JPH05202092A - ２−アセチルオキシ−３−オキシ置換−エストロゲンの製法 - Google Patents

２−アセチルオキシ−３−オキシ置換−エストロゲンの製法

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JPH05202092A
JPH05202092A JP3303874A JP30387491A JPH05202092A JP H05202092 A JPH05202092 A JP H05202092A JP 3303874 A JP3303874 A JP 3303874A JP 30387491 A JP30387491 A JP 30387491A JP H05202092 A JPH05202092 A JP H05202092A
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建彦 鈴木
Sadaaki Yukimura
定昭 幸村
Shigeko Oishi
誠子 大石
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OYO SEIKAGAKU KENKYUSHO
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 カテコールエストロゲン誘導体合成用の中間
体である 2-アセチルオキシ-3-オキシ置換-エストロゲ
ンの製法を提供する。 【構成】 2-アセチル-3-オキシ置換-エストロゲン（構
造式：左）をバイヤー・ビリガー酸化して 2-アセチル
オキシ-3-オキシ置換-エストロゲン（構造式：右）に変
ずる際に、アルカリ金属塩を共存させる。 【効果】 アルカリ金属塩の存在下にバイヤー・ビリガ
ー酸化を行うことにより反応所要時間が著しく短縮し、
しかも生成物の収率が向上する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はカテコールエストロゲン
誘導体合成用の重要な中間体である 2-アセチルオキシ-
3-オキシ置換-エストロゲンの製法に係る。
【０００２】
【従来の技術】カテコールエストロゲンはエストロゲン
ホルモンの代謝物の一つであることが知られており、そ
の生物学的作用に関する興味からカテコールエストロゲ
ン及びその誘導体の合成については従来から種々研究さ
れてきており、例えば下記の文献に開示されている方法
がある。 a) J. Fishman, "J. Am. Chem. Soc.", 80, 1213 (195
8)、 b) P. N. Rao, et al, "Tetrahedron", 10, 144 (196
0)、 c) J. Fishman, et al, "J. Org. Chem.", 25, 585 (19
60)、 d) T. Nambara, et al, "Chem. Pharm. Bull.", 18, 47
4 (1970)、 e) T. Nambara, et al, "Chem. Pharm. Bull.", 18, 11
91 (1970)、 f) I. Yoshizawa, et al, "Chem. Pharm. Bull.", 20,
1842 (1972)、 g) K. Kovacs, et al, "Acta Phys. Chem.", 19, 287
(1973)、 h) H. G. Gelbke, et al, "Steroids", 21, 205 (197
3)、 i) G. Stubenrauch, et al, "Steroids", 28, 733 (197
6)、 j) R. G. Xie, et al, "Steroids", 40, 389 (1982) 及
び k) T. Ohkubo, et al, "Chem. Pharm. Bull.", 36, 419
(1988)。
【０００３】カテコールエストロゲン誘導体の合成に関
しては、目的とする所望の位置に選択的に置換基を導入
することが必要であり、このためには適切な保護基によ
り保護されたカテコールエストロゲン中間体を製造する
ことが必須となる。例えば、上記の文献 d) 及び e) に
よれば、T. Nambara 等は 2 位或は 3 位に所望の置換
基を選択的に導入するために、2-アセチル-3-アルコキ
シ-エストロゲン或は 3-アセチル-2-アルコキシ-エスト
ロゲンをバイヤー・ビリガー (Baeyer-Villiger) 酸化
することにより重要な中間体である 2-アセチルオキシ-
3-アルコキシ-エストロゲン (収率 : 65 - 75%) 或は 3
-アセチルオキシ-2-アルコキシ-エストロゲン (収率 :
56 - 60%) を製造している。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題乃至発明の目的】しかし
ながら、従来技術による通常のバイヤー・ビリガー酸化
反応は所要時間が長く 1 - 2 週間程度を要し、更に収
率が左程高くないためにカテコールエストロゲン誘導体
合成用中間体の工業的生産に適用し難い点に課題があっ
た。従って、本発明の目的は、カテコールエストロゲン
誘導体合成用の重要な中間体、更に具体的には 2-アセ
チルオキシ-3-オキシ置換-エストロゲンの工業的な生産
に適する効率の高い製法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決する手段及び作用】本発明によれば、上記
の課題は、一般式
【化３】 (式中 R1 はアルコールの保護基を意味し、R2 はアセチ
ルオキシ基を意味し、R3は水素原子又はエチニル基を意
味し、又は R3 は R2 と一緒にて酸素原子を意味し、R4
は水素原子又はアセチルオキシ基を意味する)にて示さ
れる 2-アセチル-3-オキシ置換-エストロゲンをバイヤ
ー・ビリガー酸化することにより一般式
【化４】 (式中 R1、R2、R3 及び R4 は前記の意味を有する)にて
示される 2-アセチルオキシ-3-オキシ置換-エストロゲ
ンを製造する方法において、バイヤー・ビリガー酸化反
