JPH0782166A - 抗ショック剤 - Google Patents
抗ショック剤Info
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- JPH0782166A JPH0782166A JP5228946A JP22894693A JPH0782166A JP H0782166 A JPH0782166 A JP H0782166A JP 5228946 A JP5228946 A JP 5228946A JP 22894693 A JP22894693 A JP 22894693A JP H0782166 A JPH0782166 A JP H0782166A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式〔I〕
【化3】
(但し、Rは水素原子又は低級アルキル基を表す。)で
示される4,5−ジヒドロオロチル−ヒスチジル−プロ
リンアミド誘導体もしくはその薬理的に許容しうる塩を
有効成分としてなる抗ショック剤。 【効果】 本発明の抗ショック剤は、心原性ショック、
出血性ショック等各種ショックの予防・治療或いはショ
ックにおける急性循環不全、急性低血圧又は頻脈の予防
・治療に有用である。
示される4,5−ジヒドロオロチル−ヒスチジル−プロ
リンアミド誘導体もしくはその薬理的に許容しうる塩を
有効成分としてなる抗ショック剤。 【効果】 本発明の抗ショック剤は、心原性ショック、
出血性ショック等各種ショックの予防・治療或いはショ
ックにおける急性循環不全、急性低血圧又は頻脈の予防
・治療に有用である。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、抗ショック剤に関す
る。
る。
【0002】
【従来の技術】ショックは循環血液量、心ポンプ機能、
末梢血管抵抗のいずれかあるいは、その2つ以上が失調
をきたして生じる急性末梢循環不全であり、急性低血圧
と頻脈がその臨床的特徴である。従来、心原性ショッ
ク、出血性ショック等の急性循環不全又は急性低血圧等
の改善には、塩酸フェニレフリン、塩酸ドパミン等が用
いられている。また、最近、甲状腺刺激ホルモン分泌促
進ホルモン (TRH)にも抗ショック作用があることが
報告されている〔病態生理、第6巻、111頁 (198
7年);第23回日本医学会総会会誌〔I〕、420頁
(1991年);麻酔、第36巻、918頁(1987
年);IRYO、第45巻、225頁(1991年);
Arch. int. Pharmcodyn.,第2
99巻、65頁 (1989年)等〕。
末梢血管抵抗のいずれかあるいは、その2つ以上が失調
をきたして生じる急性末梢循環不全であり、急性低血圧
と頻脈がその臨床的特徴である。従来、心原性ショッ
ク、出血性ショック等の急性循環不全又は急性低血圧等
の改善には、塩酸フェニレフリン、塩酸ドパミン等が用
いられている。また、最近、甲状腺刺激ホルモン分泌促
進ホルモン (TRH)にも抗ショック作用があることが
報告されている〔病態生理、第6巻、111頁 (198
7年);第23回日本医学会総会会誌〔I〕、420頁
(1991年);麻酔、第36巻、918頁(1987
年);IRYO、第45巻、225頁(1991年);
Arch. int. Pharmcodyn.,第2
99巻、65頁 (1989年)等〕。
【0003】一方、1−メチル−4,5−ジヒドロオロ
チル−ヒスチジル−プロリンアミドもしくはその酸付加
塩がペントバルビタール麻酔拮抗作用、自発運動増加作
用、抗レセルピン作用及びドーパミン作用増強作用等、
中枢神経賦活作用を有し、医薬として有用であることは
知られている(特開昭61−33197号公報及び特開
昭62−234029号公報)。
チル−ヒスチジル−プロリンアミドもしくはその酸付加
塩がペントバルビタール麻酔拮抗作用、自発運動増加作
用、抗レセルピン作用及びドーパミン作用増強作用等、
中枢神経賦活作用を有し、医薬として有用であることは
知られている(特開昭61−33197号公報及び特開
昭62−234029号公報)。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】本発明は心原性ショッ
ク、出血性ショック、敗血症性ショック、神経原性ショ
ック、アナフィラキシーショック等各種ショックの急性
循環不全、急性低血圧或いは頻脈等の予防・治療に有用
な抗ショック剤を提供するものである。
ク、出血性ショック、敗血症性ショック、神経原性ショ
ック、アナフィラキシーショック等各種ショックの急性
循環不全、急性低血圧或いは頻脈等の予防・治療に有用
