JPH05208944A - アリ−ルアセトニトリル，アリ−ル酢酸エステルお よびアリ−ル酢酸のα−モノアルキル化法 - Google Patents
アリ−ルアセトニトリル，アリ−ル酢酸エステルお よびアリ−ル酢酸のα−モノアルキル化法Info
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- JPH05208944A JPH05208944A JP4223302A JP22330292A JPH05208944A JP H05208944 A JPH05208944 A JP H05208944A JP 4223302 A JP4223302 A JP 4223302A JP 22330292 A JP22330292 A JP 22330292A JP H05208944 A JPH05208944 A JP H05208944A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】バッチ法による炭酸ジアルキルによるアリール
アセトニトリル、アリール酢酸エステルまたはアリール
酢酸のα−モノアルキル化法を提供する。 【構成】（Ｉ）のアリールアセトニトリル、アリール酢
酸エステルまたはアリール−酢酸を、液相で、塩基の存
在において約１００℃から約２７０℃までの範囲の温度
で炭酸ジアルキルを用いてα−モノアルキル化して、
（II）のα−アリール−α−アルキルアセトニトリルま
たはα−アリール−α−アルキル酢酸エステルを得る。 ［式中、Ａｒは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ア
ルコキシ基、ハロゲン等の置換基を有していてもよいフ
ェニル、ナフチル、チオフェン環およびこれに類するも
の、であり、Ｘは、ＣＮ，ＣＯＯＲまたはＣＯＯＨ基で
あり、Ｘ′はＣＮまたはＣＯＯＲ基であり、ＲはＣ１−
Ｃ４アルキル基である］
アセトニトリル、アリール酢酸エステルまたはアリール
酢酸のα−モノアルキル化法を提供する。 【構成】（Ｉ）のアリールアセトニトリル、アリール酢
酸エステルまたはアリール−酢酸を、液相で、塩基の存
在において約１００℃から約２７０℃までの範囲の温度
で炭酸ジアルキルを用いてα−モノアルキル化して、
（II）のα−アリール−α−アルキルアセトニトリルま
たはα−アリール−α−アルキル酢酸エステルを得る。 ［式中、Ａｒは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ア
ルコキシ基、ハロゲン等の置換基を有していてもよいフ
ェニル、ナフチル、チオフェン環およびこれに類するも
の、であり、Ｘは、ＣＮ，ＣＯＯＲまたはＣＯＯＨ基で
あり、Ｘ′はＣＮまたはＣＯＯＲ基であり、ＲはＣ１−
Ｃ４アルキル基である］
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、下記の反応式：
【０００２】
【化１】［式中、Ａｒは芳香環または複素芳香環、例え
ば場合により１個以上の、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基，Ｃ1
−Ｃ4 アルコキシ基，ハロゲン，カルボキシ基，Ｃ1 −
Ｃ4 アルコキシカルボニル基，アリールカルボニル基，
ニトリル基のような置換基を有する、フェニル，ナフチ
ル，チオフェン環およびこれに類するもの、であり、Ｘ
は、ＣＮ，ＣＯＯＲまたはＣＯＯＨ基であり、Ｘ′は、
ＣＮまたはＣＯＯＲ基であり、Ｒは、Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル基、好ましくはメチル基またはエチル基、である］に
従って、液相で炭酸ジアルキルを使用して、式（Ｉ）の
アリール−アセトニトリル、アリール酢酸エステルおよ
びアリール酢酸をα−モノアルキル化して式（II）のα
−アリール−α−アルキル−アセトニトリルまたはα−
アリール−α−アルキル−酢酸エステルを得る方法に関
する。
ば場合により１個以上の、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基，Ｃ1
−Ｃ4 アルコキシ基，ハロゲン，カルボキシ基，Ｃ1 −
Ｃ4 アルコキシカルボニル基，アリールカルボニル基，
ニトリル基のような置換基を有する、フェニル，ナフチ
ル，チオフェン環およびこれに類するもの、であり、Ｘ
は、ＣＮ，ＣＯＯＲまたはＣＯＯＨ基であり、Ｘ′は、
ＣＮまたはＣＯＯＲ基であり、Ｒは、Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル基、好ましくはメチル基またはエチル基、である］に
従って、液相で炭酸ジアルキルを使用して、式（Ｉ）の
アリール−アセトニトリル、アリール酢酸エステルおよ
びアリール酢酸をα−モノアルキル化して式（II）のα
−アリール−α−アルキル−アセトニトリルまたはα−
アリール−α−アルキル−酢酸エステルを得る方法に関
する。
【０００３】得られる式（II）の化合物は、有用な中間
体であり；特に、これらはＣＮまたはＣＯＯＲ基の単純
な加水分解によってα−アリール−プロピオン酸を製造
するのに有用であって、α−アリールプロピオン酸のう
ちのいくつかは、治療の観点から重要である：例えばイ
ブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン（ｋｅｔ
