得
ることができる。本反応は式（XIX）の化合物を使用す
る場合には、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドなどの縮合剤の存在下に行うのが好ましい。また、式
（XIX）の化合物の反応性誘導体を使用する場合には塩
基存在下で行うのが好ましく、塩基としては水酸化リチ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカ
リ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの
アルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、金属
ナトリウム、金属カリウム、ナトリウムアミドなどの無
機塩基またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、
１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセ
ン、４−メチルモルホリン、１−メチルピペリジン、ピ
リジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ブチルリチ
ウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシク
ロヘキシルアミドなどの有機塩基を用いることができ
る。本反応では、無溶媒またはジオキサン、テトラヒド
ロフラン、エチルエーテル、石油エーテル、ヘキサン、
シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリ
ジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホル
ムなどの溶媒を任意に選択して行うことができる。ま
た、本反応においては、ヨウ化カリウム、テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアン
モニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブ
ロミドなどの４級アンモニウム塩、１８−クラウン−６
エーテルなどのクラウンエーテルなどを加えることに
より反応を加速することもできる。

【００５９】本発明の化合物は、経口または非経口的に
慣用の投与剤型で投与することができる。これらは、例
えば錠剤、粉剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、乳
剤、懸濁剤、注射剤などであり、いずれも通常の方法に
より製造することができる。人に対して抗炎症剤、解熱
剤、鎮痛剤および抗アレルギー剤として用いる場合、そ
の投与量は、年齢、体重、症状、投与経路、投与回数な
どによって異なるが、通常１日当り５〜１０００ｍｇで
ある。

【００６０】

【発明の効果】本発明の化合物は、強い抗炎症作用、解
熱作用、鎮痛作用、抗アレルギー作用などを示し、消化
管障害などの副作用が少ないため抗炎症剤、解熱剤、鎮
痛剤および抗アレルギー剤として有用である。

【００６１】

【実施例】次に、参考例、実施例および試験例を挙げて
本発明を更に詳細に説明する。 参考例１ （１）粉末化した水酸化ナトリウム２４．０ｇおよびシ
クロヘキサノール５．０ｇを含むシクロヘキサン１６４
ｍｌ懸濁液に、氷冷下、２，５−ジフルオロニトロベン
ゼン１６．４ｇを加え、室温で１９時間攪拌した。反応
液に水を加え、シクロヘキサンで抽出し、有機層を水、
飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝２０：１）で精製し、黄色油状の２−シクロヘ
キシルオキシ−５−フルオロニトロベンゼン２０．５ｇ
を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．２４〜２．１４
（１０Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｍ），７．０７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，
ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，７Ｈｚ） （２）２−シクロヘキシルオキシ−５−フルオロニトロ
ベンゼン２０．０ｇおよび５％パラジウム−炭素１．０
ｇを含むエタノール１６７ｍｌ溶液を水素雰囲気下、室
温で攪拌し、接触還元した。パラジウム−炭素を濾去
後、濾液を濃縮して無色油状の２−シクロヘキシルオキ
シ−５−フルオロアニリン１７．１ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．１４〜２．１６
（１０Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｂｒ），４．１１
（１Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，７
Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈ
ｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，７Ｈｚ） （３）２−シクロヘキシルオキシ−５−フルオロアニリ
ン１６．０ｇおよびトリエチルアミン８．５ｇを含むジ
クロロメタン７６．５ｍｌ溶液に、氷冷下、メタンスル
ホニルクロリド９．６ｇを３０分間かけて加え、さらに
１時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで
抽出し、有機層を水、３規定塩酸、水、飽和食塩水の順
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去後、残渣をエタノールで再結晶して無色プリズム晶の
Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシ−５−フルオロフェニ
ル）メタンスルホンアミド１７．８ｇを得た。 ｍ．ｐ．９３ 〜９４℃ （４）Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシ−５−フルオロ
フェニル）メタンスルホンアミド９．７ｇを含む酢酸３
４ｍｌ溶液に、９５℃で加熱攪拌下、６０％硝酸３．７
ｇを５０分間掛けて加え、さらに３０分間攪拌した。反
応液を室温に戻し、水を加え、析出物を濾取後、エタノ
ールで再結晶して淡黄色針状晶のＮ−（２−シクロヘキ
シルオキシ−５−フルオロ−４−ニトロフェニル）メタ
ンスルホンアミド７．３ｇを得た。 ｍ．ｐ．１４７〜１４８℃

【００６２】参考例２ 参考例１において、参考例１（１）でシクロヘキサノー
ルの代わりにシクロペンタノールを用い、参考例１
（３）でメタンスルホニルクロリドの代わりにクロロメ
タンスルホニルクロリドを用いた他は参考例１と同様に
して、Ｎ−（２−シクロペンチルオキシ−５−フルオロ
−４−ニトロフェニル）クロロメタンスルホンアミド
［ｍ．ｐ．１５３．５〜１５４．５℃（アセトン−エタ
ノール：以下、融点の後の括弧内の溶媒は使用した再結
晶溶媒を示す。）］を得た。

