JPH05213887A - １，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリン誘導体の製造方法 - Google Patents
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリン誘導体の製造方法Info
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- JPH05213887A JPH05213887A JP4270769A JP27076992A JPH05213887A JP H05213887 A JPH05213887 A JP H05213887A JP 4270769 A JP4270769 A JP 4270769A JP 27076992 A JP27076992 A JP 27076992A JP H05213887 A JPH05213887 A JP H05213887A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式
のフエネチルアミン誘導体をホルムアミドとの反応によ
り環化しそしてアミノ保護基（Ｚ）を除去して下記式 の１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリン誘
導体を製造するに際して該反応を硫酸の存在下に酢酸中
約室温〜５０℃の温度下で実施する方法。〔式中、Ｚは
ベンジルオキシカルボニルであり、Ｒ″，Ｒはヒドロキ
シ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシまたはフェニ
ル−低級アルコキシであり、前記フェニル−低級アルコ
キシはフェニル環上に１個またはそれ以上の低級アルキ
ルまたは低級アルコキシ置換基を有することができ
る。〕 【効果】 ラセミ化を伴うことなくかつプロセス上及び
安全上の問題なく優れた収率で上記イソキノリン誘導体
を製造することができる。
り環化しそしてアミノ保護基（Ｚ）を除去して下記式 の１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリン誘
導体を製造するに際して該反応を硫酸の存在下に酢酸中
約室温〜５０℃の温度下で実施する方法。〔式中、Ｚは
ベンジルオキシカルボニルであり、Ｒ″，Ｒはヒドロキ
シ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシまたはフェニ
ル−低級アルコキシであり、前記フェニル−低級アルコ
キシはフェニル環上に１個またはそれ以上の低級アルキ
ルまたは低級アルコキシ置換基を有することができ
る。〕 【効果】 ラセミ化を伴うことなくかつプロセス上及び
安全上の問題なく優れた収率で上記イソキノリン誘導体
を製造することができる。
Description
【０００１】本発明は、一般式
【０００２】
【化４】
【０００３】式中、Ｒはヒドロキシ、低級アルキルアミ
ノ、低級アルコキシまたはフェニル−Ｃ2−Ｃ6アルコキ
シであり、前記フェニル−Ｃ2−Ｃ6アルコキシはフェニ
ル環上に１個またはそれ以上の低級アルキルまたは低級
アルコキシ置換基を有することができる、の１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリン誘導体を製造
するための新規な方法に関する。
ノ、低級アルコキシまたはフェニル−Ｃ2−Ｃ6アルコキ
シであり、前記フェニル−Ｃ2−Ｃ6アルコキシはフェニ
ル環上に１個またはそれ以上の低級アルキルまたは低級
アルコキシ置換基を有することができる、の１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリン誘導体を製造
するための新規な方法に関する。
【０００４】用語「低級アルキル」は、ここで使用する
とき、単独であるいは組み合わせで、１〜６、好ましく
は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の
アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを意味する。用
語「低級アルコキシ」は、用語「アルキル」が上の意味
を有する、低級アルキルエーテル基、例えば、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブト
キシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを意味す
る。同様に、用語「Ｃ2−Ｃ6アルコキシ」は、前述した
２〜６個の炭素原子を有するアルキルエーテル基を意味
する。
とき、単独であるいは組み合わせで、１〜６、好ましく
は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の
アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを意味する。用
語「低級アルコキシ」は、用語「アルキル」が上の意味
を有する、低級アルキルエーテル基、例えば、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブト
キシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを意味す
る。同様に、用語「Ｃ2−Ｃ6アルコキシ」は、前述した
２〜６個の炭素原子を有するアルキルエーテル基を意味
する。
【０００５】Ｒが低級アルキルアミノ、好ましくはイソ
ブチルアミノまたはｔｅｒｔ−ブチルアミノ、とくにｔ
ｅｒｔ−ブチルアミノである式Ｉの化合物の製造は好ま
しい。
ブチルアミノまたはｔｅｒｔ−ブチルアミノ、とくにｔ
ｅｒｔ−ブチルアミノである式Ｉの化合物の製造は好ま
しい。
【０００６】式Ｉのテトラヒドロイソキノリン誘導体
は、一般式
は、一般式
【０００７】
【化５】
【０００８】式中、Ｒ’はヒドロキシ、低級アルキルア
ミノ、低級アルコキシまたはシクロヘキシル−Ｃ2−Ｃ6
アルコキシであり、前記シクロヘキシル−Ｃ2−Ｃ6アル
コキシはシクロヘキシル環上に１個またはそれ以上の低
級アルキルまたは低級アルコキシ置換基を有することが
できる、の対応するデカヒドロイソキノリン誘導体に水
素化することができる。これらのデカヒドロイソキノリ
ン誘導体は、プロテアーゼ阻害剤、例えば、欧州特許出
願（ＥＰ−Ａ）第０，３４６，８４７号および欧州特許