な抗ショック剤を提供するものである。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明は、式〔I〕
【0006】
【化2】
【0007】(但し、Rは水素原子又は低級アルキル基
を表す。)で示される4,5−ジヒドロオロチル−ヒス
チジル−プロリンアミド誘導体(以後、ジヒドロオロッ
ト酸誘導体と呼ぶ。)又はその薬理的に許容しうる塩を
有効成分とする抗ショック剤に関する。
を表す。)で示される4,5−ジヒドロオロチル−ヒス
チジル−プロリンアミド誘導体(以後、ジヒドロオロッ
ト酸誘導体と呼ぶ。)又はその薬理的に許容しうる塩を
有効成分とする抗ショック剤に関する。
【0008】本発明の有効成分であるジヒドロオロット
酸誘導体〔I〕もしくはその薬理的に許容しうる塩は、
心原性ショック、出血性ショック、敗血症性ショック、
神経原性ショック、アナフィラキシーショック等、各種
ショックに対し優れた抗ショック効果を奏する。例え
ば、後記実験例にみられるとおり、ラットを用いて出血
性ショックにおける生存時間を調べた場合、本発明の有
効成分である(1−メチル−L−4,5−ジヒドロオロ
チル)−L−ヒスチジル−L−プロリンアミドはTRH
−Tに比べて約8倍生存時間を延長した。従って、本発
明の抗ショック剤は例えば上記各種ショックの予防・治
療或いはこれらショックにおける急性循環不全、急性低
血圧或いは頻脈の予防・治療に好適に用いることができ
る。
酸誘導体〔I〕もしくはその薬理的に許容しうる塩は、
心原性ショック、出血性ショック、敗血症性ショック、
神経原性ショック、アナフィラキシーショック等、各種
ショックに対し優れた抗ショック効果を奏する。例え
ば、後記実験例にみられるとおり、ラットを用いて出血
性ショックにおける生存時間を調べた場合、本発明の有
効成分である(1−メチル−L−4,5−ジヒドロオロ
チル)−L−ヒスチジル−L−プロリンアミドはTRH
−Tに比べて約8倍生存時間を延長した。従って、本発
明の抗ショック剤は例えば上記各種ショックの予防・治
療或いはこれらショックにおける急性循環不全、急性低
血圧或いは頻脈の予防・治療に好適に用いることができ
る。
【0009】また、本発明の有効成分であるジヒドロオ
ロット酸誘導体〔I〕は3個の不斉炭素を含み、8個の
光学異性体が存在するが、本発明はそれらいずれの光学
異性体もあるいはそのいずれの混合物をもすべてその範
囲に含むものである。しかしながら、医薬用途に供する
場合は、これらの異性体のうちL−4,5−ジヒドロオ
ロチル−L−ヒスチジル−L−プロリンアミド誘導体が
好ましい。
ロット酸誘導体〔I〕は3個の不斉炭素を含み、8個の
光学異性体が存在するが、本発明はそれらいずれの光学
異性体もあるいはそのいずれの混合物をもすべてその範
囲に含むものである。しかしながら、医薬用途に供する
場合は、これらの異性体のうちL−4,5−ジヒドロオ
ロチル−L−ヒスチジル−L−プロリンアミド誘導体が
好ましい。
【0010】上記ジヒドロオロット酸誘導体〔I〕のう
ち、優れた治療効果を奏する化合物としては、一般式
〔I〕においてRが低級アルキル基である化合物があげ
られ、とりわけ(1−メチル−L−4,5−ジヒドロオ
ロチル)−L−ヒスチジル−L−プロリンアミドがあげ
られる。
ち、優れた治療効果を奏する化合物としては、一般式
〔I〕においてRが低級アルキル基である化合物があげ
られ、とりわけ(1−メチル−L−4,5−ジヒドロオ
ロチル)−L−ヒスチジル−L−プロリンアミドがあげ
られる。
【0011】本発明の有効成分であるジヒドロオロット
酸誘導体〔I〕は遊離塩基としても、又、薬理的に許容
しうる塩としても使用することができる。かかる薬理的
に許容しうる塩の好ましい例としては、例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような無機酸付加
塩、及び酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸
塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、リンゴ酸塩、シ
ュウ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸付加塩があ
げられる。これらの塩は、例えば、ジヒドロオロット酸
誘導体〔I〕を酸で処理することにより製することがで
きる。
酸誘導体〔I〕は遊離塩基としても、又、薬理的に許容
しうる塩としても使用することができる。かかる薬理的
に許容しうる塩の好ましい例としては、例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような無機酸付加
