JPH0521907B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、アルカンカルボン酸の塩とりわけ式 ｛式中R₁は式 〔式中X₁とX₂とは水素原子でありX₃はイソブ
チル基あるか、X₁とX₃とは水素原子でありX₂は
ベンゾイル基であるか、X₁は水素原子でありX₂
は塩素原子でありX₃は３−ピロリン−１−イル
基であるか、またはX₁は水素原子でありX₂は式
−CH＝CH−Ｃ（OCH₃）＝CH−X₄で表わされる
基でありX₃はX₄との結合を示すものである〕 で表わされる基であつてR₂はメチル基であるか、
R₁は前記式（ａ）（ただしX₂とX₃とは水素原
子でありX₁は２，６−ジクロル−アニリノ基で
あるものとする）で表わされる基であつてR₂は
水素原子であるか、またはR₁は式 〔式中X₅は前記式（）中のメチン基との結
合を示しX₆とX₇とは水素原子でありX₈はｐ−メ
チルベンゾイル基でありＹは窒素原子でありX₉
はメチル基であるか、X₅はメチル基でありX₆は
式（）中のメチン基との結合を示しX₇は式−
CH＝CCOCH₃）−CH＝CH−X₁₀で表わされる基
でありX₈はX₁₀との結合を示しＹは窒素原子であ
りX₉はｐ−クロルベンゾイル基であるか、また
はX₅はメチル基でありX₆は式（）中のメチン
基との結合を示しX₇は式−CH＝Ｃ（Ｆ）−CH＝
CH−X₁₁で表わされる基でありX₈はX₁₁との結合
を示しＹは炭素原子でありX₉は（ｐ−メタンス
ルフイニルフエニル）−メチレン基である〕 で表わされる基であつてR₂は水素原子であり、
R₃とR₄とR₅とは互いに独立に水素原子、脂肪族
基、またはR₃とR₄とR₅との２個が一緒になつて
アザ、オキサまたはチア介在のまたは置換されて
いないかまたは置換されている２個の脂肪族基で
あるがここでR₃とR₄とR₅との少くとも１個は水
素原子でないものとする｝ で表わされる化合物を場合により異性体の形で、
局所用の通常の担体および（または）賦形剤とと
もに含む、局所用の薬学的組成物、局所用の抗炎
症剤および（または）鎮痛剤としての前記式
（）で表わされる化合物の使用方法、前記式
（）で表わされる新規化合物およびその製法に
関する。 局所用の薬学的組成物とはとりわけ、皮膚を通
して吸収できる形で、例えば局所用の通常の担体
および（または）賦形剤と一緒に活性成分が存在
する薬学的組成物を意味する。 脂肪族基R₃，R₄またはR₅は好ましくは置換さ
れていないかまたはアミノ基、式

【式】で表わされる基、ま たは水酸基で置換されている低級アルキル基であ
る。そのような基としては例えば低級アルキル
基、アミノ−低級アルキル基、ヒドロキシ低級ア
ルキル基またはオリゴ−ヒドロキシ−低級アルキ
ル基である。 ２価の脂肪族基は例えば４〜７員の低級アルキ
レン基であり、また置換されていないかまたは置
換されているアザまたはオキサまたはチアに介在
されている２価の脂肪族基は例えば４〜７員の３
−アザ−、３−オキサ−または３−チア−低級ア
ルキレン基であり、ここでアザは例えば低級アル
キル基によつて置換されていることができる。 本明細書において『低級』の用語を有機基およ
び有機化合物に関して使う時は好ましくは炭素原
子７個まで、最も好ましくは４個までのものを意
味する。 本明細書において以下の一般的な定義は、好ま
しくは以下に記載の意味をもつ。 低級アルキル基は例えばメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基、ｓ−ブチル基またはｔ−ブチ
ル基およびこれらに対応するペンチル基、ヘキシ
ル基またはヘプチル基である。 アミノ低級アルキル基は好ましくはアミノメチ
ル基、２−アミノエチル基、３−アミノプロピル
基または４−アミノブチル基である。 ヒドロキシ−低級アルキル基はとりわけ水酸基
および例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキ
シエチル基、２−または３−ヒドロキシプロピル
基または２−、３−または４−ヒドロキシブチル
基である。 オリゴ−ヒドロキシ低級アルキル基は少なくと
も２個の水酸基を含む基であり、例えば１，２−
ジヒドロキシエチル基、２，３−ジ−または１，
２，３−トリヒドロキシプロピル基、２，３，４
−トリヒドロキシブチル基、２，３，４，５−テ
トラヒドロキシペンチル基またはとりわけＤ−グ
ルカミンから誘導され２，３，４，５，６−ペン
タヒドロキシヘキシル基さらにジ（ヒドロキシメ
チル）メチル基、トリ（ヒドロキシメチル）メチ
ル基または２−（ジヒドロキシメチル）エチル基
である。 ４〜７員の低級アルキレン基は好ましくは１，
４−ブチレン基、１，５−ペンチレン基、１，６
−ヘキシレン基および１，７−ヘプチレン基であ
る。 ４〜７員の３−アザ−、３−オキサ−または３
−チア−低級アルキレン基は好ましくは３−アザ
−、３−Ｎ−低級アルキル−アザ−例えば３−Ｎ
−メチル−アザ−および３−オキサ−または３−
チア−１，５−ペンチレン基、さらにこれらに対
応するブチレン基、ヘキシレン基またはヘプチレ
ン基である。 式 で表わされる化合物またはその塩は公知である。
これらの化合物および塩基とその塩は例えば非ス
テロイド系抗炎症剤として炎症状態の治療に使
う。これらの化合物を含む組成物はたいてい経口
的および経腸的または非経腸的に投与するが、こ
の投与形では副作用、特に胃腸管への作用例えば
胃腸管粘膜の潰瘍が観察される。種種の形の炎症
性疾患とりわけ軟組織のリウマチの治療の目標
は、主に全身性の療法に関して起こる副作用を避
けることである。活性成分を炎症部位に浸透させ
ることに確実に成功するならば、その目標は局所
用薬による治療によつて達成するのが好ましい。
しかし式（ａ）で表わされる化合物を使うと経
皮投与による療法はしばしば失敗に終わる。その
理由は治療上効果のある量の活性成分を皮膚を通
して損傷組織にまで浸透させることが十分確実に
できないからである。 本発明は式（）で表わされる化合物が卓越し
た経皮浸透性および吸収性を持つという驚くべき
観察に基づく。 さらに式（）で表わされる化合物は顕著な抗
炎症作用および鎮痛作用を持つ。『Helv.Physiol.
