JPH05202042A - 糖尿病性合併症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】一般式 【化５】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ およびＲ⁵ は同一または異な
って水素原子または低級アルキル基を、Ｒ³ は水素原
子、脂肪族アシル基、置換分を有していてもよい芳香族
アシル基または低級アルコキシカルボニル基を示す。）
を有するチアゾリジン誘導体またはその薬理上許容され
る塩を有効成分とする虚血または低酸素血症により誘発
される糖尿病性合併症治療剤。 【効果】本発明の化合物は、糖尿病に伴う種々の慢性合
併症治療剤として、例えば糖尿病性網膜症、糖尿病性神
経障害、糖尿病性腎症のような細小血管障害；および糖
尿病に起因する心および脳の動脈硬化性血管障害；など
の予防及び治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はチアゾリジン誘導体を有
効成分とする糖尿病性合併症治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、スルホニルウレア系の経口糖尿病
治療剤は効果的に血糖値を低下させる作用を有するが、
糖尿病に伴う種々の慢性症状、たとえば糖尿病性白内
障、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害等、を軽減した
りまたは防止したりすることは困難であることが知られ
ている。

【０００３】上記のような実情から、このような難治性
疾患に有効な治療薬の研究が各所で長年にわたり行われ
てきたが、未だ完全に成功した例はない。

【０００４】近年、心血管および脳血管障害や細小血管
障害を伴う全ての糖尿病性慢性合併症は局所性または全
身性の虚血および低酸素血症により誘発、悪化するとい
う説が提唱されている（Greene et al.,Diabetes Melli
tus,theory and practice,Elsevier,NY,p710-755,199
0)。この説は例えば糖尿病性網膜症および腎症の初期に
おいて、網膜等の組織が低酸素状態になるという実験的
事実と符合する（Ditzel,Diabetes, 25,p832-838,197
6)。更に、Low は慢性低酸素血症が神経伝導速度を低下
させ、糖尿病性神経障害の進展に関与すると主張してい
る（Low et al.,Diabetic Neuropathy,WB Saunders,Phi
ladelphia,p266-278,1987)。従って、低酸素血症を改善
し、組織での酸素解離能を高め、血管障害に対して、よ
り強力な防御作用を示し、結果として、糖尿病性合併症
に対する治療剤および／もしくは予防薬となりうる化合
物を見出すことが期待されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは糖尿病性
合併症の予防および治療を目的として研究した結果、糖
尿病により低下した血中酸素分圧を有意に改善する作用
を有する化合物としてチアゾリジン誘導体を見出し、本
発明を完成した。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は一般式

【０００７】

【化３】

【０００８】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ およびＲ⁵ は同
一または異なって水素原子、または低級アルキル基を、
Ｒ³ は水素原子、脂肪族アシル基、置換分を有していて
もよい芳香族アシル基または低級アルコキシカルボニル
基を示す。）を有するチアゾリジン誘導体またはその薬
理上許容される塩を有効成分とする虚血または低酸素血
症により誘発される糖尿病性合併症治療剤に関する。

【０００９】更に、本発明は一般式

【００１０】

【化４】

【００１１】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ およびＲ⁵ は同
一または異なって水素原子、または低級アルキル基を、
Ｒ³ は水素原子、脂肪族アシル基、置換分を有していて
もよい芳香族アシル基または低級アルコキシカルボニル
基を示す。）を有するチアゾリジン誘導体またはその薬
理上許容される塩並びにインスリンを有効成分とする虚
血および低酸素血症により誘発される糖尿病性合併症治
療剤に関する。

【００１２】前記一般式(I) において、Ｒ¹ が低級アル
キル基を示す場合、該アルキル基としては例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ペンチルのような直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素
数１乃至５個、好適には１乃至４個、最適にはメチル、
をあげることができる。

【００１３】Ｒ² およびＲ⁵ が低級アルキル基を示す場
合、該アルキル基としては例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルの
ような直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１乃至５個、好
適には１乃至３個、最適にはメチル、をあげることがで
きる。