出願（ＥＰ−Ａ）第０，４３２，６９５号に記載されて
いるものの合成における、価値ある中間体である。とく
に、式ＩＩのデカヒドロイソキノリン誘導体の１つ、す
なわち、Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａ
Ｓ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドは、
一般式
ミノ、低級アルコキシまたはシクロヘキシル−Ｃ2−Ｃ6
アルコキシであり、前記シクロヘキシル−Ｃ2−Ｃ6アル
コキシはシクロヘキシル環上に１個またはそれ以上の低
級アルキルまたは低級アルコキシ置換基を有することが
できる、の対応するデカヒドロイソキノリン誘導体に水
素化することができる。これらのデカヒドロイソキノリ
ン誘導体は、プロテアーゼ阻害剤、例えば、欧州特許出
願（ＥＰ−Ａ）第０，３４６，８４７号および欧州特許
出願（ＥＰ−Ａ）第０，４３２，６９５号に記載されて
いるものの合成における、価値ある中間体である。とく
に、式ＩＩのデカヒドロイソキノリン誘導体の１つ、す
なわち、Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａ
Ｓ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミドは、
一般式
【０００９】
【化６】
【００１０】式中、Ｒ1はベンジルオキシカルボニルま
たは２−キノリルカルボニルである、のプロテアーゼ阻
害剤、これらは欧州特許出願（ＥＰ−Ａ）第０，４３
２，６９５号に記載されている、の製造に適当である。
たは２−キノリルカルボニルである、のプロテアーゼ阻
害剤、これらは欧州特許出願（ＥＰ−Ａ）第０，４３
２，６９５号に記載されている、の製造に適当である。
【００１１】式ＩＩのデカヒドロイソキノリン誘導体の
プロテアーゼ阻害剤への転化は、また、前述の両者の欧
州特許出願に記載されている。
プロテアーゼ阻害剤への転化は、また、前述の両者の欧
州特許出願に記載されている。
【００１２】フェネチルアミン誘導体およびホルムアル
デヒドから出発して塩酸の存在下にピクテット−スペン
グラー（Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ）方法により
テトラヒドロイソキノリン誘導体を調製することは、文
献から知られており、そして今日このクラスの物質の調
製に実際に受け入れる唯一の方法である〔参照、米国特
許第３，８３６，５３６号および米国特許第３，９０
６，００９号、これらのすべては同一の文献を言及して
いる、すなわち、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイアティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．）、７０、１８２（１９４８）；参照、また、欧州
特許発行第０，０１８，１０４号、欧州特許発行第０，
０３９，８０４号および欧州特許発行第０，１０４，５
４６号ならびにヘテロサイクルス（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｅｓ）、２９、６（１９８９）１１７９−１１８３〕
が、２つの極端に発癌性のα−ハロエーテルクロロメチ
ルメチルエーテル（ＣＭＭＥ）およびビス（クロロメチ
ル）メチルエーテル（ＢＣＭＥ）が、ピクテット−スペ
ングラー（Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ）反応にお
いて、ホルムアルデヒドへの塩酸の作用により副生物と
して形成することは、科学の世界において一般に知られ
ている〔ケミカル・リビュー（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．）５
５（１９５５）、３１４〕。これらの２つのα−ハロエ
ーテル、ことにＢＣＭＥの発癌性は非常に大きいので、
今日これらの化合物が副生物として形成するいずれの方
法も安全性の基準で工業的評価のためにもはや考慮され
なくなった。ピクテット−スペングラー（Ｐｉｃｔｅｔ
−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ）合成のそれ以上の欠点は、非活性
化キラルフェネチルアミン誘導体の環化において、部分
的ラセミ化は厳しい反応条件に関して考慮しなくてはな
らないという事実にある；こうして、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａ
ｒｍ．Ｂｕｌｌ．Ｊａｐａｎ ３１、３１２（１９８
３）に従うと、ラセミ化がＬ−フェニレンアラニンの場
合において約３２％に起こる。
デヒドから出発して塩酸の存在下にピクテット−スペン
グラー（Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ）方法により
テトラヒドロイソキノリン誘導体を調製することは、文
献から知られており、そして今日このクラスの物質の調
製に実際に受け入れる唯一の方法である〔参照、米国特
許第３，８３６，５３６号および米国特許第３，９０
６，００９号、これらのすべては同一の文献を言及して
いる、すなわち、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイアティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．）、７０、１８２（１９４８）；参照、また、欧州
特許発行第０，０１８，１０４号、欧州特許発行第０，
０３９，８０４号および欧州特許発行第０，１０４，５
４６号ならびにヘテロサイクルス（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｅｓ）、２９、６（１９８９）１１７９−１１８３〕
が、２つの極端に発癌性のα−ハロエーテルクロロメチ
ルメチルエーテル（ＣＭＭＥ）およびビス（クロロメチ
ル）メチルエーテル（ＢＣＭＥ）が、ピクテット−スペ
ングラー（Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ）反応にお
いて、ホルムアルデヒドへの塩酸の作用により副生物と
して形成することは、科学の世界において一般に知られ
ている〔ケミカル・リビュー（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．）５
