JPH05213836A

JPH05213836A - シクロプロピルアミン類

Info

Publication number: JPH05213836A
Application number: JP4194644A
Authority: JP
Inventors: Michael Schriewer; ミヒヤエル・シユリーバー; Klaus Grohe; クラウス・グローエ; Hans-Joachim Zeiler; ハンス−ヨアヒム・ツアイラー; Karl G Metzger; カルル・ゲオルク・メツツガー
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1985-03-16
Filing date: 1992-06-30
Publication date: 1993-08-24
Anticipated expiration: 2011-06-05
Also published as: EP0300155A3; US4705788A; JPS61218575A; JPH0560827B2; EP0198192B1; EP0198192A1; EP0300155A2; DE3685248D1; JP2504895B2; ATE76074T1; DE3509546A1

Abstract

(57)【要約】【構成】式【化１】式中、Ｘはフツ素または塩素原子を表わす、で示される
化合物及びその塩。【効果】本化合物は強力な抗バクテリア作用を有する
或る種の７−アミノ−１−（置換シクロプロピル）−
１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸類の製造中間体として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規なシクロプロピルアミン類
に関し、さらに詳しくは式

【０００２】

【化２】

【０００３】式中、Ｘはフツ素または塩素原子を表わ
す、で示される化合物及びその塩に関する。

【０００４】本発明により提供される上記の化合物は強
力な抗バクテリア作用を有する、式Ｉ

【０００５】

【化３】

【０００６】式中、Ｘ₁およびＸ₂は、同一もしくは相異
なることができ、そして水素またはハロゲン、とくに塩
素またはフツ素を表わし、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、水
素、メチル、塩素またはフツ素を表わし、あるいは基Ｒ
₁〜Ｒ₃は決して同一ではなく、Ｒ₄およびＲ₅は、それら
が結合する窒素原子と一緒になつて、５員もしくは６員
の複素環式環を形成し、前記複素環式環は環員として、
原子または基−Ｏ−、−｜Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ
₂−、＝Ｎ−Ｒ₆または−ＣＯ−Ｎ−Ｒ₆をさらに含有す
ることができかつＣ₁−Ｃ₄−アルキル、フエニルまたは
シクロヘキシル（前記フエニルおよびシクロヘキシルは
塩素、フツ素、臭素、メチル、フエニル、ヒドロキシ
ル、メトキシ、ベンジルオキシ、ニトロまたはピペリジ
ノにより一、二または三置換されていてもよい）、２−
チエニル、ヒドロキシル、１〜３個の炭素原子のアルコ
キシ、アミノ、メチルアミノまたはエチルアミノにより
炭素原子上で一、二または三置換されていてもよく、Ｒ
₆は水素、分枝鎖状もしくは直鎖状のアルキル、アルケ
ニルまたはアルキニル基（前記アルキル、アルケニルお
よびアルキニル基は１〜６個の炭素原子を有し且つ１個
または２個のヒドロキシル、アルコキシ、アルキル部分
に１〜３個の炭素原子をもつアルキルアミノもしくはジ
アルキルアミノ基、シアノ基またはアルコール部分中に
１〜４個の炭素原子をもつアルコキシカルボニル基によ
り置換されていてもよい）、フエニルアルキル基（フエ
ニル基において置換されていてもよくかつ脂肪族部分中
に４個まで炭素原子を有する）、フエナシル基（ヒドロ
キシル、メトキシ、塩素またはフツ素により一または二
置換されていてもよい）または６個までの炭素原子をも
つオキソアルキル基を表わすか、あるいはさらに基ＣＯ
Ｒ₇、ＣＮまたはＳＯ₂Ｒ₈を表わし、そしてＲ₇は水素、
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（１〜４個の炭素原
子を有しかつアミノ、アルキル部分中に１〜３個の炭素
原子をもつアルコキシカルボニル、カルボキシルおよび
１〜３個の炭素原子のアルコキシおよびハロゲン、例え
ば、塩素、臭素およびフツ素からなる系列からの１個ま
たは２個の置換基で置換されていてもよい）、１〜４個
の炭素原子のアルコキシ、アミノまたはアルキル部分中
に１〜５個の炭素原子をもつアルキルアミノもしくはジ
アルキルアミノを表わし、そしてＲ₈は直鎖状もしくは
分枝鎖状の１〜３個の炭素原子のアルキルを表わす、の
７−アミノ−１−（置換シクロプロピル）−１,４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸類および
それらの製薬学的に有用な水和物類、酸付加塩類および
アルカリ金属、アルカリ土類金属およびグアニジウム塩
類の製造中間体として有用である。

【０００７】したがって、上記式（Ｉ）の化合物は、人
間および獣の医薬のための活性化合物として適し、獣医
学はバクテリアの感染の治療または予防のための魚類の
処置を包含する。

【０００８】式（Ｉ）の好ましい化合物は、各記号が次
の意味を有するものである：Ｘ₁およびＸ₂は、同一もし
くは相異なることができ、そして水素、塩素またはフツ
素を表わし、そしてＲ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、水素、メチ
ル、塩素、またはフツ素を表わし、基Ｒ₁〜Ｒ₃のすべて
は決して同一ではなく、Ｒ₄およびＲ₅は、それらが結合
する窒素原子と一緒になつて、５員もしくは６員の複素
環式環を形成し、前記複素環式環は環員として、原子ま
たは基−Ｏ−、− きかつＣ₁−Ｃ₃−アルキル、シクロヘキシル、フエニル
（前記フエニルは塩素、フツ素、臭素、メチル、フエニ
ル、ヒドロキシル、メトキシ、ベンジルオキシ、ニトロ
またはピペリジノにより一または二置換されていてもよ
い）、２−チエニル、ヒドロキシル、アミノまたはメチ
ルアミノにより炭素原子上で一または二置換されていて
もよく、Ｒ₆は水素、分枝鎖状もしくは直鎖状のアルキ
ル、アルケニルまたはアルキニル基（前記アルキル、ア
ルケニルおよびアルキニル基は１〜４個の炭素原子を有
しかつ１個または２個のヒドロキシルにより置換されて
いてもよい）、フエナシル基、５個までの炭素原子をも
つオキシアルキル基または基ＣＯＲ₇を表わし、そして
Ｒ₇は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状の１〜３個の炭素
原子のアルキル、１〜３個の炭素原子のアルコキシ、ア
ミノまたはアルキル部分中に１〜５個の炭素原子をもつ
アルキルアミノもしくはジアルキルアミノを表わす。

