JPH0567632B2 - - Google Patents
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- JPH0567632B2 JPH0567632B2 JP88332733A JP33273388A JPH0567632B2 JP H0567632 B2 JPH0567632 B2 JP H0567632B2 JP 88332733 A JP88332733 A JP 88332733A JP 33273388 A JP33273388 A JP 33273388A JP H0567632 B2 JPH0567632 B2 JP H0567632B2
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- syn isomer
- methyl
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
- C07D501/06—Acylation of 7-aminocephalosporanic acid
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明はセフアロスポリン系抗生物質の製造用
中間体とその製造法に関する。 式：
中間体とその製造法に関する。 式：
【化】
［式中、R1は水素、アルキル、フエナルキル、
カルバルコキシアルキル、アシルまたはカルボキ
シアルキル、R2は水素、ピバロイルオキシメチ
ルまたはカルボキシ保護基、R3は水素、アセト
キシ、カルバモイルオキシまたは−Ｓ−Ｙ（式中、
Ｙは置換されていてもよい複素環である。）であ
る］で示される化合物は、西ドイツ特許公開第
2223375号、同第2556736号、同第2702501号、同
第2707565号、同第2715385号、同第2992036号な
どにおける開示から明らかなように、医薬品とし
て有用なセフアロスポリン系抗生物質である。こ
の種の抗生物質は、セフアロスポリン核に結合す
る７−アシルアミド側鎖にオキシイミノ基が存在
することを特徴とする。このオキシイミノ基はシ
ン形配置またはアンチ形配置をとり得るが、一般
にシン形異性体の方がより強い抗菌作用を示すと
ころから、好ましいとされている。 上記式において、R1は水素であつてよく、
またC1-4アルキル、好ましはC1-2アルキル、特に
メチルであつてよい。好適なフエナルキル基とし
ては、フエン（C1-4）アルキル、特にベンジルが
例示される。R1はまたカルバルコキシアルキル、
例えばカルボ（C1-2）アルコキシ（C1-4）アルキ
ル、特にカルベトキシメチルのようなカルボ
（C1-4）アルコキシメチルであつてよい。好適な
アシル基としては、C2-5アルカノイルまたはC1-4
アルコキシカルボニルが例示される。R1はまた
カルボキシアルキル、特にカルボキシメチルのよ
うなカルボキシ（C1-4）アルキルであつてよい。 セフアロスポリン分野でよく知られている如
く、当該化合物は遊離酸（R2＝Ｈ）またはその
塩類、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金
属の塩、好ましくはナトリウム塩の如きアルカリ
金属塩の形態であつてよい。他方、当該化合物は
ピバロイルオキシメチルエステルのようなエステ
ル類の形態であつてよい。R2で表わされる他の
カルボキシ保護基はよく知られており、アセトキ
シメチル、１−アセトキシエチル、１−エトキシ
カルボニルオキシエチル、５−インダノイルな
ど、好ましくはヘキサノイルメチル、フタリジ
ル、カルベトキシメトキシメチル、３−カルベト
キシ−１−アセトニルなどが例示される。 R3は水素であり得るが、カルバモイルオキシ
であつてもよい。しかしながら、アセトキシまた
は−Ｓ−Ｙが好ましい。Ｙで表わされる複素環の
好適なものは、例えば前述の多くの刊行物からよ
く知られている。好ましい複素環としては、チア
ジアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラ
ゾリル、チアゾリル、チアトリアゾリル、オキサ
ゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルピリジ
ル、プリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダ
ジニル、ピラゾリル、トリアジニルなどが例示さ
れる。これらの複素環は非置換または例えば３つ
まで置換されていてよい。好適な置換基として
は、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、
トリハロ（C1-4）アルキル、ヒドロキシル、オキ
ソ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモ
イル、ジ（C1-4）アルキルアミノ、カルボキシメ
チル、カルバモイルメチル、スルホメチル、メト