【００１４】Ｒ³ が脂肪族アシル基を示す場合、該アシ
ル基としては例えばホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノ
イル、ヘプタノイルのような直鎖状もしくは分枝鎖状の
炭素数１乃至７個、好適には１乃至４個、最適にはアセ
チル、をあげることができる。

【００１５】Ｒ³ が置換分を有していてもよい芳香族ア
シル基を示す場合、該アシル基としては例えばベンゾイ
ル、４−ニトロベンゾイル、３−フルオロベンゾイル、
２−クロロベンゾイル、３，４−ジクロロベンゾイル、
４−アミノベンゾイル、３−ジメチルアミノベンゾイ
ル、２−メトキシベンゾイル、３，５−ジ−ｔ−ブチル
−４−ヒドロキシベンゾイル、１−ナフトイルのような
置換分として１乃至３個のニトロ、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ハロ、アルキ
ル、ヒドロキシを有していてもよい炭素数７乃至１１個
を有する芳香族アシル基、好適には置換分を有しない炭
素数７乃至１１個を有する芳香族アシル基、最適にはベ
ンゾイル、をあげることができる。

【００１６】Ｒ³ が低級アルコキシカルボニル基を示す
場合、該アルコキシカルボニル基としては例えばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニルのような直鎖状もしくは
分枝鎖状の炭素数２乃至７個、好適には２乃至４個、最
適にはエトキシカルボニル、をあげることができる。

【００１７】Ｒ⁴ が低級アルキル基を示す場合、該アル
キル基としては例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル
のような直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１乃至５個、
好適には１乃至４個、最適にはメチル、ｔ−ブチル、特
にメチル、をあげることができる。

【００１８】本発明の前記一般式(I) を有する化合物は
薬理上許容される無毒性の塩の形で使用することもでき
る。そのような塩としては、例えばナトリウム、カリウ
ムのようなアルカリ金属；カルシウムのようなアルカリ
土類金属；リジン、アルギニンのような塩基性アミノ
酸；との塩をあげることができる。更に前記一般式(I)
を有する化合物が塩基性の基を有する場合には薬理上許
容される無毒性の酸付加塩の形で使用することもでき
る。そのような塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、
リン酸のような無機酸；酢酸、コハク酸、マレイン酸、
フマール酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸のよう
な有機酸；との塩をあげることができる。

【００１９】なお、本発明の前記一般式(I) を有する化
合物において、クロマン環の２位およびチアゾリジン環
の５位の炭素原子はそれぞれ不斉炭素原子であり、これ
らに基づく各立体異性体も本発明の化合物に含まれる。

【００２０】本発明の前記一般式(I) を有する化合物に
おいて、好ましくはＲ¹ は直鎖状もしくは分枝鎖状の炭
素数１乃至４個を有する低級アルキル基を示し；Ｒ² は
水素原子または直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１乃至
３個を有する低級アルキル基を示し；Ｒ³ は水素原子、
直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１乃至４個を有する脂
肪族アシル基、置換分を有しない炭素数７乃至１１個を
有する芳香族アシル基または直鎖状もしくは分枝鎖状の
炭素数２乃至４個を有する低級アルコキシカルボニル基
を示し；Ｒ⁴ は直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１乃至
４個を有する低級アルキル基を示し；Ｒ⁵ は水素原子ま
たは直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１乃至３個を有す
る低級アルキル基を示す。

【００２１】本発明の前記一般式(I) を有する化合物に
おいて、更に好ましくはＲ¹ は直鎖状もしくは分枝鎖状
の炭素数１乃至４個を有する低級アルキル基を示し；Ｒ
² は水素原子または直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１
乃至３個を有する低級アルキル基を示し；Ｒ³ は水素原
子、アセチル基、ベンゾイル基またはエトキシカルボニ
ル基を示し；Ｒ⁴ は直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１
乃至４個を有する低級アルキル基を示し；Ｒ⁵ は水素原
子または直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数１乃至３個を
有する低級アルキル基を示す。