【０００９】式（Ｉ）のとくに好ましい化合物は、各記
号が次の意味を有するものである：Ｘ₁およびＸ₂は、同
一もしくは相異なることができ、そして水素、塩素また
はフツ素を表わし、そしてＲ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、水
素、メチル、塩素またはフツ素を表わし、基Ｒ₁〜Ｒ₃の
すべては決して同一ではなく、そしてＲ₄およびＲ₅は、
それらが結合する窒素原子と一緒になつて、５員もしく
は６員の複素環式環を形成し、前記複素環式環は環員と
して酸素原子または基＝Ｎ−Ｒシクロヘキシル、フエニル（前記フエニルは塩素、フツ
素、臭素、メチル、フエニル、ヒドロキシル、メトキ
シ、ベンジルオキシ、ニトロまたはピペリジノにより一
または二置換されていてもよい）、２−チエニルまたは
ヒドロキシルにより炭素原子上で一または二置換されて
いてもよく、Ｒ₆は水素、分枝鎖状もしくは直鎖状のア
ルキル基（１〜３個の炭素原子を有しかつ１個または２
個のヒドロキシルにより置換されていてもよい）、フエ
ナシル基、４個までの炭素原子をもつオキシアルキル基
または基ＣＯＲ₇を表わし、Ｒ₇は水素または１もしくは
２個の炭素原子のアルキルを表わす。

【００１０】さらに、式（Ｉ）の化合物は、式（II）

【００１１】

【化４】

【００１２】式中、Ｘ₁およびＸ₂は前述の意味を有し、
そしてＸ₃はハロゲン、好ましくは塩素またはフツ素を
表わす、の１−（置換シクロプロピル）−７−ハロゲノ
−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸類を、式（III）

【００１３】

【化５】式中、Ｒ₄およびＲ₅は前述の意味を有する、のアミン類
と、適当ならば酸結合剤の存在下に、反応させる方法に
よつて、得られることが発見された（方法Ａ）。

【００１４】また、本発明による式（Ｉ）の化合物は、
式（IV）

【００１５】

【化６】

【００１６】式中、Ｘ₁およびＸ₂は前述の意味を有し、
そしてピペラジニル基はＣ₁−Ｃ₄−アルキル、２−チエ
ニル、置換されていてもよいシクロヘキシルまたは置換
されていてもよいフエニルにより炭素原子上で一、二ま
たは三置換されていてもよい、の７−（１−ピペラジニ
ル）−３−キノロンカルボン酸類を、式（Ｖ）

【００１７】

【化７】Ｒ₆Ｘ（Ｖ）式中、Ｒ₆は前述の意味を有するが、水素であることは
できない、そしてＸはフツ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒ
ドロキシル、アシルオキシ、エトキシ、フエノキシまた
は４−ニトロフエノキシを意味する、の化合物と、適当
ならば酸結合剤の存在下に、反応させることによつて、
得ることができる（方法Ｂ）。

【００１８】さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物
は、ピペラジニル基がＣ₁−Ｃ₄−アルキル、２−チエニ
ル、置換されていてもよいシクロヘキシルまたは置換さ
れていてもよいフエニルにより炭素原子上で一、二また
は酸置換されていてもよい、式（IV）の７−（１−ピペ
ラジニル）−３−キノリンカルボン酸類を、式（VI）

【００１９】

【化８】Ｂ−ＣＨ＝ＣＨ₂ （VI）式中、ＢはＣＮ、ＣＯ−Ｒ₉またはＣＯＯＲ₁₀を表わ
し、Ｒ₉はメチルまたはエチルを表わし、そしてＲ₁₀は
メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピルを表
わす、のミカエル受容体(Michael acceptor)と反応させ
る方法によつて、得ることができる（方法Ｃ）。

【００２０】２−メチルピペラジンおよび７−クロロ−
６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−１−（１−メチルシ
クロプロピル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
を方法Ａに従う反応の出発物質として使用すると、この
反応の過程は次の反応式で表わすことができる：

【００２１】

【化９】

【００２２】ヨウ化エチルおよび６−フルオロ−１,４
−ジヒドロ−１−（１−メチルシクロプロピル）−４−
オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカル
ボン酸を方法Ｂに従う反応の出発物質として使用する
と、この反応の過程は次の反応式で表わすことができ
る：

【００２３】

【化１０】

【００２４】例えば、６−フルオロ−１,４−ジヒドロ
−１−（１−メチルシクロプロピル）−７−（１−メチ
ルピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸およびギ酸／酢酸無水物を方法Ｂに従う反応の出発物
質として使用すると、この反応の過程は次の反応式で表
わすことができる：

【００２５】

【化１１】

【００２６】例えば、６−フルオロ−１,４−ジヒドロ
−１−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−７
−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸およ
びメチルビニルケトンを方法Ｃに従う反応の出発物質と
して使用すると、この反応の過程は次の反応式で表わす
ことができる：

【００２７】

【化１２】

【００２８】方法Ａに従う出発物質として使用できる式
（ＩＩ）の１−シクロプロピル−６,７,８,９−トリハ
ロゲノ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸は、次の反応式に従い調製することができ
る：

【００２９】

【化１３】

【００３０】この反応式に従い、ジエチルマロネート
（２）を対応するフッ化ベンゾイルまたは塩化ベンゾイ
ル（１）でマグネシウムエチラートの存在下にアシル化
して、アロイルマロネート（３）を生成する〔オーガニ
カム(Organicum)，第３版、１９６４、４３８ペー
ジ〕。

【００３１】水性媒質中において（３）を触媒量の硫酸
またはｐ−トルエンスルホン酸で部分的に加水分解しか
つ脱カルボキシル化すると、エチルアロイルアセテート
（４）がすぐれた収率で得られる。このアセテート
（４）をトリエチルオルトホルメート／酢酸無水物でエ
チル（２,３,４,５−テトラハロゲノベンゾイル）−３
−エトキシ−アシレート（５）に転化する。（５）と対
応する置換シクロプロピルアミンとを、溶媒、例えば塩
化メチレン、アルコール、クロロホルム、シクロヘキサ
ンまたはトルエン中で反応させると、わずかに発熱性の
反応で所望の中間生成物（６）が得られる。