５（１９５５）、３１４〕。これらの２つのα−ハロエ
ーテル、ことにＢＣＭＥの発癌性は非常に大きいので、
今日これらの化合物が副生物として形成するいずれの方
法も安全性の基準で工業的評価のためにもはや考慮され
なくなった。ピクテット−スペングラー（Ｐｉｃｔｅｔ
−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ）合成のそれ以上の欠点は、非活性
化キラルフェネチルアミン誘導体の環化において、部分
的ラセミ化は厳しい反応条件に関して考慮しなくてはな
らないという事実にある；こうして、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａ
ｒｍ．Ｂｕｌｌ．Ｊａｐａｎ ３１、３１２（１９８
３）に従うと、ラセミ化がＬ−フェニレンアラニンの場
合において約３２％に起こる。
【００１３】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．Ｊａｐ
ａｎ ２５、１７３２（１９７７）に従うと、非活性化
系、例えば、２−フェネチルアミンは、非常に温和な条
件下に、三臭化ホウ素の存在下にホルムアルデヒドを使
用してアシル誘導体（例えば、トシル誘導体）の形態で
環化することができる。われわれ自身の実験は、しばら
くして、Ｎ−トシル−（Ｌ）−フェニルアラニルベンジ
ルエステルが三臭化ホウ素の存在下にホルムアルデヒド
を使用して、ラセミ化なしに、対応するテトラヒドロイ
ソキノリン誘導体に環化することができることを示した
が、環化生成物中のトシル基の切り放しは調製的程度に
起こらない。また、Ｌ−フェニルアラニンの他のアシル
誘導体、すなわち、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−フェニルアラニンを、三臭化ホウ素の存在下にホルム
アルデヒドを使用して、ラセミ化なしに、ベンジル３
（Ｓ）−（ｔ−ブチルカルバモイル）−１，２，３，４
−テトラヒドロ−２−イソキノリンカルボキシレートに
環化することができ、次いでベンジルオキシ基を加水素
分解的に切り放すことができた；しかしながら、三臭化
ホウ素は、工業的規模で問題がある、ジエチルエーテル
との錯体として、あるいは酢酸との錯体として存在し、
１．５〜２倍の過剰量で環化のために使用しなくてはな
らないので、環化が完結した後、ホウ素化合物の除去ま
たは回収に関して問題が生ずる。
ａｎ ２５、１７３２（１９７７）に従うと、非活性化
系、例えば、２−フェネチルアミンは、非常に温和な条
件下に、三臭化ホウ素の存在下にホルムアルデヒドを使
用してアシル誘導体（例えば、トシル誘導体）の形態で
環化することができる。われわれ自身の実験は、しばら
くして、Ｎ−トシル−（Ｌ）−フェニルアラニルベンジ
ルエステルが三臭化ホウ素の存在下にホルムアルデヒド
を使用して、ラセミ化なしに、対応するテトラヒドロイ
ソキノリン誘導体に環化することができることを示した
が、環化生成物中のトシル基の切り放しは調製的程度に
起こらない。また、Ｌ−フェニルアラニンの他のアシル
誘導体、すなわち、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−フェニルアラニンを、三臭化ホウ素の存在下にホルム
アルデヒドを使用して、ラセミ化なしに、ベンジル３
（Ｓ）−（ｔ−ブチルカルバモイル）−１，２，３，４
−テトラヒドロ−２−イソキノリンカルボキシレートに
環化することができ、次いでベンジルオキシ基を加水素
分解的に切り放すことができた；しかしながら、三臭化
ホウ素は、工業的規模で問題がある、ジエチルエーテル
との錯体として、あるいは酢酸との錯体として存在し、
１．５〜２倍の過剰量で環化のために使用しなくてはな
らないので、環化が完結した後、ホウ素化合物の除去ま
たは回収に関して問題が生ずる。
【００１４】本発明によれば、今回、一般式
【００１５】
【化７】
【００１６】式中、Ｚはベンジルオキシカルボニルであ
り、そしてＲ”はヒドロキシ、低級アルキルアミノ、低
級アルコキシまたはフェニル−低級アルコキシであり、
前記フェニル−低級アルコキシはフェニル環上に１個ま
たはそれ以上の低級アルキルまたは低級アルコキシ置換
基を有することができる、のフェネチルアミン誘導体
は、反応を硫酸の存在下に酢酸中で実施すると、ホルム
アルデヒドを使用して、すぐれた収率で、ラセミ化なし
にかつプロセスの技術および安全性に関する問題なし
に、対応する一般式
り、そしてＲ”はヒドロキシ、低級アルキルアミノ、低
級アルコキシまたはフェニル−低級アルコキシであり、
前記フェニル−低級アルコキシはフェニル環上に１個ま
たはそれ以上の低級アルキルまたは低級アルコキシ置換
基を有することができる、のフェネチルアミン誘導体
は、反応を硫酸の存在下に酢酸中で実施すると、ホルム
アルデヒドを使用して、すぐれた収率で、ラセミ化なし
にかつプロセスの技術および安全性に関する問題なし
に、対応する一般式
【００１７】
【化８】
【００１８】式中、Ｒ”およびＺは上記の意味を有す
る、のテトラヒドロイソキノリン誘導体に環化すること
ができることが見出された。したがって、本発明による
方法は、式ＩＶのフェネチルアミン誘導体をホルムアル
デヒドと硫酸の存在下に酢酸中で、約室温と約５０℃と
の間の温度において反応させ、そして式Ｖの化合物中の
基Ｚを切り放すことからなる。
る、のテトラヒドロイソキノリン誘導体に環化すること
ができることが見出された。したがって、本発明による
方法は、式ＩＶのフェネチルアミン誘導体をホルムアル
デヒドと硫酸の存在下に酢酸中で、約室温と約５０℃と
の間の温度において反応させ、そして式Ｖの化合物中の
基Ｚを切り放すことからなる。
【００１９】パラホルムアルデヒドまたは適当なホルム
アルデヒドのアセタール、ことにジ−低級アルキルアセ
タール、例えば、ジメトキシメタンを、ホルムアルデヒ
ドまたは水性ホルムアルデヒド溶液の代わりにを使用す
ることができる。反応温度は、ホルムアルデヒドまたは
パラホルムアルデヒドを使用するとき、約室温〜５０
℃、好ましくは４５℃〜５０℃である。ジメトキシメタ
ンを使用するとき、反応温度は４０℃（ジメトキシメタ
ンの沸点：４１〜４２℃）を越えるべきではない。反応
は反応条件下にに不活性である溶媒、例えば、溶媒中
で、あるいは過剰の酢酸中で、好ましくはトルエン中で
実施する。正確な反応条件に依存して、反応は約７〜約
２４時間を要する。式ＩＶのフェネチルアミン誘導体を
トルエン中で３モル当量のジメトキシメタンおよび２モ
