JPH05211891A - 酵素的対掌体選択性加水分解による遊離形態または保護された形態で光学的に活性なビニルグリシンを製造する方法 - Google Patents

酵素的対掌体選択性加水分解による遊離形態または保護された形態で光学的に活性なビニルグリシンを製造する方法

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JPH05211891A
JPH05211891A JP4230480A JP23048092A JPH05211891A JP H05211891 A JPH05211891 A JP H05211891A JP 4230480 A JP4230480 A JP 4230480A JP 23048092 A JP23048092 A JP 23048092A JP H05211891 A JPH05211891 A JP H05211891A
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Gerhard Dr Kretzschmar
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 ビニルグリシンまたはビニルグリシン先駆体
のラセミ混合物を生成または水性有機媒体中でタンパク
分解活性酵素と反応させることによって酵素的対掌体選
択性加水分解により、遊離形態または保護された形態で
光学的に活性なビニルグリシンを製造する。 【効果】 この方法によるとビニルグリシンのＤ−およ
びＬ−対掌体が得られる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、遊離形態または保護さ
れた形態で光学的に活性な形態でビニルグリシンまたは
その誘導体を合成する方法に関する。
【０００２】
【従来技術】ビニルグリシンは、３，４−デヒドロアミ
ノ酸の群の最も単純な代表である。この化合物群および
特にビニルグリシンは、その酵素禁止性により興味深い
〔Ｍｅｆｆｒｅ ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ
Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １９， ３４５７
（１９８９年）〕。
【０００３】更に、天然および活性物質の製造用の光学
的活性合成成分として、ビニルグリシン誘導体は、最も
重要である。例えば、Ｗａｄａ等〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎＬｅｔｔ． ２３， ４５６３（１９８２年）〕
は、保護されたＬ−グリシンのアクチビシンへの転化を
記載している。この化合物は、抗腫瘍活性を有してい
る。Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ等〔Ｊ．Ａｍ． Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ． １０９，７５４３（１９８７年）〕は、Ｄ
−ビニルグリシンを大腸菌Ｂ−アラニンラセマーゼ禁止
剤であるＤ−クロロビニルグリシンの合成成分として利
用している。Ｓｈａｗ等〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５
０，４５１５（１９８５年）〕は、Ｄ−ビニルグリシン
誘導体をミトマイシン類縁体に転化している。この化合
物群は、抗腫瘍および抗菌活性を有している。ＤＥ第
３，８１７，９５６Ａ１号明細書において、保護された
Ｌ−ビニルグリシン誘導体を農薬、防黴剤および抗菌性
含燐Ｌ−アミノ酸の合成に使用することを記載してい
る。
【０００４】光学活性ビニルグリシン先駆体の合成それ
自体は公知である。このために、好適なホモキラルアミ
ノ酸を特に出発原料として使用する〔Ｐｅｌｌｉｃｉａ
ｒｉｅｔ ａｌ，． Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕ
ｎｉｃａｔｉｏｎｓ １８（１９８８年）；Ｒａｐｏｐ
ｏｒｔ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．
４５，４８１７（１９８０年）〕。ターゲット分子ビニ
ルグリシンの構造は、この場合利用するアミノ酸の立体
化学により予め特定されている。従って、光学的に純粋
なアミノ酸から出発する光学活性ビニルグリシンの全て
の合成方法は、天然Ｌ−アミノ酸が実際に容易に入手で
きるが非天然Ｄ−アミノ酸がＤ−ビニルグリシンの可能
な先駆体としてより一層高価であるという共通の欠点を
有している。唯一の工業的に重大な別法は、Ｒｅｐｏｐ
ｏｒｔ〔Ｍｅｆｆｒｅ ｅｔａｌ． Ｓｙｎｔｈｅｔｉ
ｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ， １９， ３４５
７（１９８７年）〕によるメチオニン経路合成変法であ
る。しかしながら、メチオニンの場合、大規模で合成製
造されるラセミ体が光学的に純粋な対立物よりも容易に
入手できる。
【０００５】光学的に純粋なビニルグリシン対立物の製
造に対する別法として、ラセミビニルグリシン先駆体の
合成に続いて分割が考えられる。古典的なアミノ酸合成
に基づくビニルグリシンラセミ体の合成は、文献から好
適に知られている（例えば、Ｍｅｆｆｒｅ ｅｔ ａ
ｌ． Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏ
