JPH04288086A - 新規セフェム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、高い抗菌活性を有す
る新規なセフェム化合物に関するものであり、医療の分
野で利用される。

【０００２】

【従来の技術】セフェム化合物は数多く知られているが
、この発明の下記一般式（Ｉ）で示されるセフェム化合
物は知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】抗菌活性を有し、医薬
として有用なセフェム化合物は数多く知られているが、
この発明はさらに優れた医薬品の開発を意図してなされ
たものである。

【０００４】

【発明の構成】この発明は、新規セフェム化合物および
その塩に関する。目的とするセフェム化合物およびその
塩は新規であり、下記の一般式（Ｉ）で表わすことがで
きる。 ［式中、Ｒ１はアミノまたは保護されたアミノ、ＺはＮ
またはＣＨ、 （式中、Ｒ３は水素または有機基を意味する）、Ｒ２は
カルボキシ、保護されたカルボキシまたはＣＯＯ−、Ａ
はオキソを有していてもよい低級アルキレンまたは低級
アルケニレン、Ｒ６は水素、低級アルキルまたは低級ア
ルコキシカルボニル、ＹはＮまたはＮ＋−Ｒ４（式中Ｒ
４は低級アルキルまたは低級アルコキシ（低級）アルキ
ルを意味する）を意味し、但し、（ｉ）　　ＹがＮの時
、Ｒ２はカルボキシまたは保護されたカルボキシであり
（ｉｉ）ＹがＮ＋−Ｒ４の時、Ｒ２はＣＯＯ−である。 ］

【０００５】目的化合物（Ｉ）は下記のプロセスに従っ
て製造することができる。 プロセス（１）

【０００６】プロセス（２）

【０００７】プロセス（３）

【０００８】プロセス（４）

【０００９】プロセス（５） 上記各式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｗ
はそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｘ１は酸残基を示す。

【００１０】原料化合物（ＩＩ）は新規であり、次に示
す方法によって製造することができる。プロセスＡ

【０
０１１】プロセス（Ｂ）

【００１２】プロセス（Ｃ）

【００１３】プロセス（Ｄ）

【００１４】プロセス（Ｅ）

【００１５】プロセス（Ｆ）

【００１６】プロセス（Ｇ） Ｒ７は低級アルコキシ、 Ｘは酸残基を示す。

【００１７】なお、化合物（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｇ）
、（ＩＩＩ）および（ＩＸ）のそれぞれは、シン異性体
、アンチ異性体ならびにそれらの混合物を含むものとす
る。目的化合物（Ｉ）について、たとえば、シン異性体
とは下記式 （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｚはそれぞれ前記定義の通りであ
る）の部分構造をもつ幾何異性体を意味し、アンチ異性
体とは、下記式 （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｚはそれぞれ前記定義の通りであ
る）の部分構造をもつ幾何異性体を意味し、これらの幾
何異性体ならびにそれらの混合物はすべて本発明の範囲
に含まれる。本明細書中、これら幾何異性体およびその
混合物を便宜上以下の部分構造式を用いて表わす。 （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｚはそれぞれ前記定義の通りであ
る）

【００１８】目的化合物（Ｉ）の医薬として許容される
塩の好適な例としては、慣用の無毒性の塩であって、無
機塩基との塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナト
リウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（た
とえばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニ
ウム塩；有機塩基との塩、たとえば有機アミン塩（たと
えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エ
タノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロ
ヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジア
ミン塩など）；無機酸との付加塩（たとえば塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）；有機カルボン酸ま
たはスルホン酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリ
フルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩など）；塩基性または酸性アミノ酸（たとえばアルギ
ニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩など
のごとき塩基との塩または酸付加塩を挙げることができ
る。

【００１９】この明細書の上記または下記の記載におい
て、本発明がその範囲に包含する種々の定義の好適な例
および実例を次に詳細に説明する。「低級」とは、特記
ない限り、炭素原子１ないし６個、好ましくは１ないし
４個有する基を意味する。「低級アルキル」および「低
級アルコキシ（低級）アルキル」における「低級アルキ
ル部分」の好適な例としては、直鎖または分枝アルキル
、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げ
られ、それらの中でもより好ましいのはＣ１−Ｃ４アル
キルである。「オキソを有していてもよい低級アルキレ
ン」における「低級アルキケン部分」の好適な例として
は、直鎖または分枝アルキレン、たとえばメチレン、エ
チレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、エチルエチレン
、プロピレンなどが挙げられ、それらの中でもより好ま
しいのは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。「低級アルケ
ニレン」の好適な例としては、直鎖または分枝アルケニ
レン、たとえばビニレン、１または２−プロペニレン、
１、２または３−ブテニレン、１、２、３または４−ペ
ンテニレンなどが挙げられ、その中でもより好ましいの
は、Ｃ１−Ｃ４アルケニレンである。

【００２０】「酸残基」の好適な例としては、ハロゲン
（たとえば塩素、臭素、ヨウ素など）などが挙げられる
。「保護されたアミノ」の好適な例としてはアシルアミ
ノまたは好適な置換基を有していてもよいアル（低級）
アルキル（たとえばベンジル、トリチルなど）などの慣
用の保護基で置換されたアミノ基を挙げることができる
。「アシルアミノ」における好適な「アシル部分」とし
ては、カルバモイル、脂肪族アシル基および芳香環また
は複素環を含むアシル基が挙げられる。また、前記アシ
ルの好適な例としては、低級アルカノイル（たとえばホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル、バレリル、イソバレリル、オキサリル、スクシニ
ル、ピバロイルなど）；低級アルコキシカルボニル（た
とえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル
、第三級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニルなど）；低級アルカンス
ルホニル（たとえぼメシル、エタンスルホニル、プロパ
ンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタンスルホ
ニルなど）；アレーンスルホニル（たとえばベンゼンス
ルホニル、トシルなど）；アロイル（たとえばベンゾイ
ル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、フタロイル
、インダンカルボニルなど）；アル（低級）アルカノイ
ル（たとえばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル
など）；アル（低級）アルコキシカルボニル（たとえば
ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニ
ルなど）などを挙げることができる。「有機基」の好適
な例としては、低級アルキル（たとえばメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三
級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、
ヘキシルなど）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低
級）アルキル（たとえばフルオロメチル、ジフルオロメ
チル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメ
チル、トリクロロメチル、ブロモメチル、クロロエチル
、ジクロロエチル、トリクロロエチル、フルオロエチル
、トリフルオロエチルなど）、低級アルケニル（たとえ
ばビニル、１−プロペニル、アリル、１−メチルアリル
、１または２または３−ブテニル、１または２または３
または４−ペンテニル、１または２または３または４ま
たは５−ヘキセニルなど）、低級アルキニル（たとえば
エチニル、１−プロピニル、プロパルギル、１−メチル
プロパルギル、１または２または３−ブチニル、１また
は２または３または４−ペンチニル、１または２または
３または４または５−ヘキシニルなど）、アリール（た
とえば、フェニル、ナフチルなど）、アル（低級）アル
キル、たとえばフェニル（低級）アルキル（たとえばベ
ンジル、フェネチル、フェニルプロピルなど）、低級ア
ルキル部分が先に例示したものを挙げることができるカ
ルボキシ（低級）アルキル、低級アルキル部分が先に例
示したものを挙げることができ、保護されたカルボキシ
部分が次に例示するものを挙げることができる保護され
たカルボキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ保護基など
が挙げられる。