ル当量の７．２モルの硫酸と酢酸中で４０℃において２
４〜２５時間の間反応させるとき、最良の結果が得られ
る。
アルデヒドのアセタール、ことにジ−低級アルキルアセ
タール、例えば、ジメトキシメタンを、ホルムアルデヒ
ドまたは水性ホルムアルデヒド溶液の代わりにを使用す
ることができる。反応温度は、ホルムアルデヒドまたは
パラホルムアルデヒドを使用するとき、約室温〜５０
℃、好ましくは４５℃〜５０℃である。ジメトキシメタ
ンを使用するとき、反応温度は４０℃（ジメトキシメタ
ンの沸点：４１〜４２℃）を越えるべきではない。反応
は反応条件下にに不活性である溶媒、例えば、溶媒中
で、あるいは過剰の酢酸中で、好ましくはトルエン中で
実施する。正確な反応条件に依存して、反応は約７〜約
２４時間を要する。式ＩＶのフェネチルアミン誘導体を
トルエン中で３モル当量のジメトキシメタンおよび２モ
ル当量の７．２モルの硫酸と酢酸中で４０℃において２
４〜２５時間の間反応させるとき、最良の結果が得られ
る。
【００２０】式Ｖの環化生成物からのベンジルオキシカ
ルボニル基（Ｚ）の切り放しは、加水素分解的に、例え
ば、パラジウム触媒（例えば、１０％のパラジウム−炭
素）の存在下に、反応条件下に不活性である溶媒、例え
ば、低級アルカノール、例えば、エタノールなど中で水
素化することによって、便利に実施され、Ｒ”がベンジ
ルオキシである場合、ベンジル基は同様に切り放され、
そしてＲがヒドロキシである、式Ｉの対応する化合物が
得られる。
ルボニル基（Ｚ）の切り放しは、加水素分解的に、例え
ば、パラジウム触媒（例えば、１０％のパラジウム−炭
素）の存在下に、反応条件下に不活性である溶媒、例え
ば、低級アルカノール、例えば、エタノールなど中で水
素化することによって、便利に実施され、Ｒ”がベンジ
ルオキシである場合、ベンジル基は同様に切り放され、
そしてＲがヒドロキシである、式Ｉの対応する化合物が
得られる。
【００２１】本発明に従い得られた式Ｉのテトラヒドロ
イソキノリン誘導体を、価値ある中間体として有用な式
ＩＩの対応するデカヒドロイソキノリン誘導体に還元す
ることは、このような水素化に適当な触媒、例えば、ロ
ジウム（便利にはアロックス（Ａｌｏｘ）などの存在下
にかつ反応条件下に不活性である有機溶媒、例えば、酢
酸エチルなどの中で水素化により実施し、これにより残
基Ｒの中に存在しうるフェニル環は同様に水素化され
る。
イソキノリン誘導体を、価値ある中間体として有用な式
ＩＩの対応するデカヒドロイソキノリン誘導体に還元す
ることは、このような水素化に適当な触媒、例えば、ロ
ジウム（便利にはアロックス（Ａｌｏｘ）などの存在下
にかつ反応条件下に不活性である有機溶媒、例えば、酢
酸エチルなどの中で水素化により実施し、これにより残
基Ｒの中に存在しうるフェニル環は同様に水素化され
る。
【００２２】式ＩＶの出発物質は既知であるか、あるい
は一般に既知の方法に従い容易に得ることができる；そ
のうえ、実施例１は以後このような出発物質の調製に関
する詳細な情報を含有する。
は一般に既知の方法に従い容易に得ることができる；そ
のうえ、実施例１は以後このような出発物質の調製に関
する詳細な情報を含有する。
【００２３】次の実施例は本発明を例示するが、いかな
る方法においても本発明の範囲を限定せず、これらの実
施例のすべてにおいて、すべての温度はセ氏度である。
る方法においても本発明の範囲を限定せず、これらの実
施例のすべてにおいて、すべての温度はセ氏度である。
【００２４】
【実施例】実施例１ Ａ、１０００ｇのＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
フェニルアラニンを６４００ｍｌの酢酸エチル中に溶解
した。この溶液を−２℃（内部温度）に冷却し、そして
４３８ｇの９７％のＮ−エチルモルホリンでアルゴン雰
囲気下に撹拌しながら４５分以内に滴々処理し、これに
より内部温度を−１．８℃〜−０．６℃の範囲に保持し
た。２００ｍｌの酢酸エチルを添加しそして１０分間撹
拌した後、５２９ｇの９５％のイソブチルクロロホルメ
ートを７０分以内にかつ−１．８℃〜−０．６℃の内部
温度において滴々添加し、これにより沈澱物が形成し
た。２００ｍｌの酢酸エチルの添加後、生ずる懸濁液を
−２℃の内部温度において３０分間撹拌し、次いで３５
３ｇのｔ−ブチルアミンを８０分以内に滴々処理し、こ
こで内部温度を−１．６℃〜−０．４℃の範囲に保持し
た。２００ｍｌの酢酸エチルの添加後、この混合物を−
２℃の内部温度においてさらに３０分間撹拌し、次いで
懸濁液を１時間以内に室温に加温した。
フェニルアラニンを６４００ｍｌの酢酸エチル中に溶解
した。この溶液を−２℃（内部温度）に冷却し、そして
４３８ｇの９７％のＮ−エチルモルホリンでアルゴン雰
囲気下に撹拌しながら４５分以内に滴々処理し、これに
より内部温度を−１．８℃〜−０．６℃の範囲に保持し
た。２００ｍｌの酢酸エチルを添加しそして１０分間撹
拌した後、５２９ｇの９５％のイソブチルクロロホルメ
ートを７０分以内にかつ−１．８℃〜−０．６℃の内部
温度において滴々添加し、これにより沈澱物が形成し
た。２００ｍｌの酢酸エチルの添加後、生ずる懸濁液を
−２℃の内部温度において３０分間撹拌し、次いで３５
３ｇのｔ−ブチルアミンを８０分以内に滴々処理し、こ
こで内部温度を−１．６℃〜−０．４℃の範囲に保持し
た。２００ｍｌの酢酸エチルの添加後、この混合物を−
２℃の内部温度においてさらに３０分間撹拌し、次いで
懸濁液を１時間以内に室温に加温した。
【００２５】１４００ｍｌの水を添加しそして室温にお
いて１５分間撹拌した後、２つの透明な層が生じそし
て、１５分間放置した後、黄色がかった水性相（ｐＨ７
〜８）を除去した。１００ｍｌの半飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液を有機相に添加し、次いでそれを１５分間強く撹
拌した。層を１５分間放置して分離させ、水性相を除去
し、有機相を１０００ｍｌの水で処理し、１５分間撹拌
し、そして層を１５分間放置して分離させ、次いで水性
相（ｐＨ≒７）を除去した。濁った有機相を−１５℃の
浴中で冷却し、その間ゆっくり撹拌して、残留物湿分を
凍結した；約−７℃の内部温度において、氷の結晶化が
開始し、そして有機相は透明になった；−８℃〜−９℃
の内部温度において５分間撹拌した後、氷を急速に濾過
し、そして透明な酢酸エチル相（約９０００ｍｌ）が得
られ、これを減圧下に濃縮した。ほぼ６０００ｍｌの酢