【００２２】本発明の前記一般式(I) を有する化合物に
おいて、特に好ましくはＲ¹ はメチル基を示し；Ｒ² は
水素原子またはメチル基を示し；Ｒ³ は水素原子、アセ
チル基またはエトキシカルボニル基を示し；Ｒ⁴ はメチ
ル基またはｔ−ブチル基を示し；Ｒ⁵ は水素原子または
メチル基を示す。

【００２３】本発明の前記一般式(I) を有する化合物の
具体例としては、例えば表１に示すような構造式を有す
る化合物があげられる。

【００２４】

【表１】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 例示化合物番号 Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ Ｒ⁴ Ｒ⁵ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− １ Me Me H Me Me ２ H Me H Me Me ３ Me H H H H ４ Me H H tBu H ５ Et Me H Me Me ６ iBu Me H Me Me ７ Pn Me H Me Me ８ Me Me Ac Me Me ９ Me Me Bz Me Me １０ Me Me EtC Me Me １１ Me H Ac Me H １２ Me H H Me H １３ Me Me Byr Me Me −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。

【００２５】Me；メチル、 Et；エチル、 iBu ；イソ
ブチル、tBu ；ターシャリーブチル、 Pn；ペンチル、
Ac；アセチル Byr;ブチリル、 Bz; ベンゾイル、 EtC;エトキシカル
ボニル。

【００２６】本発明の前記一般式(I) を有する化合物に
おいて、好ましくは例示化合物 1、4 、5 、6 、8 、10
の化合物であり、更に好ましくは 1、4 、10 の化合
物であり、特に好ましくは 1 の化合物である。

【００２７】本発明の前記一般式(I) を有する化合物は
公知の化合物であり、例えば特開昭60−51189 号公報、
米国特許第 4,572,912 号公報、ヨーロッパ特許第 013
9421号公報に記載されている。

【００２８】本発明の前記一般式(I) を有する化合物は
そのまま、またはその薬理上許容される塩の形で使用さ
れる。あるいは、それぞれとインスリンとの併用で使用
される。

【００２９】本発明の前記一般式(I) を有する化合物は
種々の形態で投与される。その投与形態としては例えば
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による
経口投与または注射剤（静脈内、筋肉内、皮下）、点滴
剤、坐剤等による非経口投与をあげることができる。こ
れらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁
剤、コーティング剤等の医薬の製剤技術分野において通
常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することがで
きる。その使用量は症状、年令、体重、投与方法および
剤型等によって異なるが通常は成人に対して 1 日 50
mg 乃至 5000mg を投与することができる。

【００３０】

【実施例】以下に実施例、試験例および製剤例をあげて
本発明を更に具体的に説明する。

【００３１】実施例１．糖尿病性低酸素血症改善作用 雄性ウィスター系今道ラット（体重約 300 g）を一晩絶
食後、ストレプトゾトシン（40 mg/kg) を静脈内投与
し、糖尿病状態とした。その一週間後からインスリン
（0.96 U/day) 単独投与、例示化合物 1（213 mg/kg/da
y)混餌投与および例示化合物 1 + インスリン（0.96 U
/day) 併用投与を 4 週間行った。

【００３２】実験期間中に毎週 1 回無麻酔下で尾静脈
より採血し、グルコースアナライザーGL-101（三菱化成
工業 (株) 製）にて、非絶食血糖値を測定した。また投
与 4週間後に、ネンブタール麻酔下で脛静脈および腹大
動脈から採血し、Blood GasSystem(CIBA −CORNING)に
て酸素分圧(PO₂) 、酸素飽和度を測定した。