【００２１】「保護されたカルボキシ」の好適な例とし
ては、エステル化されたカルボキシなどが挙げられる。 また、前記エステル部分の好適な例としては、低級アル
キルエステル（たとえばメチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチル
エステル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル
、ペンチルエステル、第三級ペンチルエステル、ヘキシ
ルエステル、１−シクロプロピルエチルエステルなど）
、低級アルケニルエステル（たとえばビニルエステル、
アリルエステルなど）；低級アルキニルエステル（たと
えばエチニルエステル、プロピニルエステルなど）；低
級アルコキシアルキルエステル（たとえばメトキシメチ
ルエステル、エトキシメチルエステル、イソプロポキシ
メチルエステル、１−メトキシエチルエステル、１−エ
トキシエチルエステルなど）；低級アルキルチオアルキ
ルエステル（たとえばメチルチオメチルエステル、エチ
ルチオメチルエステル、エチルチオエチルエステル、イ
ソプロピルチオメチルエステルなど）；モノ（またはジ
またはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル（たとえば
２−ヨードエチルエステル、２，２，２−トリクロロエ
チルエステルなど）；低級アルカノイルオキシ（低級）
アルキルエステル（たとえばアセトキシメチルエステル
、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシ
メチルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバ
ロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチ
ルエステル、２−アセトキシエチルエステル、２−プロ
ピオニルオキシエチルエステルなど）；低級アルカンス
ルホニル（低級）アルキルエステル（たとえばメシルメ
チルエステル、２−メシルエチルエステルなど）；アル
（低級）アルキルエステル、たとえば適当な置換基を１
個以上有していてもよいフェニル（低級）アルキルエス
テル（たとえばベンジルエステル、４−メトキシベンジ
ルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチル
エステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル
、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３，４−
ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５
−ジ第三級ブチルベンジルエステルなど）；適当な置換
基を１個以上有していてもよいアリールエステル、たと
えば置換または非置換のフェニルエステル（たとえばフ
ェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニル
エステル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメ
ニルエステル、４−クロロフェニルエステル、４−メト
キシフェニルエステルなど）；トリ（低級）アルキルシ
リルエステル；低級アルキルチオエステル（たとえばメ
チルチオエステル、エチルチオエステルなど）などが挙
げられる。

【００２２】「低級アルコキシ」、および「低級アルコ
キシ（低級）アルキル」および「低級アルコキシカルボ
ニル」における「低級アルコキシ部分」の好適な例とし
ては、直鎖または分枝アルコキシ、たとえばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第
三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが
挙げられ、それらの中でもより好ましいのはＣ１−Ｃ４
アルコキシである。「ヒドロキシ保護基」の好適な例と
しては、アシルなどが挙げられる。「アシル」の好適な
例としては先に例示したものが挙げられる。

【００２３】本発明の目的化合物および原料化合物の製
造法を次に詳細に説明する。　　プロセス（１）化合物
（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはそのアミ
ノ基における反応性誘導体またはその塩を化合物（ＩＩ
Ｉ）またはそのカルボキシ基における反応性誘導体また
はその塩と反応させることによって製造することができ
る。 化合物（ＩＩ）のアミノ基における反応性誘導体の好適
な例としては、化合物（ＩＩ）をアルデヒド、ケトンな
どのカルボニル化合物と反応させて形成されるシッフ塩
基型イミノ化合物あるいはそのエナミン型互変異性体；
化合物（ＩＩ）をビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド［たとえば
Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミド］、ビス（トリ
メチルシリル）尿素などのシリル化合物と反応させて形
成されるシリル誘導体；化合物（ＩＩ）を三塩化燐また
はホスゲンと反応させて形成される誘導体などが挙げら
れる。 化合物（ＩＩＩ）のカルボキシ基における反応性誘導体
の好適な例としては、β−ラクタム化学の領域で慣用の
もの、酸ハライド、酸無水物、活性アミド、活性エステ
ルなどが挙げられる。反応性誘導体の好適な例としては
、酸塩化物；酸アジド；置換燐酸（たとえばジアルキル
燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸
、ハロゲン化燐酸など）、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、
チオ硫酸、硫酸、スルホン酸（たとえばメタンスルホン
酸など）、脂肪族カルボン酸（たとえば酢酸、プロピオ
ン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、吉草酸、イソ吉草酸
、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸など）または芳香族
カルボン酸（たとえば安息香酸など）などの酸との混合
酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミ
ダゾール、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾー
ルとの活性アミド；または活性エステル（たとえばシア
ノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチル
イミノメチル 、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェ
ニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタク
ロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェ
ニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ
−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレシルチオエス
テル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステ
ル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノ
リルチオエステルなど）またはＮ−ヒドロキシ化合物（
たとえばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒ
ドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシス
クシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど）とのエステル
などを挙げることができる。これらの反応性誘導体は、
使用する化合物（ＩＩＩ）の種類に応じて適宜選択する
ことができる。反応は、通常、水、アルコール（たとえ
ばメタノール、エタノールなど）、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩
化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ピリジンなどの慣用の溶媒、
その他反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒中で行われる
。これらの慣用の溶媒は、水との混合物として使用する
こともできる。この反応において、化合物（ＩＩＩ）を
遊離酸またはその塩の形で用いる場合、反応は慣用の縮
合剤、たとえばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカル
ボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチ
ルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ′−
ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカ
ルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ′−カルボニル−
ビス（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテ
ン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ
−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−ア
ルコキシ−１−クロロエチレン；トリアルキルホスファ
イト；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ
塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；塩化チオニル；
塩化オキサリル；ハロ蟻酸低級アルキル（たとえばクロ
ロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロピルなど）；トリフ
ェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズ
イソオキサゾリウム塩；水酸化２−エチル−５−（ｍ−
スルホフェニル）イソオキサゾリウム分子内塩；１−（
ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−
１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロ
メチル、オキシ塩化燐などと反応させて調製されるいわ
ゆるビルスマイヤー試薬などの存在下で行うことが好ま
しい。反応は、無機または有機塩基、たとえばアルカリ
金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン
、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級
）アルキルベンジルアミンなどの存在下で行うこともで
きる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加
温下で反応は行われる。

【００２４】プロセス（２） 化合物（Ｉｂ）またはその塩は、カルボキシ保護基を化
合物（Ｉａ）またはその塩に導入することによって製造
できる。この反応に用いられるカルボキシ保護基導入剤
としては、アルコールまたはその反応性誘導体（たとえ
ばハライド、スルホネート、スルフェート、ジアゾ化合
物など）などの慣用のエステル化剤を挙げることができ
る。この反応は、また、アルカリ金属炭酸塩、トリ（低
級）アルキルアミン、ピリジンなどのごとき無機あるい
は有機塩基の存在下で行うこともできる。反応は、通常
、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、メタノール、エタノールなどの反応に悪
影響を及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合物中で
行われる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ない
し加温下で反応は行われる。カルボキシ保護基導入剤と
してアルコールを用いる場合、反応はプロセス（１）で
例示したごとき縮合剤の存在下に行われる。

【００２５】プロセス（３） 化合物（Ｉｄ）またはその塩は、化合物（Ｉｃ）または
その塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことによって製
造することができる。この反応は、加水分解、還元など
の慣用的方法で行われる。加水分解は、塩基またはルイ
ス酸を含む酸の存在下で行うことが好ましい。好適な塩
基としては、アルカリ金属（たとえば、ナトリウム、カ
リウムなど）、アルカリ土類金属（たとえばマグネシウ
ム、カルシウムなど）、それらの水酸化物または炭酸塩
または重炭酸塩、トリアルキルアミン（たとえばトリメ
チルアミン、トリエチルアミンなど）、ピコリン、１，
５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１
，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンな
どの無機塩基および有機塩基を挙げることができる。 好適な酸としては、有機酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロ
ピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など）お
よび無機酸（たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水
素、臭化水素など）が挙げられる。トリハロ酢酸（たと
ばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など）などのルイ
ス酸を用いる脱離は、カチオン捕捉剤（たとえばアニソ
ール、フェノールなど）の存在下で行うことが好ましい
。反応は、通常、水、アルコール（たとえばメタノール
、エタノールなど）、塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ンなどの溶媒、それらの混合物、その他反応に悪影響を
及ぼさない溶媒中で行われる。液状の塩基または酸は溶
媒として使用することもできる。反応温度は特に限定さ
れず、通常、冷却ないし加温下で反応は行われる。脱離
反応に用いる還元方法としては化学還元および接触還元
を挙げることができる。化学還元に使用する好適な還元
剤としては金属（たとえば錫、亜鉛、鉄など）または金
属化合物（たとえば塩化クロム、酢酸クロムなど）と有
機または無機酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭
化水素酸など）との組合せを挙げることができる。接触
還元に使用する好適な触媒としては、白金触媒（たとえ
ば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金
、白金線など）、パラジウム触媒（たとえばパラジウム
海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭、
コロイドパラジウム、パラジウム硫酸バリウム、パラジ
ウム炭酸バリウムなど）、ニッケル触媒（たとえば還元
ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど）、コバ
ルト触媒（たとえば還元コバルト、ラネーコバルトなど
）、鉄触媒（たとえば還元鉄、ラネー鉄など）、銅触媒
（たとえば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅など）などの
慣用のものを挙げることができる。還元は通常反応に悪
影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、メタノール
、エタノール、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、それらの混合物などの溶媒中で行われる。さら
に、化学還元に使用する前記酸が液状の場合、これらは
溶媒としても使用でき、また、接触還元に使用する好適
な溶媒としては先に述べた溶媒の他、ジエチルエーテル
、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの慣用の溶媒ま
たはそれらの混合物を挙げることができる。この還元の
反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で
反応は行われる。