塩、及び酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸
塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、リンゴ酸塩、シ
ュウ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸付加塩があ
げられる。これらの塩は、例えば、ジヒドロオロット酸
誘導体〔I〕を酸で処理することにより製することがで
きる。
【0012】また、ジヒドロオロット酸誘導体〔I〕又
はその薬理的に許容しうる塩を有効成分とする治療剤
は、経口、非経口のいずれでも投与することができ、投
与に際しては、化合物〔I〕又はその薬理的に許容しう
る塩を、経口又は非経口投与に適した賦形剤と混合して
使用するのが好ましい。適当な賦形剤としては、例え
ば、スターチ、ラクトース、リン酸カリウム、コーンス
ターチ、アラビアゴム、ステアリン酸、その他の既知医
薬賦形剤を用いることができる。剤型としては例えば、
錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤のような固形製剤であ
ってもよく、又、溶液や懸濁液のような液体製剤であっ
てもよい。さらに、非経口的に投与する場合には、注射
剤や座剤としても使用することができる。 本発明にか
かる治療剤の投与量は、投与の経路;患者の年令、体
重、状態;及び疾患の種類等によって異なるが、一般に
化合物〔I〕又はその塩の投与量が3μg〜30mg/
kg/日、とりわけ経口投与の場合は30μg〜30m
g/kg/日、又、非経口投与(例えば、静脈内投与、
筋肉内投与、皮下投与)の場合は3〜3000μg/k
g/日となるようにするのが好ましい。
はその薬理的に許容しうる塩を有効成分とする治療剤
は、経口、非経口のいずれでも投与することができ、投
与に際しては、化合物〔I〕又はその薬理的に許容しう
る塩を、経口又は非経口投与に適した賦形剤と混合して
使用するのが好ましい。適当な賦形剤としては、例え
ば、スターチ、ラクトース、リン酸カリウム、コーンス
ターチ、アラビアゴム、ステアリン酸、その他の既知医
薬賦形剤を用いることができる。剤型としては例えば、
錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤のような固形製剤であ
ってもよく、又、溶液や懸濁液のような液体製剤であっ
てもよい。さらに、非経口的に投与する場合には、注射
剤や座剤としても使用することができる。 本発明にか
かる治療剤の投与量は、投与の経路;患者の年令、体
重、状態;及び疾患の種類等によって異なるが、一般に
化合物〔I〕又はその塩の投与量が3μg〜30mg/
kg/日、とりわけ経口投与の場合は30μg〜30m
g/kg/日、又、非経口投与(例えば、静脈内投与、
筋肉内投与、皮下投与)の場合は3〜3000μg/k
g/日となるようにするのが好ましい。
【0013】本発明の有効成分であるジヒドロオロット
酸誘導体〔I〕は、例えば、特開昭62−234029
号公報記載の方法によって製造することができる。
酸誘導体〔I〕は、例えば、特開昭62−234029
号公報記載の方法によって製造することができる。
【0014】尚、本明細書において”4,5−ジヒドロ
オロット酸”及び”4,5−ジヒドロオロチル”とは”
1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−ジオ
キソ−4−ピリミジンカルボン酸”及び”1,2,3,
4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−ジオキソ−4−ピ
リミジンカルボニル”をそれぞれ意味するものである。
また、低級アルキル基としては、炭素数1〜6、とりわ
け1〜4のものがあげられる。
オロット酸”及び”4,5−ジヒドロオロチル”とは”
1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−ジオ
キソ−4−ピリミジンカルボン酸”及び”1,2,3,
4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−ジオキソ−4−ピ
リミジンカルボニル”をそれぞれ意味するものである。
また、低級アルキル基としては、炭素数1〜6、とりわ
け1〜4のものがあげられる。
【0015】
実験例 (実験例使用検体) (1−メチル−L−4,5−ジヒドロオロチル)−L−
ヒスチジル−L−プロリンアミド (比較検体) 甲状腺刺激ホルモン分泌促進ホルモン・酒石酸塩 (TR
H−T) (実験方法)体重約300gのCrj:Wistar系
雄性ラット(日本チャールズリバー)をウレタン(1.