ｎｓ， １９， ３４５７（１９８７年）およびそれに
記載の文献を参照のこと）。加えて、上記の方法をＬ−
ビニルグリシンからＤ，Ｌ−アミノ酸から出発する対応
するラセミ合成変法でのＬ−アミノ酸からのＬ−ビニル
グリシンに拡張することは当業者に幅広く理解される。
【０００６】しかしながら、ラセミ体からの化学的また
は生触媒分割によるビニルグリシンまたはまたは好適な
先駆体光学的に純粋な対立物のＬ−選択的分解による有
効な合成方法はなおも知られていない。Ｆｒｉｉｓ等
〔Ａｃｔａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａ Ｂ ２８，３１
７（）１９７４年）〕は、Ｌ−アミノ鎖オキシターゼに
よるＤ−対掌体の製造を出版した。Ｌ−対掌体の単離
は、対応するケトカルボン酸への分解を考慮すると不可
能である。Ｆｒｉｉｓ等は、通常のアミノ酸合成により
１ないし７％収率でビニルグリシンを合成し、ラセミ体
をＬ−選択性酵素脱アミノ化した。Ｌ−アミノ酸オキシ
ターゼの使用により、これらは、光学的に富化されたＤ
−ビニルグリシンを約２５％の光学的収率で得；ｂａｋ
ｅｒ酵母を用いたｒａｃ−ビニルグリシンは少なくとも
８２％ｅｅ（対掌体過剰）をもたらした。しかしなが
ら、最後に記載したアプローチは、２００ｍｇのビニル
グリシンに対して５ｇのｂａｋｅｒ酵母を考慮すると工
業的に不適当であるとみなされる。
【０００７】加水分解酵素を使用する対掌選択性エステ
ル加水分解またはＮ−アシル分裂によるアミノ酸誘導体
の分割も公知である。Ｎ−保護されたアミノ酸エステル
の加水分解活性酵素による立体特異性エステル加水分解
が、例えばＤＥ第２，９２７，５３４号明細書に記載さ
れている。アシラーゼをアミノ酸誘導体の分割に使用す
ることは、例えばＣｈｅｎａｕｌｔ等〔Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．１１１．６３５４ｍ１９８７年〕により
記載されている。この反応において、酵素アシラーゼ
は、Ｌ−対掌体の脱アシル化を選択的に触媒する。Ｌ−
対掌体は、Ｄ−アセチル誘導体から単純な方法で分離で
きる。
【０００８】一方、３，４−デヒドロアミノ酸が特別な
位置を占め、そして酵素加水分解が問題、例えば酵素加
水分解の際のラセミ化により影響されることが知られて
いる〔Ｈａｖｌｉｃｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｌｌｅｃ
ｔ． Ｃｚｅｘｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．５５，２
０７４，１９９０年、特に第２０７８頁〕。
【０００９】３，４−デヒドロアミノ酸が酵素禁止剤と
してこれらの性質を考慮するかあるいは特別な化学的反
応性、例えば二重結合の容易な異性化等を考慮すると酵
素加水分解において特別な位置を占めるとみなさざろう
得ない。
【００１０】上記文献例は、３，４−デヒドロアミノ酸
の生物触媒分割に対する試みの場合工業的規模で有効で
あるビニルグリシン誘導体の酵素加水分解を行うのが不
可能であるということを示している。
【００１１】これらの例は付加的に、３，４−デヒドロ
アミノ酸の生物触媒分割が期待された化学反応に従って
進行せず、各反応が特別な位置を占めることを示してい
る。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】ビニルグリシン先駆体
の反応に関して、キラル体の２つの中心の存在下に、酵
素攻撃は両方の中心で期待されジアステレオマー混合物
だけとなる。純粋な対掌体をもたらす２つのキラル体の
中心を持つ化合物の酵素反応は知られていない。
【００１３】
【課題を解決するための手段】驚くべきことに、ラセミ
ビニルグリシンまたはラセミビニルグリシン誘導体が高
い化学的および光学的収率で酵素エステル加水分解によ
り光学的対立物に分割できることを見出した。
【００１４】従って、本発明は、ビニルグリシンまたは
ビニルグリシン先駆体の酵素的分割方法であって、水性
または水性−有機媒体中で加水分解活性酵素と、 ａ）式Ｉ
【００１５】
【化３】
【００１６】〔式中、Ｒ1 は分枝されていないまたは分
枝状のＣ1 〜Ｃ20−アルコキシ（このものは置換されて
いないかあるいは１種類またはそれ以上のハロゲン残
基、例えば弗素、塩素、臭素または沃素で置換されるか
あるいはＣ1 〜Ｃ8 −アルコキシによりまたはフェニル
またはＣ1 〜Ｃ12−アルキル、Ｃ1 〜Ｃ12−アルコキ
シ、ハロゲン、ニトロおよびＣＦ3 からなる群から選択
された１ないし３個の置換基を持つフェニルで一または
多置換されている）であるか、あるいは１個またはそれ
以上のＣ1 〜Ｃ4 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ基お
よびハロゲン原子で置換することができるＣ3 〜Ｃ8 −
シクロアルキルであるか、あるいはＣ2 〜Ｃ10−アルケ
ニルまたはＣ3 〜Ｃ10−アルキニルであり、そしてＲ2
およびＲ3 は水素原子、ホルミル、分枝されていまいま
たは分枝状の（Ｃ1〜Ｃ20−アルキル）カルボニル（ア
ルキル部分において１個またはそれ以上のヒドロキシ
ル、ハロゲンおよびフェニル残基（このものはＣ1 〜Ｃ
12−アルキル、Ｃ1 〜Ｃ12−アルコキシ、ハロゲン、ニ
トロおよびＣＦ3 からなる群から選ばれた３個までの残
基で置換することができる）であるか、あるいはＲ2 お
よびＲ3は、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシおよびＣ1 〜Ｃ4