酸エチルを蒸留した後、粘性黄色油が現れ始めた、次い
でアルゴン雰囲気を加え始め、そして内部温度を３４〜
４０℃に増加した。
いて１５分間撹拌した後、２つの透明な層が生じそし
て、１５分間放置した後、黄色がかった水性相（ｐＨ７
〜８）を除去した。１００ｍｌの半飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液を有機相に添加し、次いでそれを１５分間強く撹
拌した。層を１５分間放置して分離させ、水性相を除去
し、有機相を１０００ｍｌの水で処理し、１５分間撹拌
し、そして層を１５分間放置して分離させ、次いで水性
相（ｐＨ≒７）を除去した。濁った有機相を−１５℃の
浴中で冷却し、その間ゆっくり撹拌して、残留物湿分を
凍結した；約−７℃の内部温度において、氷の結晶化が
開始し、そして有機相は透明になった；−８℃〜−９℃
の内部温度において５分間撹拌した後、氷を急速に濾過
し、そして透明な酢酸エチル相（約９０００ｍｌ）が得
られ、これを減圧下に濃縮した。ほぼ６０００ｍｌの酢
酸エチルを蒸留した後、粘性黄色油が現れ始めた、次い
でアルゴン雰囲気を加え始め、そして内部温度を３４〜
４０℃に増加した。
【００２６】８０００ｍｌのヘキサンを４３〜４５℃の
内部温度で滴々添加し、ここで透明なわずかに黄色がか
った溶液が形成した。これを−５℃にゆっくり（５℃／
時間）冷却し、合計１６時間の間冷却した後、無色の固
体を−５℃において吸引濾過した。１５００ｍｌのヘキ
サンを使用してフィルターケークを洗浄し、そして結晶
化を実施したフラスコをリンスした。フィルターケーク
を４０℃の炉内で真空乾燥した後、９１０ｇ（７７％）
のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ンｔ−ブチルアミンが得られた、融点９９−１００℃、
純度（ＨＰＬＣによる）９９．６％、〔α〕D 20＝４．
９°（ｃ＝１、メタノール中）。
内部温度で滴々添加し、ここで透明なわずかに黄色がか
った溶液が形成した。これを−５℃にゆっくり（５℃／
時間）冷却し、合計１６時間の間冷却した後、無色の固
体を−５℃において吸引濾過した。１５００ｍｌのヘキ
サンを使用してフィルターケークを洗浄し、そして結晶
化を実施したフラスコをリンスした。フィルターケーク
を４０℃の炉内で真空乾燥した後、９１０ｇ（７７％）
のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ンｔ−ブチルアミンが得られた、融点９９−１００℃、
純度（ＨＰＬＣによる）９９．６％、〔α〕D 20＝４．
９°（ｃ＝１、メタノール中）。
【００２７】母液を濃縮することによって、黄色油が得
られ、これを１００ｍｌのｔ−ブチルメチルエーテルお
よび５００ｍｌのヘキサンから結晶化し、濾過し、そし
て５０ｍｌのヘキサン／ｔ−ブチルメチルエーテルで洗
浄した；８３ｇ（７．３％）のＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−フェニルアラニンｔ−ブチルアミンが得ら
れた、融点９８−１００℃、純度（ＨＰＬＣによる）９
９．０％。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニ
ルアラニンｔ−ブチルアミンの合計の収率は８４．３％
である。
られ、これを１００ｍｌのｔ−ブチルメチルエーテルお
よび５００ｍｌのヘキサンから結晶化し、濾過し、そし
て５０ｍｌのヘキサン／ｔ−ブチルメチルエーテルで洗
浄した；８３ｇ（７．３％）のＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−フェニルアラニンｔ−ブチルアミンが得ら
れた、融点９８−１００℃、純度（ＨＰＬＣによる）９
９．０％。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニ
ルアラニンｔ−ブチルアミンの合計の収率は８４．３％
である。
【００２８】Ｂ．８５０．８ｇの分を室温において３０
００ｍｌのトルエン中に溶解した。２４０ｍｌの９５〜
９７％の硫酸および６３６ｍｌの９９．５％の酢酸の前
以て調製した混合物をこの濁った溶液に撹拌しながら４
０分以内に滴々添加し、次いで５４７ｇのジメトキシメ
タンを３０分以内に添加し、そしてなお濁った溶液を４
０℃（内部温度）に２４時間加温した。
００ｍｌのトルエン中に溶解した。２４０ｍｌの９５〜
９７％の硫酸および６３６ｍｌの９９．５％の酢酸の前
以て調製した混合物をこの濁った溶液に撹拌しながら４
０分以内に滴々添加し、次いで５４７ｇのジメトキシメ
タンを３０分以内に添加し、そしてなお濁った溶液を４
０℃（内部温度）に２４時間加温した。
【００２９】１８００ｍｌのトルエンの添加後、反応混
合物を１５℃に冷却し、そして８５０ｍｌの２５％の水
性アンモニアで１５〜２０℃において５０分以内に処理
して、この系を緩衝化（ｐＨ８〜８．５に）した。５０
０ｍｌの水を添加して、分離したアンモニウム塩を溶解
し、次いでこの混合物を室温において１０分間撹拌し、
そして２０分間放置した。水性相を除去し、次いで有機
相を１０００ｍｌの水で処理し、この混合物を室温にお
いて１５分間置換し、そして２０分間放置した。水性相
（ｐＨ７〜７．５）を除去した後、有機相を減圧下に濃
縮した。ほぼ４２００ｍｌのトルエンを蒸留した後、粘
度油が残り、次いでアルゴン雰囲気を加え、そして内部
温度を４５℃に増加した。
合物を１５℃に冷却し、そして８５０ｍｌの２５％の水
性アンモニアで１５〜２０℃において５０分以内に処理
して、この系を緩衝化（ｐＨ８〜８．５に）した。５０
０ｍｌの水を添加して、分離したアンモニウム塩を溶解
し、次いでこの混合物を室温において１０分間撹拌し、
そして２０分間放置した。水性相を除去し、次いで有機
相を１０００ｍｌの水で処理し、この混合物を室温にお
いて１５分間置換し、そして２０分間放置した。水性相
（ｐＨ７〜７．５）を除去した後、有機相を減圧下に濃
縮した。ほぼ４２００ｍｌのトルエンを蒸留した後、粘
度油が残り、次いでアルゴン雰囲気を加え、そして内部
温度を４５℃に増加した。
【００３０】７０℃の一定の内部温度において、２００
０ｍｌのヘキサンを内部温度が常に５０〜５５℃である
ような方法で添加した。次いで、生ずる透明な黄色溶液
を急速過ぎない速度（２０℃／時間）で−１０℃に冷却
し、そして−１０℃において１時間撹拌し、次いで分離
した結晶を吸引濾過した。フラスコ内に残る物質を除去
するために、１０００ｍｌのヘキサンを添加し、そして