【００３２】環化反応（６）→（７）は約６０〜３００
℃、好ましくは８０〜１８０℃の温度において実施す
る。

【００３３】使用できる希釈剤は、ジオキサン、ジメチ
ルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、スルホラン、
ヘキサメチルリン酸トリアミドおよび、好ましくは、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである。

【００３４】この反応段階のために考えられる酸結合剤
は、カリウムｔ−ブタノラート、ブチル−リチウム、リ
チウム−フエニル、フエニル−マグネシウムブロミド、
ナトリウムメチラート、水素化ナトリウム、炭酸ナトリ
ウムおよび炭酸カリウム、とくに好ましくはフッ化カリ
ウムまたはフッ化ナトリウムである。１０モル％過剰量
の塩基を使用することは有利であることがある。

【００３５】この合成の出発物質として必要なハロゲン
化ベンゾイルは、次のようにして調製される：フッ化
３,５−ジクロロ−２,４−ジフルオロ−ベンゾイル（沸
点９７℃／２０mbar；ｎ_D ²⁰＝１.５１４８）およびフッ
化５−クロロ−２,３,４−トリフルオロベンゾイル（沸
点６６−７０℃／２０mbar；ｎ_D ²⁰＝１.４７６４）は、
塩化テトラクロロベンゾイルをフッ化カリウムとともに
高温に加熱することによって並列して得られる。

【００３６】

【化１４】

【００３７】２,４,５−トリフルオロ安息香酸をクロロ
スルホン酸中で塩素化すると、３−クロロ−２,４,５−
トリフルオロ安息香酸が得られ、これを粗生成物として
塩化チオニルと反応させて塩化３−クロロ−２,４,５−
トリフルオロベンゾイル（沸点９４℃／２０mbar；ｎ_D
²⁰＝１.５１６４）を生成する：

【００３８】

【化１５】

【００３９】最後の工程において塩基性または酸性の条
件下に（７）のエステルを加水分解すると、１−（置換
シクロプロピル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸類が得られる。

【００４０】出発物質として必要なシクロプロピルアミ
ン類のあるものは既知である。

【００４１】使用する１−アミノ−２,２−ジフルオロ
シクロプロパンは、次のようにして製造された：

【００４２】

【化１６】

【００４３】ａ）２,２−ジフルオロシクロプロパンカ
ルボン酸２０.８ｇの２,２−ジフルオロビニルシクロプロパンを
２２０ｍｌの水中に導入する。９６ｇの部粉末状のＫＭ
ｎＯ₄をよく撹拌した乳濁液中に、温度が３５℃を越え
ないようにして少しずつ添加する。この混合物を１時間
撹拌した後、ＭｎＯ₄を濾過する。ＮａＨＳＯ₃を母液
に、変色が起こるまで、添加する。次いで、この混合物
を希Ｈ₂ＳＯ₄で酸性化する。この混合物をＥｔ₂Ｏで抽
出し、そして有機相を分離し、乾燥し、そして濃縮す
る。

【００４４】ｂ）１−アミノ−２,２−ジフルオロシク
ロプロパンカルボン酸塩酸塩１８ｇのジフルオロシクロプロパンカルボン酸および３
２.７ｍｌのＳＯＣｌ₂を２時間沸騰させる。その後、過
剰の塩化チオニルを蒸留する。１０ｇの残留物を４２ｍ
ｌのトルエン中の１９.５ｇのＭｅＳｉＮ₃の溶液に滴々
添加する。この混合物を６６−８０℃に、それ以上の気
体が発生しなくなるまで、加熱する。

【００４５】６０ｍｌの濃ＨＣｌを室温において添加す
る。２相をそれ以上の気体が発生しなくなるまで振盪す
る。水相を分離し、そして真空濃縮する。収量：５.１
ｇ１−アミノ−２,２−ジクロロシクロプロパンカルボ
ン酸塩酸塩は、２,２−ジクロロシクロプロパンカルボ
ン酸から同一方法により得られる。

【００４６】出発物質として使用するアミン類（ＩＩ
Ｉ）は、既知であるか、あるいは文献から知られている
方法により得ることができる〔米国特許第４,１６６,１
８０号およびジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミスト
リー(Ｊ. Ｍed. Ｃhem.)２６、１１１６（１９８
３）〕。対応する２−シクロヘキシル−ピペラジン類
は、２−アリール−ピペラジン類から接触水素化により
得られる：例えば、２−シクロヘキシル−ピペラジン
（ワックス状、誘因７１−７３℃）。述べることのでき
る例は、次の通りである：モルホリン、ピペリジン、チ
オモルホリン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピ
ペラジン、Ｎ−エチルピペラジン、Ｎ−（２−ヒドロキ
シルエチル）−ピペラジン、Ｎ−ホルミルピペラジン、
２−メチルピペラジン、１,２−ジメチルピペラジン、
シス−およびトランス−２,５−ジメチルピペラジン、
シス−およびトランス−２,６−ジメチルピペラジン、
２−エチルピペラジン、２−プロピルピペラジン、２−
プロピルピペラジン、２−イソプロピルピペラジン、２
−イソブチルピペラジン、２−ピペラジノン、１−メチ
ル−２−ピペラジノン、１−エチル−２−ピペラジノ
ン、２−シクロヘキシルピペラジン、２−フエニルピペ
ラジン、２−（４−クロロフエニル）−ピペラジン、２
−（４−フルオロフエニル）−ピペラジン、２−（４−
ブロモフエニル）−ピペラジン、２−（４−メチルフエ
ニル）−ピペラジン、２−（４−ビフエニル）−ピペラ
ジン、２−（４−メトキシフエニル）−ピペラジン、２
−（４−ベンジルオキシフエニル）−ピペラジン、２−
（４−ヒドロキシフエニル）−ピペラジン、２−（４−
ニトロフエニル）−ピペラジン、２−（３−ニトロフエ
ニル）−ピペラジン、２−（４−ピペリジノフエニル）
−ピペラジン、２−（３,４−ジメトキシフエニル）−
ピペラジン、２−（３,４,５−トリメトキシフエニル）
−ピペラジン、２−（３,４−ジメトキシ−６−メチル
フエニル）−ピペラジン、２−（２−チエニルフエニ
ル）−ピペラジンおよび３−アミノピロリジン。