ｏｐｒｏｆｅｎ）、フルオルビプロフェン（ｆｌｕｏｒ
ｂｉｐｒｏｆｅｎ）およびこれらに類するもの、を参照
されたい。
体であり；特に、これらはＣＮまたはＣＯＯＲ基の単純
な加水分解によってα−アリール−プロピオン酸を製造
するのに有用であって、α−アリールプロピオン酸のう
ちのいくつかは、治療の観点から重要である：例えばイ
ブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン（ｋｅｔ
ｏｐｒｏｆｅｎ）、フルオルビプロフェン（ｆｌｕｏｒ
ｂｉｐｒｏｆｅｎ）およびこれらに類するもの、を参照
されたい。
【０００４】
【従来の技術】先行技術に従えば、特にアリールプロピ
オン酸の主要な製法は次のものより成る：（１）相当す
るアリール酢酸誘導体の直接または間接メチル化；
（２）ケトプロフェンの場合には、芳香環上へのカルボ
ニル官能基の導入；（３）ブロピオン酸基（ｐｒｏｐｉ
ｏｎｉｃ ｇｒｏｕｐ）それ自体の導入；（４）プロピ
オフェノン類の転位（関連する文献はきわめて広い：例
えばＵＳＰ３，６４１，１２７，ＤＯＳ２，６４６，７
９２，ＤＯＳ２，７４４，８３２，ＵＳＰ３，９５９，
３６４，ＵＳＰ３，７２０，７０８参照）。
オン酸の主要な製法は次のものより成る：（１）相当す
るアリール酢酸誘導体の直接または間接メチル化；
（２）ケトプロフェンの場合には、芳香環上へのカルボ
ニル官能基の導入；（３）ブロピオン酸基（ｐｒｏｐｉ
ｏｎｉｃ ｇｒｏｕｐ）それ自体の導入；（４）プロピ
オフェノン類の転位（関連する文献はきわめて広い：例
えばＵＳＰ３，６４１，１２７，ＤＯＳ２，６４６，７
９２，ＤＯＳ２，７４４，８３２，ＵＳＰ３，９５９，
３６４，ＵＳＰ３，７２０，７０８参照）。
【０００５】α−アリールプロピオン酸類（特に抗炎症
剤として有用であるもの）は、経済的な観点から重要で
あり、そのため、複雑な製法でさえ、それらが純粋であ
るかまたは容易に精製することができる生成物を得ると
きはいつでも工業的に興味あるものであり得る。
剤として有用であるもの）は、経済的な観点から重要で
あり、そのため、複雑な製法でさえ、それらが純粋であ
るかまたは容易に精製することができる生成物を得ると
きはいつでも工業的に興味あるものであり得る。
【０００６】見かけ上最も簡単な方法は、アリールアセ
トニトリルの反応性メチレン上へのメチル基の選択的な
導入に存する。上記の反応は、相間移動触媒作用条件下
でも精密に研究された［エム・ミコライチク（Ｍ．Ｍｉ
ｋｏｌａｊｃｚｙｋ）外、テトラヘドロン・レターズ
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）３７５７（１
９７５）］が、しかしこれは常に反応混合物を与え；事
実、未変化の試薬の存在においてさえ、ジメチル誘導体
の形成は避けることができなかった。そしてこのことが
モノメチル誘導体の分離を困難で費用のかかるものとす
る。
トニトリルの反応性メチレン上へのメチル基の選択的な
導入に存する。上記の反応は、相間移動触媒作用条件下
でも精密に研究された［エム・ミコライチク（Ｍ．Ｍｉ
ｋｏｌａｊｃｚｙｋ）外、テトラヘドロン・レターズ
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）３７５７（１
９７５）］が、しかしこれは常に反応混合物を与え；事
実、未変化の試薬の存在においてさえ、ジメチル誘導体
の形成は避けることができなかった。そしてこのことが
モノメチル誘導体の分離を困難で費用のかかるものとす
る。
【０００７】反対に、アリール酢酸エステルのアルキル
化反応は開示されておらず；事実、この場合には−ＣＨ
2 −基は十分に酸性ではなくて、そのためカルボアニオ
ンは形成が困難であり、そしてどうしてもこのエステル
は相間移動条件下で加水分解されるであろう。しかしな
がら、アリール酢酸エステルは、これらを水素化ナトリ
ウムのような強塩基によって相当するアニオンに変換
し、次にこれを沃化メチルで処理するとき、上述の抗炎
症剤のための中間体として作用することが知られてい
る。それにもかかわらずモノメチル化選択性は決して高
くない：例えば（６−メトキシ−２−ナフチル）酢酸メ
チルの２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン
酸メチルへのモノメチル化（ＵＳＰ３，８９６，１５
７）を参照されたい。
化反応は開示されておらず；事実、この場合には−ＣＨ
2 −基は十分に酸性ではなくて、そのためカルボアニオ
ンは形成が困難であり、そしてどうしてもこのエステル
は相間移動条件下で加水分解されるであろう。しかしな
がら、アリール酢酸エステルは、これらを水素化ナトリ
ウムのような強塩基によって相当するアニオンに変換
し、次にこれを沃化メチルで処理するとき、上述の抗炎
症剤のための中間体として作用することが知られてい
る。それにもかかわらずモノメチル化選択性は決して高
くない：例えば（６−メトキシ−２−ナフチル）酢酸メ
チルの２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン
酸メチルへのモノメチル化（ＵＳＰ３，８９６，１５
７）を参照されたい。
【０００８】最近、炭酸ジアルキルが、フェノール類、
メルカプタン類、アミン類、アリールアセトニトリル類
およびその他のＣＨ−酸化合物に関してアルキル化剤と
して作用することが報告された［ピー・タンド（Ｐ．Ｔ