【００３３】結果を表２および表３に示した。

【００３４】

【表２】 酸素分圧(mmHg) −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− n 動脈 静脈 動静脈差 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 正常群 11 93.36 ±2.04^# 46.33 ±1.41^** 49.04 ±1.61^** STZ 投与 10 76.50 ±4.19 38.61 ±1.61 37.89 ±3.21 対照群 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− インスリン 10 81.67 ±2.17 43.29 ±1.72 38.38 ±2.43 例示化合物 1 10 81.28 ±3.32 42.48 ±1.02 38.80 ±2.80 例示化合物 1 9 93.84 ±3.99^** 49.56 ±1.76^# 44.29 ±2.74 ＋インスリン −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。

【００３５】

【表３】 酸素飽和度(%) −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− n 動脈 静脈 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 正常群 11 97.39 ±0.17^** 80.09 ±1.2^# STZ 投与 10 94.05 ±1.26 66.66 ±0.16 対照群 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− インスリン 10 96.21 ±0.40 74.48 ±2.44 例示化合物 1 10 95.70 ±0.38 73.74 ±1.56^# 例示化合物 1 9 97.09 ±0.42^* 82.41 ±1.95^# ＋インスリン −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。

【００３６】１）表２および表３において、数値は「平
均値±標準誤差」を示す。 ２）STZ は「ストレプトゾトシン」を示す。 ３）^*p<0.05 、^**p<0.01、 ^#p<0.001 はそれぞれ STZ投
与対照群に対する有意差を示す。

【００３７】

【実施例の効果】表２および表３から明らかの如く、例
示化合物１はインスリン単独投与の場合とほぼ同等の酸
素分圧、酸素飽和度を示し、また例示化合物 1 + イン
スリン投与では正常群とほぼ同等の酸素分圧、酸素飽和
度を示した。即ち、例示化合物 1は糖尿病性低酸素血症
に対して、優れた改善作用を示した。

【００３８】試験例１．急性毒性 急性毒性を常法に従って測定した。

【００３９】即ち、ddy マウス（雄）3 匹を用いた。こ
れらに例示化合物 1 を 300 mg/kg量経口投与して 5
日間観察したが、いずれも生存した。

【００４０】同様に、例えば例示化合物 2、3 、4 、10
の急性毒性は経口投与でいずれも300 mg/kg 以上であ
った。

【００４１】 製剤例１．カプセル剤 例示化合物１ 100 mg 乳 糖 168.3 mg トウモロコシ澱粉 70 mg ステアリン酸マグネシウム 1.7 mg −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 全 量 240.0 mg 上記処方の粉末を混合し、20 メッシュのふるいを通し
た後、この粉末 340mgを 2 号ゼラチンカプセルに入
れ、カプセル剤とした。

【００４２】

【発明の効果】本発明の前記一般式(I) を有する化合物
は優れた低酸素血症改善作用を示し、しかも毒性の低い
化合物である。

【００４３】従って、本発明の前記一般式(I) を有する
化合物は、糖尿病に伴う種々の慢性合併症治療剤とし
て、例えば糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病
性腎症のような細小血管障害；および糖尿病に起因する
心および脳の動脈硬化性血管障害；などの予防及び治療
に有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＤＰ 7252−4Ｃ (72)発明者 浅井 史敏 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 小池 博之 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 吉岡 孝雄 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ およびＲ⁵ は同一または異な
   って水素原子または低級アルキル基を、Ｒ³ は水素原
   子、脂肪族アシル基、置換分を有していてもよい芳香族
   アシル基または低級アルコキシカルボニル基を示す。）
   を有するチアゾリジン誘導体またはその薬理上許容され
   る塩を有効成分とする虚血または低酸素血症により誘発
   される糖尿病性合併症治療剤。
2. 【請求項２】一般式 【化２】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ およびＲ⁵ は同一または異な
   って水素原子または低級アルキル基を、Ｒ³ は水素原
   子、脂肪族アシル基、置換分を有していてもよい芳香族
   アシル基または低級アルコキシカルボニル基を示す。）
   を有するチアゾリジン誘導体またはその薬理上許容され
   る塩並びにインスリンを有効成分とする虚血または低酸
   素血症により誘発される糖尿病性合併症治療剤。