【００４７】出発物質として使用する式（Ｖ）の化合物
は既知である。述べることのできる例は、次の通りであ
る：ヨウ化メチル、臭化メチル、ヨウ化エチル、臭化エ
チル、塩化エチル、塩化２−ヒドロキシエチル、塩化３
−ヒドロキシブチル、臭化ｎ−プロピル、ヨウ化ｎ−ブ
チル、臭化ｉ−ブチル、塩化ｓｅｃ−ブチル、塩化ｎ−
ペンチル、塩化３−メチルブチルおよび臭化ｎ−ヘキシ
ル。

【００４８】ホルミル／酢酸無水物、酢酸無水物、プロ
ピオン酸無水物、塩化アセチル、塩化クロロアセチル、
塩化ジクロロアセチル、臭化ブロモアセチル、塩化ブチ
リル、塩化４−クロロブチリル、塩化イソブチリル、Ｎ
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン４−ニト
ロフエニルエステル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）−Ｌ−アラニン４−ニトロフエニルエステル、Ｎ
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン４
−ニトロ−フエニルエステル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−Ｌ−バリン４−ニトロ−フエニルエス
テル、塩化３−メトキシプロピオニル、クロロ炭酸メチ
ル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸ｎ−ブチル、炭酸ジ
エチル、塩化シアン、炭酸ジフエニル、臭化ジメチルカ
ルボミル、塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニ
ル、塩化プロパン−１−スルホニルおよびギ酸。

【００４９】本発明に従って使用できる式（ＶＩＩＩ）
の化合物は既知である。述べることのできる例は、次の
通りである：アクリロニトリル、メチルビニルケトン、
メチルアクリレートおよびエチルアクリレート。

【００５０】方法Ａに従う（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の反応
は、希釈剤、例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリスアミ
ド、スルホラン、水、アルコール、例えばメタノール、
エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノー
ル、グリコールモノメチルエーテルまたはピリジンの中
で好ましくは実施する。これらの希釈剤の混合物を使用
することもできる。

【００５１】すべての通常の無機および有機の酸結合剤
を酸結合剤として使用することもできる。これらは、好
ましくは、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸
塩、有機アミンおよびアミジンを包含する。とくに適当
なものとして述べることのできる例は、次の通りであ
る：トリエチルアミン、１,４−ジアザ−ビシクロ〔２,
２,２〕−オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,８−ジアザ−ビ
シクロ〔５,４,０〕−ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）ま
たは過剰のアミン（ＩＩＩ）。

【００５２】反応温度は実質的な範囲内で変化させるこ
とができる。一般に、この反応は約２０〜２００℃、好
ましくは８０〜１８０℃の範囲内で実施する。

【００５３】この反応は通常の気圧のもとに実施できる
が、また過圧のもとで実施することもできる。一般に、
この反応は約１〜１００bar、好ましくは１〜１０barの
圧力のもとに実施する。

【００５４】本発明による方法を実施するとき、カルボ
ン酸（ＩＩ）の１モルにつき１〜１５モル、好ましくは
１〜６モルのアミン（ＩＩＩ）を使用する。

【００５５】（ＩＶ）と（Ｖ）との反応は、希釈剤、例
えば、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ヘキサメチル−リン酸トリスアミ
ド、スルホラン、水、アルコール、例えば、メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノ
ール、グリコールモノメチルエーテルまたはピリジンの
中で好ましくは実施する。これらの希釈剤の混合物を使
用することもできる。

【００５６】すべての通常の無機および有機の酸結合剤
を酸結合剤として使用することもできる。これらは、好
ましくは、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸
塩、有機アミンおよびアミジンを包含する。とくに適当
なものとして述べることのできる例は、次の通りであ
る：トリエチルアミン、１,４−ジアザ−ビシクロ〔２,
２,２〕−オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,８−ジアザ−ビ
シクロ〔５,４,０〕−ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）。

【００５７】反応温度は実質的な範囲内で変化させるこ
とができる。一般に、この反応は約２０〜１８０℃、好
ましくは４０〜１１０℃の範囲内で実施する。

【００５８】この反応は通常の気圧のもとに実施できる
が、また加圧下に実施することもできる。一般に、この
反応は約１〜１００bar、好ましくは１〜１０barの圧力
のもとに実施する。

【００５９】本発明による方法Ｂを実施するとき、化合
物（ＩＶ）の１モルにつき１〜４モル、好ましくは１〜
１.５モルのアミン（Ｖ）を使用する。

【００６０】（ＩＶ）と（ＶＩ）との反応（反応Ｃ）
は、希釈剤、例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、イソ
プロパノール、ｎ−プロパノールまたは、グリコールモ
ノメチルエーテルまたはこれらの希釈剤の混合物の中で
好ましく実施する。

【００６１】反応温度は実質的な範囲内で変化させるこ
とができる。一般に、この反応は約２０〜１５０℃、好
ましくは５０〜１００℃の範囲内で実施する。

【００６２】この反応は通常の気圧のもとに実施できる
が、また加圧下に実施することもできる。一般に、この
反応は約１〜１００bar、好ましくは１〜１０barの圧力
のもとに実施する。

【００６３】本発明による方法を方法Ｃにより実施する
とき、化合物（ＩＶ）の１モルにつき１〜５モル、好ま
しくは１〜２モルのアミン（ＩＩＩ）を使用する。

【００６４】実施例の中に列挙した化合物に加えて、具
体的に述べることのできる新規な活性化合物は、次の通
りである：８−クロロ−６−フルオロ−１,４−ジヒド
ロ−１−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−
７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、
６−クロロ−８−フルオロ−１,４−ジヒドロ−１−
（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−７−（１
−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸。６−クロ
ロ−８−フルオロ−１−（２,２−ジフルオロシクロプ
ロピル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−
ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、６,８−ジ
フルオロ−１−（２−フルオロシクロプロピル）−１,
４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）
−３−キノリンカルボン酸。１−（２,２−ジクロロシ
クロプロピル）−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリ
ンカルボン酸。８−クロロ−６−フルオロ−１,４−ジ
ヒドロ−１−（２−メチルシクロプロピル）−７−（３
−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、８−クロロ−６−フルオロ−１,４−
ジヒドロ−１−（１−メチルシクロプロピル）−７−
（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、６−クロロ−８−フルオロ−１−
（２−フルオロシクロプロピル）−１,４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリン
カルボン酸、１−（２−クロロシクロプロピル）−６,
８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、６,
８−ジフルオロ−１,４−ジヒドロ−１−（１−メチル
シクロプロピル）−４−オキソ−７−（３−フエニル−
１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、８−ク
ロロ−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−１−（１−メ
チルシクロプロピル）−４−オキソ−７−（３−フエニ
ル−１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、
６,８−ジフルオロ−１−（２,２−ジフルオロシクロプ
ロピル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−
フエニル−１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン
酸、８−クロロ−６−フルオロ−１−（２,２−ジフル
オロシクロプロピル）−１,４−ジヒドロ−７−（４−
メチル−１−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、６−クロロ−８−フルオロ−１−
（２,２−ジフルオロシクロプロピル）−１,４−ジヒド
ロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸、７−（４−アセチル−１
−ピペラジニル）−６,８−ジフルオロ−１,４−ジヒド
ロ−１−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸、６,８−ジフルオロ−１,４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（３−オキソ−ブチ
ル）−１−ピペラジニル〕−３−キノリンカルボン酸お
よび１−（２,２−ジクロロシクロプロピル）−６−フ
ルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピ
ペラジニル）−３−キノリンカルボン酸。