【００６３】実施例１ 参考例１で得たＮ−（２−シクロヘキシルオキシ−５−
フルオロ−４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド
０．５４ｇ、炭酸ナトリウム０．２７ｇおよび４０％メ
チルアミンメタノール溶液０．４ｍｌを含むメタノール
−テトラヒドロフラン（１：１）４．０ｍｌ溶液を３時
間還流した。反応液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣
をエタノールで再結晶して赤橙色板状晶のＮ−（２−シ
クロヘキシルオキシ−５−メチルアミノ−４−ニトロフ
ェニル）メタンスルホンアミド０．３６ｇを得た。 ｍ．ｐ．１４８〜１４９℃

【００６４】実施例２ 参考例１で得たＮ−（２−シクロヘキシルオキシ−５−
フルオロ−４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド
１．３ｇ、炭酸ナトリウム２．１ｇおよび７０％エチル
アミン水溶液２０．０ｍｌを含むテトラヒドロフラン
８．０ｍｌ溶液を９６時間還流した。反応液を室温に戻
し、３規定塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出後、
有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をエタノールで
再結晶して赤橙色板状晶のＮ−（２−シクロヘキシルオ
キシ−５−エチルアミノ−４−ニトロフェニル）メタン
スルホンアミド０．９８ｇを得た。 ｍ．ｐ．１１８〜１１９℃

【００６５】実施例３ 参考例１の方法で得たＮ−（２−シクロヘキシルオキシ
−５−フルオロ−４−ニトロフェニル）メタンスルホン
アミド１．０ｇ、炭酸ナトリウム０．５３ｇおよびｎ−
ブチルアミン０．４５ｍｌを含むテトラヒドロフラン１
５．０ｍｌ溶液を４時間還流した。反応液を室温に戻
し、水を加え、酢酸エチル後、有機層を水、飽和食塩水
の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去後、残渣をエタノールで再結晶して赤橙板状晶の
Ｎ−［５−（ｎ−ブチルアミノ）−２−シクロヘキシル
オキシ−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド
０．３２ｇを得た。 ｍ．ｐ．９４〜９６℃

【００６６】実施例４〜２５ 実施例３において、ｎ−ブチルアミンの代わりに以下に
示すアミン類またはヒドラジン類を用いた他は実施例３
と同様にして、表１に示す化合物を得た（再結晶溶媒に
は、すべてエタノールを用いた。）。 ＜アミン類およびヒドラジン類＞ｎ−プロピルアミン、
ｎ−ペンチルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、ｎ−ヘプチ
ルアミン、イソプロピルアミン、イソブチルアミン、シ
クロプロピルアミン、シクロブチルアミン、シクロペン
チルアミン、シクロヘキシルアミン、シクロプロピルメ
チルアミン、アリルアミン、２−ヒドロキシエチルアミ
ン、２−メトキシエチルアミン、２−メチルアミノエチ
ルアミン、塩酸グリシン エチル、グリシン、ベータア
ラニン、ベンジルアミン、４−フェニルブチルアミン、
ヒドラジン、メチルヒドラジン

【００６７】

【表１】

【００６８】実施例２６ 実施例３において、Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシ−
５−フルオロ−４−ニトロフェニル）メタンスルホンア
ミドの代わりに参考例２で得たＮ−（２−シクロペンチ
ルオキシ−５−フルオロ−４−ニトロフェニル）クロロ
メタンスルホンアミドを用いた他は実施例３と同様にす
ることにより、Ｎ−［５−（ｎ−ブチルアミノ）−２−
シクロヘキシルオキシ−４−ニトロフェニル］クロロメ
タンスルホンアミド［ｍ．ｐ．１８３〜１８４℃（エタ
ノール）］を得た。

【００６９】実施例２７ ６０％水素化ナトリウム０．４４ｇを含むＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド４．５ｍｌ懸濁液に室温でアニリン
１．０ｍｌを加え、１５分間攪拌後、参考例１で得たＮ
−（２−シクロヘキシルオキシ−５−フルオロ−４−ニ
トロフェニル）メタンスルホンアミド１．５ｇを加え、
８０℃で３時間加熱攪拌した。反応液を室温に戻し、３
規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽
和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、残渣をエタノールで再結晶してＮ−
（２−シクロヘキシルオキシ−４−ニトロ−５−フェニ
ルアミノフェニル）メタンスルホンアミド１．０ｇを得
た。 ｍ．ｐ．１９２〜１９５℃

【００７０】実施例２８ 参考例１で得たＮ−（２−シクロヘキシルオキシ−５−
フルオロ−４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド
０．６５ｇ、炭酸ナトリウム０．４１ｇおよびピロリジ
ン０．３２ｍｌを含むテトラヒドロフラン５．０ｍｌ溶
液を２時間還流した。反応液を室温に戻し、３規定塩酸
を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水
の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去後、残渣をエタノールで再結晶して赤橙色板状晶
のＮ−（２−シクロヘキシルオキシ−４−ニトロ−５−
ピロリジノフェニル）メタンスルホンアミド０．６１ｇ
を得た。 ｍ．ｐ．１４９．５〜１５１℃