2g/kg)腹腔内投与により麻酔後、背位に固定す
る。頸部正中切開後、気管にカニューレを挿入して気流
抵抗管(TP−241T、日本光電)を介して、差圧ト
ランスデューサー(TP−602P、日本光電)に接続
し、呼吸用アンプ(AR−601G、日本光電)を用い
て、1分間当たりの呼吸数を測定した。次に、左腸骨静
脈にポリエチレンカニューレを留置し、推定循環血液量
(体重×0.08×0.6ml)の約40%を7分間で
脱血させ、出血性ショックを惹起させる。検体溶液を脱
血直後に尾静脈から注入(0.3mg/kg)し、その
直後から呼吸停止までの時間を生存時間として記録し
た。対照群には検体溶液に代えて0.9%生理食塩水を
投与した。なお、脱血時に血液が凝固しないように、ラ
ットはあらかじめヘパリン(600IU/kg、i.
v.)処置し、死亡は呼吸停止をもって判定した。
ヒスチジル−L−プロリンアミド (比較検体) 甲状腺刺激ホルモン分泌促進ホルモン・酒石酸塩 (TR
H−T) (実験方法)体重約300gのCrj:Wistar系
雄性ラット(日本チャールズリバー)をウレタン(1.
2g/kg)腹腔内投与により麻酔後、背位に固定す
る。頸部正中切開後、気管にカニューレを挿入して気流
抵抗管(TP−241T、日本光電)を介して、差圧ト
ランスデューサー(TP−602P、日本光電)に接続
し、呼吸用アンプ(AR−601G、日本光電)を用い
て、1分間当たりの呼吸数を測定した。次に、左腸骨静
脈にポリエチレンカニューレを留置し、推定循環血液量
(体重×0.08×0.6ml)の約40%を7分間で
脱血させ、出血性ショックを惹起させる。検体溶液を脱
血直後に尾静脈から注入(0.3mg/kg)し、その
直後から呼吸停止までの時間を生存時間として記録し
た。対照群には検体溶液に代えて0.9%生理食塩水を
投与した。なお、脱血時に血液が凝固しないように、ラ
ットはあらかじめヘパリン(600IU/kg、i.