【００６５】本発明による化合物は、毒性が低く、グラ
ム陽性およびグラム陰性の微生物、とくにエンテロバク
テリアセアエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａ
ｅ）に対して；およびなかでもまた種々の抗生物質、例
えば、ペニシリン類、セフアロスポリン類、アミノグリ
コシド類、スルホンアミド類およびテトラサイクリン類
に対して抵抗性である微生物に対して広い抗バクテリア
スペクトルを示す。

【００６６】これらの有用な性質のため、本発明による
化合物は化学療法的に活性な化合物として医薬におい
て、および無機材料および有機材料、とくにすべてのタ
イプの有機材料、例えば、ポリマー、潤滑剤、塗料、
皮、紙および木材、および食品および水を保存するため
の物質として使用することができる。

【００６７】本発明による化合物は、非常に広いスペク
トルの微生物に対して活性である。それらの助けのため
に、グラム陽性およびグラム陰性のバクテリアおよびバ
クテリア様微生物を防除すること、およびこれらの病原
体により引き起こされる病気を予防、軽減および／また
は治癒させることが可能である。

【００６８】本発明による化合物は、とくにバクテリア
およびバクテリア様微生物に対して活性である。それら
は、それゆえ、人間および獣の医薬において、病原体に
より引き起こされる局所的および全身的な感染の予防お
よび化学療法のためにとくに適する：グラム陽性コッキ
（cocci）、例えばスタフィロコッキ（Ｓtaphylococc
i）〔スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓtaphy. aur
eus）およびスタフィロコッカス・エピデルミス（Ｓtap
hy．epidermis）〕およびストレプトコッキ（Ｓtreptoc
occi）〔ストレプトコッカス・アガラクチアエ（Ｓtrep
t．agalctiae）、ストレプトコッカス・ファエカリス
（Ｓtrept．faecalis）、ストレプトコツカス・ニユー
モニアエ（Ｓtrept．pneumoniae）およびストレプトコ
ッカス・ピオゲネス（Ｓtrept．pyogenes）〕；グラム
陰性コッキ（cocci）〔ネイセリア・ゴノルヘアエ（Ｎe
isseria gonorrheae）およびグラム陰性棒状バシリ（r
od-shaped bacilli）、例えばエンテロバクテリアセア
エ（Ｅnterobacteriaceae）、例えば、エシエリヒア・
コリ（Ｅscherichia coli）、ヘモフイリス・インフル
エンザエ（Ｈaemophilus influenzae）、シトロバクテ
ル（Ｃitrobacter）〔シトロバクテル・フレウンデイ
（Ｃitrob．freundii）およびシトロバクテル・ジベル
ムス（Ｃitrob．diverms）、サルモネラ（Ｓalmonell
a）およびシゲラ（Ｓhigella）；およびさらにクレブシ
エラエ（Ｋlebsiellae）〔クレブシエラ・ニユーモニア
エ（Ｋlebsiella pneumoniae）およびクレブシエラ・
オキシトカ（Ｋlebs．oxytoca）〕、エンテロバクテル
（Ｅnterobacter）〔エンテロバクテル・アエロゲネス
（Ｅnt．aerogenes）およびエンテロバクテル・アグロ
メランス（Ｅnt．agglomerans）〕、ハフニア・セラチ
ア（Ｈafnia Ｓerratia）、〔セラチア・マセセンス
（Ｓerr．mascescens）、プロテウス（Ｐroteus）〔プ
ロテウス・ヌラビリス（Ｐro．nurabilis）、プロテウ
ス・レトゲリ（Ｐro．rettgeri）プロテウス・ブルガリ
ス（Ｐro．vulgaris）〕、プロビデンシア（Ｐrovidenc
ia）、エルシニア（Ｙersinia）およびアクチネトバク
テル（Ａctinetobacter）属。抗バクテリアのスペクト
ルは、さらに、次のものを包含する：シュードモナス
（Ｐseudomonas）属〔シュードモナス・アエルギノサ
（Ｐs．aeruginosa）および〔シュードモナス・マルト
フイリア（Ｐs．maltophilia）〕ならびに厳格に嫌気性
バクテリア、例えば、バクテロイデス・フラギリス（Ｂ
acteroides fragilis）、ペプトコツカス（Ｐeptococc
us）属、ペプトストレプトコツカス（Ｐeptostreptococ
cus）およびクロストリジウム（Ｃlostridium）の代表
的なもの；およびさらにマイコプラズマ（Ｍycoplasm
a）〔マイコプラズマ・ニユーモニアエ（Ｍ．pneumonia
e）、マイコプラズマ・ホミニス（Ｍ．hominis）および
マイコプラズマ・ウレアリチクム（Ｍ．urealyticu
m）〕およびマイコバクテリア、例えば、マイコバクテ
リウム・ツベルクロシス（Ｍycobacterium tuberculos
is）。

【００６９】病原体の上のリストは純粋に例示であり、
そしていかなる方法でも制限的に解釈すべきではない。
本発明による化合物により予防、軽減および／または治
癒できる病気の述べることのできる例は次の通りであ
る：耳炎；肺炎；腹膜炎；腎孟腎炎；膀胱炎；心内膜
炎；骨髄炎；気管支炎；関節炎；局所感染；および敗血
病。