【００７１】実施例２９、３０ 実施例２８において、ピロリジンの代わりにジメチルア
ミンもしくはモルホリンを用いた他は実施例２８と同様
にして、Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシ−５−ジメチ
ルアミノ−４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド
［ｍ．ｐ．１０９〜１１０℃（エタノール）］およびＮ
−（２−シクロヘキシルオキシ−５−モルホリノ−４−
ニトロフェニル）メタンスルホンアミド［ｍ．ｐ．１６
７．５〜１６８．５℃（エタノール）］を得た。

【００７２】実施例３１ （１）４−フルオロ−３−ニトロアニリン５０．０ｇを
含むピリジン１６０ｍｌ溶液に氷冷下、無水酢酸４９．
０ｇを加え、１．５時間攪拌した。反応液に水を加え、
酢酸エチルで抽出後、有機層を水、３規定塩酸、水、飽
和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで
再結晶し、褐色針状晶の４−フルオロ−３−ニトロアセ
トアニリド５２．５ｇを得た。 ｍ．ｐ．１３２〜１３３℃ （２）６０％水素化ナトリウム５．１ｇを含むテトラヒ
ドロフラン６０ｍｌ溶液に室温でシクロヘキサノール１
３．３ｇを加え、５０分間攪拌後、氷冷下、（１）で得
た化合物１２．０ｇを含むテトラヒドロフラン９０ｍｌ
溶液を２０分間かけて加え、１時間攪拌後、さらに室温
で２０時間攪拌した。反応液に３規定塩酸を加え、酢酸
エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、酢
酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶して黄色針状晶の４−
シクロヘキシルオキシ−３−ニトロアセトアニリド１
１．７ｇを得た。 ｍ．ｐ．９５〜９６℃ （３）（２）で得た化合物６．４ｇおよびニッケルクロ
リド６水和物１０．９ｇを含むメタノール−テトラヒド
ロフラン（１：１）４６ｍｌ溶液に氷冷下、水素化ホウ
素ナトリウム３．５ｇを徐々に加えた後、さらに室温で
３０分間攪拌した。反応液に３規定塩酸を加え酸性と
し、３０分間攪拌後、２８％アンモニア水溶液を加え塩
基性とした。混合溶液を酢酸エチルで抽出後、有機層を
水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サンで再結晶して無色結晶の３−アミノ−４−シクロヘ
キシルオキシアセトアニリド５．２ｇを得た。 ｍ．ｐ．１０３〜１０４℃ （４）（３）で得た化合物５．２ｇを含むピリジン２１
ｍｌ溶液に、氷冷下、メタンスルホニルクロリド２．７
ｇを加え、３０分間攪拌後、さらに２．５時間攪拌し
た。反応液に水を加え、析出物を濾取し、水で洗浄後、
粗結晶をエタノール−ｎ−ヘキサンで再結晶して無色プ
リズム晶のＮ−（５−アセチルアミノ−２−シクロヘキ
シルオキシフェニル）メタンスルホンアミド５．０ｇを
得た。 ｍ．ｐ．１５７〜１５９℃ （５）（４）で得た化合物３．５ｇを含む酢酸１１ｍｌ
溶液に、９０℃で加熱攪拌下、６０％硝酸１．２ｇを１
５分間掛けて加え、さらに３０分間攪拌した。反応液を
室温に戻し、水を加え、析出物を濾取後、エタノールで
再結晶して褐色針状晶のＮ−（５−アセチルアミノ−２
−シクロヘキシルオキシ−４−ニトロフェニル）メタン
スルホンアミド２．５ｇを得た。 ｍ．ｐ．１４０〜１４２℃

【００７３】実施例３２ 実施例３１において、実施例３１（２）でシクロヘキサ
ノールの代わりにシクロペンタノールを用いた他は実施
例３１と同様にして、Ｎ−（５−アセチルアミノ−２−
シクロペンチルオキシ−４−ニトロフェニル）メタンス
ルホンアミド［ｍ．ｐ．１７８〜１７９℃（エタノー
ル）］を得た。

【００７４】実施例３３ 実施例３１において、実施例３１（２）でシクロヘキサ
ノールの代わりにシクロペンタノールを用い、実施例３
１（４）でメタンスルホニルクロリドの代わりにクロロ
メタンスルホニルクロリドを用いた他は実施例３１と同
様にすることにより、Ｎ−（５−アセチルアミノ−２−
シクロペンチルオキシ−４−ニトロフェニル）クロロメ
タンスルホンアミド［ｍ．ｐ．１８８〜１８９℃（エタ
ノール）］を得た。

【００７５】実施例３４ 実施例３１において、実施例３１（１）で無水酢酸の代
わりにｎ−バレリルクロリドを用い、実施例３１（２）
でシクロヘキサノールの代わりにシクロヘプタノールを
用い他は実施例３１と同様にすることにより、Ｎ−［２
−シクロヘプチルオキシ−４−ニトロ−５−（ｎ−バレ
リルアミノ）フェニル］メタンスルホンアミド［ｍ．
ｐ．８４〜８７℃（エタノール）］を得た。