−アルキルチオであり、そしてベンゾイルまたはＣ1 〜
Ｃ12−アルキル、Ｃ1 〜Ｃ12−アルコキシ、ハロゲン、
ニトロおよびＣＦ3 からなる群から選択された１ないし
３個の残基で置換されたベンゾイルであるか、あるいは
アミノ基に常套でありかつ当該技術分野に公知のその他
の保護基であり、Ｒ2 は各場合においてＲ3 と等しいか
等しくなく、あるいはＲ1 が上記の意味を持ちなおかつ
Ｒ2 はＲ3 と一緒にベンゼン−１，２−ジカルボニル残
基を形成することができる〕で表されるＤ−およびＬ−
化合物の混合物を反応させ、あるいは ｂ）式ＩＩ
【００１７】
【化４】
【００１８】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 はａ）で記
載された意味を持つ）で表される化合物を反応させるこ
とからなる、上記方法に関する。
【００１９】出発物質として、式Ｉの化合物（ビニルグ
リシンおよびその誘導体）または式ＩＩの化合物を構成
ぼぐ先駆体として使用し、これはラセミ体混合物として
存在し、そして置換基Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は上記の意
味を持つ。式ＩのＤ−対掌体は加水分解されない。
【００２０】分割について、式ＩＩの化合物を式Ｉの化
合物に転化し、そして光学的対立物に既術の通りに分割
するかあるいは分割に関して式ＩＩの化合物を同様にし
て酵素と反応させ順に式ＩＩのＬ−体だけをＲ1 ＝ＯＨ
である式ＩＩの化合物に加水分解する。
【００２１】Ｄ−体は、酵素加水分解されず、そして式
ＩＩの化合物として残存する。式Ｉのビニルグリシン誘
導体ビニルグリシンへの転化それ自体は既知であり、Ｒ
1 ＝ＯＨである式ＩＩのＫ−体がエステル化合物の既知
の方法により予め式ＩＩの化合物に光学的に転化され
る。
【００２２】特に重要なのは、Ｒ1 が置換されいないか
あるいは弗素または塩素原子で一または多置換された、
またはＣ1 〜Ｃ4 −アルコキシで、あるいはフェニルま
たはＣ1 〜Ｃ4 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシ、
ハロゲンおよびニトロからなる群から選択された１ない
し３個の置換基を持つフェニルで一または多置換された
非分枝鎖状または分枝鎖状のＣ1 〜Ｃ8 −アルコキシで
あり、そしてＲ2 およびＲ3 が水素原子、ホルミル、非
分枝状または分枝状の（Ｃ1 〜Ｃ10−アルキル）カルボ
ニル（このものは置換されていないかまたはアルキル部
位において１ないし３個のヒドロキシル、ハロゲンまた
はＣ1 〜Ｃ4 −アルキル、Ｃ1〜Ｃ4 −アルコキシ、ハ
ロゲン、ニトロおよびＣＦ3 からなる群から選択された
３個までの置換基で置換することができるフェニル残
基、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシおよびＣ1 〜Ｃ4 −アルキ
ルチオであるか、ベンゾイルまたはＣ1 〜Ｃ4 −アルキ
ル、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシ、ハロゲンおよびニトロか
らなる群から選択された１ないし３個の残基で置換れた
ベンゾイルであるか、またはアミノ基に常套でありかつ
当該技術分野に公知のその他の保護基であり、特に非分
枝状または分枝状の（Ｃ1 〜Ｃ20−アルコキシ）カルボ
ニルおよびＣ1〜Ｃ20−アルキルスルホニル〔各場合、
置換されていないかまたはアルキル部分においてヒドロ
キシル、ハロゲン、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ
4 −アルキルチオ、フェニルまたはＣ1 〜Ｃ12−アルキ
ル、Ｃ1 〜Ｃ12−アルコキシ、ハロゲン、ニトロおよび
ＣＦ3 残基からなる群から選択された１ないし３個の置
換基を持つフェニルで置換されているフェニルおよびフ
ェニルスルホニル（Ｃ1 〜Ｃ12−アルキル、Ｃ1 〜Ｃ12
−アルコキシ、ハロゲン、ニトロおよびＣＦ3 からなる
群から選択された１ないし３個の残基で置換ことができ
る）からなる群から選択された１個またはそれ以上の残
基で置換されている〕からなる群から選ばれ、そして殊
に（Ｃ1 〜Ｃ10−アルコキシ）カルボニルおよびＣ1 〜
Ｃ20−アルキルスルホニル（各場合、置換されていない
かまたはアルキル部分においてヒドロキシル、ハロゲ
ン、メトキシ、エトキシ、フェニルまたはＣ1 〜Ｃ4 −
アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシ、ハロゲンおよびニ
トロからなる群から選択された１ないし３個の置換基を
持つフェニル残基で置換されている）からなる群から選
択され、各場合Ｒ2 はＲ3 と等しいか等しくない式Ｉの
Ｄ−およびＬ−ビニルグリシンまたはビニルグリシン誘
導体の混合物を使用することからなる本発明による方法
である。
【００２３】殊に好ましい出発物質は、Ｒ1 が非分枝状
または分枝状のＣ1 〜Ｃ6 −アルコキシ、好ましくはメ
トキシ、エトキシ、イソプロポキシまたはベンジルオキ
シであり、Ｒ2 およびＲ3 が水素、ホルミル、非分枝状
または分枝状の（Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル）カルボニル、
好ましくはアセチル（このものは置換されていなくとも
アルキル部分において１ないし３個のハロゲンまたはフ