Acta』第25巻、第156頁（1967年）に従つて行う
カオリン浮腫試験において例えば活性成分約0.5
〜５％を含むゲルを脱毛している実験動物のラツ
トの背中にすりこむことによつてラツトの足の腫
れが著しく減少することで抗炎性活性を示すこと
がきる（『Arzneimittel−Forschung』第27（）
巻、第1326頁、1977年、参照）。さらに活性成分
の抗炎症活性は、例えば約0.5〜５％の濃度のゲ
ルとして局所用に適用すると、カラジーン
（carageen）の皮下注射でラツトに起こる膿瘍形
成を阻害することから推察できる（『Arzneimi−
ttel−Forschung』第27（）巻、第1326頁、1977
年参照）。 式（）で表わされる化合物は約1.0〜120mgの
範囲で経口投与するとフエニル−ｐ−ベンゾキノ
ンのたうち試験（『J.Pharmacol.Therap.』第125
巻、第237頁、1959年参照）による検定で顕著な
鎮痛作用を示す。 従つて式（）で表わされる化合物は経皮投与
用に最も適した抗炎症剤でありさらに鎮痛剤とし
ても使える。 従つて本発明は前記式（）（式中R₁およびR₂
は前記の意味を持ち、R₃，R₄およびR₅は互いに
独立に水素原子、置換されていないかまたはアミ
ノ基、式

【式】で表わされ る基または水酸基によつて置換されている低級ア
ルキル基であるか、またはR₃とR₄とR₅とのうち
の２個が一緒になつて４〜７員の低級アルキレン
基または置換されていないかまたは低級アルキル
基によつて置換されているアザまたはオキサまた
はチア介在の４〜７員の低級アルキレン基である
がここでR₃とR₄とR₅との少くとも１個は水素原
子でないものとする）で表わされる化合物を含む
局所用の薬学的組成物および局所用に用いる抗炎
症剤および（または）鎮痛剤としてのこれらの化
合物の使用法に関する。 これらの組成物は例えば前記式（）（式中R₁
およびR₂は前記の意味を持ち、R₃，R₄およびR₅
は互いに独立に水素原子、低級アルキル基、アミ
ノ−低級アルキル基、式

【式】で表わされる基で置 換されている低級アルキル基、ヒドロキシ−低級
アルキル基、オリゴ−ヒドロキシ低級アルキル基
であるか、またはR₃，R₄およびR₅のうちの２個
が一緒になつて４〜７員の低級アルキレン基また
は非置換またはＮ−低級アルキル置換アザまたは
オキサまたはチア介在４〜７員低級アルキレン基
である）で表わされる化合物を含む局所用の薬学
的組成物から成る。 本発明は特に前記式（）〔式中R₁およびR₂は
前記の意味を持ち、R₃，R₄およびR₅は互いに独
立に炭素原子４個までの低級アルキル基例えばメ
チル基またはエチル基または炭素原子数４個まで
のヒドロキシ−低級アルキル基例えば２−ヒドロ
キシエチル基であるか、またはR₃とR₄とR₅のう
ち１個が水素原子であつて他の２個が互いに独立
に炭素原子４個までの低級アルキル基例えばエチ
ル基、炭素原子４個までのヒドロキシ−低級アル
キル基例えば２−ヒドロキシエチル基または２−
ヒドロキシプロピル基であるか、または２個が一
緒になつて４〜７員の低級アルキレン基例えば
１，４−ブチレン基または１，５−ペンチレン
基、４〜７員の非置換またはＮ−低級アルキル置
換アザ低級アルキレン基また４〜７員のオキサ−
またはチア低級アルキレン基例えば３−アザ−、
３−オキサ−または３−チア−１，５−ペンチレ
ン基であるか、または２個のうちの１個が炭素原
子４個までの低級アルキル基例えばメチル基であ
り他の１個がオリゴ−ヒドロキシ低級アルキル基
例えばＤ−グルカミンから誘導される２，３，
４，５，６−ペンタヒドロキシ−１−ヘキシル基
であるか、またはR₃，R₄およびR₅のうち２個が
水素原子であり他の１個が炭素原子４個までの低
級アルキル基例えばエチル基、炭素原子４個まで
のヒドロキシ−低級アルキル基例えば２−ヒドロ
キシエチル基、炭素原子４個までのオリゴ−ヒド
ロキシ低級アルキル基例えばトリス（ヒドロキシ
メチル）メチル基、炭素原子４個までのアミノ−
低級アルキル基例えば２−アミノエチル基または
式

【式】（式中alkは炭 素原子４個までの低級アルキレン基例えばエチレ
ン基である）で表わされる基である〕で表わされ
る化合物を含む局所用の薬学的組成物および局所
用に用いる抗炎症剤および（または）鎮痛剤とし
てのこれらの化合物の使用法に関する。 本発明はさらにとりわけ前記式（）〔式中、
R₁は前記式（ａ）（式中、X₁は水素原子であり
X₂は式−CH＝CH−Ｃ（OCH₃）＝CH−X₄で表わ
される基でありX₃はX₄との結合を表わす）で表
わされる基でありR₂はメチル基であるか、また
はR₁は前記式（ａ）（式中、X₁は２，５−ジク
ロルアニリノ基でありX₂およびX₃は水素原子で
ある）で表わされる基でありR₂は水素原子であ
るか、またはR₁は前記式（ｂ）（式中、X₅はメ
チル基でありX₆は式（）中のメチル基との結
合を示しX₇は式−CH＝Ｃ（OCH₃）−CH＝CH−
X₁₀で表わされる基でありX₈はX₁₀との結合を示
しＹは窒素原子でありX₉はｐ−クロルベンゾイ
ル基である）で表わされる基である）で表わされ
る基でありR₂は水素原子であり、R₃，R₄および
R₅は前段落に記載の意味を持つ）で表わされる
化合物を含む局所用の薬学的組成物および局所用