−１０℃において激しく撹拌した；この冷懸濁液を使用
してフィルターケークを洗浄した。５７８ｇ（６６％）
のベンジル３（Ｓ）−（ｔ−ブチルカルバモイル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリンカル
ボキシレートが白みがかった結晶の形態で得られた、融
点１０５−１０６℃、純度（ＨＰＬＣによる）９９．０
％、〔α〕D 20＝−３４．２°（ｃ＝１、メタノール
中）。
０ｍｌのヘキサンを内部温度が常に５０〜５５℃である
ような方法で添加した。次いで、生ずる透明な黄色溶液
を急速過ぎない速度（２０℃／時間）で−１０℃に冷却
し、そして−１０℃において１時間撹拌し、次いで分離
した結晶を吸引濾過した。フラスコ内に残る物質を除去
するために、１０００ｍｌのヘキサンを添加し、そして
−１０℃において激しく撹拌した；この冷懸濁液を使用
してフィルターケークを洗浄した。５７８ｇ（６６％）
のベンジル３（Ｓ）−（ｔ−ブチルカルバモイル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリンカル
ボキシレートが白みがかった結晶の形態で得られた、融
点１０５−１０６℃、純度（ＨＰＬＣによる）９９．０
％、〔α〕D 20＝−３４．２°（ｃ＝１、メタノール
中）。
【００３１】実施例２ ５．７ｋｇのベンジル３（Ｓ）−（ｔ−ブチルカルバモ
イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノ
リンカルボキシレートを４０リットルのエタノール中に
溶解し、そしてオートクレーブ内で１．１ｋｇの１０％
のパラジウム−炭素の存在下に１０バールの圧力および
２０〜２５℃の内部温度において水素化した。ほぼ２時
間後、水素の吸収は停止し、次いでオートクレーブの内
容物を濾過し、オートクレーブおよび濾液残留物の各々
を各回２０リットルのエタノールでリンスし、そして一
緒にした濾液を蒸発させ、これによりほぼ３．６ｋｇの
粗製のＮ−ｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキシアミドがベージュ
色の結晶として得られた。
イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノ
リンカルボキシレートを４０リットルのエタノール中に
溶解し、そしてオートクレーブ内で１．１ｋｇの１０％
のパラジウム−炭素の存在下に１０バールの圧力および
２０〜２５℃の内部温度において水素化した。ほぼ２時
間後、水素の吸収は停止し、次いでオートクレーブの内
容物を濾過し、オートクレーブおよび濾液残留物の各々
を各回２０リットルのエタノールでリンスし、そして一
緒にした濾液を蒸発させ、これによりほぼ３．６ｋｇの
粗製のＮ−ｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキシアミドがベージュ
色の結晶として得られた。
【００３２】４０リットルのヘキサンをこの粗生成物に
添加し、この混合物を撹拌し、ほぼ６５℃（内部温度）
に加熱し、濾過し、そして１５リットルの熱（６０℃）
ヘキサンで各回２回洗浄した。引き続いて、ほぼ３５リ
ットルのヘキサンを蒸留し、次いでこの混合物を放置し
て室温に一夜冷却し、分離した結晶を吸引濾過し、そし
て合計１０リットルのヘキサンおよび１０リットルのペ
ンタンで少しずつ洗浄した。４０℃において真空乾燥し
た後、２．９ｋｇ（７９％）のＮ−ｔ−ブチル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカ
ルボキシアミドが白色結晶の形態で得られた、融点９５
−９６℃、純度（ＧＣによる）９９．６％、〔α〕D 20
＝−１０９．５°（ｃ＝１、メタノール中）。
添加し、この混合物を撹拌し、ほぼ６５℃（内部温度）
に加熱し、濾過し、そして１５リットルの熱（６０℃）
ヘキサンで各回２回洗浄した。引き続いて、ほぼ３５リ
ットルのヘキサンを蒸留し、次いでこの混合物を放置し
て室温に一夜冷却し、分離した結晶を吸引濾過し、そし
て合計１０リットルのヘキサンおよび１０リットルのペ
ンタンで少しずつ洗浄した。４０℃において真空乾燥し
た後、２．９ｋｇ（７９％）のＮ−ｔ−ブチル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカ
ルボキシアミドが白色結晶の形態で得られた、融点９５
−９６℃、純度（ＧＣによる）９９．６％、〔α〕D 20
＝−１０９．５°（ｃ＝１、メタノール中）。
【００３３】実施例３ １５ｋｇのＮ−ｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキシアミドを１０
０リットルの酢酸エチルの中に懸濁させ、そして３ｋｇ
のロジウム／アロックス（Ａｌｏｘ）（５％）の存在下
に、撹拌しながら８０バールの圧力および８０℃内部温
度において水素化した。ほぼ４時間後、水素の吸収は停
止し、次いで反応混合物を濾過し、濾過残留物を４０リ
ットルの酢酸エチルで洗浄し、そして一緒にした濾液を
真空中で蒸発乾固した。残留物を４０リットルのヘキサ
ンの中に取り、粉砕し、そして蒸発させると、１５．３
ｋｇの粗製のＮ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，
８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミド
が黄色結晶の形態で得られた。
ドロ−３（Ｓ）−イソキノリンカルボキシアミドを１０
０リットルの酢酸エチルの中に懸濁させ、そして３ｋｇ
のロジウム／アロックス（Ａｌｏｘ）（５％）の存在下
に、撹拌しながら８０バールの圧力および８０℃内部温
度において水素化した。ほぼ４時間後、水素の吸収は停
止し、次いで反応混合物を濾過し、濾過残留物を４０リ
ットルの酢酸エチルで洗浄し、そして一緒にした濾液を
真空中で蒸発乾固した。残留物を４０リットルのヘキサ
ンの中に取り、粉砕し、そして蒸発させると、１５．３
ｋｇの粗製のＮ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，
８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミド
が黄色結晶の形態で得られた。
【００３４】４５リットルのヘキサンをこの粗生成物に
添加し、この混合物を撹拌し、６５℃（内部温度）に加