キシカルボニルアミノなどが例示される。特に好
ましいものとして従来技術で指摘されている複素
環部分としては、テトラゾリル、特に１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル、およびトリア
ジニル、特に１，２，５，６−テトラヒドロ−２
−メチル−５，６−ジオキソ−エー・エス−トリ
アジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２−メチル−５−オキソ−エー・エス−
トリアジン−３−イルまたは１，４，５，６−テ
トラヒドロ−４−メチル−５，６−ジオキソ−エ
ー・エス−トリアジン−３−イルが例示される。
好ましくはR3はアセトキシ、１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イルまたは２，５−ジヒドロ
−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−エ
ー・エス−トリアジン−３−イルである。 特に好ましい化合物は、式：
カルバルコキシアルキル、アシルまたはカルボキ
シアルキル、R2は水素、ピバロイルオキシメチ
ルまたはカルボキシ保護基、R3は水素、アセト
キシ、カルバモイルオキシまたは−Ｓ−Ｙ（式中、
Ｙは置換されていてもよい複素環である。）であ
る］で示される化合物は、西ドイツ特許公開第
2223375号、同第2556736号、同第2702501号、同
第2707565号、同第2715385号、同第2992036号な
どにおける開示から明らかなように、医薬品とし
て有用なセフアロスポリン系抗生物質である。こ
の種の抗生物質は、セフアロスポリン核に結合す
る７−アシルアミド側鎖にオキシイミノ基が存在
することを特徴とする。このオキシイミノ基はシ
ン形配置またはアンチ形配置をとり得るが、一般
にシン形異性体の方がより強い抗菌作用を示すと
ころから、好ましいとされている。 上記式において、R1は水素であつてよく、
またC1-4アルキル、好ましはC1-2アルキル、特に
メチルであつてよい。好適なフエナルキル基とし
ては、フエン（C1-4）アルキル、特にベンジルが
例示される。R1はまたカルバルコキシアルキル、
例えばカルボ（C1-2）アルコキシ（C1-4）アルキ
ル、特にカルベトキシメチルのようなカルボ
（C1-4）アルコキシメチルであつてよい。好適な
アシル基としては、C2-5アルカノイルまたはC1-4
アルコキシカルボニルが例示される。R1はまた
カルボキシアルキル、特にカルボキシメチルのよ
うなカルボキシ（C1-4）アルキルであつてよい。 セフアロスポリン分野でよく知られている如
く、当該化合物は遊離酸（R2＝Ｈ）またはその
塩類、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金
属の塩、好ましくはナトリウム塩の如きアルカリ
金属塩の形態であつてよい。他方、当該化合物は
ピバロイルオキシメチルエステルのようなエステ
ル類の形態であつてよい。R2で表わされる他の
カルボキシ保護基はよく知られており、アセトキ
シメチル、１−アセトキシエチル、１−エトキシ
カルボニルオキシエチル、５−インダノイルな
ど、好ましくはヘキサノイルメチル、フタリジ
ル、カルベトキシメトキシメチル、３−カルベト
キシ−１−アセトニルなどが例示される。 R3は水素であり得るが、カルバモイルオキシ
であつてもよい。しかしながら、アセトキシまた
は−Ｓ−Ｙが好ましい。Ｙで表わされる複素環の
好適なものは、例えば前述の多くの刊行物からよ
く知られている。好ましい複素環としては、チア
ジアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラ
ゾリル、チアゾリル、チアトリアゾリル、オキサ
ゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルピリジ
ル、プリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダ
ジニル、ピラゾリル、トリアジニルなどが例示さ
れる。これらの複素環は非置換または例えば３つ
まで置換されていてよい。好適な置換基として
は、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、
トリハロ（C1-4）アルキル、ヒドロキシル、オキ
ソ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモ
イル、ジ（C1-4）アルキルアミノ、カルボキシメ
チル、カルバモイルメチル、スルホメチル、メト
キシカルボニルアミノなどが例示される。特に好
ましいものとして従来技術で指摘されている複素
環部分としては、テトラゾリル、特に１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル、およびトリア