に用いる抗炎症剤および（または）鎮痛剤として
のこれらの化合物の使用法に関する。 最もくわしくは本発明は前記式（）（式中、
R₁およびR₂は前段落に記載の意味を持ち、R₃，
R₄およびR₅は炭素原子４個までのヒドロキシ−
低級アルキル基例えば２−ヒドロキシエチル基で
あるか、またはR₃，R₄およびR₅のうち１個は水
素原子であり他の２個は水素原子４個までの低級
アルキル基例えばエチル基、炭素原子４個までの
ヒドロキシ低級アルキル基例えば２−ヒドロキシ
エチル基または４〜７員のオキサ−低級アルキレ
ン基例えば３−オキサ−１，５−ペンチレン基で
ある）で表わされる化合物を含む局所用の薬学的
組成物および局所用に用いる抗炎症剤および（ま
たは）鎮痛剤としてのこれらの化合物の使用法に
関する。 本発明は好ましくは前記式（）〔式中、R₁は
前記式（ａ）（式中、X₁は２，６−ジクロルア
ニリノ基でありX₂およびX₃は水素原子である）
で表わされる基であり、R₂は水素原子であり、
R₃，R₄およびR₅は前段落に記載の意味を持つ〕
で表わされる化合物を含む局所用の薬学的組成物
および局所用に用いる抗炎症剤および（または）
鎮痛剤としてのこれらの化合物の使用法に関す
る。 最も好ましくは本発明は前記式（）（式中、
R₁およびR₂は前段落に記載の意味を持ち、R₃，
R₄およびR₅のうちの１個は水素原子であり他の
２個は炭素原子４個までの低級アルキル基例えば
エチル基または４〜７員の３−オキサ−低級アル
キレン基例えば３−オキサ−１，５−ペンチレン
基である）で表わされる化合物を含む局所用の薬
学的組成物および局所用に用いる抗炎症剤および
（または）鎮痛剤としてのこれらの化合物の使用
法に関する。 本発明は特に実施例に記載の局所用の薬学的組
成物および局所用に用いる抗炎症剤および（また
は）鎮痛剤としてのこれらの化合物の使用法に関
する。 本発明はまた、局所用の薬学的組成物の製法に
も関する。 本発明の製法は前記式（）で表わされる化合
物を局所用の通常の担体および（または）賦形剤
とともに混合することから成る。 本発明はまた前記式（）〔式中、R₁は式（
ａ）で表わされる基でありX₁は水素原子であり
X₂は式−CH＝CH−Ｃ（OCH₃）＝CH−X₄の基で
ありX₃はX₄との結合を示しR₂はメチル基であり
R₃とR₄とR₅とはエチル基または２−ヒドロキシ
エチル基であるかまたはR₃とR₄とR₅とのうちの
１個は水素原子であつて他はエチル基、２−ヒド
ロキシエチル基または３−オキサ−１，５−ペン
チレン基であるか、R₁は式（ａ）で表わされ
る基でありX₁は２，６−ジクロルアニリノ基で
ありX₂とX₃とは水素原子でありR₂は水素原子で
ありR₃とR₄とR₅とのうちの１個は水素原子であ
つて他はエチル基であるかまたはR₃とR₄とR₅と
は各各２−ヒドロキシエチル基であるか、あるい
はR₁は式（ｂ）で表わされる基でありX₅はメ
チル基でありX₆は式（）中のメチン基との結
合を示しX₇は式−CH＝Ｃ（OCH₃）＝CH−X₁₀の
基でありX₈はX₁₀との結合を示しＹは窒素原子で
ありX₉はｐ−クロルベンゾイル基でありR₂は水
素原子でありR₃とR₄R₅とは炭素原子４個までの
ヒドロキシ低級アルキル基例えば２−ヒドロキシ
エチル基またはエチル基であるかまたはR₃とR₄
とR₅とのうちの２個が炭素原子４個までのヒド
ロキシ低級アルキル基例えば２−ヒドロキシエチ
ル基またはエチル基であつて他が水素原子である
かまたはR₃とR₄とR₅とのうちの１個が炭素原子
４個までのヒドロキシ低級アルキル基またはエチ
ル基であり他が水素原子である〕で表わされる新
規化合物、またはその異性体、その使用法、それ
らの化合物を含む薬学的組成物およびその製法に
関する。 本発明はさらに式（）で表わされる新規化合
物特にR₁が式（ａ）〔ここでX₁は水素原子であ
り、X₂は式−CH＝CH−Ｃ（OCH₃）＝CH−X₄で
あり、X₅はX₃との結合を示すものである）で表
わされる基であり、R₂がメチル基であり、そし
てR₃，R₄ならびにR₃がエチル基または２−ヒド
ロキシエチル基であるかあるいは基R₃，R₄およ
びR₅のうちの１つが水素原子であり、他がエチ
ル基、２−ヒドロキシエチル基または３−オキサ
−１，５−ペンチレン基であるような化合物に関
する。 本発明はさらに式（）で表わされる新規化合
物特にR₁が式（ａ）（ここでX₁は２，６−ジク
ロルアニリノ基であり、X₂およびX₃は水素原子
である）で表わされる基であり、R₂が水素原子
であり、そしてR₃，R₄ならびにR₅のうちの１つ
が水素原子であり、他がエチル基であるかあるい
は基R₃，R₄およびR₅が２−ヒドロキシエチル基
であるような化合物に関する。 本発明はさらにとりわけ式（）で表わされる
新規化合物特にR₁が式（ｂ）〔ここでX₅はメチ
ル基であり、X₆は式（）のメチン基との結合
を示しており、X₇は式−CH＝Ｃ（OCH₃）−CH
＝CH−X₁₀であり、X₈はX₁₀との結合を示してお
り、Ｙは窒素原子であり、そしてX₉はｐ−クロ
ルベンゾイル基である〕で表わされる基であり、
R₂は水素原子であり、そしてR₃，R₄ならびにR₅
が炭素原子を４個まで持つヒドロキシ低級アルキ
ル基例えば２−ヒドロキシエチル基またはエチル