熱し、濾過し、そして最初に２０リットル、次いで１０
リットルの熱（６０℃）ヘキサンでリンスした。引き続
いて、ほぼ３０リットルのヘキサンを蒸留し、次いでこ
の混合物を０℃に一夜冷却し、分離した結晶を遠心によ
り除去し、そして１０リットルの冷（０℃）ヘキサンで
リンスした。生ずる湿った生成物（１２ｋｇ）を１１０
リットルのヘキサンで処置い、次いでそれを撹拌し、６
５℃（内部温度）に加熱し、濾過し、次いで０℃に一夜
に冷却した。分離した結晶を遠心により除去し、１０リ
ットルの冷（０℃）ヘキサンでリンスし、そして４０℃
において真空乾燥した。９．１ｇｋ（５９％）のＮ−ｔ
−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノ
リン−３（Ｓ）−カルボキシアミドが白色結晶の形態で
得られた、融点１１２−１１４℃、純度（ＧＣによる）
ほぼ１００％、〔α〕D 20＝−７３〜−７４．２°（ｃ
＝０．５、メタノール中）。
添加し、この混合物を撹拌し、６５℃（内部温度）に加
熱し、濾過し、そして最初に２０リットル、次いで１０
リットルの熱（６０℃）ヘキサンでリンスした。引き続
いて、ほぼ３０リットルのヘキサンを蒸留し、次いでこ
の混合物を０℃に一夜冷却し、分離した結晶を遠心によ
り除去し、そして１０リットルの冷（０℃）ヘキサンで
リンスした。生ずる湿った生成物（１２ｋｇ）を１１０
リットルのヘキサンで処置い、次いでそれを撹拌し、６
５℃（内部温度）に加熱し、濾過し、次いで０℃に一夜
に冷却した。分離した結晶を遠心により除去し、１０リ
ットルの冷（０℃）ヘキサンでリンスし、そして４０℃
において真空乾燥した。９．１ｇｋ（５９％）のＮ−ｔ
−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノ
リン−３（Ｓ）−カルボキシアミドが白色結晶の形態で
得られた、融点１１２−１１４℃、純度（ＧＣによる）
ほぼ１００％、〔α〕D 20＝−７３〜−７４．２°（ｃ
＝０．５、メタノール中）。
Claims (9)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 式中、 Ｚはベンジルオキシカルボニルであり、そしてＲ”はヒ
ドロキシ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシまたは
フェニル−低級アルコキシであり、前記フェニル−低級
アルコキシはフェニル環上に１個またはそれ以上の低級
アルキルまたは低級アルコキシ置換基を有することがで
きる、のフェネチルアミン誘導体をホルムアルデヒドと
硫酸の存在下に酢酸中で約室温と約５０℃との間の温度
において反応させ、そして生ずる一般式 【化２】 式中、 Ｒ”およびＺは上記の意味を有する、の環化生成物中の
ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）を切り放すことを特徴
とする一般式 【化３】 式中、 Ｒはヒドロキシ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシ
またはフェニル−Ｃ2−Ｃ6アルコキシであり、前記フェ
ニル−Ｃ2−Ｃ6アルコキシはフェニル環上に１個または
それ以上の低級アルキルまたは低級アルコキシ置換基を
有することができる、の１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−イソキノリン誘導体の製造方法。 - 【請求項２】 Ｒが低級アルキルアミノである請求項１
記載の方法。 - 【請求項３】 ホルムアルデヒドを水性ホルムアルデヒ
ド溶液の形態で使用するか、パラホルムアルデヒドの形
態で使用するか、あるいはジ−低級−アルキルアセター
ルの形態で使用する請求項１または２記載の方法。 - 【請求項４】 ジメトキシメタンを使用する請求項３記
載の方法。 - 【請求項５】 トルエンまたは過剰の酢酸を溶媒として
使用する請求項１〜４のいずれかに記載の方法。 - 【請求項６】 トルエンを溶媒として使用する請求項５
記載の方法。 - 【請求項７】 式ＩＶのフェネチルアミン誘導体をトル
エン中で３モル当量のジメトキシメタンおよび３モル当
量の７．２Ｍの硫酸と酢酸中で２４〜２５時間の間約４
０℃において反応させる請求項１〜５のいずれかに記載
の方法。 - 【請求項８】 ベンジルオキシカルボニル基（Ｚ）を環
化生成物から加水素分解的に切り放す請求項１〜７のい
ずれかに記載の方法。 - 【請求項９】 式Ｖの環化生成物をパラジウム触媒の存
在下に水素化する請求項８記載の方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH275291 | 1991-09-18 | ||
| CH213092 | 1992-07-06 | ||
| CH02752/91-5 | 1992-07-06 | ||
| CH02130/92-0 | 1992-07-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05213887A true JPH05213887A (ja) | 1993-08-24 |
| JPH0772179B2 JPH0772179B2 (ja) | 1995-08-02 |
Family
ID=25689595
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4270769A Expired - Lifetime JPH0772179B2 (ja) | 1991-09-18 | 1992-09-16 | １，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリン誘導体の製造方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5256783A (ja) |
| EP (1) | EP0533000B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0772179B2 (ja) |
| AT (1) | ATE154930T1 (ja) |
| DE (1) | DE59208658D1 (ja) |
| DK (1) | DK0533000T3 (ja) |