ｕｎｄｏ，外、Ｉｎｄ．Ｅｎｇ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２
８，８８１（１９８９）］。この反応は、触媒量の塩基
および相間移動触媒を含有するカラム上で連続的に実施
され、そして、Ｏ−アルキル炭酸類の不安定性のために
酸性度が反応混合物からＣＯ2 の形で除去され、これが
メチル化反応中の炭酸ジアルキルの脱離基に相当するの
で、反応は塩基を消費することなく進行する。
メルカプタン類、アミン類、アリールアセトニトリル類
およびその他のＣＨ−酸化合物に関してアルキル化剤と
して作用することが報告された［ピー・タンド（Ｐ．Ｔ
ｕｎｄｏ，外、Ｉｎｄ．Ｅｎｇ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２
８，８８１（１９８９）］。この反応は、触媒量の塩基
および相間移動触媒を含有するカラム上で連続的に実施
され、そして、Ｏ−アルキル炭酸類の不安定性のために
酸性度が反応混合物からＣＯ2 の形で除去され、これが
メチル化反応中の炭酸ジアルキルの脱離基に相当するの
で、反応は塩基を消費することなく進行する。
【０００９】フェニル酢酸メチルの連続アルキル化も開
示されている（イタリア国特許出願第２０１５９Ａ／９
０号）が、この反応は相当するニトリルへの反応よりも
著しくゆっくり進行する。報告された変換はたった６０
％である。
示されている（イタリア国特許出願第２０１５９Ａ／９
０号）が、この反応は相当するニトリルへの反応よりも
著しくゆっくり進行する。報告された変換はたった６０
％である。
【００１０】しかしながら、ＥＰ２４０，８６３および
ＵＳＰ４，８９４，４７１，およびイタリア国特許出願
２０１５９Ａ／９０に記載されているもののような気相
における連続反応は、高沸点生成物が気化することは困
難であるので高沸点生成物の場合には使用することがで
きない：多くのアリール−アセトニトリルおよびアリー
ル酢酸エステルの高沸点は、反応が起こる固定床上に高
温で長時間おくためにそれらを分解させることになり得
る。
ＵＳＰ４，８９４，４７１，およびイタリア国特許出願
２０１５９Ａ／９０に記載されているもののような気相
における連続反応は、高沸点生成物が気化することは困
難であるので高沸点生成物の場合には使用することがで
きない：多くのアリール−アセトニトリルおよびアリー
ル酢酸エステルの高沸点は、反応が起こる固定床上に高
温で長時間おくためにそれらを分解させることになり得
る。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】今、驚くべきことに、
炭酸ジアルキルによるアリールアセトニトリル，アリー
ル酢酸エステルおよびアリール酢酸のα−モノアルキル
化は、このような反応をバッチ法において液相で実施す
るときには、選択性ならびに収率の両方の観点から高度
に満足できるように進行することがわかったが、この方
法は明らかに、熱分解しやすい高沸点物質の気化という
問題を持たない。本発明によって達成されるモノアルキ
ル誘導体に関する高い選択性は、上に引用したＥＰ２４
０，８６３，ＵＳＰ４，８９４，４７１およびイタリア
国特許出願２０１５９Ａ／９０に開示された気相法の場
合に起こることとは反対に上記のモノアルキル誘導体
が、アルキル化剤の存在でしかも望ましくないジアルキ
ル誘導体の形成に適することが予見される条件下で反応
媒質中に長時間留まるので、明らかに予見不可能であ
り；事実、実際に反応溶媒として使用される非常に高過
剰の炭酸ジアルキル（化合物Ｉ１モルに対して１０ない
し５０モル）の存在において非常に高い選択性（下記の
実施例から明らかなように、＞９９％）が達成される。
式Ｉ中のＸがＣＯＯＨであるとき、本発明に従う反応は
最初にアリール酢酸−エステルＡｒ−ＣＨ2−ＣＯＯＲ
が形成されて起こり［ユー・ロマノ（Ｕ．Ｒｏｍａｎ
ｏ）、Ｃｈｉｍｉｃａ ｏｇｇｉ，１９８４，３７）、
このものを続いてα−位でモノ−アルキル化する。
炭酸ジアルキルによるアリールアセトニトリル，アリー
ル酢酸エステルおよびアリール酢酸のα−モノアルキル
化は、このような反応をバッチ法において液相で実施す
るときには、選択性ならびに収率の両方の観点から高度
に満足できるように進行することがわかったが、この方
法は明らかに、熱分解しやすい高沸点物質の気化という
問題を持たない。本発明によって達成されるモノアルキ
ル誘導体に関する高い選択性は、上に引用したＥＰ２４
０，８６３，ＵＳＰ４，８９４，４７１およびイタリア
国特許出願２０１５９Ａ／９０に開示された気相法の場
合に起こることとは反対に上記のモノアルキル誘導体
が、アルキル化剤の存在でしかも望ましくないジアルキ
ル誘導体の形成に適することが予見される条件下で反応
媒質中に長時間留まるので、明らかに予見不可能であ
り；事実、実際に反応溶媒として使用される非常に高過
剰の炭酸ジアルキル（化合物Ｉ１モルに対して１０ない
し５０モル）の存在において非常に高い選択性（下記の
実施例から明らかなように、＞９９％）が達成される。
式Ｉ中のＸがＣＯＯＨであるとき、本発明に従う反応は
最初にアリール酢酸−エステルＡｒ−ＣＨ2−ＣＯＯＲ
が形成されて起こり［ユー・ロマノ（Ｕ．Ｒｏｍａｎ
ｏ）、Ｃｈｉｍｉｃａ ｏｇｇｉ，１９８４，３７）、
このものを続いてα−位でモノ−アルキル化する。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明のバッチ法を先行