ェニル残基で置換されていてもよい）であるか、ベンゾ
イルまたはＣ1 〜Ｃ4 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコ
キシ、ハロゲンおよびニトロからなる群から選択された
１ないし３個の残基で置換されたベンゾイルであるかま
たは非分枝状または分枝状のＣ1 〜Ｃ6 −アルコキシカ
ルボニル、好ましくはメトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル（ＢＯＣ９またはベンジルオキシカ
ルボニル（Ｚ）（このものもまたフェニル環においてＣ
1 〜Ｃ 4 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシおよびハ
ロゲンからなる群から選択された３個までの残基で置換
することができる）であり、各場合Ｒ2 はＲ3 と等しい
か等しくない上記式ＩのＤ−およびＬ−ビニルグリシン
またはビニルグリシン誘導体の混合物である。
【００２４】Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルは特にメチル、エチ
ル、１−プロピルまたは２−プロピル、ｎ−、ｉ−、ｔ
ｅｒｔ−または２−ブチル、３−メチルブト−２−イ
ル、ｎ−、ｉ−、ｔｅｒｔ−２−または３−ペンチル、
ｎ−ヘキシルまたは立体異性ヘキシルである。Ｃ1 〜Ｃ
6 −アルコキシは特に（Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキル）オキシ
（この場合のアルキル残基は上記意味を持つ）である。
【００２５】式ＩＩのビニルグリシン先駆体への対掌体
選択性酵素分割も高い転化率でそして高い化学的かつ光
学的収率で行うことができ、Ｌ−対掌体が選択的に加水
分解されるとういうことも見出した。
【００２６】式Ｉの化合物について実施した、特に好ま
しい置換基において実施した置換基Ｒ2 およびＲ3 の定
義も式ＩＩの化合物い適する。式ＩＩのビニルグリシン
先駆体の場合の用語ＤまたはＬは、保護されたアミノ基
に接続されたカルボン酸に対してα−位に位置される炭
素原子における構造だけを与える。硫黄原子における付
加的なキラルの中心の故に、式ＩＩのビニルグリシン先
駆体（メチオニンスルホキシド誘導体）は、一般にラセ
ミ混合物でなく、ジアステレオマーの混合物である。し
かしながら、キラル硫黄原子は、驚くべきことに酵素分
割に対して効果を発揮しない。５０％転化率で停止され
た酵素加水分解、すなわち各場合に利用された式ＩＩの
メチオニン誘導体のジアステレオマー混合物のＬ−アミ
ノ酸が酵素加水分解された。
【００２７】Ｄ，Ｌ−ビニルグリシン先駆体の合成は、
文献〔Ｍｅｆｆｒｅ ｅｔ ａｌ，上記を参照のこと〕
から公知の方法に基づいて行われるが、上記に記載のＬ
−メチオニンから出発する方法をラセミ変種に拡げて、
すなわち、Ｄ，Ｌ−メチオニンから出発する。
【００２８】式ＩおよびＩＩの化合物におけるカルボン
酸エステル作用の本発明による対掌体選択性酵素加水分
解に、加水分解酵素、特に蛋白分解酵素およびエラスト
ラーゼ活性酵素が可能であり、特にセリンプロテアーゼ
およびスルフヒドリルプロテアーゼ、例えばスブチリシ
ン（ＥＣ ３．４．４．１６）、α−チモトリプシン
（ＥＣ ３．４．４．５）、パパイン（ＥＣ ３．４．
４．１０）、フィクシン、ブロメリンまたはターミター
ゼである。技術的酵素品質、例えばＭａｘａｔａｓｅ
（商標名）（製造者Ｇｉｓｔ−Ｂｒｏｘａｄｅｓ Ｎ．
Ｖ．， Ｄｅｌｆｙ／オランダ）およびＡｌｃａｌａｓ
ｅ（商標名）（製造者ＮＯＶＯ，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ
／デンマーク）の商品名のものが好ましい。
【００２９】上記酵素は、遊離形または当業者に公知で
かつ常套の方法に従って〔Ｍｏｓｂａｃｈ， Ｍｅｔｈ
ｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ ＸＬＩＶ， Ｉｍｍｂｉｌｉ
ｚｅｄ Ｅｎｚｙｍｅｓ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅ
ｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７６年〕に従って固定し
た後に利用できる。各物質を水性媒体に容器または懸濁
して使用する。０．１％ないし飽和溶液までの濃度が懸
濁液で操作するのに可能である（飽和限界を越える基質
の使用量）。水不要性有機溶剤の添加を用いる２相範囲
での操作と同様に水溶性溶剤、例えばメタノールの添加
も個々の場合に実施可能である。
【００３０】酵素分裂の反応温度は、一般に１０ないし
８０℃、好ましい２０ないし５０℃である。この方法を
バッチ法またはカラム法として連続的に行う。酵素加水
分解は、緩衝溶液中でまたは蒸留水中で行われる。緩衝
溶液およびその濃度は、当業者に公知である。例えば、
燐酸カリウム緩衝液にちては、０．０１ないし５Ｍが使
用できる。
【００３１】酵素加水分解を５ないし１０のｐＨで、特
に６ないし９のｐＨで行うことが好ましい。この場合、
式ＩおよびＩＩのＬ−ビニルグリシン誘導体または先駆
体だけが適合し、そして基質としてのい酵素により加水
分解されるが、Ｄ−対掌体はなされない。
【００３２】反応の経過は、例えば基質の減少に基づく
または生成物の増加に基づくＨＰＬＣにより監視するこ
とができる。替わりに、一定ｐＨに必要とする塩基の添
加量により形成されたカルボン酸の量を測定することも