ジニル、特に１，２，５，６−テトラヒドロ−２
−メチル−５，６−ジオキソ−エー・エス−トリ
アジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２−メチル−５−オキソ−エー・エス−
トリアジン−３−イルまたは１，４，５，６−テ
トラヒドロ−４−メチル−５，６−ジオキソ−エ
ー・エス−トリアジン−３−イルが例示される。
好ましくはR3はアセトキシ、１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イルまたは２，５−ジヒドロ
−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−エ
ー・エス−トリアジン−３−イルである。 特に好ましい化合物は、式：
【化】
［式中、R3′はアセトキシ、１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イルまたは２，５−ジヒドロ−
６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−エ
ー・エス−トリアジン−３−イルである。］ で示される化合物のシン形異性体およびそれらの
塩類である。式ａの化合物は、Cefotaxim
（R3′＝アセトキシ）、SCE−1365（R3′＝１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）および
Ceftriaxone（Ro13−9904）（R3′＝２，５−ジヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ
−エー・エス−トリアジノ−３−イル）としてナ
トリウム塩（CefotaximとSCE−1365）またはジ
ナトリウム塩（Ceftriaxone）の形態でよく知ら
れている。 既述の如く、式の化合物は一般に公知であ
り、の各種製造法が提案されている。その一つと
して、対応する７−アミノセフアロスポラン酸ま
たはその反応性誘導体（その中の官能基は適宜に
保護されていてよい。）を式Ａ
トラゾール−５−イルまたは２，５−ジヒドロ−
６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−エ
ー・エス−トリアジン−３−イルである。］ で示される化合物のシン形異性体およびそれらの
塩類である。式ａの化合物は、Cefotaxim
（R3′＝アセトキシ）、SCE−1365（R3′＝１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）および
Ceftriaxone（Ro13−9904）（R3′＝２，５−ジヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ
−エー・エス−トリアジノ−３−イル）としてナ
トリウム塩（CefotaximとSCE−1365）またはジ
ナトリウム塩（Ceftriaxone）の形態でよく知ら
れている。 既述の如く、式の化合物は一般に公知であ
り、の各種製造法が提案されている。その一つと
して、対応する７−アミノセフアロスポラン酸ま
たはその反応性誘導体（その中の官能基は適宜に
保護されていてよい。）を式Ａ
【化】
［式中、R1は前記と同意義。］
で示される酸の反応性誘導体（たとえば活性化エ
ステル）でアシル化する方法が挙げられる。 式の化合物のシン形異性体の製造のために
は、式Ａの酸の反応性誘導体は可能な限り高純度
のシン形異性体の形態をしている必要があり、か
つそのシン形配置はアシル化工程によつて可能な
限り影響を受けないことが要求される。従来提案
されている各種反応性誘導体、特に活性化エステ
ル類では、シン形配置が製造または使用時に若干
不安定であるので、アンチ形異性体の形成を増大
させ、その結果所望のシン形異性体の収率が減少
するという不利益をもたらす。 式の化合物の製造において生ずる他の問題
は、実際上、アシル化工程前に側鎖のチアゾリル
環のアミノ置換基を保護することが必須であると
いうことである。さもなければ、競争反応が起こ
り、最終生成物の著しい収率減少をもたらす。し
かし、アシル化工程前に適当な保護基を導入しそ
して後にこれを除去することは、一般に、所望の
最終生成物の収率および純度の低下をもたらす一
方、余分な反応時間、エネルギー、労力、コスト
などを必要とする。 本発明は、式の化合物のシン形異性体を、側
鎖のチアゾリル環のアミノ置換基を保護する必要
なくして、高い純度と収率で得ることができる方
法、特に該方法においてアシル化剤として有利に
使用される式：
ステル）でアシル化する方法が挙げられる。 式の化合物のシン形異性体の製造のために
は、式Ａの酸の反応性誘導体は可能な限り高純度
のシン形異性体の形態をしている必要があり、か
つそのシン形配置はアシル化工程によつて可能な
限り影響を受けないことが要求される。従来提案
されている各種反応性誘導体、特に活性化エステ