【００７６】実施例３５ （１）実施例３１（１）、（２）の方法で得た４−シク
ロヘキシルオキシ−３−ニトロアセトアニリド１４．６
ｇおよび１２規定塩酸２９ｍｌを含むエタノール２９ｍ
ｌ溶液を２．５時間還流後、反応液を室温に戻し、析出
物を濾取した。析出物を酢酸エチルで洗浄後、１９時間
風乾して淡褐色結晶の４−シクロヘキシルオキシ−３−
ニトロアニリンの塩酸塩１１．２ｇを得た。 ｍ．ｐ．１９６〜１９９℃ （２）（１）で得た化合物１．０ｇを含むピリジン５．
０ｍｌ溶液に室温で無水プロピオン酸０．５０ｍｌを加
え、１０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル
で抽出後、有機層を水、３規定塩酸、飽和食塩水の順で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、
黄色油状のＮ−プロピオニル−４−シクロヘキシルオキ
シ−３−ニトロアニリン０．８０ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．２４（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ），１．２０〜２．００（１０Ｈ，ｍ），
２．４０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，
ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５０
（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ，８Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） （３）（２）で得た化合物０．７０ｇおよび５％パラジ
ウム−炭素０．０６ｇを含む酢酸エチル１０ｍｌ溶液を
水素雰囲気下、室温で攪拌し、接触還元した。パラジウ
ム−炭素を濾去後、濾液を留去して無色結晶のＮ−プロ
ピオニル−３−アミノ−４−シクロヘキシルオキシアニ
リン０．６０ｇを得た。 ｍ．ｐ．１３５ 〜１３７℃ （４）（３）で得た化合物を実施例３１（４）のスルホ
ニル化、次いで実施例３１（５）のニトロ化と同様に処
理することにより、Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシ−
４−ニトロ−５−プロピオニルアミノフェニル）メタン
スルホンアミド［ｍ．ｐ．１４８ 〜１４９℃（エタノ
ール）］を得た。

【００７７】実施例３６〜５７ 実施例３５において、実施例３５（２）の無水プロピオ
ン酸の代わりに以下に示す酸無水物、酸ハロゲン化物、
クロロ炭酸アルキルまたはアルキルイソシアネートを用
いた他は実施例３５と同様にして、表２に示す化合物を
得た。 ＜酸無水物、酸ハロゲン化物、クロロ炭酸アルキルおよ
びアルキルイソシアネート＞ｎ−ブチリルクロリド、ｎ
−バレリルクロリド、ｎ−ヘキサノイルクロリド、ｎ−
ヘプタノイルクロリド、イソブチリルクロリド、シクロ
プロパンカルボン酸クロリド、シクロブタンカルボン酸
クロリド、シクロヘキサンカルボン酸クロリド、無水ト
リフルオロ酢酸、２−ブロモプロピオニルクロリド、３
−クロロバレリルクロリド、メトキシアセチルクロリ
ド、５−フェニルバレリルクロリド、ベンゾイルクロリ
ド、４−フルオロベンゾイルクロリド、２−チオフェン
カルボン酸クロリド、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸ｎ
−プロピル、クロロ炭酸ｎ−ブチル、クロロ炭酸２，
２，２−トリクロロエチル、エチルイソシアネート、ｎ
−ブチルイソシアネート

【００７８】

【表２】

【００７９】実施例５８ （１）実施例３５（１）で得た４−シクロヘキシルオキ
シ−３−ニトロアニリンの塩酸塩１．５ｇ、無水酢酸
２．０ｍｌおよび蟻酸５．０ｍｌの混合物を室温で１０
分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出
後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水
の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精
製し、黄色油状のＮ−ホルミル−４−シクロヘキシルオ
キシ−３−ニトロアニリン１．５ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．２０〜２．００
（１０Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｍ），７．０５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），
７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．９
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１Ｈｚ） （２）（１）で得た化合物を実施例３１（３）〜（５）
と同様に処理することにより、Ｎ−（２−シクロヘキシ
ルオキシ−５−ホルムアミノ−４−ニトロフェニル）メ
タンスルホンアミド［ｍ．ｐ．１５８ 〜１５９℃（エ
タノール）］を得た。

【００８０】実施例５９ （１）実施例３５（１）で得た４−シクロヘキシルオキ
シ−３−ニトロアニリンの塩酸塩１．５ｇを含むピリジ
ン８．０ｍｌ溶液に室温でメタンスルホニルクロリド
０．５１ｍｌを加え、１０分間攪拌した。反応液に水を
加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、３規定塩酸、
飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、Ｎ−メチルスルホニル−４−シク
ロヘキシルオキシ−３−ニトロアニリン０．８０ｇを得
た。 ｍ．ｐ．１０７ 〜１０８℃ （２）（１）で得た化合物を実施例３１（３）〜（５）
と同様に処理することにより、Ｎ−（２−シクロヘキシ
ルオキシ−５−メチルスルホニルアミノ−４−ニトロフ
ェニル）メタンスルホンアミド［ｍ．ｐ．１７３ 〜１
７４℃（エタノール）］を得た。