技術の気相での方法と識別するもう一つの特徴は、この
反応を気相においては必須である相間移動触媒の不在で
実施することができるという事実に存する。反対に、ア
ルカリ金属炭酸塩、例えばＫ2 ＣＯ3 、のような塩基の
存在が必要である。塩基の量は、触媒量から化学量論量
まで、あるいは化学量論的割合に対する過剰量（化合物
Ｉに関して）であることができる。工業的見地から“通
常の”時間内に良好な結果を得るのに必要な温度は、一
般に１００℃より高く、しかも炭酸ジメチル（ＤＭＣ）
は上記温度範囲下で沸騰するので、モノメチル化反応
は、必要とされる圧力（この圧力はこれに反して比較的
穏やかで一般に１５−２５バールを超えない）に、耐え
ることが可能な装置内で実施される。
技術の気相での方法と識別するもう一つの特徴は、この
反応を気相においては必須である相間移動触媒の不在で
実施することができるという事実に存する。反対に、ア
ルカリ金属炭酸塩、例えばＫ2 ＣＯ3 、のような塩基の
存在が必要である。塩基の量は、触媒量から化学量論量
まで、あるいは化学量論的割合に対する過剰量（化合物
Ｉに関して）であることができる。工業的見地から“通
常の”時間内に良好な結果を得るのに必要な温度は、一
般に１００℃より高く、しかも炭酸ジメチル（ＤＭＣ）
は上記温度範囲下で沸騰するので、モノメチル化反応
は、必要とされる圧力（この圧力はこれに反して比較的
穏やかで一般に１５−２５バールを超えない）に、耐え
ることが可能な装置内で実施される。
【００１３】
【効果】本発明に従うバッチ法による化合物Ｉのモノア
ルキル化が、たまたますべての連続法について、特に反
応体の流量に関する限り厳密な最適化を必要とする気相
における方法よりも、はるかに簡単な方法であることは
注目されるべきである。反対に、本発明に従えば、化合
物Ｉ，炭酸ジアルキルおよび塩基（モル比１：１：０．
００５ないし１：５０：５）を反応器内に置き、混合物
を約１００℃から約２７０℃までの範囲の温度、好まし
くは、約１２０℃ないし約２５０℃、に約２時間から約
４０時間まで変わる時間、加熱すれば十分である。その
後、反応混合物を固体残留物（通常はＫ2 ＣＯ3 ）を濾
過し、過剰の炭酸ジアルキルを回収しそして所望の生成
物を蒸留または結晶化によって単離することによって、
常法通りに仕上げることができる。
ルキル化が、たまたますべての連続法について、特に反
応体の流量に関する限り厳密な最適化を必要とする気相
における方法よりも、はるかに簡単な方法であることは
注目されるべきである。反対に、本発明に従えば、化合
物Ｉ，炭酸ジアルキルおよび塩基（モル比１：１：０．
００５ないし１：５０：５）を反応器内に置き、混合物
を約１００℃から約２７０℃までの範囲の温度、好まし
くは、約１２０℃ないし約２５０℃、に約２時間から約
４０時間まで変わる時間、加熱すれば十分である。その
後、反応混合物を固体残留物（通常はＫ2 ＣＯ3 ）を濾
過し、過剰の炭酸ジアルキルを回収しそして所望の生成
物を蒸留または結晶化によって単離することによって、
常法通りに仕上げることができる。
【００１４】
【実施例】下記の実施例によって本発明をさらに具体的
に説明する。実施例１ ２−（３−メトキシカルボニル−フェニル）プロピオニ
トリル ２５０ｍｌ（φi ＝４５ｍｍ）のステンレス鋼のオート
クレーブ中に１：１８：２のモル比の（３−メトキシカ
ルボニル−フェニル）アセトニトリル（１０ｇ，９６％
純度）、炭酸ジメチル（８６ｍｌ）およびＫ2 ＣＯ
3 （１２ｇ）の混合物を入れて、選択メチル化のための
反応を実施する。空気をＮ2 流によって置換し；次に混
合物を、かくはんしながら温度１８０℃に加熱する。６
時間以内に完了するこの反応中に、圧力は作業温度で到
達されるクバールから、５時間の等温加熱後に約１２バ
ールまで上昇する。冷却後Ｋ2 ＣＯ3 を濾過に除去し、
ＤＭＣを回収し、そして残留物を蒸留して（沸点０．０
８＝１０９−１１０℃）、９９．５％純度の２−（３−
メトキシ−カルボニル−フェニル）プロピオニトリル
８．３ｇを得る（７８％収率）（モノ−メチル化におけ
る選択性＞９９％）。
に説明する。実施例１ ２−（３−メトキシカルボニル−フェニル）プロピオニ
トリル ２５０ｍｌ（φi ＝４５ｍｍ）のステンレス鋼のオート
クレーブ中に１：１８：２のモル比の（３−メトキシカ
ルボニル−フェニル）アセトニトリル（１０ｇ，９６％
純度）、炭酸ジメチル（８６ｍｌ）およびＫ2 ＣＯ
3 （１２ｇ）の混合物を入れて、選択メチル化のための
反応を実施する。空気をＮ2 流によって置換し；次に混
合物を、かくはんしながら温度１８０℃に加熱する。６
時間以内に完了するこの反応中に、圧力は作業温度で到
達されるクバールから、５時間の等温加熱後に約１２バ
ールまで上昇する。冷却後Ｋ2 ＣＯ3 を濾過に除去し、
ＤＭＣを回収し、そして残留物を蒸留して（沸点０．０
８＝１０９−１１０℃）、９９．５％純度の２−（３−
メトキシ−カルボニル−フェニル）プロピオニトリル
８．３ｇを得る（７８％収率）（モノ−メチル化におけ
る選択性＞９９％）。
【００１５】同一条件下でＫ2 ＣＯ3 の量を上記の量の
１／１０に減少させることによって同一結果が得られ
る。
１／１０に減少させることによって同一結果が得られ
る。
【００１６】得られる生成物から、選択的なアルカリ加
水分解によって相当する３−（１−シアノエチル）安息
香酸を得るが、このものはケトプロフェンの製造のため