ル類では、シン形配置が製造または使用時に若干
不安定であるので、アンチ形異性体の形成を増大
させ、その結果所望のシン形異性体の収率が減少
するという不利益をもたらす。 式の化合物の製造において生ずる他の問題
は、実際上、アシル化工程前に側鎖のチアゾリル
環のアミノ置換基を保護することが必須であると
いうことである。さもなければ、競争反応が起こ
り、最終生成物の著しい収率減少をもたらす。し
かし、アシル化工程前に適当な保護基を導入しそ
して後にこれを除去することは、一般に、所望の
最終生成物の収率および純度の低下をもたらす一
方、余分な反応時間、エネルギー、労力、コスト
などを必要とする。 本発明は、式の化合物のシン形異性体を、側
鎖のチアゾリル環のアミノ置換基を保護する必要
なくして、高い純度と収率で得ることができる方
法、特に該方法においてアシル化剤として有利に
使用される式：
【化】
［式中、R1は前記と同意義。］
で示される新規化合物のシン形異性体を提供する
ものである。 すなわち、式のセフアロスポリン系化合物の
シン形異性体を、対応する７−アミノセフアロス
ポラン酸のアシル化によつて製造するに当り、ア
シル化剤として式で示される化合物のシン形異
性体を使用すると、シン形配置からアンチ形配置
への変換およびチアゾリル環上アミノ基に対する
競争反応を回避しながら、円滑にアシル化が達成
されること、従つて目的とする式のセフアロス
ポリン系化合物のシン形異性体が高い純度と収率
で得られる事実を見出し、この知見に基づいて本
発明を完成するに至つた。 式の化合物のシン形異性体をアシル化剤とし
て使用し、目的とする式の化合物のシン形異性
体を製造するには、式：
ものである。 すなわち、式のセフアロスポリン系化合物の
シン形異性体を、対応する７−アミノセフアロス
ポラン酸のアシル化によつて製造するに当り、ア
シル化剤として式で示される化合物のシン形異
性体を使用すると、シン形配置からアンチ形配置
への変換およびチアゾリル環上アミノ基に対する
競争反応を回避しながら、円滑にアシル化が達成
されること、従つて目的とする式のセフアロス
ポリン系化合物のシン形異性体が高い純度と収率
で得られる事実を見出し、この知見に基づいて本
発明を完成するに至つた。 式の化合物のシン形異性体をアシル化剤とし
て使用し、目的とする式の化合物のシン形異性
体を製造するには、式：
【化】
［式中、R4は水素またはアミノ保護基である。
R2とR3は前記と同意義。］ で示される化合物に該アシル化剤を反応させ、要
すれば得られる生成物を脱保護し、そして要すれ
ばR2が水素である取得生成物をその塩に変換す
るかまたはその逆を行えばよい。 上記アシル化反応は、塩素化炭化水素類（たと
えばメチレンジクロライド）またはエステル類
（たとえばエチルアセテート）の如き不活性有機
溶媒、またはかかる溶媒と水の混合物の中で実施
するのが適当である。反応温度は−40〜＋60℃、
特に−15〜＋25℃、殊に０〜20℃が適当であり、
反応時間は典型的には0.5〜48時間である。式
または式の反応物は化学量論的量で使用するの
が有利である。他方、式の化合物の25％までの
過剰量を使用することが有利である。 式の出発物質の７−アミノ基も既述の如く保
護されていてよい。好適な保護基はよく知られて
おり、例えばトリメチルシリル基が挙げられ、該
基は例えばカルボン酸基を保護する時に同時に導
入されてよい。 式と式の化合物の反応後、次の脱保護工程
は通常の方法で行われてよい。同様に遊離酸
（R2＝Ｈ）とその塩類の相互交換は周知の方法で
達成されてよい。 得られる生成物は常套技術を使用して単離およ
び精製されてよい。 本発明によれば、式の化合物のシン形異性体
は、式
R2とR3は前記と同意義。］ で示される化合物に該アシル化剤を反応させ、要
すれば得られる生成物を脱保護し、そして要すれ
ばR2が水素である取得生成物をその塩に変換す
るかまたはその逆を行えばよい。 上記アシル化反応は、塩素化炭化水素類（たと
えばメチレンジクロライド）またはエステル類
（たとえばエチルアセテート）の如き不活性有機
溶媒、またはかかる溶媒と水の混合物の中で実施
するのが適当である。反応温度は−40〜＋60℃、
特に−15〜＋25℃、殊に０〜20℃が適当であり、
反応時間は典型的には0.5〜48時間である。式
または式の反応物は化学量論的量で使用するの
が有利である。他方、式の化合物の25％までの
過剰量を使用することが有利である。 式の出発物質の７−アミノ基も既述の如く保
護されていてよい。好適な保護基はよく知られて
おり、例えばトリメチルシリル基が挙げられ、該
基は例えばカルボン酸基を保護する時に同時に導
入されてよい。 式と式の化合物の反応後、次の脱保護工程
は通常の方法で行われてよい。同様に遊離酸
（R2＝Ｈ）とその塩類の相互交換は周知の方法で
達成されてよい。 得られる生成物は常套技術を使用して単離およ
び精製されてよい。 本発明によれば、式の化合物のシン形異性体
は、式
【化】