【００８１】実施例６０〜６６ 実施例５９において、実施例５９（１）でメタンスルホ
ニルクロリドの代わりに、以下に示すスルホン酸誘導体
を用いた他は実施例５９と同様にして、表３に示す化合
物を得た（再結晶溶媒には、すべてエタノールを用い
た。）。 ＜スルホン酸誘導体＞エタンスルホニルクロリド、ｎ−
プロパンスルホニルクロリド、イソプロピルスルホニル
クロリド、クロロメタンスルホニルクロリド、ベンゼン
スルホニルクロリド、４−フルオロベンゼンスルホニル
クロリド、２−チオフェンスルホニルクロリド

【００８２】

【表３】

【００８３】実施例６７ （１）２−フルオロ−５−ニトロアニリン２０４．０ｇ
を含むピリジン１３００ｍｌ溶液に氷冷下、メタンスル
ホニルクロリド１６５．０ｇを加え、室温で２４時間攪
拌した。反応液に水３０００ｍｌを加え、析出物を濾取
後、一晩風乾し、エタノールで再結晶して無色針状晶の
Ｎ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）メタンスル
ホンアミド２３０．０ｇを得た。 ｍ．ｐ．１２８〜１２９℃ （２）６０％水素化ナトリウム５２．８ｇを含むクロロ
ベンゼン２０００ｍｌ溶液に室温でシクロヘキサノール
１２８．０ｇ、トリス［２−（２−メトキシエトキシ）
エチル］アミン８ｍｌを順に加え、３０分間撹拌後、氷
冷下、（１）で得た化合物１００．０ｇを加え、１９時
間攪拌した。反応液に３規定塩酸１５００ｍｌを加え、
ジクロロメタンで抽出後、有機層を水、飽和食塩水の順
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去後、残渣をエタノールで再結晶して黄色板状晶のＮ−
（２−シクロヘキシルオキシ−５−ニトロフェニル）メ
タンスルホンアミド９８．５ｇを得た。 ｍ．ｐ．１０５〜１０６．５℃ （３）（２）で得た化合物９８．０ｇおよび鉄粉７８．
０ｇを８０℃加熱撹拌下、塩化アンモニウム５．０ｇを
含む１００ｍｌ水溶液を加え、２時間撹拌した。反応物
を室温に戻し、酢酸エチルおよび水を加え、抽出後、有
機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をエタノールで再
結晶して無色プリズム晶のＮ−（５−アミノ−２−シク
ロヘキシルオキシフェニル）メタンスルホンアミド７
１．７ｇを得た。 ｍ．ｐ．１５１．５〜１５３．５℃ （４）（３）で得た化合物１．５ｇを含むピロリジン５
ｍｌ溶液に氷冷下、３−フェニルプロピオニルクロリド
１．１ｇを加え、１５分間撹拌した。反応物に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を３規定塩酸、水、
飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去後、残渣をエタノールで再結晶して無
色プリズム晶のＮ−［２−シクロヘキシルオキシ−５−
（３−フェニルプロピオニルアミノ）フェニル］メタン
スルホンアミド１．１ｇを得た。 ｍ．ｐ．１６０〜１６１℃ （５）（４）で得た化合物を実施例３１（５）と同様に
ニトロ化することにより、Ｎ−［２−シクロヘキシルオ
キシ−４−ニトロ−５−（３−フェニルプロピオニルア
ミノ）フェニル］メタンスルホンアミド［ｍ．ｐ．１４
０．５〜１４２℃（エタノ−ル）］を得た。

【００８４】実施例６８〜７０ 実施例６７において、実施例６７（４）で３−フェニル
プロピオニルクロリドの代わりにアクリロイルクロリ
ド、２−ブテノイルクロリドまたはメタクリロイルクロ
リドを用いた他は実施例６７と同様にして、表４に示す
化合物を得た。

【００８５】

【表４】

【００８６】実施例７１ （１）３−ブテン酸１．１ｇを含むジクロロメタン５．
５ｍｌ溶液に室温でチオニルクロリド０．９ｇを加え、
１５分間撹拌した。反応液を−７８℃で冷却下、実施例
６７（１）〜（３）の方法で得たＮ−（５−アミノ−２
−シクロヘキシルオキシフェニル）メタンスルホンアミ
ド１．５ｇおよびピリジン１．１ｇを含むジクロロメタ
ン１０ｍｌ溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応液
に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄
後、無水無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
後、残渣をエタノールで再結晶して無色結晶のＮ−［５
−（３−ブテノイルアミノ）−２−シクロヘキシルオキ
シフェニル］メタンスルホンアミド０．７ｇを得た。 ｍ．ｐ．１３２〜１３３．５℃ （２）（１）で得た化合物を実施例３１（５）と同様に
ニトロ化することにより、Ｎ−［２−シクロヘキシルオ
キシ−４−ニトロ−５−（３−ブテノイルアミノ）フェ
ニル］メタンスルホンアミド［ｍ．ｐ．１３２．５〜１
３４．５℃（エタノ−ル）］を得た。