【００２６】プロセス（４） 化合物（Ｉｆ）またはその塩は、化合物（Ｉｅ）または
その塩をヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことにより
製造することができる。この反応は前記プロセス（３）
と同様にして行うことができ、従って使用すべき試薬お
よび例えば溶媒、反応温度等の反応条件についてはプロ
セス（３）の説明を参照すればよい。

【００２７】プロセス（５） 化合物（Ｉｇ）またはその塩は、化合物（ＩＸ）または
その塩を化合物（Ｘ）またはその塩と反応させることに
より製造することができる。この反応は水、リン酸塩緩
衝液、アセトン、クロロホルム、アセトニトリル、塩化
メチレン、塩化エチレン、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、メタノール、エタノール、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド
のような溶媒中で行えばよいが、反応に悪影響を及ぼさ
ない溶媒であればその他のいかなる有機溶媒中でも反応
を行うことができる。溶媒中親水性溶媒は水との混合物
として使用してもよい。反応温度は特に限定されないが
、通常は冷却下、常温または加温下に反応が行われる。 反応はまた、アルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級）ア
ルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホ
リン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン、ナ
トリウム＝２−エチルヘキサノアート等のアルカリ金属
アルカノアート等のような無機塩基または有機塩基の存
在下に行うのが好ましい。

【００２８】プロセス（Ａ） 化合物（ＶＩ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）または
その塩を化合物（Ｖ）またはその塩と反応させることに
よって製造することができる。この反応は、水、燐酸緩
衝液、アセトン、クロロホルム、アセトニトリル、ニト
ロベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、ホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタ
ノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメ
チルスルホキシドなどの溶媒、その他反応に悪影響を及
ぼさない有機溶媒中で行うことができる。反応は、アル
カリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属
重炭酸塩などの無機塩基、トリアルキルアミンなどの有
機塩基などの塩基の存在下で行うことが好ましい。反応
温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で反応
は行われる。この反応は、ハロゲン化アルカリ金属（た
とえばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなど）、チオ
シアン酸アルカリ金属（たとえばチオシアン酸ナトリウ
ム、チオシアン酸カリウム）などの存在下で行うことが
好ましい。

【００２９】プロセス（Ｂ） 化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＶＩａ）
またはその塩を化合物（ＶＩＩ）と反応させることによ
って製造することができる。反応は、通常、水、アルコ
ール（たとえばメタノール、エタノール、イソプロピル
アルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルアセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの慣用の溶媒、その
他反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒中で行われる。こ
れらの溶媒のうち、親水性溶媒は水との混合物として使
用することができる。反応温度は特に限定されず、通常
、冷却ないし加温下で反応は行われる。

【００３０】プロセス（Ｃ） 化合物（ＩＩａ）またはその塩は、化合物（ＶＩｂ）ま
たはその塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことによっ
て製造することができる。この反応は前記プロセス（３
）と同様にして行うことができ、従って使用すべき試薬
および例えば溶媒、反応温度等の反応条件についてはプ
ロセス（３）の説明を参照すればよい。 合もまた本発明の範囲に含まれる。

【００３１】プロセス（Ｄ） によって製造することができる。この反応は、先にプロ
セス（３）と同様にして行うことができるので、使用す
る試薬および反応条件（たとえば溶媒、反応温度など）
としては、プロセス（３）で説明したものをそのまま挙
げることができる。

【００３２】プロセス（Ｅ） 化合物（ＶＩａ）またはその塩は、化合物（ＶＩｃ）ま
たはその塩を還元反応に付すことにより製造することが
できる。この反応は下記の製造例９と同様にして行うこ
とができる。

【００３３】プロセス（Ｆ） 化合物（ＸＩＩ）またはその塩は、化合物（ＩＶａ）ま
たはその塩を化合物（ＸＩ）またはその塩と反応させる
ことにより製造することができる。この反応はプロセス
（Ａ）と同様にして行うことができる。

【００３４】プロセス（Ｇ） 化合物（ＶＩｄ）またはその塩は、化合物（ＸＩＩ）ま
たはその塩を還化反応に付すことにより製造することが
できる。この反応は下記製造例１２−（１）と同様にし
て行うことができる。

【００３５】プロセス（Ａ）〜（Ｇ）および（１）〜（
５）における目的化合物および原料化合物およびそれら
の反応性誘導体の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で例
示したのと同じものを挙げることができる。

【００３６】目的化合物（Ｉ）およびその医薬として許
容される塩は新規であり、かつ高い抗菌活性を有し、グ
ラム陽性ならびにグラム陰性菌を含む広範囲の病原菌の
生育を阻止し、抗菌剤として有用である。いま、目的化
合物（Ｉ）の有用性を示すために、化合物（Ｉ）に属す
る代表的な化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）試験デ
ータを以下に示す。試験法試験管内抗菌活性を下記寒天
平板倍数希釈法により測定した。各試験菌株をトリプト
ケース−ソイ−ブロス中一夜培養してその１白金耳（生
菌数１０８個／ｍｌ）を、各濃度段階の代表的試験化合
物を含むハートインフュージョン寒天（ＨＩ−寒天）に
接種し、３７℃、２０時間インキュベートした後、最小
発育阻止濃度（ＭＩＣ）をμｇ／ｍｌで表わした。 試験化合物 （１）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（４，５
，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−４−イル）メチル−３−セフェム−４−カルボン
酸（シン異性体） 試験結果

【００３７】本発明の目的化合物（Ｉ）およびその医薬
として許容される塩を治療目的に使用する場合、当該化
合物を活性成分として、経口投与、非経口投与ないしは
外用に適した有機または無機の固形または液状の賦形剤
などの医薬として許容される担体と配合した通常の製剤
として投与する。これらの製剤は錠剤、顆粒剤、粉末剤
、カプセル剤などの固形の投与形態であってもよく、あ
るいは溶液、懸濁液シロップ、乳剤、レモネードなどの
液状の投与形態であってもよい。必要に応じ、上記の製
剤には各種助剤、安定剤、湿潤剤、その他一般に使用さ
れる添加剤、たとえば乳糖、クエン酸、酒石酸、ステア
リン酸、ステアリン酸マグネシウム、白陶土、蔗糖、コ
ーンスターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落
花生油、オリーブ油、カカオバター、エチレングリコー
ルなどを添加することができる。化合物（Ｉ）の投与量
は、年令その他の患者の条件、疾病の種類、使用化合物
の種類などによって異なるが、一般に各患者について１
日当り約１ｍｇから約４，０００ｍｇ、あるいはそれ以
上を投与することができる。病原菌による感染症の治療
には目的化合物（Ｉ）を平均一回当り投与量として約５
０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１００
０ｍｇあるいは２０００ｍｇを投与することができる。