［式中、R1は前記と同意義。］
のシン形異性体のエステル化によつて製造するこ
とが出来る。エステル化は、たとえば式
とが出来る。エステル化は、たとえば式
【化】
の化合物との反応によつて達成されてよい。
反応はトリ（低級アルキル）−またはトリ（ア
リール）−ホスフインまたはホスフアイト、特に
トリフエニルホスフインの存在下で行うのが好適
である。反応温度は例えば−30〜＋50℃、特に−
20〜＋25℃、好ましくは−５〜＋５℃であつてよ
い。反応はヒドロキシ基を含有しない不活性有機
溶媒（たとえばメチレンクロライドの如き塩素化
炭化水素）中で行うのが好適である。 式の化合物のシン形異性体は上述の如く一般
に公知の抗生物質であつて、たとえば0.01〜50μ
ｇ／mlの濃度での連続希釈試験におけるインビト
ロ試験や0.1〜100mg／Kg（動物体重）の用量での
マウスにおけるインビボ試験で示される如く、広
範な菌株（たとえばStaphylococcus aureus、
Streptococcus pyogenes、Streptococcus
faecalis、E.coli、Proteus vulgarix、Proteus
mirabilis、Proteu morganii、Shigella
dysenteria、Shigella sonnei、Shigella
flexneri、Alcaligenes faecalis、Klebsiella
aerogenes、Klebsiella penumoniae、Serrata
marcescens、Salmonella Heidelberg、
Salmonella typhinurium、Salmonella
enteritidis、Neuseria gonorrhoaeなど）に対し
て抗菌剤として有用である。 化合物を抗菌剤といて使用する場合、その用
量は使用化合物の種類、投与態様および処置疾病
によつて変化するが、一般には１〜６ｇの一日
量、有利には約0.25〜３ｇの分割用量で一日２〜
４回与えることにより、満足な結果が得られる。 R2が水素である化合物は遊離酸またはその生
理学的に許容される塩の形態で使用してよく、該
塩は遊離酸と同程度の活性を有している。好適な
塩としては、アルカリ金属塩とアルカリ土類金属
塩、特にナトリウム塩の如きアルカリ金属塩が例
示される。当該化合物は通常の医薬的に許容され
る希釈剤や担体および要すれば他の賦形剤と混合
されてよく、またカプセル剤または注射用配合物
のような形態で投与されてよい。 次に実施例および参考例を挙げて本発明を説明
する。 実施例 １ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
シン−メトキシイミノ酢酸２−ベンゾチアゾリ
ルチオエステル トリフエニルホスフイン3.93ｇとビス−［ベン
ゾチアゾリル−（２）］ジスルフイド５ｇをメチレ
ンジクロライド50ml中に懸濁し、懸濁液を30分間
室温で攪拌する。０℃に冷却後２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイ
ミノ酢酸２ｇを加え、混合物を３〜４時間０℃で
攪拌する。不溶物を濾別し、若干冷却のメチレン
ジクロライドで洗う。固形分をエチルアセテート
25mlに懸濁し、懸濁液を30分間０℃で攪拌し、濾
過し、エチルアセテートで洗つて、標記化合物を
得る。m.p.128〜130℃（テトラヒドロフラン／メ
チレンジクロライドから）。 参考例 １ ７−｛［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−シン−メトキシイミノ］アセトアミド｝
セフアロスポラン酸［Cefotaxim］ ７−アミノセフアロスポラン酸2.72ｇをメチレ
ンジクロライド50ml中に懸濁する。Ｎ，Ｏ−ビス
−（トリメチルシリル）アセトアミド3.5mlを加
え、混合物を透明溶液が得られるまで室温で攪拌
する。２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−シン−メトキシイミノ酢酸２−ベンゾチアゾ
リルチオエステル3.3ｇを加え、混合物を15時間
室温で攪拌する。次いで溶液をKHCO32ｇと水
40mlで抽出し、相分別する。水相をエチルアセテ
ート／ｎ−ブタノール（８／２）の混合物でPH２
で抽出し、相分別前に水相を（NH4）2SO4で飽和
する。有機相をNaCl溶液100mlで２回洗い、蒸発
乾固する。結晶性残渣をジエチルエーテル100ml
で振とうし、濾過し、エーテルで洗う。標記生成
物を得る。m.p.205℃（分解）、収量4.2ｇ（純粋
シン形異性体に対して理論量の92％）。 参考例 ２ ７−｛［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−シン−メトキシイミノ］アセトアミド｝
−３−｛［（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−２−メチル−５−オキソ−エー・エス−トリ