v.)処置し、死亡は呼吸停止をもって判定した。
【0016】結果は下記第1表の通りである。
【0017】(結果)
【0018】
【表1】
【0019】第1表から明らかなように、本発明化合物
投与群は、対照群と比較して、71分間長く生存し、生
存時間が有意(P<0.01)に延長していることがわ
かる。一方、TRH−T投与群では、対照群に比べ9分
間生存時間が延長しているだけであり、本発明化合物は
TRH−Tに比較して約8倍生存時間を延長しているこ
とがわかる。
投与群は、対照群と比較して、71分間長く生存し、生
存時間が有意(P<0.01)に延長していることがわ
かる。一方、TRH−T投与群では、対照群に比べ9分
間生存時間が延長しているだけであり、本発明化合物は
TRH−Tに比較して約8倍生存時間を延長しているこ
とがわかる。
【0020】
【発明の効果】本発明の有効成分であるジヒドロオロッ
ト酸誘導体〔I〕またはその薬理的に許容しうる塩は優
れた抗ショック作用を有する。また、本発明の有効成分
であるジヒドロオロット酸誘導体〔I〕またはその薬理
的に許容しうる塩の毒性は低く、医薬として安全性が高
い。例えば、(1−メチル−L−4,5−ジヒドロオロ
チル)−L−ヒスチジル−L−プロリンアミドの急性毒
性(LD50)は1589(mg/kg)である。従って
本発明の有効成分であるジヒドロオロット酸誘導体
〔I〕またはその薬理的に許容しうる塩は出血性ショッ
ク、心原性ショック、敗血症性ショック、神経原性ショ
ック、アナフィラキシーショック等の予防・治療或いは
これらショックにおける急性循環不全、急性低血圧或い
は頻脈等の予防・治療に効果的に使用することができ
る。
ト酸誘導体〔I〕またはその薬理的に許容しうる塩は優
れた抗ショック作用を有する。また、本発明の有効成分
であるジヒドロオロット酸誘導体〔I〕またはその薬理
的に許容しうる塩の毒性は低く、医薬として安全性が高
い。例えば、(1−メチル−L−4,5−ジヒドロオロ
チル)−L−ヒスチジル−L−プロリンアミドの急性毒
性(LD50)は1589(mg/kg)である。従って
本発明の有効成分であるジヒドロオロット酸誘導体
〔I〕またはその薬理的に許容しうる塩は出血性ショッ
ク、心原性ショック、敗血症性ショック、神経原性ショ
ック、アナフィラキシーショック等の予防・治療或いは
これらショックにおける急性循環不全、急性低血圧或い
は頻脈等の予防・治療に効果的に使用することができ
る。
Claims (5)
- 【請求項1】 式〔I〕 【化1】 (但し、Rは水素原子又は低級アルキル基を表す。)で
示される4,5−ジヒドロオロチル−ヒスチジル−プロ
リンアミド誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を有
効成分としてなる抗ショック剤。 - 【請求項2】 Rが低級アルキル基である請求項1記
載の抗ショック剤。 - 【請求項3】 有効成分が(1−メチル−L−4,5
−ジヒドロオロチル)−L−ヒスチジル−L−プロリン
アミドまたはその薬理的に許容しうる塩である請求項2
記載の抗ショック剤。 - 【請求項4】 心原性ショック、出血性ショック、敗
血症性ショック、神経原性ショック及び/又はアナフィ
ラキシーショックの予防・治療剤である請求項1−3記
載の抗ショック剤。 - 【請求項5】 急性循環不全、急性低血圧及び/又は
頻脈の予防・治療剤である請求項1−3記載の抗ショッ
ク剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5228946A JPH0782166A (ja) | 1993-09-14 | 1993-09-14 | 抗ショック剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5228946A JPH0782166A (ja) | 1993-09-14 | 1993-09-14 | 抗ショック剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0782166A true JPH0782166A (ja) | 1995-03-28 |
Family
ID=16884335
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5228946A Pending JPH0782166A (ja) | 1993-09-14 | 1993-09-14 | 抗ショック剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0782166A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20190065315A (ko) | 2016-10-03 | 2019-06-11 | 브리벤션 파마슈티컬 (상하이) 인크. | Trh 아날로그 및 아룬드산을 조합하여 이루어지는 조성물, 그리고 아룬드산의 약학적으로 허용되는 염 |
-
1993
- 1993-09-14 JP JP5228946A patent/JPH0782166A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20190065315A (ko) | 2016-10-03 | 2019-06-11 | 브리벤션 파마슈티컬 (상하이) 인크. | Trh 아날로그 및 아룬드산을 조합하여 이루어지는 조성물, 그리고 아룬드산의 약학적으로 허용되는 염 |
| US10828303B2 (en) | 2016-10-03 | 2020-11-10 | Brivention Pharmaceutical (Shanghai) Inc. | Composition comprising combination of TRH analog with arundic acid, and pharmaceutically acceptable salt of arundic acid |
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