可能である。
【００３３】反応生成物、すなわち、式ＩおよびＩＩの
Ｄ−ビニルグリシン先駆体およびＲ 1 がＯＨである式Ｉ
およびＩＩのＬ−ビニルグリシン先駆体、の分離および
単離は、原理的に公知のまたは常套の方法、例えば結
晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー（吸収、イオン交
換）により、そして特に抽出により行われる。このため
に、反応溶液を６ないし１２に調整し、もって加水分解
生成物をカルボン酸塩（Ｒ1 ＝Ｏ- Ｍ+ ）として存在せ
しめかつ未反応の式ＩまたはＩＩのＤ−ビニルグリシン
エステルが好適な有機溶剤で抽出でき、Ｌ−誘導体カル
ボン酸塩として水相に残存せしめる。この場合、水相の
ｐＨは、一方でカルボン酸塩の生成を確実とし、また他
方で式ＩまたはＩＩの化合物のカルボニルエステル作用
の加水分解を生じないように選択すべきである。Ｄ−誘
導体の分離後、水溶液を＜５のｐＨに鉱酸、例えば塩酸
または硫酸で調整し、そしてＲ1 がＯＨである式Ｉまた
はＩＩのＬ−誘導体を好適な溶剤で遊離酸として抽出す
る。
【００３４】別々に単離されたＤ−およびＬ−ビニルグ
リシン誘導体および先駆体は、、場合により更にカラム
クロマトグラフィー、結晶または蒸留により化学的精製
の後に、遊離のＤ−およびＬ−ビニルグリシン誘導体に
公知の方法で転化することができ〔冒頭に記載した文献
を参照のこと〕、Ｒ1 ＝ＯＨである式ＩＩのＬ−先駆体
はこれらを文献からそれ自体公知の方法により式Ｉの光
学的活性化合物に転化する前に、エステル合成の一般に
公知の方法、例えば鉱酸／アルコールにより式ＩＩの化
合物に転化される。
【００３５】Ｄ−またはＬ−化合物の光学的純度は、例
えば保護基を除去して遊離アミノ酸とした後にアミノ酸
に公知のＨＰＬＣ分析法により測定できる。この目的の
ため、この反応から誘導された脱保護されたアミノ酸を
ｏ−フタルアルデヒドおよび光学的に活性なチオール、
例えばＢＯＣ−システインまたはアセチルシステインで
原理的に公知の方法でで誘導し〔Ｄ． Ａｓｗａｒｄ，
ＡｎａｌｙｔｉｃａｌＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １３
７，４０５（１９８４年）〕、しかる後Ｄ−およびＬ−
対掌体は、異なる保持時間を示す。代わりに、式Ｉおよ
びＩＩの化合物とする各合成順序を光学的に純粋なＬ−
アミノ酸から出発してして行い、そして分割により誘導
された単離されたビニルグリシン先駆体を光学的旋光生
成物に基づいて光学的純度について試験した。
【００３６】純粋なＤ−またはＬ−対掌体は、酵素禁止
剤として使用できる。Ｄ−またはＬ−対掌体は付加的に
抗菌および細胞増殖抑制活性を有している。
【００３７】
【実施例】本発明を以下に示す実施例により説明する。 例１ ４．９ｇ（１９．７ｍモル）のＤ，Ｌ，Ｚ−ビニルグリ
シンメチルエステルを２０ｍｌの０．１Ｍ燐酸カリウム
緩衝液（ｐＨ７）に懸濁し、８００ｍｇのＡｌｃａｌａ
ｓｅ（商標名）０．６（ＮＯＶＯ）の添加後、３０℃で
３時間攪拌する。ｐＨを約１規定ＮａＯＨの連続的添加
により反応の際にｐＨ７で保持する。８．１３ｍｌの消
費の後、反応が完結し、そして反応溶液をｐＨ８に調整
する。この反応溶液をＣＨ2 Ｃｌ2 で数回抽出する。併
せた有機相を水性ＮａＨＣＯ3 で１回洗浄し、Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 で乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで減圧
下に蒸発乾固させる。Ｄ−Ｚ−ビニルグリシンエステル
がオイル分として得られる。最初のＣＨ2 Ｃｌ2 からの
水相をＨＣｌでｐＨ２に調整し、そしてＣＨ2 Ｃｌ 2 で
抽出する。第２の抽出段階からの併せた有機相をＮａ2
ＳＯ4 で乾燥し、そして減圧下に蒸発乾固させる。純粋
なＬ−Ｚ−ビニルグリシンが白色固体として得られる。 Ｌ−Ｚ−ビニルグリシンメチルエステル：１．７９ｇ
（３７％） ｅｅ（例２の通りに測定）≧９０％1 Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝３．
７８（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＯＭｅ）；４．９２（ｍ，１
Ｈ，ＣＨ−Ｎ）；５．１０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2 Ｐｈ）；
５．３０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 ＝ＣＨ）；５．４８（ｍ，
ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；５．９０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 ＝Ｃ
Ｈ） Ｌ−Ｚ−ビニルグリシン： １．７２ｇ（３７％） ｅｅ（例２の通りに測定）≧９６％1 Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝４．
９５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；５．１３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2
Ｐｈ）；５．３７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ2 ＝ＣＨおよびＮ