アジン−イル）−チオ］メチル｝−３−セフエム
−４−カルボン酸［Ceftriaxon］ ７−アミノ−３−（２，５−ジヒドロ−２−メ
チル−６−ヒドロキシ−５−オキソ−エー・エス
−トリアジン−３−イル）チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸3.71ｇを不活性ガス雰囲気
下乾燥メチレンクロライド50ml中に懸濁する。
Ｎ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）アセトアミ
ド８mlを攪拌しながら加え、混合物を30分間攪拌
すると透明溶液が形成され、次いでこれを＋15℃
に冷却する。２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−シン−メトキシイミノ酢酸２−ベン
ゾチアゾリルチオエステル４ｇを加え、混合物を
５時間15〜20℃で攪拌すると、透明溶液が形成さ
れる。次いで混合物を０℃に冷却し、０℃に予冷
したメタノール３mlのアセトニトリル120ml溶液
に注ぐ。得られる当初の透明溶液から、更に０〜
５℃で攪拌して軽い沈澱を形成し、これを濾別
し、アセトニトリルで洗う。50℃で減圧乾燥後実
質的に純粋な標記化合物4.7ｇ（85％）を遊離酸
の形態で得る。m.p.＞120℃（分解）。 参考例 ３ ７−｛２−［２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−シン−メトキシイミノ］アセトアミド｝
−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸［SCE1365］ 約当量の適当な出発物質を使用し、参考例１〜
２と同様の方法にて、標記化合物を得ることがで
きる。
リール）−ホスフインまたはホスフアイト、特に
トリフエニルホスフインの存在下で行うのが好適
である。反応温度は例えば−30〜＋50℃、特に−
20〜＋25℃、好ましくは−５〜＋５℃であつてよ
い。反応はヒドロキシ基を含有しない不活性有機
溶媒（たとえばメチレンクロライドの如き塩素化
炭化水素）中で行うのが好適である。 式の化合物のシン形異性体は上述の如く一般
に公知の抗生物質であつて、たとえば0.01〜50μ
ｇ／mlの濃度での連続希釈試験におけるインビト
ロ試験や0.1〜100mg／Kg（動物体重）の用量での
マウスにおけるインビボ試験で示される如く、広
範な菌株（たとえばStaphylococcus aureus、
Streptococcus pyogenes、Streptococcus
faecalis、E.coli、Proteus vulgarix、Proteus
mirabilis、Proteu morganii、Shigella
dysenteria、Shigella sonnei、Shigella
flexneri、Alcaligenes faecalis、Klebsiella
aerogenes、Klebsiella penumoniae、Serrata
marcescens、Salmonella Heidelberg、
Salmonella typhinurium、Salmonella
enteritidis、Neuseria gonorrhoaeなど）に対し
て抗菌剤として有用である。 化合物を抗菌剤といて使用する場合、その用
量は使用化合物の種類、投与態様および処置疾病
によつて変化するが、一般には１〜６ｇの一日
量、有利には約0.25〜３ｇの分割用量で一日２〜
４回与えることにより、満足な結果が得られる。 R2が水素である化合物は遊離酸またはその生
理学的に許容される塩の形態で使用してよく、該
塩は遊離酸と同程度の活性を有している。好適な
塩としては、アルカリ金属塩とアルカリ土類金属
塩、特にナトリウム塩の如きアルカリ金属塩が例
示される。当該化合物は通常の医薬的に許容され
る希釈剤や担体および要すれば他の賦形剤と混合
されてよく、またカプセル剤または注射用配合物
のような形態で投与されてよい。 次に実施例および参考例を挙げて本発明を説明
する。 実施例 １ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
シン−メトキシイミノ酢酸２−ベンゾチアゾリ
ルチオエステル トリフエニルホスフイン3.93ｇとビス−［ベン
ゾチアゾリル−（２）］ジスルフイド５ｇをメチレ
ンジクロライド50ml中に懸濁し、懸濁液を30分間
室温で攪拌する。０℃に冷却後２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−シン−メトキシイ
ミノ酢酸２ｇを加え、混合物を３〜４時間０℃で
攪拌する。不溶物を濾別し、若干冷却のメチレン
ジクロライドで洗う。固形分をエチルアセテート
25mlに懸濁し、懸濁液を30分間０℃で攪拌し、濾
過し、エチルアセテートで洗つて、標記化合物を