【００７０】本発明は、無毒の、不活性の製薬学的に適
当な賦形剤に加えて、本発明の１種または２種以上の活
性化合物を含有する製剤、あるいは本発明の化合物の１
種または２種以上から成る製剤、およびこれらの製剤の
調製方法を、包含する。

【００７１】本発明は、投与単位形態の製剤をも包含す
る。このことは、製剤が個々の部分の形態、例えば、錠
剤、糖剤、カプセル剤、丸薬、坐薬およびアンプル剤の
形態であり、それらの活性成分の含量が個々の投与量の
数分の１または多数倍であることを意味する。適用単位
は、例えば１、２、３または４の個々の投与量あるいは
個々の投与量の１／２、１／３または１／４を含有す
る。個々の投与量は、好ましくは１回の投与で与えられ
かつ通常１日量の全部、半分または３分の１に相当する
量の活性化合物量を含有する。

【００７２】無毒の、不活性の製薬学的に適する賦形剤
とは、すべての種類の固体、半固体または液体の希釈
剤、充填剤および配合助剤であると理解すべきである。

【００７３】錠剤、糖剤、カプセル剤、ピル、丸薬、坐
薬、溶液、懸濁液および乳濁液を好ましい製薬学的配合
物として述べることができる。

【００７４】錠剤、糖剤、カプセル剤、ピル、および丸
薬は、１種またはそれ以上の活性化合物に加えて、次の
普通の賦形剤を含有することができる：(a)充填剤およ
び増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロー
ス、グルコース、マンニトールおよびシリカ、(b)結合
剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸
塩類、ゼラチンおよびポリビニルピロリドン、(c)湿潤
剤、例えばグリセロール、(d)崩壊剤、例えば、寒天、
炭酸カルシウムおよび重炭酸カルシウム、(e)溶解遅延
剤、例えば、パラフイン、および(f)吸収促進剤、例え
ば、第四アンモニウム化合物、(g)湿潤剤、例えば、セ
チルアルコールまたはグリセリンモノステアレート、
(h)吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト、お
よび(i)潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシ
ウムおよびステアリン酸マグネシウムおよび固体のポリ
エチレングリコール、または(a)〜(i)に記載した物質の
混合物。

【００７５】錠剤、糖剤、カプセル剤、ピルおよび丸薬
は、不透明剤を含有してもよい、普通の被膜または外殻
を有することができ、そして活性化合物の１種または２
種以上のみを、あるいはそれらを優先的に、腸管のある
部分に、必要に応じて遅延した方法で、開放するような
組成物であることができ、使用できる組成物を埋め込む
物質の例はポリマーの物質またはワックスである。

【００７６】本発明による錠剤の例各錠剤は次の成分を含有する：ラツカード・シエル（lacquered shell）は、次の成分
を含有する：ポリ−(Ｏ−ヒドロキシプロピル− Ｏ−メチル)−セルロース１５cp ６.０ｍｇマクロゴル（Ｍacrogol）４０００rec．ＩＮＮ(ポリエチレングリコールＤＡＢ) ２.０ｍｇ酸化チタン(ＩＶ) ２.０ｍｇ１０.０ｍｇ１種または２種以上の活性化合物は、必要に応じて１ま
たは２種以上の前述の賦形剤と一緒に、マイクロカプセ
ル封入された形態であることもできる。

【００７７】坐薬は、１種または２種以上の活性化合物
に加えて、普通の水溶性または水不溶性賦形剤、例え
ば、ポリエチレングリコール、油脂、例えば、カカオ油
脂、および高級エステル（例えば、Ｃ₁₄−アルコールと
Ｃ₁₆脂肪酸とのエステル）またはこれらの物質の混合物
を含有できる。

【００７８】軟膏、泥膏、クリームおよびゲルは、１種
または２種以上の活性化合物に加えて、慣用の賦形剤、
例えば、動物性および植物性の油脂、ワツクス、パラフ
イン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポ
リエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、シ
リカ、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの物質の混
合物を含有することができる。

【００７９】粉剤およびスプレーは、１種または２種以
上の活性化合物に加えて、慣用の賦形剤、例えば、ラク
トース、タルク、シリカ、水酸化アルミニウム、ケイ酸
カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質
の混合物を含有することができ、そしてスプレーはさら
に慣用の噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素を含
有することができる。

【００８０】溶液および乳濁液は、活性化合物に加え
て、普通の賦形剤、例えば、溶媒、可溶化剤および乳化
剤、例えば、水、エチルアルコール、イソプロピルアル
コール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコー
ル、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３
−ブチレングリコール、ジメチルホルアミド、油、こと
に綿実油、落下生油、トーモロコシ胚油、オリーブ油、
ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、グリセロール−
ホルマール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリ
エチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステ
ル、またはこれらの物質の混合物を含有することができ
る。

【００８１】非経口的投与のためには、溶液および乳濁
液は、血液と等張である無菌の形態であることもでき
る。

【００８２】坐薬は、活性化合物に加えて、賦形剤、例
えば、液状希釈剤、例えば、水、エチルアルコールまた
はプロピレングリコール、懸濁剤、例えば、エトキシル
化イソステアリルアルコール、ポリエチレンソルビトー
ルエステルおよびソルビタンエステル、微結晶質セルロ
ース、アルミニウムメターヒドロキシド、ベントナイ
ト、寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混
合物を含有できる。

【００８３】前述の配合物は、染料、防腐剤、およびに
おいおよび芳香を改良する添加剤、例えば、ペパーミン
ト油およびユーカリ油、および甘味剤、例えば、サツカ
リンを含有することもできる。

【００８４】治療学的に活性な化合物は、好ましくは、
前述の製剤中に、合計の混合物の約０.１〜９９.５重量
％、好ましくは約０.５〜９５重量％の濃度で存在すべ
きである。

【００８５】前述の製剤は、本発明による活性化合物に
加えて、他の製薬学的に活性な化合物を含有することも
できる。

【００８６】前述の製剤は、既知の方法に従い、通常の
方法で、例えば、活性化合物と賦形剤の１種または２種
以上と混合することによつて調製される。

【００８７】活性化合物または製剤は、局所的に、経口
的に、非経口的に、腹腔内におよび／または経直腸的に
または非経口的に、例えば、静脈内にまたは筋肉内にて
投与することができる。