【００８７】実施例７２〜７４ 実施例７１において、実施例７１（１）で３−ブテン酸
の代わりに２−ペンテン酸、３−ペンテン酸または３−
メチル−２−ブテン酸を用いた他は実施例７１と同様に
して、表５に示す化合物を得た。

【００８８】

【表５】

【００８９】実施例７５ （１）シクロペンタンチオール１３．０ｇおよび水酸化
ナトリウム５．１ｇを含む５０ｍｌ水溶液に実施例６７
（１）で得たＮ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニ
ル）メタンスルホンアミド１０．０ｇを加え、２時間還
流した。反応液を室温に戻し、３規定塩酸３０ｍｌおよ
びエタノール６０ｍｌを加え、析出物を濾取後、エタノ
ールで再結晶して黄色結晶のＮ−（２−シクロペンチル
チオ−５−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド１
０．８ｇを得た。 ｍ．ｐ．１０６〜１０７℃ （２）（１）で得た化合物を、実施例３１（３）〜
（５）において、実施例３１（４）で無水酢酸の代わり
にｎ−バレリルクロリドを用いた他は実施例３１（３）
〜（５）と同様にして、Ｎ−［２−シクロペンチルチオ
−４−ニトロ−５−（ｎ−バレリルアミノ）フェニル］
メタンスルホンアミド［ｍ．ｐ．１５７．５〜１５８℃
（エタノ−ル）］を得た。

【００９０】実施例７６ 実施例７５において、実施例７５（１）でシクロペンタ
ンチオールの代わりにシクロヘキサンチオールを用いた
他は実施例７６と同様にして、Ｎ−［２−シクロヘキシ
ルチオ−４−ニトロ−５−（ｎ−バレリルアミノ）フェ
ニル］メタンスルホンアミド［ｍ．ｐ．１５０〜１５１
℃（エタノ−ル）］を得た。

【００９１】実施例７７ （１）６０％水素化ナトリウム０．２０ｇを含むＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液に室温で実施例３１
（１）、（２）の方法で得た４−シクロヘキシルオキシ
−３−ニトロアセトアニリド１．３ｇを加え、１５分間
攪拌後、ヨウ化メチル０．８５ｇを加え、更に３時間攪
拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１）で精製し、黄色油状のＮ−メチル−４−シクロ
ヘキシルオキシ−３−ニトロアセトアニリド１．３ｇを
得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．３０〜２．００
（１０Ｈ，ｍ），１．３１（３Ｈ，ｓ），３．２６（３
Ｈ，ｓ），４．４９（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ，８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） （２）（１）で得た化合物を実施例３１（３）〜（５）
と同様に処理することにより、Ｎ−［２−シクロヘキシ
ルオキシ−５−（Ｎ’−アセチル−Ｎ’−メチルアミ
ノ）−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド
［ｍ．ｐ．１６３〜１６４℃（エタノール−ｎ−ヘキサ
ン）］を得た。

【００９２】実施例７８ （１）６０％水素化ナトリウム０．３０ｇを含むＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液に室温で実施例５９
（１）で得たＮ−メチルスルホニル−４−シクロヘキシ
ルオキシ−３−ニトロアニリン１．６ｇを加え、５分間
撹拌後、ヨウ化エチル１．３ｇを加え、２時間撹拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を
３規定塩酸、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝３：１）で精製し、黄色油状のＮ−エチル−
Ｎ−メチルスルホニル−４−シクロヘキシルオキシ−３
−ニトロアニリン１．４ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．１８（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ），１．３１〜２．０１（１０Ｈ，ｍ），
２．９９（３Ｈ，ｓ），３．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），４．４９（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈ
ｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） （２）（１）で得た化合物を実施例３１（３）〜（５）
と同様に処理することにより、Ｎ−［２−シクロヘキシ
ルオキシ−５−（Ｎ’−エチル−Ｎ’−メチルスルホニ
ルアミノ）−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミ
ド［ｍ．ｐ．１６８〜１６９℃（アセトン−エタノー
ル）］を得た。

【００９３】実施例７９ （１）実施例５９（１）で得たＮ−メチルスルホニル−
４−シクロヘキシルオキシ−３−ニトロアニリン１．６
ｇおよびトリエチルアミン１．０ｇを含むジクロロメタ
ン８ｍｌ溶液に室温で無水酢酸１．１ｇを加え、1０分
間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出
後、有機層を３規定塩酸、飽和食塩水の順で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、黄色油状の
Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルスルホニル−４−シクロヘキ
シルオキシ−３−ニトロアニリン１．６ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：１．３１〜２．１０
（１０Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．４８（３
Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ，８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ） （２）（１）で得た化合物を実施例３１（３）〜（５）
と同様に処理することにより、Ｎ−［２−シクロヘキシ
ルオキシ−５−（Ｎ’−アセチル−Ｎ’−メチルスルホ
ニルアミノ）−４−ニトロフェニル］メタンスルホンア
ミド［ｍ．ｐ．１４３〜１４５℃（アセトン−エタノー
ル）］を得た。