【００３８】次に製造例および実施例をあげて本発明を
さらに詳細に説明する。 製造例１ （１）　　ヨウ化ナトリウム（２．６３ｇ）と７β−第
三級ブトキシカルボニルアミノ−３−クロロメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（９．０３
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７ｍｌ）中混
合物に４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン（５．４ｇ）を氷冷下に加える。混合
物を室温で１時間攪拌後、水と酢酸エチルの混合物に注
ぐ。分離する有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して
、７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（４，
５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン−４−イル）メチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリル（２．８３ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３１５０，１７７５，１７１０，
１５６０ｃｍ−１　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．４１（９Ｈ，ｓ），１．９２−１．９８（２Ｈ，ｍ
），２．７９−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ
，ｂｒ　　ｓ），３．８５−３．９１（２Ｈ，ｍ），３
．９７（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），５．
５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，５Ｈｚ），６．９５（
１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．
２７−７．４７（１０Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ） 製造例１−（１）と同様にして下記の化合物を得る。 （２）　　７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３
−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］
ピラゾール−１−イル）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル ＩＲ（ヌジョール）：３１８０，１７７０，１７２０，
１６９５，１６２０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．４５（９Ｈ，ｓ）
，３．４５−３．６７（４Ｈ，ｍ），３．７５−４．１
４（４Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），
５．２６（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ），５．５２（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝８Ｈｚ，５Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．
０８−７．４７（１０Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｂｒ
　　ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【００３
９】製造例２ （１）　　アニソール（２．７ｍｌ）と７β−第三級ブ
トキシカルボニルアミノ−３−（４，５，６，７−テト
ラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ビリミジン−４−イル
）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ル（２．７ｇ）のジクロロメタン（８．１ｍｌ）溶液に
トリフルオロ酢酸（５．４ｍｌ）を氷冷下に加える。混
合物を室温で１．５時間攪拌後、ジイソプロピルエーテ
ルに注ぐ。得られる析出物を濾取して、７β−アミノ−
３−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−４−イル）メチル−３−セフェム−
４−カルボン酸・二トリフルオロ酢酸塩（２．９３ｇ）
を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３１３０，１７８０，１６７０，
１６１０ｃｍ−１　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．９２−２．２８（２Ｈ，ｍ），３．０１−３．２８
（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ），３．８
９−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｂｒ　　
ｓ），５．１８（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ），５．７３（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ
）製造例２−（１）と同様にして下記の化合物を得る。 （２）　　７β−アミノ−３−（２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）メ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸・二トリフルオロ
酢酸塩 ＩＲ（ヌジョール）：３１３０，１７８０，１６５５，
１５９０ｃｍ−１　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
３．４８−３．８８（４Ｈ，ｍ），３．８９−４．２８
（４Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５
．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｂ
ｒ　　ｓ），７．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）

【００４０】製
造例３ （１）　　７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３
−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−４−イル）メチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリル（６．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（１８ｍｌ）溶液にヨウ化メチル（
６ｍｌ）を室温で加える。混合物を同温で８時間攪拌後
、ジイソプロピルエーテルに注ぐ。得られる析出物を濾
取して、７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−
（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−ピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルヨウ化物（８．１
５ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３２５０．１７８０，１７１０，
１６８０，１６００ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．４６（９Ｈ，ｓ）
，１．９５−２．２２（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．６
８（４Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９７−４
．２６（４Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ
），５．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，５Ｈｚ），６
．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ
），７．２１−７．５２（１０Ｈ，ｍ），７．９５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈ
ｚ） 製造例３−（１）と同様にして下記の化合物を得る。 （２）　　７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３
−［２，３−ジヒドロ−５−メチル−１−（１Ｈ−イミ
ダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルヨウ化物ＩＲ（ヌジ
ョール）：３２５０，１７７０，１７００，１６５５，
１５８０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．４８（９Ｈ，ｓ）
，３．５１−４．４８（８Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，
ｓ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．６７（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，５Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．２１−
７．５２（１０Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５
Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）

【００４１
】製造例４ ７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール
−１−イル）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリル（９．９ｇ）の蟻酸（３９．６ｍｌ）溶液
に濃塩酸（２．９７ｍｌ）を室温で加える。混合物を同
温で２時間攪拌後、アセトン（３００ｍｌ）と酢酸エチ
ル（６００ｍｌ）の混合物に氷冷下に注ぐ。得られる析
出物を濾取して、７β−アミノ−３−（２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イ
ル）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸・二塩酸塩
（６．３１ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３１２０，１７８０，１７１０，
１５９０ｃｍ−１　　ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：３．５７
および３．８１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），３．
８８−４．５１（６Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），５．
３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｂｒ
　　ｓ）

【００４２】製造例５ （１）　　７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３
−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セ
フェム−３−カルボン酸ベンズヒドリルヨウ化物（８．
１ｇ）とアニソール（８．１ｍｌ）のジクロロメタン（
２４．３ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１６．２ｍｌ
）を氷冷下に加える。混合物を室温で２時間攪拌後、ジ
イソプロピルエーテルに注ぐ。得られる析出物を濾取し
て、７β−アミノ−３−（１−メチル−４，５，６，７
−テトラヒドロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート・
二トリフルオロ酢酸塩（４．７８ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３１３０，１７８０，１６６０，
１６００ｃｍ−１　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
２．０６−２．３８（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．４１
（２Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ），３．８
７（３Ｈ，ｓ），４．０７−４．２８（２Ｈ，ｍ），４
．４０（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ），５．２０（２Ｈ，ｂｒ　
　ｓ），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．０８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ） 製造例５−（１）と同様にて下記の化合物を得る。 （２）　　７β−アミノ−３−［２，３−ジヒドロ−５
−メチル−１−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾ
リオ）］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート
・二トリフルオロ酢酸塩 ＩＲ（ヌジョール）：３３７０，１７７０，１６６０，
１５９０ｃｍ−１　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
３．５０および３．７５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ
），３．７２−４．５２（６Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ
，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．２０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）

【００４
３】実施例１ （１）　　Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミド（３
．１４ｇ）と７β−アミノ−３−（４，５，６，７−テ
トラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イ
ル）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸・二トリフ
ルオロ酢酸塩（１．３５ｇ）のジクロロメタン（２０ｍ
ｌ）溶液に２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチル
エトキシイミノ）酢酸メタンスルホン酸無水物（シン異
性体）（１．０１ｇ）を１０℃で加える。室温で１時間
攪拌後、混合物をジイソプロピルエーテルに注ぐ。得ら
れる析出物を濾取し、水に懸濁する。混合物を重炭酸ナ
トリウム水溶液でｐＨ７に調整し、ダイヤイオンＨＰ−
２０（商標：三菱化成）を用いるカラムクロマトグラフ
ィーに付し、水で溶出する。目的化合物を含む画分を集
め、１Ｎ塩酸でｐＨ２に調整する。得られる析出物を濾
取して、７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−
メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−（４，５
，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−４−イル）メチル−３−セフェム−４−カルボン
酸（シン異性体）（５３２ｍｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３２７０，１７６５，１７１０，
１６１０ｃｍ−１　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．４３（６Ｈ，ｓ），１．９２−２．１８（２Ｈ，ｍ
），２．８８−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ
，ｂｒ　　ｓ），３．８１−４．１８（４Ｈ，ｍ），５
．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｂ
ｒ　　ｓ），５．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，５Ｈ
ｚ），７．０２（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ），８．０９（２Ｈ
，ｂｒ　　ｓ），９．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）実
施例１−（１）と同様にして下記の化合物を得る。 （２）　　７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１
−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−（１−
メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラート（シン異性体） ＩＲ（ヌジョール）：３２９０，３１４０，１７７０，
１６７０，１６０５ｃｍ−１ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ＋ＮａＨＣＯ３，δ）：１．５３（６Ｈ
，ｓ），２．０６−２．３７（２Ｈ，ｍ），３．１５−
３．４８（４Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９
８−４．２２（４Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５Ｈｚ），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．９
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝３Ｈｚ）

【００４４】実施例２ （１）　　７β−アミノ−３−（４，５，６，７−テト
ラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル
）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸・二トリフル
オロ酢酸塩（１．３５ｇ）を水（１０ｍｌ）とテトラヒ
ドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に溶解し、この溶液に
１−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセチル］ベンゾトリアゾール−３−オ
キシド（シン異性体）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
の溶媒和物（１．４１ｇ）を室温で加え、混合物を重炭
酸ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整する。混合物を重炭
酸ナトリウム水溶液でｐＨ７に６時間保持後、１Ｎ塩酸
でｐＨ２に調整し、酢酸エチルで３回洗浄する。水層を
ダイヤイオンＨＰ−２０を用いるカラムクロマトグラィ
ーに付し、２０％イソプロピルアルコールで溶出する。 目的化合物を含む画分を集め、凍結乾燥して、７β−［
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド］−３−（４，５，６，７−テト
ラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル
）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体
）（３２１ｍｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３２７０，１７６５，１６６０，
１６００ｃｍ−１　　ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：２．０１
−２．３１（２Ｈ，ｍ），３．０９−３．３１（２Ｈ，
ｍ），３．２６および３．５８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１
８Ｈｚ），３．８８−４．１９（４Ｈ，ｍ），３．７７
（３Ｈ，ｓ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５
．７１（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ），５．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，
ｂｒ　　ｓ） 実施例２−（１）と同様にして下記の化合物を得る。 （２）　　７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（１
−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−ピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシラート（シン異性体） ＩＲ（ヌジョール）：３２００，１７５５，１６７０，
１６０５ｃｍ−１　　ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：２．０４
−２．３８（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．４８（４Ｈ，
ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），
４．０１−４．２６（４Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝５Ｈｚ），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），
５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，
ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）