【００８８】一般に、人間の医学および獣医学におい
て、本発明による１種または２種以上の活性化合物を約
０.５〜約５００、好ましくは５〜１００ｍｇ／ｋｇ体
重の量で２４時間ごとに、適当ならば数回の個々の投与
で投与することは、所望の結果を達成するために有利で
あることが証明された。個々の投与量は、好ましくは、
約１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、とくに３〜約６０ｍｇ
／ｋｇ体重の活性化合物の１種または２種以上を含有す
る。しかしながら、前述の適量から逸脱しなければなら
ないことがあり、とくにそのことは処置を受ける患者の
性質および体重、病気の性質および重さ、医薬の調製法
および投与法、および投与の時間または間隔に依存す
る。

【００８９】こうして、ある場合には前記量よりも少な
い量の活性化合物の１種または２種以上で十分であり、
一方他の場合には前記量を超えなくてはならないことが
ある。特定の必要な最適な適量および活性化合物の投与
法は、この分野に精通する者により、その専門分野の知
識に基づき、容易に決定することができる。

【００９０】新規な化合物は慣用の濃度で、飼料、また
は飼料配合物または飲料水と一緒に配合して投与するこ
とができる。グラム陰性またはグラム陽性のバクテリア
による感染はこれにより予防、軽減および／または治癒
することができ、そして成長の促進および飼料の利用の
改良はこれにより達成することができる。

【００９１】最小阻止濃度（ＭＩＣ）の値を下表１に記
載する。

【００９２】

【表１】

【００９３】さらに、本発明の化合物（後記実施例１７
の化合物）の経口投与後の血中濃度を、シプロフロキサ
シンと比較した。すなわち、ＣＦ₁−マウスに体重１ｋ
ｇあたり５ｍｇの供試化合物を経口投与し、投与の３０
分後、１時間後及び２時間後に各マウスから：血液を採
取し、その血液試料中に存在する薬物の量をバイオアツ
セイにより測定した。その結果を下表２に示す。

【００９４】

【表２】表２：マウスに５ｍｇ／ｋｇ経口投与後の血中濃度（mg/l）血中濃度（mg/l） ────────── ┬──────── ────── │３０分後１時間後２時間後 ─────┬────┬───── 実施例１７の化合物 │ 0.66 │ 0.28 │ 0.16 ────────── ┼────│────│────− シプロフロキサシン │ 0.1 │ 0.05 │ 0.02 ────────── ┴─────────────−− 次の実施例により、本発明を説明する。

【００９５】

【実施例】実施例Ａ７−クロロ−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−１−
（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸

【００９６】

【化１７】

【００９７】２５.２ｇのエチル２−（２,４−ジクロロ
−５−フルオロベンゾイル）−３−エトキシ−アクリレ
ートを、３０ｍｌのＥｔＯＨ中に導入する。３０ｍｌの
ＥｔＯＨ中の５.７ｇの１−アミノ−１−メチルシクロ
プロパンを、冷却しながら、滴々添加する。この混合物
を室温においてさらに１時間撹拌し、次いで７０ｍｌの
氷−水を添加する。沈殿を吸引濾過し、水性エタノール
で洗浄し、そして乾燥する。

【００９８】収量：２５.４ｇのエチル２−（２,４−ジ
クロロ−５−フルオロベンゾイル）−３−（１−アミノ
−１−メチルシクロプロピルアミノ）−アクリレート、
融点８１−８２℃。

【００９９】２５ｇのこの化合物を２時間１４０℃で、
１００ｍｌのジメチルホルムアミド中の１０ｇのＫ₂Ｃ
Ｏ₃とともに加熱する。次いで、この混合物を氷の上に
添加し、そして沈殿を単離し、水で洗浄する。

【０１００】収量：２１.１ｇのエチル７−クロロ−６
−フルオロ−１,４−ジヒドロ−１−（１−メチルシク
ロロプロピル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシ
レート。融点２１８−２１９℃。

【０１０１】２１.１ｇのこの化合物を７５ｍｌの酢
酸、５７ｍｌの水および７ｍｌの硫酸の混合物中で１５
０℃に１.５時間加熱する。その後、氷で冷却しなが
ら、１２０ｍｌの水を滴々添加し、そして沈殿を吸引濾
過し、そして水で洗浄する。

【０１０２】収量：１８.２ｇの７−クロロ−６−フル
オロ−１,４−ジヒドロ−１−（１−メチルシクロプロ
ピル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート。
融点３０１−３０３℃。

【０１０３】実施例Ｂ７−クロロ−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−１−
（２−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸

【０１０４】

【化１８】

【０１０５】エチル２−（２,４−ジクロロ−５−フル
オロベンゾイル）−３−エトキシ−アクリレートを１−
アミノ−２−メチルシクロプロパンと、実施例Ａと同様
にして反応させる。

【０１０６】次の段階が得られる：２−（２,４−ジク
ロロ−５−フルオロベンゾイル）−３−（１−アミノ−
２−メチルシクロプロピル）−アミノ−３−アクリレー
ト（収率９１％；融点８０−８５℃）、エチル７−クロ
ロ−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−１−（２−メチ
ルシクロプロピル）−４−オキソ−３−キノリンカルボ
キシレート（収率８４％；融点１８５−１８８℃）およ
び７−クロロ−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−１−
（２−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸（収率７９％；融点２１８−２２０
℃）。

【０１０７】実施例Ｃ６,７,８−トリフルオロ−１−（２,２−ジフルオロシ
クロプロピル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸

【０１０８】

【化１９】

【０１０９】３０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中の６ｇのエチル３
−エトキシ−２−（２,３,４,５−テトラフルオロベン
ゾイル）−アクリレート（既知）および１２ｍｌの水中
の２.４ｇの１−アミノ−２,２−ジフルオロシクロプロ
パン塩酸塩を、氷で冷却しながら、一緒にする。２０ｍ
ｌの水中の１.６ｇのＮａＨＣＯ₃の溶液を、強く撹拌し
ながら、滴々添加する。引続いてこの混合物を２時間撹
拌し、相を分離し、そして有機相を水で洗浄し、乾燥
し、そして濃縮する。６.２ｇの粗製２−（２,３,４,５
−テトラフルオロベンゾイル）−３−（２,２−ジフル
オロシクロプロピルアミノ）−アクリレートが残る。

【０１１０】収率：９２％。

【０１１１】３.７ｇのこの化合物を２２ｍｌのジメチ
ルホルムアミド中で０.７ｇのＮａＦとともに２時間沸
騰させる。その後、この混合物を氷の中に注ぎ入れ、そ
して沈殿する生成物を単離する。