応をアルカリ金属塩の存在下で行うことを特徴とする、
2-アセチルオキシ-3-オキシ置換-エストロゲンの製法に
より解決されると共に、上記の目的が達成される。
【０００６】即ち、バイヤー・ビリガー酸化に際してア
ルカリ金属塩が反応系に存在しない従来技術方法におい
ては反応所要時間が極めて長くなり、又化合物が弱酸性
条件下に長時間晒されることになるので保護基の脱離等
が生じて収率が低下してしまうものと考えられるが、本
発明方法によれば反応系にアルカリ金属塩が存在するた
めに反応速度が飛躍的に速くなり且つ収率の向上がもた
らされるのである。因みに、本発明方法を実施する場合
に、反応時間は室温で 1 - 2 日間であり、収率は 80%
以上に達する。
【０００７】本発明方法において使用するアルカリ金属
塩としては燐酸水素二ナトリウム、燐酸水素二カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムを例示す
ることができる。このアルカリ金属塩の使用量は任意で
あるが、被酸化物に対して 0.1- 5 当量程度が好まし
い。
【０００８】本発明方法において、置換基 R1 即ちアル
コールの保護基としては種々の系統のものを使用するこ
とができる。例えばメチル、ベンジル等のアルキル基、
t-ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル等の
シリル基或はアセチル、ベンゾイル等のアシル基等を使
用することができる。これらの保護基を適切に選択する
ことにより所望の位置に新たな置換基を導入することが
できる。即ち、重要な中間体である 2-アセチルオキシ-
3-オキシ置換-エストロゲンは、2 位と 3 位との間では
保護基の種類に依存して選択性を示し、2 位のアセチル
オキシ基と 16位又は 17 位のアセチルオキシ基との間
ではその酸性度に依存して選択性を示すからである。
尚、必要であれば、得られた 2-アセチルオキシ-3-オキ
シ置換-エストロゲンのすべての保護基を常法にて脱離
させることにより、カテコールエストロゲン自体を製造
することもできる。
【０００９】
【実施例】次ぎに、実施例により本発明を更に詳細に且
つ具体的に説明する。実施例 1 [3-ベンジルオキシ-1,3,5(10)-エストラトリ
エン-2,17β-ジオールジアセテートの製造] 2-アセチル-3-ベンジルオキシ-1,3,5(10)-エストラトリ
エン-17β-オール アセテート 1.00g (2.24mmol)、m-ク
ロロ過安息香酸 0.773g (4.48mmol) 及び燐酸水素二ナ
トリウム 0.318g (2.24mmol) をフラスコに秤取し、次
いでクロロホルム 25ml を添加し、室温において 20 時
間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル 150ml 中
に投入し、5% 水酸化ナトリウム水溶液、水、次いで食
塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムに
て乾燥させた後にエバポレータを用いて減圧濃縮するこ
とにより粗生成物を 1.02g 得た。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒 : クロロホルム)
にて精製することにより、所望の 3-ベンジルオキシ-1,
3,5(10)-エストラトリエン-2,17β-ジオール ジアセテ
ートを 838mg 得た (収率 : 81%)。1 H-NMR スペクトル (CDCl3) δppm :0.82 (3H,
s, 18-CH3),1.1 - 3.0 (15H, m, CH and CH2),2.05
(3H, s, C17-OCOCH3),2.25 (3H, s, C2-OCOC
H3),4.68 (1H, t like, C17-H),5.04 (2H,
s, C6H5CH2 ),6.71 (1H, s, C4-H),6.95
(1H, s, C1-H),7.36 (5H, br.s, C6H5). シリカゲル TLC :Rf = 0.49 (クロロホルム).
【００１０】実施例 2 [3-t-ブチルジメチルシリルオキ
シ-1,3,5(10)-エストラトリエン-2,17β-ジオール ジア
セテートの製造] 2-アセチル-3-t-ブチルジメチルシリルオキシ-1,3,5(1
0)-エストラトリエン-17β-オール アセテート 1.00g
(2.12mmol)、m-クロロ過安息香酸 0.733g (4.25mmol)
及び燐酸水素二ナトリウム 0.602g (4.24mmol) をフラ
スコに秤取し、次いでクロロホルム 25ml を添加し、室
温において 19 時間攪拌した。反応混合物をジエチルエ
ーテル 300ml 中に投入し、5% 炭酸ナトリウム水溶液、
水、次いで食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸
ナトリウムにて乾燥させた後にエバポレータを用いて減
圧濃縮することにより粗生成物を得た。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒 : クロロホル
ム) にて精製することにより、所望の 3-t-ブチルジメ
チルシリルオキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン-2,17β
-ジオール ジアセテートを 898mg 得た (収率 : 87%)。1 H-NMR スペクトル (CDCl3) δppm :0.19 [6H,
s, Si(CH3)2],0.82 (3H, s, 18-CH3),0.98
(9H, s, Si-t-C4H9),1.2 - 2.9 (15H, m, CH and C
H2),2.05 (3H, s, C17-OCOCH3),2.26 (3H,
s, C2-OCOCH3),4.68 (1H, t like, C17-H),6.59
(1H, s, C4-H),6.90 (1H, s, C1-H), シリカゲル TLC :Rf = 0.50 (クロロホルム).