【００４５】
実施例３ テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中オキシ塩化燐（６９０
ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）から
調製したビルスマイヤー試薬に２−（２−ホルミルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−オキソ酢酸（６００ｍ
ｇ）を−１０℃で加え、この混合物を０℃で１時間攪拌
する。７β−アミノ−３−（４，５，６，７−テトラヒ
ドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）メ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸・二トリフルオロ
酢酸塩（１．３４８ｇ）にＮ−（トリメチルシリル）ア
セトアミド（２．７６ｇ）を加えジクロロメタン（１４
ｍｌ）に溶解させる。この溶液に上記で得られた活性化
酸溶液を−１０℃で加え、混合物を５℃で４時間、室温
で１４時間攪拌する。析出物を濾取し、酢酸エチル（１
０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥する。得られる粉末をメタ
ノール（６ｍｌ）に懸濁し、これに濃塩酸（２ｍｌ）を
加える。得られる溶液を室温で３．６時間攪拌し、酢酸
エチル（２００ｍｌ）中に滴下する。油状化合物を水（
１５ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えてｐＨ１．８に調整する。溶液をダイヤイオンＨＰ
−２０（４０ｍｌ）のカラムクロマトグラフィーに付し
、２０％イソプロピルアルコール水溶液で溶出する。 溶出液を凍結乾燥して、７β−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−オキソアセトアミド］−３−
［４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ
］ピリミジン−４−イル）メチル−３−セフェム−４−
カルボン酸（５１９ｍｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３３２０，１７７５，１６６５，
１６２０，１５２０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．０−４．１（１０
Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５
．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），５．７５（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４．８Ｈｚ），７．１９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｂｒ　　
ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），９．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ）

【００４６】実施例４ （１）　　７β−アミノ−３−（４，５，６，７−テト
ラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル
）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸・二トリフル
オロ酢酸塩（１．３４８ｇ）にＮ−（トリメチルシリル
）アセトアミド（２．７５６ｇ）を加えジクロロメタン
（１４ｍｌ）に溶解させる。この溶液に２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−アセトキシイミノアセ
チルクロリド・塩酸塩（シン異性体）（９６５ｍｇ）を
−１０℃で加え、混合物を０℃で５時間攪拌する。混合
物を冷水（５０ｍｌ）に注ぎ、水層を酢酸エチル（２０
ｍｌ）で洗浄する。水層のｐＨを２．２に調整し、ダイ
ヤイオンＨＰ−２０（１００ｍｌ）のカラムクロマトグ
ラフィーに付し、２０％イソプロピルアルコール水溶液
で溶出し、溶出液を真空下５０ｍｌに濃縮する。得られ
た残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ
８に調整し、室温で２．２時間攪拌する。反応混合物を
６Ｎ塩酸を加えてｐＨ２．５に調整し、不溶物を濾去す
る。濾液を真空下蒸発操作に付し、残留物をダイヤイオ
ンＨＰ−２０（５０ｍｌ）のカラムクロマトグラフィー
に付し、２０％イソプロピルアルコール水溶液で溶出す
る。溶出液を凍結乾燥して、７β−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセト
アミド］−３−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）メチル−３−
セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（７８５ｍｇ
）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：１７６５，１６５５，１５６０ｃ
ｍ−１　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．２−４
．１（１０Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８
Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），５．
７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１および４．８Ｈｚ），６
．６６（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ），
７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．４８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１１．３０（１Ｈ，ｂｒ　
　ｓ）実施例４−（１）と同様にして下記の化合物を得
る。 （２）　　７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラ
ゾール−１−イル）メチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（シン異性体） ＩＲ（ヌジョール）：３１５０，１７６０，１６６０ｃ
ｍ−１　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．４５−
４．３８（８Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），５．７６（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，５Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，
ｓ），７．０３（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ），７．１６（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），９．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ
），１１．２６（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ）

【００４７】実施
例５ （１）　　Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミド（３
．４１ｇ）の７β−アミノ−３−（１−メチル−４，５
，６，７−テトラヒドロ−４−ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート・二トリフルオロ酢酸塩（１．５ｇ）のジクロロ
メタン（３０ｍｌ）溶液に２−（５−アミノ１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セチルクロリド・塩酸塩（シン異性体）（０．８ｇ）を
氷冷下に加える。混合物を同温で１時間攪拌後、酢酸エ
チルに注ぐ。得られる析出物を濾取し、水に溶解し、こ
の溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ４に調整
する。水溶液をダイヤイオンＨＰ−２０のカラムクロマ
トグラフイーに付し、１０％イソプロピルアルコールで
溶出する。目的化合物を含む画分を凍結乾燥して、７β
−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
（１−メチルー４，５，６，７−テトラヒドロ−４−ピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニオ）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（シン異性体）（１２７ｍ
ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３３００，１７５５，１６７０，
１６０５ｃｍ−１　　ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：２．１５
−２．４１（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．５２（４Ｈ，
ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．０１−４．２８（４
Ｈ，ｍ），４．１０（３Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝５Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），
５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ） 実施例５−（１）と同様にして下記の化合物を得る。 （２）　　７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［
１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（シン異性体）ＩＲ（ヌジョール
）：３３００，１７５５，１６６０，１５９０ｃｍ−１
　　ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：３．３７および３．６７（
２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），３．６８−４．２８（
６Ｈ，ｍ），４．０７（３Ｈ，ｓ），５．２１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）
，５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．３７（１Ｈ
，ｂｒ　　ｓ） （３）　　７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−［２，３−ジヒドロ−５−メチル−１−
（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリオ）］メチル
−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン異性体）
ＩＲ（ヌジョール）：３２５０，１７５５，１６６５，
１５９０ｃｍ−１　　ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：３．３３
および３．６７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），３．
７８（３Ｈ，ｓ），３．８８−４．４８（６Ｈ，ｍ），
４．０８（３Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．７９（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３
Ｈｚ）

【００４８】実施例６ ７β−アミノ−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ
ゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）メチル−３−
セフェム−４−カルボン酸・二トリフルオロ酢酸塩（２
ｇ）とＮ−（トリメチルシリル）アセトアミド（５．０
６ｇ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液に２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セチルクロリド・塩酸塩（シン異性体）（１．１９ｇ）
を氷冷下に加える。混合物を室温で１時間攪拌後、イソ
プロピルエーテルに注ぐ。得られる析出物を濾取する。 析出物を水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
ｐＨ５．５に調整する。溶液をダイヤイオンＨＰ−２０
のカラムクロマトグラフィーにかける。目的化合物を２
０％イソプロピルアルコールで溶出し、溶出液を凍結乾
燥して、７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾー
ル−１−イル）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸
（シン異性体）（５３０ｍｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３３００，３１５０，１７７０，
１６６５，１６１５ｃｍ−１ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：３．３８および３．６７（２Ｈ
，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），３．６８−４．２８（６Ｈ
，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝３Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），５
．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｓ
），７．３８（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ）

【００４９】実施例
７ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（４，５，６
，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
−４−イル）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（
シン異性体）（４１０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（３ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（６２ｍｇ）とピ
バル酸ヨードメチル（２３６ｍｇ）を５℃で加え、混合
物を同温で１．８時間攪拌する。混合物を酢酸エチルと
水の冷混液中に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えてｐＨ６に調整する。有機層を水と食塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、濾液を真空下
蒸発操作に付す。残留物をイソプロピルエーテルで粉末
化して、７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（４
，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン−４−イル）メチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ピバロイルオキシメチル（シン異性体）（２８３
ｍｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３２８０，３１６０，１７８５，
１７４５，１６６５，１６１０，１５６０，１５２０ｃ
ｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．１２（９Ｈ，ｓ）
，３．５−４．２（１０Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８
Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１および４．
８Ｈｚ），５．８１　　ａｎｄ　　５．８８（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｓ），７．
１３（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．８Ｈｚ），９．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
，１１．３０（１Ｈ，ｓ）

【００５０】製造例６ １Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール（７ｇ）のＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１４ｍｌ）にヨウ化
メチル（１２．２１ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌す
る。反応混合物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）、
酢酸エチル（２００ｍｌ）とイソプロピルエーテル（２
００ｍｌ）の混合物で粉末化して、５−メチル−１Ｈ−
イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリウムヨージドを得る。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４．０８（３Ｈ，ｓ）
，６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．７８（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１．１Ｈｚ），８．２−
８．３（２Ｈ，ｍ），１２．８９（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ）