Ｈ）；５．９１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2 ＝ＣＨ）；７．３５
（ｓ，５Ｈ，Ｐｈ）。 例２ 例１からの２５ｍｇのＬ−Ｚ−ビニルグリシンメチルエ
ステルを２．５ｍｌの６規定ＨＣｌに溶解し、そして還
流下に１０ないし３０分沸騰状態にまで加熱する。反応
混合物の１００μｌサンプルを採り、ＮａＨＰＯ4 ／Ｎ
ａＯＨ溶液（ｐＨ１０）で５ｍｌとし、そして６７μｌ
の５００ｍｇのＢＯＣ−システインの５ｍｌエタノール
中の溶液３３μｌの３３３ｍｇのｏ−フタルアルデヒド
の５ｍｌのＥｔＯＨ中の溶液で処理する。１０分後、こ
の混合物をＨＰＬＣ（カラム：ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ
（商標名）ＲＰ−８〔Ｍｅｒｃｋ Ｄａｔｍｓｔａｄｔ
Ｃａｔ．１５５４０，ＬｉｃｈｒｉＣＡＲＴ（商標
名）２５０−４〕；溶離剤：０．１規定燐酸カリウム緩
衝液（ｐＨ７）／メタノール＝６０：４０；流速１ｍｌ
／分；決定：３３４ｎｍ；保持時間：Ｌ−ビニルグリシ
ンについて８．６分、Ｄ−ビニルグリシンについて１
０．７分）により分析する。８．６分において唯一一つ
のピークがこのサンプルにおいて観察された。 ｅｅ≧９６％。 例３ ２．７４ｇ（１１ｍモル）のＺ−Ｄ，Ｌ−ビニルグリシ
ンメチルエステルを４８ｍｌの０．１Ｍ燐酸カリウム緩
衝液（ｐＨ７）に懸濁し、６４ｍｇのＡｌｃａｌａｓｅ
（商標名）０．６（ＮＯＶＯ）の添加後、３０℃で１．
５時間攪拌する。ｐＨを約１規定ＮａＯＨの連続的添加
により反応の際にｐＨ７で保持する。５０．２ｍｌの消
費の後、反応が完結し、そして反応溶液を例１に記載の
通りに後処理する。 Ｌ−Ｚ−ビニルグリシンメチルエステル：１．５４ｇ
（５６％）ｅｅ（例２の通りに測定） ７５％ Ｌ−Ｚ−ビニルグリシン： ０．９５ｇ（３３％） ｅｅ（例２の通りに測定）≧９６％1 Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：各々例１
に対応する。 例４ ５ｇ（１５．９ｍモル）のＺ−Ｄ，Ｌ−メチオニンスル
ホキシドメチルエステルを７０ｍｌの０．１Ｍ燐酸カリ
ウム緩衝液（ｐＨ７）に懸濁し、９２ｍｇのＡｌｃａｌ
ａｓｅ（商標名）０．６（ＮＯＶＯ）の添加後、３０℃
で２．５時間攪拌する。ｐＨを約１規定ＮａＯＨの連続
的添加により反応の際にｐＨ７で保持する。８３．３ｍ
ｌの消費の後、反応が完結し、そして反応溶液を例１に
記載の通りに後処理する。 Ｌ−Ｚ−メチオニンスルホキシドメチルエステル：１．
９ｇ（３８％） 〔α〕20 D ：−１３．２（ＣＨＣｌ3 ）1 Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝２．
２７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2−ＣＨ2 ）；２．５１（ｓ，３
Ｈ，ＭｅＳＯ）；２．７６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ2 ）；３．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＯＭｅ）；４．４
７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−Ｎ）；５．０８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ
2 Ｐｈ）；５．８８（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）；７．３５
（ｓ，５Ｈ，Ｐｈ） Ｌ−Ｚ−メチオニンスルホキシド： ２．２ｇ（４６
％） 〔α〕20 D ：＋２５（ＣＨＣｌ3 ）1 Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ＝２．
３２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2−ＣＨ2 ）；２．８５（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ2 −ＣＨ2 ）；４．４８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−
Ｎ）；５．０８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2 Ｐｈ）；５．９５
（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）；７．３１（ｓ，５Ｈ，Ｐｈ）；
８．３８（ｓ，ｂｒ，ＣＯＯＨ）。 例５ ２０ｇ（６４ｍモル）のＺ−Ｄ，Ｌ−メチオニンスルホ
キシドメチルエステルを５０ｍｌの０．１Ｍ燐酸カリウ
ム緩衝液（ｐＨ７）に懸濁し、１ｇのＡｌｃａｌａｓｅ
（商標名）０．６（ＮＯＶＯ）の添加後、３０℃で６時
間攪拌する。ｐＨを約１規定ＮａＯＨの連続的添加によ
り反応の際にｐＨ７で保持する。３１．２ｍｌの消費の
後、反応が完結し、そして反応溶液を例４に記載の通り
に後処理する。 Ｌ−Ｚ−メチオニンスルホキシドメチルエステル：９．
８ｇ（４９％） 〔α〕20 D ：−１１（ＣＨＣｌ3 ） Ｌ−Ｚ−メチオニンスルホキシド： ９．５ｇ（５０
％） 〔α〕20 D ：＋２５（ＣＨＣｌ3 ）1 Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：各々例４