の公知中間体である。実施例２ ２−（３−メトキシカルボニル−フェニル）ブチロニト
リル 炭酸ジメチルの代りに炭酸ジエチルを用いて、実施例
（１）の手順を行なう、反応は、作業温度で達成される
値である３バールから約７バールまでの範囲の圧力で起
こり、約２４時間以内に完了する。
水分解によって相当する３−（１−シアノエチル）安息
香酸を得るが、このものはケトプロフェンの製造のため
の公知中間体である。実施例２ ２−（３−メトキシカルボニル−フェニル）ブチロニト
リル 炭酸ジメチルの代りに炭酸ジエチルを用いて、実施例
（１）の手順を行なう、反応は、作業温度で達成される
値である３バールから約７バールまでの範囲の圧力で起
こり、約２４時間以内に完了する。
【００１７】標題生成物は、８０％の収率で得られ；モ
ノメチル化選択性は＞９９％である。実施例３ ２−（３−ベンゾイル−フェニル）プロピオニトリル １：４０：５モル比の（３−ベンゾイルフェニル）アセ
トニトリル（１ｇ）、炭酸ジメチル（１５ｍｌ）および
Ｋ2 ＣＯ3 （３ｇ）の混合物を鋼のオートクレーブ中
で、温度１４０℃で１０時間３０分反応させる。ＤＭＣ
を回収した後、モノメチル化選択性＞９９％（８０％収
率）で０．８５ｇの標題生成物を得て、これを公知方法
によって加水分解してケトプロフェンを得る。実施例４ ２−フェニルプロピオニトリル フェニルアセトニトリル、炭酸ジメチルおよび触媒量の
アルカリ炭酸塩を１：１８：０．０５モル比で使用し
て、実施例（１）の手順を行なう。Ｌｉ2 ＣＯ3，Ｎａ
2 ＣＯ3 ，Ｋ2 ＣＯ3 およびＣｓ2 ＣＯ3 を用いて各々
下記の結果を得る
ノメチル化選択性は＞９９％である。実施例３ ２−（３−ベンゾイル−フェニル）プロピオニトリル １：４０：５モル比の（３−ベンゾイルフェニル）アセ
トニトリル（１ｇ）、炭酸ジメチル（１５ｍｌ）および
Ｋ2 ＣＯ3 （３ｇ）の混合物を鋼のオートクレーブ中
で、温度１４０℃で１０時間３０分反応させる。ＤＭＣ
を回収した後、モノメチル化選択性＞９９％（８０％収
率）で０．８５ｇの標題生成物を得て、これを公知方法
によって加水分解してケトプロフェンを得る。実施例４ ２−フェニルプロピオニトリル フェニルアセトニトリル、炭酸ジメチルおよび触媒量の
アルカリ炭酸塩を１：１８：０．０５モル比で使用し
て、実施例（１）の手順を行なう。Ｌｉ2 ＣＯ3，Ｎａ
2 ＣＯ3 ，Ｋ2 ＣＯ3 およびＣｓ2 ＣＯ3 を用いて各々
下記の結果を得る
【００１８】：
【表１】 実施例５ ナプロキセン （ａ）（６−メトキシ−２−ナフチル）酢酸メチルのモ
ノメチル化 １：１５：１．５モル比の（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）酢酸メチル（ＵＳＰ３，８９６，１５７；２ｇ）、
炭酸ジメチル（１０ｍｌ）およびＫ2 ＣＯ3 （０．９
ｇ）の混合物を２５０ｍｌ（φi ＝４５ｍｍ）のステン
レス鋼オートクレーブ中に入れて選択メチル化反応を実
施する。空気をＮ2 流によって置換し；次に混合物をか
くはんしながら２１０℃に加熱する。６時間以内で完了
するこの反応中に、圧力は、作業温度で達成される１８
バールから、等温加熱５時間後に約２０バールまで上昇
する。Ｋ2 ＣＯ3 を濾過して除き、残留物を直接加水分
解する。
ノメチル化 １：１５：１．５モル比の（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）酢酸メチル（ＵＳＰ３，８９６，１５７；２ｇ）、
炭酸ジメチル（１０ｍｌ）およびＫ2 ＣＯ3 （０．９
ｇ）の混合物を２５０ｍｌ（φi ＝４５ｍｍ）のステン
レス鋼オートクレーブ中に入れて選択メチル化反応を実
施する。空気をＮ2 流によって置換し；次に混合物をか
くはんしながら２１０℃に加熱する。６時間以内で完了
するこの反応中に、圧力は、作業温度で達成される１８
バールから、等温加熱５時間後に約２０バールまで上昇
する。Ｋ2 ＣＯ3 を濾過して除き、残留物を直接加水分
解する。
【００１９】別法として、１：２０：２モル比α−（６
−メトキシ−２−ナフチル）酢酸、炭酸ジメチルおよび
Ｋ2 ＣＯ3 の混合物を、オートクレーブ中で温度２２０
℃に加熱することによって選択メチル化反応を実施する
ことができる。この反応は、約８時間以内に完了する。
（この場合には、ＤＭＣは、最初、すでに公知の反応に
よりカルボキシル基のためのメチル化剤として作用し；
次にこうして得られるエステルについてモノメチル化反
応が起こる）。
−メトキシ−２−ナフチル）酢酸、炭酸ジメチルおよび
Ｋ2 ＣＯ3 の混合物を、オートクレーブ中で温度２２０
℃に加熱することによって選択メチル化反応を実施する
ことができる。この反応は、約８時間以内に完了する。
（この場合には、ＤＭＣは、最初、すでに公知の反応に
よりカルボキシル基のためのメチル化剤として作用し；
次にこうして得られるエステルについてモノメチル化反
応が起こる）。
【００２０】（ｂ）２−（メトキシ−２−ナフチル）プ
ロピオン酸メチルの加水分解 反応生成物を、５％ＮａＯＨ１００ｍｌ中で１時間３０
分還流させる。沈殿を中和し、濾過して、１．８ｇのナ
プロキセンを得る。収率（メチル化されていないエステ
ルから出発して）：９０％。実施例６ フルルビプロフェン（Ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ） 実施例（５）の手順に従って、１：２０：１．５モル比