【０１１２】収量：３.０ｇ（８６％）のエチル６,７,
８−トリフルオロ−１−（２,２−ジフルオロシクロプ
ロピル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボキシレート。融点１１８−１２０℃。

【０１１３】４.５ｇのこの化合物を１４ｍｌのＡｃＯ
Ｈ、１１ｍｌの水および１.３ｍｌの硫酸の混合物の中
で１５０℃（浴）に２時間加熱する。冷却後、この混合
物を氷の中に注ぎ入れ、そして沈殿を単離する。

【０１１４】収量：３.０ｇ（８６％）の６,７,８−ト
リフルオロ−１−（２,２−ジフルオロシクロプロピ
ル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸。融点２３８−２４０℃。

【０１１５】実施例１

【０１１６】

【化２０】

【０１１７】３ｇの実施例Ａの生成物および２.６ｇの
無水ピペラジンを７５ｍｌのピリジン中で８時間沸騰さ
せる。その後、この混合物を真空濃縮する残留物を４５
ｍｌの水とともに撹拌し、そしてｐＨをＨＣｌで５に調
節する。沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、そして１００
℃で真空乾燥する。

【０１１８】収量：６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−
１−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−７−
（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸。融点
２６９−２７１℃。

【０１１９】次の７−位置において置換された７−フル
オロ−１,４−ジヒドロ−１−（１−メチルシクロプロ
ピル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が、実施
例１と同様にして得られる：

【０１２０】

【表３】

【０１２１】実施例８

【０１２２】

【化２１】

【０１２３】３.４ｇの実施例１からの生成物および３.
９ｇのメチルビニルケトンを２５ｍｌのエタノール中で
６時間沸騰させる。この混合物を熱時濾過し、そして、
冷却後、沈殿を吸引濾過する。

【０１２４】収量：３.２ｇの７−フルオロ−１,４−
ジヒドロ−１−（１−メチルシクロプロピル）−４−オ
キソ−７−［４−（３−オキソブチル）−１−ピペラジ
ニル］−３−キノリンカルボン酸。融点１５８−１６０
℃。

【０１２５】実施例９

【０１２６】

【化２２】

【０１２７】３.１ｇの実施例１からの生成物および３
ｍｌのギ酸を３０ｍｌのジメチルホルムアミド中で８時
間沸騰させる。冷却後、沈殿を吸引濾過し、水およびメ
タノールで洗浄し、乾燥する。

【０１２８】収量：２.０ｇの６−フルオロ−７−（４
−ホルミル−１−ピペラジニル）−１,４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸。融点２９７−２
９９℃（分解）。

【０１２９】実施例１０

【０１３０】

【化２３】

【０１３１】３.４ｇの実施例１からの生成物、２.３ｇ
のω−クロロアセトフエノンおよび２.１ｇのトリエチ
ルアミンを５０ｍｌのエタノール中で９時間沸騰させ
る。この混合物を真空濃縮し、そして残留物を水ととも
に撹拌する。沈殿を単離し、乾燥し、そしてトルエン中
に溶解する。

【０１３２】収量：１ｇの６−フルオロ−１,４−ジヒ
ドロ−１−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ
−７−［４−（２−オキソ−２−フエニル−エチル）−
１−ピペラジニル］−３−キノリンカルボン酸。融点２
１５−２１８℃。

【０１３３】実施例１１

【０１３４】

【化２４】

【０１３５】３.４ｇの実施例１からの生成物、３.９ｇ
のクロロアセトンおよび５.８ｍｌのトリエチルアミン
を５０ｍｌのエタノール中で６時間沸騰させる。次い
で、この混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ中に溶解
し、そして生成物を水で沈殿させる。

【０１３６】収量：２.０ｇの７−フルオロ−１,４−ジ
ヒドロ−１−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキ
ソ−７−［４−（２−オキソ−プロピル）−１−ピペラ
ジニル］−３−キノリンカルボン酸。融点１８８−１９
０℃（分解）。

【０１３７】実施例１２

【０１３８】

【化２５】

【０１３９】３ｇの実施例Ｂからの生成物および２.６
ｇのピペラジンを７５ｍｌのピリジン中で８時間沸騰さ
せる。この混合物を濃縮し、そして残留物を４５ｍｌの
水とともに撹拌する。ｐＨをＨＣｌで５に調節する。沈
殿を吸引濾過し、水で洗浄し、そして乾燥する。１.９
ｇの６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−１−（２−メチ
ルシクロプロピル）−４−オキソ−７−（１−ピペラジ
ニル）−３−キノリンカルボン酸が得られる。融点１１
０−１２０℃。

【０１４０】次の７−フルオロ−１,４−ジヒドロ−１
−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸が、実施例１２と同様にして得られ
る：

【０１４１】

【表４】

【０１４２】実施例１６

【０１４３】

【化２６】

【０１４４】０.４ｇの実施例Ｃからの生成物および０.
５４ｇのピペラジンを２ｍｌのジメチルスルホキシド中
で２時間沸騰させる。その後、ジメチルスルホキシドを
留去し、そして残留物を水とともに撹拌する。沈殿を吸
引濾過し、洗浄し、そして乾燥する。

【０１４５】収量：０.２ｇの６,８−ジフルオロ−１−
（２,２−ジフルオロシクロプロピル）−１,４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノ
リンカルボン酸。融点２０４−２０６℃。

【０１４６】次の７−位置において置換された６,８−
ジフルオロ−１−（２,２−ジフルオロシクロプロピ
ル）−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸が、実施例１６と同様にして得られる：

【０１４７】

【表５】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＦＣ 31/535 31/54 Ｃ０７Ｄ 215/56 401/04 8829−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 401/04 215:00 241:00） (72)発明者ハンス−ヨアヒム・ツアイラードイツ連邦共和国デー5620フエルベルト 15・エルスベーカーシユトラーセ46 (72)発明者カルル・ゲオルク・メツツガードイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール１・パールケシユトラーセ75

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】式中、Ｘはフツ素または塩素原子を表わす、で示される
化合物及びその塩。
【請求項２】１−アミノ−２,２−ジフルオロシクロ
プロパン塩酸塩。
【請求項３】１−アミノ−２,２−ジクロロプロパン
塩酸塩。