に対応する。 例６ １ｇ（３．２ｍモル）のＺ−Ｄ，Ｌ−メチオニンスルホ
キシドメチルエステルを４０ｍｌの０．１Ｍ燐酸カリウ
ム緩衝液（ｐＨ７）に懸濁し、２０μｌのＭａｘａｔａ
ｓｅ（商標名）（Ｇｉｓｔ−Ｂｒｃａｄｅｓ）の添加
後、３０℃で攪拌する。ｐＨを約１規定ＮａＯＨの連続
的添加により反応の際にｐＨ７で保持する。１６．９ｍ
ｌの消費の後、反応が完結し、そして反応溶液を例４に
記載の通りに後処理する。 Ｌ−Ｚ−メチオニンスルホキシドメチルエステル：０．
５１ｇ（５１％） 〔α〕20 D ：−１４（ＣＨＣｌ3 ） Ｌ−Ｚ−メチオニンスルホキシド： ０．２５ｇ（２６
％） 〔α〕20 D ：＋２５（ＣＨＣｌ3 ）1 Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：各々例４
に対応する。 例７ ３４０ｍｇ（１．１４ｍモル）のＺ−Ｄ，Ｌ−フェニル
アセチルメチオニンスルホキシドメチルエステルを１０
ｍｌの０．１Ｍ燐酸カリウム緩衝液（ｐＨ７）に採り、
５０ｍｌのＡｌｃａｌａｓｅ（商標名）の添加後、３０
℃で１時間攪拌する。転化を０．０５規定ＮａＯＨの連
続的添加により監視する。反応を９．４ｍｌの０．０５
規定ＮａＯＨＮＯ消費時に、すなわち、５０％のラセミ
体またはＬ−対掌体の１００％転化時に停止する。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ビニルグリシンまたはビニルグリシン先
    駆体の酵素的分割方法であって、水性または水性−有機
    媒体中で加水分解活性酵素と、 ａ）式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ1 は分枝されていないまたは分枝状のＣ1 〜
    Ｃ20−アルコキシ（このものは置換されていないかある
    いは１種類またはそれ以上のハロゲン残基、例えば弗
    素、塩素、臭素または沃素で置換されるかあるいはＣ1
    〜Ｃ8 −アルコキシによりまたはフェニルまたはＣ1 〜
    Ｃ12−アルキル、Ｃ1 〜Ｃ12−アルコキシ、ハロゲン、
    ニトロおよびＣＦ3 からなる群から選択された１ないし
    ３個の置換基を持つフェニルで一または多置換されてい
    る）であるか、あるいは１個またはそれ以上のＣ1 〜Ｃ
    4 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ基およびハロゲン原
    子で置換することができるＣ3 〜Ｃ8 −シクロアルキル
    であるか、あるいはＣ2 〜Ｃ10−アルケニルまたはＣ3
    〜Ｃ10−アルキニルであり、そしてＲ2 およびＲ3 は水
    素原子、ホルミル、分枝されていまいまたは分枝状の
    （Ｃ1〜Ｃ20−アルキル）カルボニル（アルキル部分に
    おいて１個またはそれ以上のヒドロキシル、ハロゲンお
    よびフェニル残基（このものはＣ1 〜Ｃ12−アルキル、
    Ｃ1 〜Ｃ12−アルコキシ、ハロゲン、ニトロおよびＣＦ
    3 からなる群から選ばれた３個までの残基で置換するこ
    とができる）であるか、あるいはＲ2 およびＲ3は、Ｃ
    1 〜Ｃ4 −アルコキシおよびＣ1 〜Ｃ4 −アルキルチオ
    であり、そしてベンゾイルまたはＣ1 〜Ｃ12−アルキ
    ル、Ｃ1 〜Ｃ12−アルコキシ、ハロゲン、ニトロおよび
    ＣＦ3 からなる群から選択された１ないし３個の残基で
    置換されたベンゾイルであるか、あるいはアミノ基に常
    套でありかつ当該技術分野に公知のその他の保護基であ
    り、Ｒ2 は各場合においてＲ3 と等しいか等しくなく、
    あるいはＲ1 が上記の意味を持ちなおかつＲ2 はＲ3 と
    一緒にベンゼン−１，２−ジカルボニル残基を形成する
    ことができる〕で表されるＤ−およびＬ−化合物の混合
    物を反応させ、あるいは ｂ）式ＩＩ 【化２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 はａ）で記載された意味
    を持つ）で表される化合物を反応させることからなる、
    上記方法。
  2. 【請求項２】 酵素がリパーゼ、好ましいエストラーゼ
    またはプロテアーゼである請求項１の方法。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 が置換されいないかあるいは弗素ま
    たは塩素原子で一または多置換された、またはＣ1 〜Ｃ
    4 −アルコキシで、あるいはフェニルまたはＣ1 〜Ｃ4
    −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシ、ハロゲンおよび
    ニトロからなる群から選択された１ないし３個の置換基
    を持つフェニルで一または多置換された非分枝鎖状また
    は分枝鎖状のＣ1 〜Ｃ8 −アルコキシであり、そしてＲ
    2 およびＲ3 が水素原子、ホルミル、非分枝状または分
    枝状の（Ｃ1 〜Ｃ10−アルキル）カルボニル（このもの
    は置換されていないかまたはアルキル部位において１な
    いし３個のヒドロキシル、ハロゲンまたはＣ1 〜Ｃ4 −
    アルキル、Ｃ1〜Ｃ4 −アルコキシ、ハロゲン、ニトロ
    およびＣＦ3 からなる群から選択された３個までの置換
    基で置換することができるフェニル残基、Ｃ1 〜Ｃ4 −