基であるかあるいは基R₃，R₄およびR₃のうちの
２つが炭素原子を４個まで持つヒドロキシ低級ア
ルキル基例えば２−ヒドロキシエチル基またはエ
チル基であり、他が水素原子あるかあるいは基
R₃，R₄およびR₅のうちの１つが炭素原子を４個
まで持つヒドロキシ低級アルキル基例えば２−ヒ
ドロキシエチル基またはエチル基であり、他が水
素原子であるような化合物に関する。 本発明はとりわけ例により得られる新規化合物
ならびにそして記載のその製法に関する。 式（）で表わされる化合物は出発物質および
処理方法の選択に応じて可能な異性体またはそれ
らの混合物例えば光学異性体例えば鏡像異性体ま
たはジアステレオ異性体あるいは幾何異性体例え
ばシス−トランス異性体として得ることができ
る。その際、光学異性体は純粋な対掌体の形でお
よび（または）ラセミ体として存在する。得られ
たラセミ体または幾何異性体の混合物は成分の化
学−物理的差異により純粋な要素に分けることが
できる。従つて例えば光学的対掌体のラセミ体を
それ自体公知の方法例えばクロマトグラフイー的
方法、分別結晶、微生物または酵素により相当す
る対掌体に分けることができる。さらにラセミ体
中の他の対掌体の変換により例えば光学的対掌体
を豊富にすることができる。式（）で表わされ
る新規化合物の異性体もまた本発明の目的の構成
要素である。 本発明はまたそれ自体公知の方法によつて得ら
れる式（）で表わされる新規化合物の製法にも
関する。 好ましい方法の変形は例えば式 で表わされる有機カルボン酸またはその塩〔これ
は式（）の塩とは異なる塩である）と式 で表わされるアミノまたはその酸付加塩少くとも
等モル量とを反応させ、所望により得られた式
（）で表わされる化合物を式（）で表わされ
る別の化合物に変え、および（または）得られた
異性体の混合物をその個個の成分に分解すること
から成る。 （ａ）で表わされる酸と式（ｂ）で表わさ
れるアミンとのモル比は所望の塩の選択または式
（ｂ）で表わされる相当する化合物における置
換されたアミノ基の数に依存する。 式（ｂ）で表わされるアミンの酸付加塩とし
ては例えば相当するハロゲン化水素酸例えば塩酸
塩を使用する。 式（ａ）で表わされる化合物と式（ｂ）で
表わされる化合物との反応を好ましくは不活性溶
媒または希釈剤中、必要な場合は冷却および加熱
しながら、例えば約０〜100℃の温度範囲好まし
くは室温で、密閉容器中および（または）不活性
ガス雰囲気中例えば窒素中で行う。 適当な溶媒および希釈剤の例は水、アルコール
例えば低級アルカノール例えばメタノールまたは
エタノール、エーテル例えばジ−低級アルキルエ
ーテル例えばジエチルエーテル、環式エーテル例
えばジオキサンまたはテトラヒドロフラン、ケト
ン例えばジ−低級アルキルケトン例えばアセト
ン、カルボン酸エステル例えば低級アルカンカル
ボン酸エステル例えば酢酸エチル、アミド例えば
Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミド例えばＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、スルホキシド例えばジ−
低級アルキルスルホキシド例えばジメチルスルホ
キシド、またはそれらの混合物である。 式（ａ）および式（ｂ）で表わされる出発
物質は公知である。 本発明はまた出発物質をその場で製造するかま
たは出発物質を反応条件下で誘導体から得、およ
び（または）出発物質を異性体の混合物または純
粋な異性体の形で使用する方法の具体例にも関す
る。 式（ａ）で表わされる出発物質を例えば反応
条件下、相当するエステル例えば低級アルキルエ
ステルから塩基例えばアミン例えばジメチルアミ
ンの存在下加水分解により生成することができ
る。式（ｂ）で表わされるアミンを例えば酸付
加塩例えばハロゲン化物例えば塩酸塩の形で使用
でき、そして塩基例えばアミンの存在下で遊離の
形にできる。 本発明の方法において、特に有効な化合物を作
るような出発物質が好ましい。 本発明の局所用の薬学的組成物は式（）で表
わされる化合物とともに薬学的に容認できる担体
または賦形剤を含有する。活性成分の１日の服用
量は患者の年令および個個の状態および適用の仕
方にも依存する。 適当な局所用の薬学的組成物は活性成分を約
0.5〜約５％含有している第１にクリーム、軟膏
およびゲルならびにペースト、泡、チンキおよび
溶液の形である。 クリームまたはローシヨンは水50％以上含有す
る水中油乳剤である。油性基剤として主に脂肪ア
ルコール例えばラムリルアルコール、セチルアル
コールまたはステアリルアルコール、脂肪酸例え
ばパルミチン酸またはステアリン酸、液体〜固型
ろう例えばミリスチン酸イソプロピル、羊毛ろう
または蜜ろうおよび（または）炭化水素例えば石
油ゼリー（ペトロラタム）またはパラフイン油を
使用する。適当な乳化剤は主に親水性の表面活性
物質例えば相当する非−イオン性乳化剤例えばポ
リアルコールの脂肪酸エステルまたはそのエチレ
ンオキシド付加物例えばポリグリセリンの脂肪酸
エステルまたはポリオキシエチレンソルビタンの
脂肪酸エステル（トウイーン）、ポリオキシエチ
レンの脂肪酸エーテルまたはエステルまたは相当
するイオン性乳化剤例えば脂肪アルコールサルフ
エートのアルカリ金属塩例えばラウリル硫酸ナト