得る。m.p.128〜130℃（テトラヒドロフラン／メ
チレンジクロライドから）。 参考例 １ ７−｛［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−シン−メトキシイミノ］アセトアミド｝
セフアロスポラン酸［Cefotaxim］ ７−アミノセフアロスポラン酸2.72ｇをメチレ
ンジクロライド50ml中に懸濁する。Ｎ，Ｏ−ビス
−（トリメチルシリル）アセトアミド3.5mlを加
え、混合物を透明溶液が得られるまで室温で攪拌
する。２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−シン−メトキシイミノ酢酸２−ベンゾチアゾ
リルチオエステル3.3ｇを加え、混合物を15時間
室温で攪拌する。次いで溶液をKHCO32ｇと水
40mlで抽出し、相分別する。水相をエチルアセテ
ート／ｎ−ブタノール（８／２）の混合物でPH２
で抽出し、相分別前に水相を（NH4）2SO4で飽和
する。有機相をNaCl溶液100mlで２回洗い、蒸発
乾固する。結晶性残渣をジエチルエーテル100ml
で振とうし、濾過し、エーテルで洗う。標記生成
物を得る。m.p.205℃（分解）、収量4.2ｇ（純粋
シン形異性体に対して理論量の92％）。 参考例 ２ ７−｛［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−シン−メトキシイミノ］アセトアミド｝
−３−｛［（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−２−メチル−５−オキソ−エー・エス−トリ
アジン−イル）−チオ］メチル｝−３−セフエム
−４−カルボン酸［Ceftriaxon］ ７−アミノ−３−（２，５−ジヒドロ−２−メ
チル−６−ヒドロキシ−５−オキソ−エー・エス
−トリアジン−３−イル）チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸3.71ｇを不活性ガス雰囲気
下乾燥メチレンクロライド50ml中に懸濁する。
Ｎ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）アセトアミ
ド８mlを攪拌しながら加え、混合物を30分間攪拌
すると透明溶液が形成され、次いでこれを＋15℃
に冷却する。２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−シン−メトキシイミノ酢酸２−ベン
ゾチアゾリルチオエステル４ｇを加え、混合物を
５時間15〜20℃で攪拌すると、透明溶液が形成さ
れる。次いで混合物を０℃に冷却し、０℃に予冷
したメタノール３mlのアセトニトリル120ml溶液
に注ぐ。得られる当初の透明溶液から、更に０〜
５℃で攪拌して軽い沈澱を形成し、これを濾別
し、アセトニトリルで洗う。50℃で減圧乾燥後実
質的に純粋な標記化合物4.7ｇ（85％）を遊離酸
の形態で得る。m.p.＞120℃（分解）。 参考例 ３ ７−｛２−［２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−シン−メトキシイミノ］アセトアミド｝
−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸［SCE1365］ 約当量の適当な出発物質を使用し、参考例１〜
２と同様の方法にて、標記化合物を得ることがで
きる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： 【化】 ［式中、R1は水素、アルキル、フエナルキル、
カルバルコキシアルキル、アシルまたはカルボキ
シアルキルである。］ で示される化合物のシン形異性体。 ２ R1がメチル基である特許請求の範囲第１項
記載のシン形異性体。 ３ 式： 【式】 ［式中、R1は水素、アルキル、フエナルキル、
カルバルコキシアルキル、アシルまたはカルボキ
シアルキルである。］ で示される化合物のシン形異性体を 式： 【式】 で示される基を導入し得るエステル化剤を用いて
エステル化することを特徴とする式： 【化】 ［式中、R1は前記と同意義。］ で示される化合物のシン形異性体の製造法。 ４ エステル化剤が式： 【化】 で示される化合物である特許請求の範囲第３項記
載の製造法。
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| JP4610481A Granted JPS56152488A (en) | 1980-03-28 | 1981-03-27 | Novel manufacture of cephalosporin type antibiotics and novel intermediate therefor and manufacture of intermediate |
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