【００１１】実施例 3 [1,3,5(10)-エストラトリエン-
2,3,17β-トリオール トリアセテートの製造] 2-アセチル-1,3,5(10)-エストラトリエン-3,17β-ジオ
ール ジアセテート 100mg (0.251mmol)、m-クロロ過安
息香酸 130mg (0.753mmol) 及び燐酸水素二ナトリウム
71.3mg (0.502mmol) をフラスコに秤取し、次いでクロ
ロホルム 2ml を添加し、室温において 40 時間攪拌し
た。反応混合物をジエチルエーテル 50ml中に投入し、5
% 炭酸ナトリウム水溶液、水、次いで食塩水にて順次洗
浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた後
にエバポレータを用いて減圧濃縮することにより粗生成
物を得た。これを分取用シリカゲル薄層クロマトグラフ
ィー (展開溶媒、クロロホルム : メタノール = 100 :
1) にて精製することにより、所望の 1,3,5(10)-エスト
ラトリエン-2,3,17β-トリオール トリアセテートを 9
2.9mg 得た (収率 : 89%)。1 H-NMR スペクトル (CDCl3) δppm :0.82 (3H,
s, 18-CH3),1.1 - 3.0 (15H, m, CH and CH2),2.05
(3H, s, C17-OCOCH3),2.27 (6H, s, C2-OCOC
H3 and C3-OCOCH3),4.68 (1H, t like, C17-H),
6.87 (1H, s, C4-H),7.05 (1H, s, C1-H). シリカゲル TLC :Rf = 0.37 (クロロホルム).
【００１２】
【発明の効果】本発明方法によれば、カテコールエスト
ロゲン誘導体合成用の重要な中間体である 2-アセチル
オキシ-3-オキシ置換-エストロゲンを 2-アセチル-3-オ
キシ置換-エストロゲンのバイヤー・ビリガー酸化によ
り製造するに際して、反応系にアルカリ金属塩を共存さ
せる。その結果、従来技術方法と比較する場合に、本発
明方法は反応所要時間が極めて短く、収率も顕著に向上
するので工業的実施に適している。
【手続補正書】
【提出日】平成４年１２月１８日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００３】カテコールエストロゲン誘導体の合成に関
しては、目的とする所望の位置に選択的に置換基を導入
することが必要であり、このためには適切な保護基によ
り保護されたカテコールエストロゲン中間体を製造する
ことが必須となる。例えば、上記の文献 d) 及び e) に
よれば、T. Nambara 等は 2 位或は 3 位に所望の置換
基を選択的に導入するために、2-アセチルエストロゲン
3-アルキル エーテル或は 3-アセチル-2-アルコキシ-
1,3,5(10)-エストラトリエンをバイヤー・ビリガー (Ba
eyer-Villiger) 酸化することにより重要な中間体であ
る 2-アセチルオキシエストロゲン 3-アルキル エーテ
ル (収率 : 65 - 75%) 或は 3-アセチルオキシ-2-アル
コキシ-1,3,5(10)-エストラトリエン (収率 : 56 - 60
%) を製造している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 八木 國夫 愛知県名古屋市名東区西里町２−21

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 (式中 R1 はアルコールの保護基を意味し、R2 はアセチ
    ルオキシ基を意味し、R3は水素原子又はエチニル基を意
    味し、又は R3 は R2 と一緒にて酸素原子を意味し、R4
    は水素原子又はアセチルオキシ基を意味する)にて示さ
    れる 2-アセチル-3-オキシ置換-エストロゲンをバイヤ
    ー・ビリガー酸化することにより一般式 【化２】 (式中 R1、R2、R3 及び R4 は前記の意味を有する)にて
    示される 2-アセチルオキシ-3-オキシ置換-エストロゲ
    ンを製造する方法において、バイヤー・ビリガー酸化反
    応をアルカリ金属塩の存在下で行うことを特徴とする、
    2-アセチルオキシ-3-オキシ置換-エストロゲンの製法。
  2. 【請求項２】 アルカリ金属塩が燐酸水素二ナトリウ
    ム、燐酸水素二カリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸
    水素カリウムから選択されたものであることを特徴とす
    る、請求項１に記載の 2-アセチルオキシ-3-オキシ置換
    -エストロゲンの製法。
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