【００９４】実施例８０ 実施例７９において、実施例７９（１）で無水酢酸の代
わりにメタンスルホニルクロリドを用いた他は実施例７
９と同様にして、Ｎ−｛５−［Ｎ’，Ｎ’−ビス（メチ
ルスルホニル）アミノ］−２−シクロヘキシルオキシ−
４−ニトロフェニル｝メタンスルホンアミド［ｍ．ｐ．
１５７．５〜１５９℃（エタノール）］を得た。

【００９５】実施例８１ 実施例６で得たＮ−（５−アセチルアミノ−２−シクロ
ヘキシルオキシ−４−ニトロフェニル）メタンスルホン
アミド０．５０ｇ、ｔ−ブトキシカリウム０．３３ｇを
含むテトラヒドロフラン−ｔ−ブタノール（１：１）
５．６ｍｌ溶液に水１．４ｇを加え、２時間攪拌した。
反応液に３規定塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、粗結晶をエタノー
ル−ｎ−ヘキサンで再結晶してＮ−（５−アミノ−２−
シクロヘキシルオキシ−４−ニトロフェニル）メタンス
ルホンアミド０．３９ｇを得た。 ｍ．ｐ．１３６〜１３７℃

【００９６】実施例８２ 実施例７６で得たＮ−［２−シクロペンチルチオ−４−
ニトロ−５−（ｎ−バレリルアミノ）フェニル］メタン
スルホンアミド０．５０ｇを含むＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド８ｍｌ溶液に氷冷下、７０％メタクロロ過安息
香酸０．３１ｇを加え、２０分間攪拌後、反応液に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出
後、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を留去後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝１：８）で精製し、粗結晶をエタノールで
再結晶して淡黄色針状晶のＮ−［２−シクロペンチルス
ルフィニル−４−ニトロ−５−（ｎ−バレリルアミノ）
フェニル］メタンスルホンアミド０．１５ｇを得た。 ｍ．ｐ．１９１〜１９２℃

【００９７】実施例８３ Ｎ−［２−シクロペンチルチオ−４−ニトロ−５−（ｎ
−バレリルアミノ）フェニル］メタンスルホンアミドの
代わりに、実施例７５で得たＮ−［２−シクロヘキシル
チオ−４−ニトロ−５−（ｎ−バレリルアミノ）フェニ
ル］メタンスルホンアミドを用いた他は実施例８２と同
様にしてＮ−［２−シクロヘキシルスルフィニル−４−
ニトロ−５−（ｎ−バレリルアミノ）フェニル］メタン
スルホンアミド［ｍ．ｐ．１９５．５〜１９６．５℃
（エタノ−ル）］を得た。

【００９８】実施例８４ 実施例７５で得たＮ−［２−シクロペンチルチオ−４−
ニトロ−５−（ｎ−バレリルアミノ）フェニル］メタン
スルホンアミド０．３０ｇを含むＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド３ｍｌ溶液に室温で７０％メタクロロ過安息香
酸０．７１ｇを加え、３０分間攪拌後、反応液に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、
有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去後、残渣をエタノールで再
結晶して淡黄色結晶のＮ−［２−シクロペンチルスルホ
ニル−４−ニトロ−５−（ｎ−バレリルアミノ）フェニ
ル］メタンスルホンアミド０．１５ｇを得た。 ｍ．ｐ．２６８〜２７０℃

【００９９】実施例８５ 実施例１０で得たＮ−（２−シクロヘキシルオキシ−５
−シクロプロピルアミノ−４−ニトロフェニル）メタン
スルホンアミド０．３０ｇを含むテトラヒドロフラン−
メタノール（１：１）３．２ｍｌ溶液に室温で金属ナト
リウム０．０１９ｇを加え、１０分間攪拌後、溶媒を留
去し、残渣をエチルエーテルで洗浄して赤色プリズム晶
のＮ−（２−シクロヘキシルオキシ−５−シクロプロピ
ルアミノ−４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド
のナトリウム塩１／２・水和物０．３２ｇを得た。 ｍ．ｐ．５６〜５９℃

【０１００】実施例８６ 実施例７で得たＮ−（２−シクロヘキシルオキシ−５−
プロピオニルアミノ−４−ニトロフェニル）メタンスル
ホンアミド０．２５ｇを含むテトラヒドロフラン２．４
ｍｌ溶液に室温で金属ナトリウム０．０１４ｇを加え、
６０℃で２時間加熱攪拌後、溶媒を留去し、残渣をエチ
ルエーテルで洗浄して赤色結晶のＮ−（２−シクロヘキ
シルオキシ−５−プロピオンアミド−４−ニトロフェニ
ル）メタンスルホンアミドのナトリウム塩０．２１ｇを
得た。 ｍ．ｐ．１１３〜１１５．５℃

【０１０１】実施例８７ 実施例５で得たＮ−［２−シクロヘキシルオキシ−４−
ニトロ−５−（ｎ−ペンチルアミノ）フェニル］メタン
スルホンアミド０．１５ｇを含むピリジン０．８ｍｌ溶
液に室温で無水酢酸０．０５ｇを加え、３０分間撹拌し
た。反応液に水を加え、析出物を濾取後、エタノールで
再結晶して褐色プリズム晶のＮ−アセチル−Ｎ−［２−
シクロヘキシルオキシ−４−ニトロ−５−（ｎ−ペンチ
ルアミノ）フェニル］メタンスルホンアミド０．１５ｇ
を得た。 ｍ．ｐ．１３１．５〜１３３℃