【００５１】製造例７ ５−メチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリウ
ムヨージド（１ｇ）のテトラヒドロフランと水の溶液に
イオン交換樹脂（３ｇ、ダイヤイオン　　ＳＡ１０Ａ（
商標：三菱化成））を加え、室温で１時間攪拌する。イ
オン交換樹脂を濾別して、濾液を減圧下濃縮して５−メ
チル−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール（０．
５ｇ）を得る。 ＩＲ（ニート）：３１００，１５４０，１５００，１４
６０，１２４０，１１４０，１０８０，９３０，７４０
ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．７０（３Ｈ，ｓ）
，６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１０（
１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），
７．６２（１Ｈ，ｓ）

【００５２】製造例８ １Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール（３ｇ）とＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の懸濁液に２
０℃で攪拌下、ヨウ化ナトリウム（８．４ｇ）を加える
。懸濁液にクロロメチル＝メチル＝エーテル（４．５ｍ
ｌ）を５℃でゆっくり加え混合物を４０分間攪拌する。 反応混合物に攪拌下、ジイソプロピルエーテル（７５ｍ
ｌ）を加えた後ジイソプロピルエーテルをデカントする
。残留する油状物を水に溶かし、ダイヤイオンＳＡ−１
０Ａ（６０ｍｌ）でｐＨ１０．５に調整する。樹脂を濾
別し、その濾液を減圧濃縮する。残留する油状物をシリ
カゲル（３０ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーに
付し、メタノール、ジクロロメタン（１：４）の混合物
で溶出する。目的化合物を含む画分を集め、真空下蒸発
して５−メトキシメチルー５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ
］ピラゾール（４ｇ）を得る。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．２０（３Ｈ，ｓ）
，５．４８（２Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３
Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．７７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３Ｈｚ）

【００５３】製造例９ ７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（５−オ
キソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−４−イル）メチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル１−オキシド（
２０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ
）に溶解し−２０℃まで冷却した。その溶液中に三塩化
リン（４．１ｍｌ）を滴下し−１０〜−２０℃で１時間
攪拌した。その反応液を氷水（１　　ｌ）と酢酸エチル
（５００ｍｌ）の混液に注ぎ飽和炭酸水素ナトリウム溶
液にてｐＨ７．０に調整した。有機層を分取し、水、飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を留去し残渣を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解しシリ
カゲル（２００ｇ）を用いるカラムクロマトグラフィー
に付し、塩化メチレンおよび酢酸エチル（３：１）の混
合溶媒で溶出する。目的物を含む画分を減圧下に濃縮す
る。残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化し、濾取、
ジイソプロピルエーテルで洗浄した後五酸化リンで乾燥
し、７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−（５
−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン−４−イル）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（５ｇ）を
得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．３９（９Ｈ，ｓ）
，２．８５−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．２
５（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．８０（２Ｈ，ｍ），４
．６８　　ａｎｄ　　４．７６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１
６Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．５
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．１
０−７．２０（１０Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ）

【００５４】製造例１０ 製造例２−（１）および４と同様にして下記の化合物を
得る。 （１）　　７β−アミノ−３−（５−オキソ−４，５，
６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン−４−イル）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸
・二塩酸塩 （２）　　７β−アミノ−３−（７−メチル−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−
１−イル）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸・二
塩酸塩 ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：２．０８（３Ｈ，ｓ），３．６
３および３．８１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ）
，３．９１−４．０９（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．３
８（２Ｈ，ｍ），４．３９および４．５０（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４
．９Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），
７．０２（１Ｈ，ｓ） （３）　　７β−アミノ−３−（７−エトキシカルボニ
ル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］
ピラゾール−１−イル）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸・二塩酸塩 ＩＲ（ヌジョール）：３３５０，１７８０，１７００，
１５８０ｃｍ−１ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），３．３６および３．５６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ
＝１７．７Ｈｚ），３．６１−４．２３（６Ｈ，ｍ），
４．４２および４．６３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１４．８
Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．
４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，
ｓ）

【００５５】製造例１１ 製造例１−（１）と同様にして下記の化合物を得る。 （１）　　７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３
−［１−（２，２−ジエトキシエチル）ピラゾール−５
−イル］アミノメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリル ＩＲ（ヌジョール）：３３３０，３１５０，１７７５，
１７１５，１６９５ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．９７−１．０５（
６Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），３．３５（２Ｈ，
ｍ），３．４０−３．６１（４Ｈ，ｍ），３．９０−４
．０４（４Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４
Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８
Ｈｚ，９．１Ｈｚ），５．６６（１Ｈ，ｍ），６．９４
（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．
５１（１０Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１
Ｈｚ） （２）　　７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３
−［１−（２，２−ジエトキシエチル）−３−メチルピ
ラゾール−５−イル］アミノメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリル ＩＲ（ヌジョール）：３３２０，１７７５，１７１０，
１６８５ｃｍ−１　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：
１．０３（６Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．９
２（３Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｍ），３．５３−３
．６１（４Ｈ，ｍ），３．８１−３．９３（４Ｈ，ｍ）
，４．６８（１Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｓ），５．
０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．５６（２Ｈ，
ｍ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．５１（１
０Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ） （３）　　７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３
−（７−エトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），１．４１（９Ｈ，ｓ），３．３７−３．
８１（４Ｈ，ｍ），３．９８−４．１９（４Ｈ，ｍ），
４．５６（２Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．
８Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，９Ｈｚ），
６．９３（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．５０（１０Ｈ，
ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．９Ｈｚ） （４）　　７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３
−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［
１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルＩＲ（ヌジョール
）：１７７０，１７０５，１５９０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．４１（９Ｈ，ｓ）
，１．８４（３Ｈ，ｓ），３．４９−３．６８（４Ｈ，
ｍ），３．７４−４．０４（４Ｈ，ｍ），５．１６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．９Ｈｚ，４．８Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），
７．０１（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．４６（１０Ｈ，
ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）

【００５
６】製造例１２ （１）　　７β−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３
−［１−（２，２−ジエトキシエチル）ピラゾール−５
−イル］アミノメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
・ベンズヒドリル（０．５ｇ）のアセトニトリル（５ｍ
ｌ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（０．２
８ｇ）を室温で加える。室温で５時間攪拌した後、混合
物を酢酸エチルに注ぐ。得られる沈殿物を濾取して７β
−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾ
ール−１−イル）メチル−３−セフェム−４−カルボン
酸・三ｐ−トルエンスルホン酸塩（４１２ｍｇ）を得る
。 ＩＲ（ヌジョール）：１７８０，１７１０ｃｍ−１ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．２９（９Ｈ，ｓ），３
．４０および３．５９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１７．８Ｈ
ｚ），５．００および５．１２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１
５．０Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ），６．０
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．１２（６Ｈ，ｄ
，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．４９
（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｍ）
，７．８８（１Ｈ，ｍ）製造例１２−（１）と同様にし
て下記の化合物を得る。 （２）　　７β−アミノ−３−（６−メチル−１Ｈ−イ
ミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）メチル−
３−セフェム−４−カルボン酸・三ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩 ＩＲ（ヌジョール）：１７７５，１７００ｃｍ−１ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．０８（３Ｈ，ｓ），２
．２９（９Ｈ，ｓ），３．４１および３．６１（２Ｈ，
ＡＢｑ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），５．０１および５．１２
（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），５．２４（２Ｈ
，ｂｒ　　ｓ），６．０９（１Ｈ，ｓ），７．１２（６
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｍ），７．４
９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｍ）

【００５７】製造例１３ ５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン（１７．６ｇ）をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（１８０ｍｌ）とテトラヒドロフラン
（１８０ｍｌ）に溶解し−２０℃まで冷却した。その溶
液に１．６モルｎ−ブチルリチウム１５％ヘキサン溶液
（８０．７ｍｌ）を滴下し、−２０℃にて３０分間攪拌
する。その反応液に７β−第三級ブトキシカルボニルア
ミノ−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル１−オキシド（４０ｇ）のＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）の溶液を滴
下した。滴下終了後氷水浴と交換し５℃以下で１．５時
間反応を行なった。反応終了後１Ｎ−塩酸（２００ｍｌ
）と氷水（４００ｍｌ）と酢酸エチル（８００ｍｌ）中
に注いだ。その時のｐＨは３．０であった。飽和炭酸水
素ナトリウム溶液でｐＨ６．５に調整し、有機層を分取
した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し残渣をジイソプロピルエー
テルで粉末化し、濾取、ジイソプロピルエーテルで洗浄
後五酸化リンで乾燥し７β−第三級ブトキシカルボニル
アミノ−３−（５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒ
ドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）メ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル１−オキシド（２０．５ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．４３（９Ｈ，ｓ）
，２．６５−３．２０（２Ｈ＋２Ｈ，ｍ），３．２０−
４．１０（２Ｈ，ｍ），４．６−４．８（２Ｈ，ｍ），
４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），５．３０−５．５９（１Ｈ，ｍ），
７．００（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈ
ｚ），７．１０−７．８０（１０Ｈ，ｍ）