の（２−フルオロー４−ビフェニル）酢酸メチル（ＵＳ
Ｐ３，７５５，４２７）２ｇ、炭酸ジメチル１４ｍｌお
よびＫ2 ＣＯ3 １．７ｇの混合物を、オートクレーブ中
で温度２１０℃で反応させると；反応は６時間以内に完
了する。得られる生成物であるα−（２−フルオロ−４
−ビフェニル）プロピオン酸メチルを、実施例５のよう
にして５％ＮａＯＨ１００ｍｌで加水分解して、α−
（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸（フル
ルビプロフェン）を得る。収率（メチル化されていない
エステルから出発して）：８５％。実施例７ イブプロフェン 実施例１の手順に従って、１：２０：１．５モル比の、
（４−イソブチル−フェニル）酢酸メチル（ＥＰ３４
７，９３９）２ｇ、炭酸ジメチル１６ｍｌおよびＫ2 Ｃ
Ｏ3 ２ｇの混合物を、オートクレーブ中で温度２１０℃
で反応させる。反応は、約８時間以内に完了する。生成
物であるα−（４−イソブチル−フェニル）プロピオン
酸メチルを、前記各実施例のようにして加水分解して、
α−（４−イソブチル）プロピオン酸（イブプロフェ
ン）とする。収率（メチル化されていないエステルから
出発して）：９０％。実施例８ α−フェニルプロピオン酸 実施例５−７の手順に従って、１：２０：１．５モル比
の、フェニル−酢酸メチル２ｇ，炭酸ジメチル２３ｍ
ｌ，Ｋ2 ＣＯ3 ２．８ｇの混合物を、オートクレーブ中
で温度２１０℃で８時間反応させる。生成物であるα−
フェニルプロピオン酸メチルを、実施例５の手順に従っ
て加水分解してα−フェニルプロピオン酸とする。収率
８５％。
ロピオン酸メチルの加水分解 反応生成物を、５％ＮａＯＨ１００ｍｌ中で１時間３０
分還流させる。沈殿を中和し、濾過して、１．８ｇのナ
プロキセンを得る。収率（メチル化されていないエステ
ルから出発して）：９０％。実施例６ フルルビプロフェン（Ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ） 実施例（５）の手順に従って、１：２０：１．５モル比
の（２−フルオロー４−ビフェニル）酢酸メチル（ＵＳ
Ｐ３，７５５，４２７）２ｇ、炭酸ジメチル１４ｍｌお
よびＫ2 ＣＯ3 １．７ｇの混合物を、オートクレーブ中
で温度２１０℃で反応させると；反応は６時間以内に完
了する。得られる生成物であるα−（２−フルオロ−４
−ビフェニル）プロピオン酸メチルを、実施例５のよう
にして５％ＮａＯＨ１００ｍｌで加水分解して、α−
（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸（フル
ルビプロフェン）を得る。収率（メチル化されていない
エステルから出発して）：８５％。実施例７ イブプロフェン 実施例１の手順に従って、１：２０：１．５モル比の、
（４−イソブチル−フェニル）酢酸メチル（ＥＰ３４
７，９３９）２ｇ、炭酸ジメチル１６ｍｌおよびＫ2 Ｃ
Ｏ3 ２ｇの混合物を、オートクレーブ中で温度２１０℃
で反応させる。反応は、約８時間以内に完了する。生成
物であるα−（４−イソブチル−フェニル）プロピオン
酸メチルを、前記各実施例のようにして加水分解して、
α−（４−イソブチル）プロピオン酸（イブプロフェ
ン）とする。収率（メチル化されていないエステルから
出発して）：９０％。実施例８ α−フェニルプロピオン酸 実施例５−７の手順に従って、１：２０：１．５モル比
の、フェニル−酢酸メチル２ｇ，炭酸ジメチル２３ｍ
ｌ，Ｋ2 ＣＯ3 ２．８ｇの混合物を、オートクレーブ中
で温度２１０℃で８時間反応させる。生成物であるα−
フェニルプロピオン酸メチルを、実施例５の手順に従っ
て加水分解してα−フェニルプロピオン酸とする。収率
８５％。
【００２１】α−フェニルプロピオン酸メチルは、同様
の条件下で、１：２０：２モル比のフェニル酢酸、炭酸
ジメチルおよびＫ2 ＣＯ3 の混合物をオートクレーブ中
で温度２２５℃で１５時間反応させることによって得る
ことができる。実施例９ α−フェニル酪酸エチル １：２０：１．５モル比のフェニル酢酸エチル２ｇ、炭
酸ジエチル３０ｍｌ、Ｋ2 ＣＯ3 ２．５ｇの混合物を、
オートクレーブ中で２２５℃で反応させる。１４時間後
に、３０％の変換が達成され、モノ−Ｃ−エチル化生成
物としてα−フェニル酪酸エチルが形成される。
の条件下で、１：２０：２モル比のフェニル酢酸、炭酸
ジメチルおよびＫ2 ＣＯ3 の混合物をオートクレーブ中
で温度２２５℃で１５時間反応させることによって得る
ことができる。実施例９ α−フェニル酪酸エチル １：２０：１．５モル比のフェニル酢酸エチル２ｇ、炭
酸ジエチル３０ｍｌ、Ｋ2 ＣＯ3 ２．５ｇの混合物を、
オートクレーブ中で２２５℃で反応させる。１４時間後
に、３０％の変換が達成され、モノ−Ｃ−エチル化生成
物としてα−フェニル酪酸エチルが形成される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ピエトロ トゥンド イタリア国 トレヴィリョ ヴィア ベル ガモ 121 (72)発明者 マウリチィオ セルバ イタリア国 トレヴィリョ ヴィア ベル ガモ 121
Claims (6)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ）の化合物（Ｉ）、炭酸ジア
ルキルおよび塩基を約１００℃から約２７０℃までの範
囲の温度で、モル比１：１：０．００５ないし１：５