【０１０２】実施例８８〜９８ 実施例８７において、メタンスルホンアミド誘導体とし
てＮ−［２−シクロヘキシルオキシ−４−ニトロ−５−
（ｎ−ペンチルアミノ）フェニル］メタンスルホンアミ
ド（実施例５で得た化合物）、Ｎ−（５−アセチルアミ
ノ−２−シクロヘキシルオキシ−４−ニトロフェニル）
メタンスルホンアミド（実施例３１で得た化合物）、Ｎ
−［５−（ｎ−ブチリルアミノ）−２−シクロヘキシル
オキシ−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド
（実施例３６で得た化合物）、Ｎ−［２−シクロヘキシ
ルオキシ−４−ニトロ−５−（ｎ−バレリルアミノ）フ
ェニル］メタンスルホンアミド（実施例３７で得た化合
物）またはＮ−（５−アミノ−２−シクロヘキシルオキ
シ−４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミドを用
い、アシル化剤として、無水酢酸、無水プロピオン酸、
イソブチリルクロリドまたはｎ−バレリルクロリドを用
いた他は実施例８７と同様にして、表６に示す化合物を
得た。

【０１０３】

【表６】

【０１０４】試験例 カラゲニン足浮腫試験はウィンターらの方法［Ｐｒｏ
ｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．、第１１１
巻、第５４４頁（１９６２年）］に準拠して行った。ウ
ィスター系ラット（１群６匹）を用い、５％アラビアゴ
ム水溶液に懸濁した検体［本発明化合物ａ〜ｇおよび対
照薬としてインドメタシン並びにＮ−（２−シクロヘキ
シルオキシ−４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミ
ド（特開平２−２６８号記載の化合物）］を、体重１０
０ｇ当り１ｍｌの投与量で経口投与した。１時間後、１
％カラゲニンを左肢足蹠に０．１ｍｌ皮下投与した。カ
ラゲニン投与３時間後、足容積を測定し、その浮腫抑制
率を求めて抗炎症作用を調べた。なお、検体の投与用量
は１ｍｇ／ｋｇとした。その結果を表７に示した。

【０１０５】

【表７】

【０１０６】ａ；実施例５で製造の化合物 ｂ；実施例１５で製造の化合物 ｃ；実施例３１で製造の化合物 ｄ；実施例３４で製造の化合物 ｅ；実施例３７で製造の化合物 ｆ；実施例３８で製造の化合物 ｇ；実施例８１で製造の化合物 ｈ；インドメタシン ｉ；Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシ−４−ニトロフェ
ニル）メタンスルホンアミド

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 柏 真理子 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 ［式中Ｒ¹はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素
   原子数１〜５個のアルキル基を示し、Ｒ²は炭素原子数
   ３〜８個のシクロアルキル基を示し、Ｒ³は水素原子、
   炭素原子数１〜５個のアルキル基、炭素原子数２〜６個
   のアルカノイル基または炭素原子数１〜５個のアルキル
   スルホニル基を示し、Ｒ⁴は水素原子、「水酸基、炭素
   原子数１〜５個のアルコキシ基、炭素原子数１〜３個の
   アルキルアミノ基、炭素原子数２〜６個のアルコキシカ
   ルボニル基、カルボキシル基もしくはフェニル基」で置
   換されていてもよい炭素原子数１〜８個のアルキル基、
   炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、炭素原子数４
   〜９個のシクロアルキルメチル基、炭素原子数３〜５個
   のアルケニル基、フェニル基、炭素原子数１〜３個のア
   ルキル基で置換されていてもよいアミノ基、式 −ＣＯ
   −Ｒ⁶ （式中、Ｒ⁶は水素原子、「ハロゲン原子、炭素
   原子数１〜５個のアルコキシ基もしくはフェニル基」で
   置換されていてもよい炭素原子数１〜８個のアルキル
   基、炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基、炭素原子
   数２〜５個のアルケニル基、ハロゲン原子で置換されて
   いてもよい炭素原子数１〜５個のアルコキシ基、炭素原
   子数１〜５個のアルキルアミノ基、ハロゲン原子で置換
   されていてもよいフェニル基もしくはチエニル基を示
   す。）で表される基もしくは式 −ＳＯ₂−Ｒ⁷ （式
   中、Ｒ⁷はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原
   子数１〜５個のアルキル基、ハロゲン原子で置換されて
   いてもよいフェニル基もしくはチエニル基を示す。）で
   示される基を示すか、またはＲ³とＲ⁴が隣接する窒素原
   子と一緒になって５員環もしくは６員環の複素環を示
   し、Ｒ⁵は水素原子または炭素原子数２〜６個のアルカ
   ノイル基を示し、Ｘは酸素原子、硫黄原子、スルフィニ
   ル基またはスルホニル基を示す。］で表される化合物お
   よびその塩。