リウム、セチル硫酸ナトリウムまたはステアリル
硫酸ナトリウムであり、これらを通常脂肪アルコ
ール例えばセチルアルコールまたはステアリルア
ルコールの存在下で使用する。水性相への添加剤
は蒸発中の水分の損失を減ずる助剤例えばポリア
ルコール例えばグリセリン、ソルビトール、プロ
ピレングリコールおよび（または）ポリエチレン
グリコールならびに防腐剤、香料等を含有する。 軟膏またはローシヨンは水または水性相を70％
まで、しかし好ましくは約20〜50％含む水中油乳
剤である。油性相は主に炭化水素例えば石油ゼリ
ー、パラフイン油および（または）硬質パラフイ
ンから成り、これらは好ましくは水−吸着を改良
するのに適しているヒドロキシ化合物例えば脂肪
アルコールまたはそのエステル例えばセチルアル
コールまたは羊毛ろうアルコールまたは羊毛ろう
を含有する。乳化剤は相当する親油性物質例えば
ソルビタン脂肪酸エステル（スパン）例えばソル
ビタンオレフイン酸エステルおよび（または）ソ
ルビタンイソステアリン酸エステルである。水性
相への添加剤は湿潤剤例えばポリアルコール例え
ばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビト
ールおよび（または）ポリエチレングリコールな
らびに防腐剤、香料等を含有する。 ミクロ乳剤は次の４成分すなわち水と乳化剤例
えば界面活性剤例えばエマルジン と脂質例えば
非極性例えばパラフイン油と親油性基を含有する
アルコール例えば２−オクチルドデシノールとに
基く等方性系である。所望により他の成分をミク
ロ乳剤に加えることができる。油を含んだ軟膏は
無水であり、基剤として特に炭化水素例えばパラ
フイン、石油ゼリーおよび（または）液状パラフ
イン、およびまた天然または部分的に合成の脂肪
例えばヤシ油脂肪酸トリグリセリドまたは好まし
くは硬化油例えば水和した落花生またはキヤスタ
ー油、ならびにグリセリンの脂肪酸部分エステル
例えばグリセリンモノーおよびジ−ステアリン酸
エステル、そして軟膏に関して記載した水−吸着
の増加のために例えば脂肪アルコール、乳化剤お
よび（または）添加剤を含有する。 ゲルの場合、水性ゲル、無水ゲルおよび含水量
が低くて膨潤性ゲル形成材料から成るゲルの間に
区別がある。第１に無機または有機高分子に基く
透明なヒドロゲルを使用する。ゲル形成性の高分
子無機成分は主に含水ケイ酸塩例えばケイ酸アル
ミニウム例えばペントナイト、ケイ酸アルミモニ
ウムマグネシウム例えばベーグムまたはコロイド
状シリカ例えばエーロシルである。高分子有機物
質として例えば天然、半合成または合成高分子を
使用する。天然および半合成ポリマーは例えば最
も広い異なる種類の炭水化物成分を持つ多糖類例
えばセルロース、でんぷん、トラガカント、アラ
ビアゴム、寒天、ゼラチン、アルギン酸およびそ
の塩例えばアルギン酸ナトリウムおよびそれらの
誘導体例えば低級アルキルセルロース例えばメチ
ルまたはエチルセルロース、カルボキシ−または
ヒドロキシ−低級アルキルセルロース例えばカル
ボキシメチルセルロースまたはヒドロキシエチル
セルロースから誘導される。合成ゲル形成高分子
の成分は例えば相当する置換された不飽和の脂肪
族例えばビニルアルコール、ビニルピロリドン、
アクリル酸またはメタクリル酸である。前記ポリ
マーの例はポリビニルアルコール誘導体例えばポ
リビオール、ポリビニルピロリドン例えばコリド
ン、ポリアクリレートおよびポリメタクリレート
例えばロハギツト（Rohagit）Ｓ またはエウデ
イスペルト（Eudispert） である。通常の添加
剤例えば防腐剤または香料をゲルに加えることが
できる。 ペーストは分泌物を吸収する粉末状成分例えば
金属酸化物例えば酸化チタンまたはは酸化亜鉛お
よびタルクおよび（または）ケイ酸アルミニウム
（これらは存在する水分または分泌物と結合する
働きを持つ）を含有するクリームおよび軟膏であ
る。 泡状物は圧力一定の分散物から得られ、これは
推進薬として使用するハロゲン化炭化水素例えば
クロルフルオロ低級アルカン例えばジクロルジフ
ルオロメタンおよびジクロルテトラフルオロエタ
ンをを含むエーロゾル状の水中液体油乳剤であ
る。油性相としてとりわけ炭化水素例えばパラフ
イン油、脂肪アルコール例えばセチルアルコー
ル、脂肪酸エステル例えばミリスチン酸イソプロ
ピルおよび（または）他のろうを使用する。乳化
剤としてとりわけ主に親水性の乳化剤例えばポリ
オキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル（ト
ウイーン）と主に親油性の乳化剤例えばソルビタ
ン脂肪酸エステル（スパン）との混合物を使用す
る。さらに通常の添加剤例えば防腐剤等を使用す
る。 チンキおよび溶液は一般にエタノール性基剤か
ら成り、そこに水分の損失を減ずる湿潤剤として
とりわけポリアルコール例えばグリセリン、グリ
コールおよび（または）ポリエチレングリコール
および脂肪回復物質例えば低級ポリエチレングリ
コールの脂肪酸エステルすなわちエタノールによ
り皮膚から離れる脂肪物質の代用品として水性混
合物中に溶解している親油性物質を添加でき、そ
して必要な場合は他の助剤および添加剤を添加す
る。 局所用の薬学的組成物は公知の方法例えば基剤