０：５で、液相で反応させることを特徴とする，反応
式： 【化１】 ［式中、Ａｒは、芳香環または複素芳香環、例えば、場
合により１個以上の、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、Ｃ1 −Ｃ
4 アルコキシ基、ハロゲン、カルボキシ基、Ｃ1−Ｃ4
アルコキシカルボニル基、アリールカルボニル基、ニト
リル基のような置換基を有していてもよいフェニル、ナ
フチル、チオフェン環およびこれに類するもの、であ
り、Ｘは、ＣＮ，ＣＯＯＲまたはＣＯＯＨ基であり、
Ｘ′はＣＮまたはＣＯＯＲ基であり、ＲはＣ1 −Ｃ4 ア
ルキル基である］に従って式（Ｉ）のアリールアセトニ
トリル、アリール酢酸エステルまたはアリール酢酸を炭
酸ジアルキルで処理して式（II）のα−アリール−α−
アルキルアセトニトリルまたはα−アリール−α−アル
キル酢酸エステルを得る、式（Ｉ）のアリールアセトニ
トリル、アリール酢酸エステルまたはアリール酢酸のα
−モノアルキル化法。 - 【請求項２】 炭酸ジアルキルとして炭酸ジメチルを使
用することを特徴とする、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 炭酸ジアルキルとして炭酸ジエチルを使
用することを特徴とする、請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】 塩基としてアルカル金属炭酸塩または重
炭酸塩を使用することを特徴とする、請求項１ないし３
に記載の方法。 - 【請求項５】 反応を、約１２０℃から約２５０℃まで
の範囲の温度で実施することを特徴とする、請求項１な
いし４に記載の方法。 - 【請求項６】 （３−メトキシカルボニル−フェニル）
アセトニトリル、（３−ベンゾイルフェニル）アセトニ
トリル、（６−メトキシ−２−ナフチル）酢酸、（２−
フルオロ−４−ビフェニル）酢酸、（４−イソブチルフ
ェニル）酢酸、（３−ベンゾイルフェニル）酢酸および
フェニル酢酸の各エステル類およびこれらの酸自体より
成る群から選択される化合物（Ｉ）に、α−モノメチル
化を行なうことを特徴とする、請求項１ないし５に記載
の方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT91MI2137 IT1250729B (it) | 1991-07-31 | 1991-07-31 | Processo per alfa-monoalchilazione di arilacetonitrili |
| IT91A002137 | 1992-01-17 | ||
| ITMI920081A IT1258787B (it) | 1992-01-17 | 1992-01-17 | Processo per la alfa-monoalchilazione di esteri arilacetici |
| IT92A000081 | 1992-04-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05208944A true JPH05208944A (ja) | 1993-08-20 |
Family
ID=26330753
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4223302A Pending JPH05208944A (ja) | 1991-07-31 | 1992-07-30 | アリ−ルアセトニトリル，アリ−ル酢酸エステルお よびアリ−ル酢酸のα−モノアルキル化法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5278333A (ja) |
| EP (1) | EP0525506B2 (ja) |
| JP (1) | JPH05208944A (ja) |
| AT (1) | ATE137494T1 (ja) |
| DE (1) | DE69210323T3 (ja) |
| DK (1) | DK0525506T4 (ja) |
| ES (1) | ES2087356T5 (ja) |
| GR (2) | GR3020693T3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| DE4242451A1 (de) * | 1992-12-16 | 1994-06-23 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Ringheterocyclen |
| DE4407495A1 (de) * | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Basf Ag | Verfahren zur Methylierung organischer Verbindungen |
| US6436990B1 (en) | 1999-10-27 | 2002-08-20 | Nobex Corporation | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| TWI262791B (en) | 1999-10-27 | 2006-10-01 | Nobex Corp | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| US6552078B2 (en) | 1999-10-27 | 2003-04-22 | Nobex Corp | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| US6653503B2 (en) | 2001-12-17 | 2003-11-25 | Novartis Ag | Microwave irradiation process for preparing methyl esters |