    アルコキシおよびＣ1 〜Ｃ4 −アルキルチオであるか、
    ベンゾイルまたはＣ1 〜Ｃ4 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 −
    アルコキシ、ハロゲンおよびニトロからなる群から選択
    された１ないし３個の残基で置換れたベンゾイルである
    か、またはアミノ基に常套でありかつ当該技術分野に公
    知のその他の保護基であり、特に非分枝状または分枝状
    の（Ｃ1 〜Ｃ20−アルコキシ）カルボニルおよびＣ1〜
    Ｃ20−アルキルスルホニル〔各場合、置換されていない
    かまたはアルキル部分においてヒドロキシル、ハロゲ
    ン、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルチ
    オ、フェニルまたはＣ1 〜Ｃ12−アルキル、Ｃ1 〜Ｃ12
    −アルコキシ、ハロゲン、ニトロおよびＣＦ3 残基から
    なる群から選択された１ないし３個の置換基を持つフェ
    ニルで置換されているフェニルおよびフェニルスルホニ
    ル（Ｃ1 〜Ｃ12−アルキル、Ｃ1 〜Ｃ12−アルコキシ、
    ハロゲン、ニトロおよびＣＦ3 からなる群から選択され
    た１ないし３個の残基で置換ことができる）からなる群
    から選択された１個またはそれ以上の残基で置換されて
    いる〕からなる群から選ばれ、そして殊に（Ｃ1 〜Ｃ10
    −アルコキシ）カルボニルおよびＣ1 〜Ｃ20−アルキル
    スルホニル（各場合、置換されていないかまたはアルキ
    ル部分においてヒドロキシル、ハロゲン、メトキシ、エ
    トキシ、フェニルまたはＣ1 〜Ｃ4 −アルキル、Ｃ1 〜
    Ｃ4 −アルコキシ、ハロゲンおよびニトロからなる群か
    ら選択された１ないし３個の置換基を持つフェニル残基
    で置換されている）からなる群から選択され、各場合Ｒ
    2 はＲ3 と等しいか等しくない請求項１の方法。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 が非分枝状または分枝状のＣ1 〜Ｃ
    6 −アルコキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソ
    プロポキシまたはベンジルオキシであり、Ｒ 2 およびＲ
    3 が水素、ホルミル、非分枝状または分枝状の（Ｃ1 〜
    Ｃ6 −アルキル）カルボニル、好ましくはアセチル（こ
    のものは置換されていなくともアルキル部分において１
    ないし３個のハロゲンまたはフェニル残基で置換されて
    いてもよい）であるか、ベンゾイルまたはＣ1 〜Ｃ4 −
    アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシ、ハロゲンおよびニ
    トロからなる群から選択された１ないし３個の残基で置
    換されたベンゾイルであるかまたは非分枝状または分枝
    状のＣ1 〜Ｃ6 −アルコキシカルボニル、好ましくはメ
    トキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂ
    ＯＣ９またはベンジルオキシカルボニル（Ｚ）（このも
    のもまたフェニル環においてＣ1 〜Ｃ4 −アルキル、Ｃ
    1 〜Ｃ4 −アルコキシおよびハロゲンからなる群から選
    択された３個までの残基で置換することができる）であ
    り、各場合Ｒ2 はＲ3 と等しいか等しくない上記請求項
    のいずれか一つの方法。
  5. 【請求項５】 Ｃ1 〜Ｃ6 −アルキルが特にメチル、エ
    チル、１−プロピルまたは２−プロピル、ｎ−、ｉ−、
    ｔｅｒｔ−または２−ブチル、３−メチルブト−２−イ
    ル、ｎ−、ｉ−、ｔｅｒｔ−、２−または３−ペンチ
    ル、ｎ−ヘキシルまたは立体異性ヘキシルであり、そし
    てＣ1 〜Ｃ6 −アルコキシが特に（Ｃ1〜Ｃ6 −アルキ
    ル）オキシ（この場合のアルキル残基は上記意味を持
    つ）である上記請求項のいずれか一つの方法。
  6. 【請求項６】 酵素分裂を１０ないし８０℃、好ましく
    は２０ないし５０℃で行う請求項１ないし５のいずれか
    一つの方法。
  7. 【請求項７】 酵素を遊離形または非移動形で使用する
    請求項１ないし６のいずれか一つの方法。
  8. 【請求項８】 Ｒ1 ＝ＯＨである式ＩのＤ−ビニルグリ
    シン誘導体および式Ｉのビニルグリシン誘導体のＬ−体
    を酵素加水分解により得る請求項１ないし７のいずれか
    一つの方法。
  9. 【請求項９】 Ｒ1 ＝ＯＨである式ＩＩのＤ−ビニルグ
    リシン先駆体または式ＩＩのビニルグリシン誘導体のＬ
    −体を酵素加水分解により得る請求項１ないし８のいず
    れか一つの方法。
  10. 【請求項１０】 請求項１に記載の得られた化合物を酵
    素禁止剤としておよび抗菌性および細胞増殖抑制物質と
    して使用する方法。
JP4230480A 1991-08-30 1992-08-28 酵素的対掌体選択性加水分解による遊離形態または保護された形態で光学的に活性なビニルグリシンを製造する方法 Pending JPH05211891A (ja)

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