または必要な場合は基剤の一部に活性成分を溶解
または懸濁することにより得られる。活性成分を
溶液の形で処理する場合、通常乳化する前にこれ
を１相または２相に溶解し、そして活性成分を懸
濁液の形で処理する場合、乳化する前にこれを基
剤の一部と混合し、そしてそれから組成物の残り
を加える。 本発明は経皮投与の抗炎症剤および（または）
鎮痛剤として好ましくは適当な薬学的組成物の形
で式（）で表わされる新規化合物を使用する方
法にも関する。 以下の例は本発明を説明するがこれらは本発明
の範囲に限定するものではない。 例 １ エーテル40ml中に２−（２，６−ジクロルアニ
リノ）−フエニル酢酸２ｇを含む溶液にジエチル
アミン２mlを加える。この溶液を10分間還流しな
がら加温し、そして冷却して圧力を少くして濃縮
するとその際ジエチルアンモニウム−２−（２，
６−ジクロルアニリノ）−フエニルアセテートが
晶出する。この無色の結晶をろ過するとその融点
110〜115゜（分解）であり、そして室温で高真空で
乾燥する。 同様な方法でジエチルアミンと２−（６−メト
キシ−２−ナフチル）−プロピオン酸から出発し
てジエチルアンモニウム−〔２−（６−メトキシ−
２−ナフチル）〕−プロピオネート融点72〜83゜（分
解）が得られ、そしてジエチルアミンと〔１−
（ｐ−クロルベンゾイル）−５−メトキシ−２−メ
チル−３−インドリル〕−酢酸から出発してジエ
チルアンモニウム−〔１−（ｐ−クロルベンゾイ
ル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドリ
ル〕−アセテート融点98〜125゜（分解）が得られ
る。 例 ２ 酢酸エチルエステル230ml中に２−（２，６−ジ
クロルアニリノ）−フエニル−酢酸10ｇを含む溶
液に、水10mlに溶かしたトリス−（ヒドロキシメ
チル）−メチルアミン4.53ｇの溶液を室温で強く
かきまぜながら10分以内に滴加する。その際直ち
に塩が沈でんする。次になお30分間室温でかきま
ぜを続けそして溶媒を回転式蒸発器で除去する。
白い結晶性の残分をアセトン／水（１：１）１
中に約50゜で溶解する。この熱い溶液を回転式蒸
発器中で最初の結晶が沈でんするまで濃縮する。
その後０℃で結晶させ、沈でんする白い薄片状の
結晶を吸引ろ過しそして高度真空で乾燥する。こ
うして得たトリス−（ヒドロキシメチル）−メチル
−アンモニウム−２−（２，６−ジクロルアニリ
ノ）−フエニルアセテートは融点202〜204℃をも
つ。 例 ３ 酢酸エチルエステル230ml中に２−（２，６−ジ
クロルアニリノ）−フエニル酢酸10ｇを含む溶液
に、酢酸エチルエステル30ml中に溶かしたトリエ
タノールアミン5.52ｇを室温で強くかきまぜなが
ら10分以内に滴加する。その際直ちに塩が析出す
る。次いでなお30分間かきまぜを続けそして溶媒
を回転式蒸発器中で除去する。白い結晶性の残分
を少量の熱いエタノールに溶解しそして０℃で結
晶を析出させる。白い結晶を吸引ろ過しそして高
真空下で乾燥する。トリエタノールアンモニウム
−２−（２，６−ジクロルアニリノ）−フエニルア
セテート137〜138℃で融解する。 例 ４ 酢酸エチルエステル230ml中に２−（２，６−ジ
クロルアニリノ）−フエニル酢酸10ｇを含む溶液
に、酢酸エチルエステル30ml中にジエタノールア
ミン3.89ｇを懸濁した液を室温で強くかきまぜな
がら10分以内に滴加する。この際生成した塩は直
ちに沈でんする。次いでさらに30分間室温でかき
まぜを続けそして溶媒を回転式蒸発器で除去す
る。黄色味のある結晶性の残分を少量の沸騰エタ
ノールに溶解し、その溶液を０℃に静置すると、
ジエタノールアンモニウム−２−（２，６−ジク
ロルアニリノ）−フエニルアセテートが晶出し融
点130〜132℃を示す。 例 ５ 酢酸エチルエステル230ml中に２−（２，６−ジ
クロルアニリノ）−フエニル酢酸10ｇを含む溶液
に、酢酸エチルエステル30ml中に溶かしたモルホ
リン3.22ｇを室温で強くかきまぜながら10分以内
に滴加する。モルホリンの添加後約10分して塩が
沈でんする。その後１時間室温でさらにかきまぜ
を続けそして溶媒を回転式蒸発器で除去する。次
いで白い結晶性の残分を沸騰エタノールに溶解す
る。モルホリニウム−２−（２，６−ジクロルア
ニリノ）−フエニルアセテートが０℃で晶出し、
それは162〜165℃で融解する。 同様な方法で次の化合物が得られる。 モルホリンと２−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）プロピオン酸から出発してモルホリニウム−
〔２−（６−メトキシ−２−ナフチル）〕−プロピオ
ネート、モルホリンと〔１−（ｐ−クロルベンゾ
イル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インド
リル〕酢酸から出発してモルホリニウム−〔１−
（ｐ−クロルベンゾイル）−５−メトキシ−２−メ
チル−３−インドリル〕−アセテート。 例 ６ 酢酸エチルエステル230ml中に２−（２，６−ジ
クロルアニリノ）−フエニル酢酸10ｇを含む溶液
に、酢酸エチルエステル30ml中にジイソプロパノ
ールアミン4.93ｇを含む液を室温で強くかきまぜ