【００５８】
実施例８ 実施例１−（１）、２−（１）、５−（１）および６と
同様にして下記の化合物を得る。 （１）　　７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−（２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾ
ール−１−イル）メチル−３−セフェム−４−カルボン
酸（シン異性体）ＩＲ（ヌジョール）：３３００，１７
６５，１６６０，１６２０ｃｍ−１　　ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６，δ）：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．５１−４．２２（１０Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ），５
．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，５Ｈｚ），６．７０
（１Ｈ，ｓ），７．１４（３Ｈ，ｂｒ　　ｓ），９．５
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） （２）　　７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノ）アセトアミド］−３−（
４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン−４−イル）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（シン異性体） ＩＲ（ヌジョール）：３３００，１７７５，１６７５ｃ
ｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．２４（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ），１．８８−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．
９０−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｂｒ　
　ｓ），３．７５−４．６８（６Ｈ，ｍ），５．１４（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ
），５．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），６
．６９（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ），
７．１２（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ），９．４８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ） （３）　　７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（７
−エトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミ
ダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）メチル−３
−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）ＩＲ（ヌジ
ョール）：１７７０，１６９５ｃｍ−１ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６，δ）：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．２５−４．２７（８Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ
），４．６３（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ），５．０６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ
，５Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，
ｂｒ　　ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），９．４７（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） （４）　　７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（７
−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２
−ｂ］ピラゾール−１−イル）メチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（シン異性体） ＩＲ（ヌジョール）：３２００，１７５５，１６５０ｃ
ｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．９２（３Ｈ，ｓ）
，３．５０−３．７４（４Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，
ｓ），３．８７−４．１４（４Ｈ，ｍ），５．１８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），５．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ，４．７Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｓ），
７．０４（１Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ）
，９．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）（５）　　７
β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
エトキシイミノアセトアミド］−３−（６−メチル−１
Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）メ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体） ＩＲ（ヌジョール）：３２００，１７６５，１６５５ｃ
ｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．２０（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２０（３Ｈ，ｓ），３．２５お
よび３．４２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４
．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．８６（２Ｈ
，ｂｒ　　ｓ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ
），５．４６（１Ｈ，ｍ），５．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ，４．８Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｓ），
７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２２（２
Ｈ，ｂｒ　　ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈ
ｚ），９．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）（６）　
　７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１
−イル）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体） ＩＲ（ヌジョール）：３２００，１７６０，１６６０ｃ
ｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．２２および３．４
５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），３．８８（３
Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ），５．１４（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．２Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ，８．５Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｍ），７．４７（
１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），
８．１３（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ），９．６０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ） （７）　　７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（１
Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）メ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）Ｉ
Ｒ（ヌジョール）：３３００，１７７０，１６６０ｃｍ
−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．２４および３．４
５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），３．８１（３
Ｈ，ｓ），４．９８（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ），５．１５（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．１Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ，４．８Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｓ），７．２０（
３Ｈ，ｂｒ　　ｓ），７．４８（１Ｈ，ｍ），７．５７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．６２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．２Ｈｚ） （８）　　７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−（１
Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）メ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）Ｉ
Ｒ（ヌジョール）：３２００，１７７０，１６６０ｃｍ
−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．１９（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２５および３．４５（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），４．９１（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ），５．１
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．
９Ｈｚ，８．３Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．２
０（１Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ），７．
４７（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ），９．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）（９）　
　７β−［２−ジフルオロメトキシイミノ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１
−イル）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体） ＩＲ（ヌジョール）：１７７０，１６５５ｃｍ−１ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．３３−３．５７（２Ｈ
，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ），５．１７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｍ），５
．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ），
６．９７（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．９８（１９Ｈ，
ｍ），９．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ） （１０）　　７β−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−アリルオキシイミノアセトアミド］−３
−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］
ピラゾール−１−イル）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（シン異性体） ＩＲ（ヌジョール）：１７７０，１６９０，１６７０，
１５９０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．３６および３．５
６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），３．５０−４．１
８（６Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｍ），５．０８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．１０−５．５０（１Ｈ＋１
Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈ
ｚ），５．５５−６．１０（１Ｈ，ｍ），６．７０（１
Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．０
−７．３０（２Ｈ，ｂｓ），９．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ） （１１）　　７β−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（
５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン−４−イル）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（シン異性体）ＩＲ（ヌジョール
）：１７６０，１６６５，１６１０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．７５−３．０８（
２Ｈ，ｍ），３．１０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．８
３（３Ｈ，ｓ），３．９０−４．２０（２Ｈ，ｍ），４
．７５（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｄ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８
Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｂｓ），６．６９（１Ｈ，ｓ
），７．１５（２Ｈ，ｂｓ），７．２５（１Ｈ，ｂｓ）
，９．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【００５９】実施
例９ 実施例４−（１）と同様にして下記の化合物を得る。 （１）　　７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（
７−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，
２−ｂ］ピラゾール−１−イル）メチル−３−セフェム
−４−カルボン酸（シン異性体） ＩＲ（ヌジョール）：３２００，１７６０，１６５０ｃ
ｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．９２（３Ｈ，ｓ）
，３．４９−３．７０（４Ｈ，ｍ），３．７７−４．１
４（４Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ
），５．７８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４．８Ｈ
ｚ），６．６６（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｓ），
７．１２（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ），９．４８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ），１１．３０（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ） （２）　　７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（
１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）
ＩＲ（ヌジョール）：１７６０，１６５０ｃｍ−１ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．２３および３．４８（
２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）４．８８および４．
９８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），５．１８（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．２Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ，４．８Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｓ），７．２４（
１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），１１．９３（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ）

【００６０
】実施例１０ （１）　　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３７９
ｍｌ）と酢酸エチル（７．８４ｍｌ）中オキシ塩化燐（
０．４５７ｍｌ）の混合物を冷却下３０分間攪拌する。 この溶液に２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−ジフルオロメトキシイミノ酢酸（シン異性
体）（１．９６ｇ）を冷却下攪拌しながら加え、混合物
を３〜５℃で３０分間攪拌して活性化酸溶液を製造する
。一方、７β−アミノ−３−（４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル
）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸・二塩酸塩を
ジクロロメタン（４６．９８ｍｌ）中Ｎ−トリメチルシ
リルアセトアミド（６．４３ｇ）に溶解する。この溶液
に上記で得られた活性化酸溶液を冷却下加え、１．５時
間攪拌する。反応混合物をジエチルエーテル（８００ｍ
ｌ）で粉末化する。その沈殿物を濾取し、減圧乾燥する
。メタノール（２８．５ｍｌ）と濃塩酸（４．２８ｍｌ
）の混合物に得られた粉末を加え、室温で３時間攪拌す
る。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）で粉末化す
る。その沈殿物を濾取して、減圧乾燥する。水にその粉
末を加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ５に調整
する。溶液をＨＰ−２０（１００ｍｌ）を用いるカラム
クロマトグラフィーに付し、４０％イソプロピルアルコ
ール溶液で溶出する。目的物を含む画分を集め、減圧濃
縮してイソプロピルアルコールを除去する。残渣を凍結
乾燥して７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］−
３−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−４−イル）メチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（シン異性体）（０．６０ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３３００，１７６５，１６８０，
１５８０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．９−２．２（２Ｈ
，ｍ），２．８−３．２（２Ｈ，ｍ），３．２−３．５
（２Ｈ，ｍ），３．８−４．１（４Ｈ，ｍ），５．０６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｂｒ　　
ｓ），５．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，５Ｈｚ），
６．９３（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ）
，７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７２Ｈｚ），７．２５（２
Ｈ，ｂｒ　　ｓ），９．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１０−（１）と同様にして下記化合物を得る。 （２）　　７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］
−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−
ｂ］ピラゾール−１−イル）メチル−３−セフェム−４
−カルボン酸（シン異性体） ＩＲ（ヌジョール）：３３００，１７６０，１６６５，
１６００ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．２−３．５（２Ｈ
，ｍ），３．７−４．２（６Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ
），５．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，５Ｈｚ），６
．９３（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７２Ｈ
ｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．２６（
２Ｈ，ｂｒ　　ｓ），９．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ
） （３）　　７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］
−３−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１
−イル）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体） ＩＲ（ヌジョール）：３２００，１７６０，１６６０ｃ
ｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．２３および３．４
６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ），４．９２（２
Ｈ，ｂｒ　　ｓ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈ
ｚ），５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），５．８
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，７．９Ｈｚ），６．
９７（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７１．０
Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｂｒ
　　ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７
．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．９６（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ）