| CN104974153B (zh) * | 2015-06-13 | 2017-03-29 | 复旦大学 | 7‑[1‑(烷氧羰基)‑烷基]‑5‑氧代‑1,2,3,5‑四氢中氮茚‑8‑羧酸酯类化合物的合成方法 |
| CN110872235A (zh) * | 2018-08-30 | 2020-03-10 | 江苏瑞科医药科技有限公司 | 一种用新型的碳酸二甲酯甲基化催化剂在制备α-甲基苯乙酸中的应用 |
| CN110872237A (zh) * | 2018-08-30 | 2020-03-10 | 江苏瑞科医药科技有限公司 | 一种用新型的碳酸二甲酯甲基化催化剂在制备α-甲基苯乙酸中的应用 |
| CN109485556A (zh) * | 2018-10-19 | 2019-03-19 | 浙江大学 | 一锅法合成2-苯基丙酸的方法 |
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|---|---|---|---|---|
| US3896157A (en) * | 1967-01-13 | 1975-07-22 | Syntex Corp | Dihydo 2-naphthylacetic acid derivatives |
| FR1546478A (fr) * | 1967-01-27 | 1968-11-22 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux dérivés de l'acide benzoyl-3 phénylacétique et leur préparation |
| US3720708A (en) * | 1971-10-01 | 1973-03-13 | O Halpern | 2-amino-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionic acid and derivatives thereof |
| GB1459084A (en) * | 1973-05-24 | 1976-12-22 | Boots Co Ltd | Preparation of arylalkanoic acid |
| IT1213054B (it) * | 1986-04-03 | 1989-12-07 | Consiglio Nazionale Ricerche | Procedimento continuo perl'alchilazione di composti ch-acidi con carbonati alchilici in condizioni di catalisi di trasferimento di fase gas-liquido. |
-
1992
- 1992-07-15 EP EP92112028A patent/EP0525506B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-15 ES ES92112028T patent/ES2087356T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-15 AT AT92112028T patent/ATE137494T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-15 DK DK92112028T patent/DK0525506T4/da active
- 1992-07-15 DE DE69210323T patent/DE69210323T3/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-30 US US07/922,140 patent/US5278333A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-30 JP JP4223302A patent/JPH05208944A/ja active Pending
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1996
- 1996-07-31 GR GR960402060T patent/GR3020693T3/el unknown
-
1999
- 1999-06-16 GR GR990401616T patent/GR3030539T3/el unknown
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|---|---|
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| ES2087356T3 (es) | 1996-07-16 |
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