ながら５分以内に滴加する。少時間後塩が沈でん
する。さらに１時間かきまぜを続けそして溶媒を
回転式蒸発器で除去し、そして白い結晶性の残分
を少量の沸騰エタノールに溶解する。この溶液を
０℃に静置するとジイソプロパノールアンモニウ
ム−２−（２，６−ジクロルアニリノ）−フエニル
アセテートが晶出し、それは融点165〜170℃をも
つ。 例 ７ エタノール100ml中のＮ−メチル−Ｄ−グルカ
ミン6.64ｇの懸濁液を酢酸エチルエステル230ml
中の２−（２，６−ジクロルアニリノ）−フエニル
酢酸10ｇといつしよに室温で窒素下一夜かきまぜ
る。２時間後白い細かい結晶が沈でんする。その
後溶媒を回転式蒸発器で除去し、そして白い結晶
性の残分を少量の熱湯に溶解する。その後澄明な
溶液を徐々に０℃に冷やしそして１夜０℃に静置
する。油状の半結晶性沈でんが生成し、それは２
日間にわたりセライトおよび布のろ過器に集め、
ろ過ケーキを60℃／100mgＨｇで１週間乾燥しそ
して次いで粉砕する。Ｎ−メチル−Ｄ−グルクア
ンモニウム−２−（２，６−ジクロルアニリノ）−
フエニルアセテートは127〜130で融解する。 例 ８ ５％のジエチルアンモニウム−２−（２，６−
ジクロルアニリノ）−フエニルアセテートを含有
する軟膏を次のようにして作る。 組 成 プロピレングリコール 10〜44％ ポリアルキレングリコール、高分子品 10％ 高粘度パラフイン油 12％ 白色ワセリン 22％ 微晶ろう ７％ グリセリン ０〜34％ パラベン 0.2％ 活性成分 ５％ 活性成分はグリセリンとプロピレングリコール
との混合物中に溶解されそして他の成分はいつし
よに融解される。次いで有効成分溶液を油質相中
へ乳化する。かきまぜて冷やした後所望によつて
は香料（0.1％）を加える。 同様な方法で活性成分を0.5％または２％含む
軟膏も得られる。 例 ９ ジエチルアンモニウム−２−（２，６−ジクロ
ルアニリノ）−フエニル酢酸５％を含む透明なヒ
ドロゲルを次のようにして作る。 組 成 活性成分 ５％ プロピレングリコール 10〜20％ イソプロパノール 20％ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２％ 水 加えて100％ ヒドロキシプロピルメチルセルロースは水の中
では膨潤する。活性成分はイソプロパノールとプ
ロピレングリコールとの混合物中に溶解する。次
いで活性成分の溶液をセルロース誘導体と混合
し、そして所望によつて香料（0.1％）を添加す
る。 同様な方法で活性成分を0.5％または２％含有
するゲルを得る。 例 10 ジエチルアンモニウム−２−（２，６−ジクロ
ルアニリノ）−フエニルアセテート５％を含む透
明なヒドロゲルを次のようにして作る。 組 成 活性成分 ５％ プロピレングリコール 20％ イソプロパノール 20％ アクリル酸重合体 ２％ トリエタノールアミン ３％ 水 加えて100％ アクリル酸重合体と水とを分散しそしてトリエ
タノールアミンで中和する。活性成分はイソプロ
パノールとプロピレングリコールとの混合物に溶
解し、次いで活性成分の溶液をゲルと混合する。
その際所望によつて香料（0.1％）を添加するこ
とができる。 同様な方法によつて活性成分0.5％または２％
を含有するゲルも得られる。 例 11 ジエチルアンモニウム−２−（２，６−ジクロ
ルアニリノ）−フエニルアセテート５％を含む透
明なミクロ乳剤を次のようにして作る。 組 成 活性成分 ５％ セチルステアリルアルコール 27％ ポリオール脂肪酸エステル 15％ グリセリン ４％ 水 加えて100％ セチルステアリルアルコールとポリオール−脂
肪酸エステルとを95℃に加熱しその中へ活性成分
を溶解する。これに95℃に加熱した水とグリセリ
ンとの混合物および所望によつては保存剤（0.2
％）を与える。生成したミクロ乳化剤をかきまぜ
ながら冷却しそして場合によつては香料（0.1％）
を添加する。 同様な方法によつて活性成分を0.5％または２
％含有する透明なミクロ乳剤が得られる。 例 12 組 成 ジエチルアンモニウム−２−（２，６−ジクロ
ルアニリノ）−フエニルアセテート５％を含むロ
ーシヨンを次のようにして作る。 組 成 活性成分 ５％ ステアリン酸カリウム付き高級飽和脂肪酸のモ
ノーおよびジーグリセリド ８％ ポリオキシエチレン−セチルステアリルエーテ
ル ２％ オレイン酸デシルエステル ５％ プロピレングリコール 20％ パラベン 0.2％ 水（鉱物質を除去したもの） 加えて100％ 活性成分とパラベンを水とプロピレングリコー
ル中に溶解する。次にポリオキシエチレンセチル
ステアリルエーテルを活性成分溶液に加える。オ
レイン酸デシルエステルと脂肪酸のグリセリドは
ステアリン酸カリウムも共にいつしよに融解しそ
して水相中に乳化する。ローシヨンは冷やしなが
らかきまぜそして場合によつては香料（0.1％）
を添加する。 例 13 ジエチルアンモニウム−２−（２，６−ジクロ
ルアニリノ）−フエニルアセテート５％を含む溶
液を次のようにして作る。 組 成 活性成分 ５％ ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エス
テル 10％ エタノール 20％ トリグリセリド、液体 65％ 活性成分をエタノール中に、そして液体のトリ