| ES (1) | ES2106111T3 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0578163A1 (de) * | 1992-07-09 | 1994-01-12 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von D- bzw.L-bzw. D,L-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-Carbonsäure |
| US5846993A (en) * | 1992-12-22 | 1998-12-08 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| US5484926A (en) * | 1993-10-07 | 1996-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| US5514801A (en) * | 1992-12-29 | 1996-05-07 | Monsanto Company | Cyclic sulfone containing retroviral protease inhibitors |
| US5527829A (en) * | 1994-05-23 | 1996-06-18 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| ES2135171T5 (es) * | 1995-06-30 | 2006-03-16 | Ajinomoto Co., Inc. | Procedimiento para producir amidas opticamente activas. |
| WO1997017050A2 (en) * | 1995-11-09 | 1997-05-15 | Monsanto Company | An improved method for preparation of substituted tetrahydroisoquinolines |
| US5587481A (en) * | 1996-02-20 | 1996-12-24 | The Monsanto Company | Preparation of (S)-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid t-butylamide |
| IT1283640B1 (it) * | 1996-07-29 | 1998-04-23 | Archimica Spa | Procedimento per la preparazione di un acido tetraidrochinolincarbossilico otticamente puro |
| US5962725A (en) | 1996-09-05 | 1999-10-05 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir |
| US5705647A (en) * | 1996-09-05 | 1998-01-06 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Intermediates for making HIV-protease inhibitors |
| US5925759A (en) | 1996-09-05 | 1999-07-20 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors |
| US6001851A (en) * | 1997-03-13 | 1999-12-14 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | HIV protease inhibitors |
| US6084107A (en) * | 1997-09-05 | 2000-07-04 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Intermediates for making HIV-protease inhibitors |
| IT1301825B1 (it) * | 1998-06-26 | 2000-07-07 | Archimica Spa | Procedimento per la preparazione di (s)-n-terbutil-1,2,3,4-tetraidroisochinolin-3-carbossiammide. |
| US6538006B1 (en) | 1998-07-08 | 2003-03-25 | Pharmacia Corporation | Retroviral protease inhibitors |
| CZ299699B6 (cs) * | 1998-12-14 | 2008-10-22 | Sk Corporation | Zpusob výroby [3S-(3alfa, 4alfabeta, 8alfabeta)]-N-terc-butyl-dekahydro-3-izochinolinkarboxamidu s vysokým optickým výtežkem |
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- 1992-09-05 ES ES92115206T patent/ES2106111T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-05 EP EP92115206A patent/EP0533000B1/de not_active Expired - Lifetime
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Patent Citations (1)
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| JPH02180870A (ja) * | 1988-10-27 | 1990-07-13 | Occidental Chem Corp | キラル１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―カルボン酸、その前駆体化合物、及びこれらの製造方法 |
Also Published As
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