【００６１】実施例１１ 実施例７と同様にして下記の化合物を得る。 （１）　　７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド］
−３−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１
−イル）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチル（シン異性体） ＩＲ（ヌジョール）：１７７０，１７４０，１６７０ｃ
ｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．１５（９Ｈ，ｓ）
，３．３０および３．４３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８．
１Ｈｚ），４．８５および４．９５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ
＝１５．３Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ），５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），５．８
９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ），５．
９０および５．９７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
，６．９８（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７
１．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ
，ｂｒ　　ｓ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），９．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ） （２）　　７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラ
ゾール−１−イル）メチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチル（シン異性体）ＩＲ（ヌジ
ョール）：３３５０，１７８０，１７５０，１６７０，
１６００ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．１２（９Ｈ，ｓ）
，３．５２−３．７４（４Ｈ，ｍ），３．９２−４．０
５（４Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ
），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），５．８１
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４．８Ｈｚ），５．８
３および５．８８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），
６．６６（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ）
，７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．４９（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１１．３０（１Ｈ，ｂｒ
　　ｓ） （３）　　７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾ
ール−１−イル）メチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ピバロイルオキシメチル（シン異性体）ＩＲ（ヌジョ
ール）：１７８０，１７５０，１６７０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．１７（９Ｈ，ｓ）
，３．５１−４．１２（８Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，
ｓ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．３１（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．６９−５．９１（３Ｈ，
ｍ），６．７１（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｂｒ　
　ｓ），７．１７（２Ｈ，ｂｒ　　ｓ），９．５５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【００６２】実施例１２ ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸・ト
リフルオロ酢酸塩（シン異性体）（２．６ｇ）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）に５−メトキ
シメチル−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール（
３．９ｇ）を２０℃で攪拌しながら加え、同温で４時間
攪拌する。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）に注
ぎ、得られる析出物を濾取する。その析出物を水（２０
ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ３．０
に調整する。得られる溶液を溶出液として５％イソプロ
ピルアルコール溶液を用いてＨＰ−２０のカラムクロマ
トグラフィーに付し、目的とする画分を凍結乾燥して７
β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−［５−メトキシメチル−１−（１Ｈ−イミダゾ［１，
２−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシラート（シン異性体）（１５０ｍｌ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：１７８０，１７６０，１６６０，
１６００，１５２０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．２８（３Ｈ，ｓ）
，３．８６（３Ｈ，ｓ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５
Ｈｚ），４．９０−５．２８（２Ｈ，ｍ），５．６３（
１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），５．７４（２Ｈ，
ｂｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．９８
（１Ｈ，ｂｓ），８．１２（２Ｈ，ｂｓ），８．２１（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３
Ｈｚ），９．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

【００６３
】実施例１３ ７β−［２−（２−ホルミルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−クロロ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）
（２．５３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（
１５ｍｌ）に５−メチル−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ
］ピラゾール（２ｇ）を加え、室温で２．５時間攪拌し
た。反応混合物を酢酸エチル（２２５ｍｌ）とイソプロ
ピルエーテル（２２５ｍｌ）の混合物で粉末化した。 その粉末を濾取し、減圧乾燥した。メタノール（１５ｍ
ｌ）と濃塩酸（１．５ｍｌ）の混合物にその粉末を加え
、３時間室温で攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで粉
末化する。その粉末を濾取し、減圧乾燥する。水にその
粉末を加え、１Ｎ塩酸でｐＨ２に調整する。その水溶液
をＨＰ−２０のカラムクロマトグラフィーに付し、４０
％イソプロピルアルコール溶液で溶出する。目的物を含
む画分を集め、減圧濃縮してイソプロピルアルコールを
取り除く。残渣を凍結乾燥して、７β−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−３−［５−メチルー１−（１Ｈ−イミダゾ
［１，２−ｂ］ピラゾリオ）］メチル−３−セフェム−
４−カルボキシラート（シン異性体）（０．５３ｇ）を
得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３３００，３１３０，１７６０，
１６００，１５３０，１０３０ｃｍ−１ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６，δ）：２．９７および３．４１（２Ｈ，ＡＢ
ｑＪ＝１７．３Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．０
２（３Ｈ，ｓ），４．９６および５．１４（２Ｈ，ＡＢ
ｑ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４
．８Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，
４．８Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｂｒｓ），
７．９７（１Ｈ，ｓ），８．１５−８．２１（２Ｈ，ｍ
），９．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）

【００６４】実施例１４ ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸・ト
リフルオロ酢酸塩（シン異性体）（１．０８ｇ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２．２ｍｌ）に５−メ
チル−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール（０．
４８ｇ）を加え、３時間室温で攪拌する。反応混合物を
酢酸エチル（１０ｍｌ）で粉末化する。その粉末を濾取
し、減圧下五酸化二燐で乾燥する。水にその粉末を加え
、１Ｎ塩酸でｐＨ２に調整する。その水溶液をＨＰ−２
０（３０ｍｌ）のカラムクロマトグラフィーに付し、１
０％イソプロピルアルコール水溶液で溶出する。目的物
を含む画分を集め、減圧下濃縮してイソプロピルアルコ
ールを取り除く。残渣を凍結乾燥して、７β−［２−（
５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［５−メチ
ル−１−（１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリオ）
］メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート（シン
異性体）（０．０５ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３２５０，１７６０，１６００，
１０４０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．９４および３．４
０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，
ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ）４．９６および５．１３（
ＡＢｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４
．９Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，
４．９Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）
，７．９８（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ），８．１−８．２（４
Ｈ，ｍ），９．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）

【０
０６５】７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾー
ル−１−イル）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸
（シン異性体）（２．１ｇ）のエタノール（１４．７ｍ
ｌ）と水（２．１ｍｌ）の混合物溶液に室温で２モル硫
酸溶液（２．１ｍｌ）を加える。混合物を３時間室温で
攪拌した後得られる析出物を濾取して７β−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミ
ダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−１−イル）メチル−３
−セフェム−４−カルボン酸・硫酸塩（シン異性体）（
１．９４ｇ）を得る。 ＩＲ（ヌジョール）：３２１０，１７６５，１７１０，
１６６０，１６１０ｃｍ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．４６−４．１４（
８Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ），５
．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，５Ｈｚ），６．７９
（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ），９．６
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式： ［式中、Ｒ１はアミノまたは保護されたアミノ、ＺはＮ
   またはＣＨ、 （式中、Ｒ３は水素または有機基を意味する）、Ｒ２は
   カルボキシ、保護されたカルボキシまたはＣＯＯ−、Ａ
   はオキソを有していてもよい低級アルキレンまたは低級
   アルケニレン、Ｒ６は水素、低級アルキルまたは低級ア
   ルコキシカルボニル、ＹはＮまたはＮ＋−Ｒ４（式中Ｒ
   ４は低級アルキルまたは低級アルコキシ（低級）アルキ
   ルを意味する）を意味し、但し、（ｉ）　　ＹがＮの時
   、Ｒ２はカルボキシまたは保護されたカルボキシであり
   （ｉｉ）ＹがＮ＋−Ｒ４の時、Ｒ２はＣＯＯ−である。 ］ で示される新規セフェム化合物およびその塩。
2. 【請求項２】　　一般式： ［式中、Ｒ２はカルボキシ、保護されたカルボキシまた
   はＣＯＯ−、Ａはオキソを有していてもよい低級アルキ
   レンまたは低級アルケニレン、Ｒ６は水素、低級アルキ
   ルまたは低級アルコキシカルボニル、ＹはＮまたはＮ＋
   −Ｒ４　　（式中Ｒ４は低級アルキルまたは低級アルコ
   キシ（低級）アルキルを意味する）を意味し、但し、（
   ｉ）　　ＹがＮの時、Ｒ２はカルボキシまたは保護され
   たカルボキシであり （ｉｉ）ＹがＮ＋−Ｒ４の時、Ｒ２はＣＯＯ−である。 ］ で示される新規セフェム化合物およびその塩。