グリセリド中にポリオキシエチレン−ソルビタン
−脂肪酸エステルをそれぞれ溶解する。この両方
の溶液を混合しそして所望により追加的に香料
（0.1％）を添加する。 同様な方法によつて活性成分0.5％または２％
含む溶液も得られる。 例 14 ジエチルアンモニウム−２−（２，６−ジクロ
ルアニリノ）−フエニルアセテート５％を含有す
る軟膏を次のようにして作る。 組 成 活性成分 ５％ ステアリン酸カリウム付きの高級飽和脂肪酸の
モノーおよびジグリセリド 17％ オレイン酸デシルエステル ５％ プロピレングリコール 20％ 水（鉱物質を除去したもの） 加えて100％ 活性成分をプロピレングリコールと水に溶解す
る。ステアリン酸カリウム付きの高級飽和脂肪酸
モノーおよびジグリセリドはオレフイン酸デシル
エステルといつしよに融解する。次いで水相を油
質相中に加えそして乳化し、そして所望により香
料（0.1％）を添加する。 同様な方法によつて活性成分0.5％および２％
を含有するクリームを得ることもできる。 例 15 ジエチルアンモニウム−２−（２，６−ジクロ
ルアニリノ）−フエニルアセテート５％を含む軟
膏を次のようにして作る。 組 成 活性成分 ５％ プロピレングリコール 12％ 白色ワセリン 28％ 微晶ろう ２％ ソルビタン−脂肪酸エステル 25％ 水（鉱物質を除去したもの） 加えて100％ 活性成分をプロピレングリコールと水とに溶解
する。油質成分であるワセリン、ろうならびにソ
ルビタンー脂肪酸エステルをいつしよに融解す
る。次に活性成分の溶液を油質相の中へ乳化し、
そして所望により香料（0.1％）を添加する。 同様な方法で活性成分0.5％および２％を含有
する軟膏が得られる。 例 16 ジエチルアンモニウム−２−（２，６−ジクロ
ルアニリノ）−フエニルアセテート２％を含むロ
ーシヨンを次のようにして作る。 組 成 活性成分 高分子ポリアルキレングリコール トリグリセリド、液体 高粘度パラフイン油 グリセロールソルビタン脂肪酸エステル 水（鉱物質を除去したもの） 活性成分をポリアルキレングリコールと水に溶
解する。トリグリセリド、パラフイン油およびグ
リセロールソルビタン脂肪酸エステルをいつしよ
に融解する。次に水相を油質相中へ乳化し、そし
て所望により香料（0.1％）を添加する。 同様な方法で活性成分0.5％を含むローシヨン
も作られる。 例１〜７の化合物を0.5％、２％または５％含
有する軟膏、クリーム、ゲル、ミクロ乳剤、ロー
シヨンおよび溶液が例８〜16と同様な方法で作ら
れる。 製剤学的試験例 １ 試験管内における、クリーム基剤からの２−
（２，６−ジクロルアニリノ）−フエニル酢酸塩
の放出 方法：２−（２，６−ジクロルアニリノ）−フエニ
ル酢酸の塩を放出させるために、各各の塩
を含むクリームを放出用セルの中でリン酸
塩緩衝液（PH６）に溶出させる。セルはプ
レキシガラス拡散セルであり、その中でク
リーム（表面積37cm²、層の厚み0.4mm）に
受容体媒質（リン酸塩緩衝液、PH６）の層
流をあてる。放出速度または放出量に影響
を及ぼさない多孔質ポリカーボネートシー
トを隔離板として使う。受容体相を調整す
ることにより、しみこむ状態を可能な限り
確保しておく。 結果：２−（２，６−ジクロルアニリノ）−フエニ
ル酢酸（DICLOFENAC）の有機の塩はナ
トリウム塩より迅速に放出される。５時間
後、ナトリウム塩（DICLOFENAC−ナト
リウム）塩に比べてジ−およびトリエタノ
ールアンモニウム塩は1.3倍、ジエチルア
ンモニウム塩は1.4倍さらにモルホリニウ
ム塩は1.5倍の放出量であつた。 ２ ヒトを検体とする比較臨床試験 ジエチルアンモニウム−２−（２，６−ジクロ
ルアニリノ）−フエニル酢酸（）のクリーム
（前記ジエチルアンモニウム塩含有量1.6％）から
の経皮吸収度は20％であつた。一方、２−（２，
６−ジクロルアニリノ）−フエニル酢酸のナトリ
ウム塩（．DICHLOFENAC−ナトリウム）の
相当するクリームからの経皮吸収度は８％であつ
た。従つて前記（）の化合物の吸収度は前記
（）の化合物の吸収度の2.5倍である。 試験例 １ ２−（２，６−ジクロルアニリノ）フエニル酢
酸の各種塩の溶解性 本発明の２−（２，６−ジクロルアニリノ）フ
エニル酢酸ジエチルアンモニウムと２−（２，６
−ジクロルアニリノ）フエニル酢酸エチルアンモ
ニウム、２−（２，６−ジクロルアニリノ）フエ
ニル酢酸トリエチルアンモニウムおよび２−（２，
６−ジクロルアニリノ）フエニル酢酸ナトリウム
との水に対する溶解性を比較した結果を表１に示
す。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ２−（２，６−ジクロルアニリノ）フエニル
   酢酸ジエチルアンモニウム。 ２ 活性成分として２−（２，６−ジクロルアニ
   リノ）フエニル酢酸ジエチルアンモニウムを、局
   所用の通常の薬学的担体および／または賦形剤と
   ともに含有するクリーム剤、ローシヨン剤、軟膏
   剤、ミクロ乳剤、ゲル剤、パスタ剤、泡、チンキ
   剤または液剤の形態をとる局所用鎮痛抗炎症剤。 ３ 活性成分約0.5〜約５％を含有する特許請求
   の範囲第２項記載の局所用鎮痛抗炎症剤。