JPH0521911B2 - - Google Patents
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- JPH0521911B2 JPH0521911B2 JP58066960A JP6696083A JPH0521911B2 JP H0521911 B2 JPH0521911 B2 JP H0521911B2 JP 58066960 A JP58066960 A JP 58066960A JP 6696083 A JP6696083 A JP 6696083A JP H0521911 B2 JPH0521911 B2 JP H0521911B2
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- reaction
- group
- amino
- acid
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
本発明は、新規なセフアロスポリン誘導体、さ
らに詳しくは、下記一般式（）で示される優れ
た抗菌活性を有するセフアロスポリンに関する。 〔式中、R1は
らに詳しくは、下記一般式（）で示される優れ
た抗菌活性を有するセフアロスポリンに関する。 〔式中、R1は
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
で表されるものから選ばれる１種、R2は水素も
しくはメトキシ基を表わし｛たゞし、R1中の有
機残基に
しくはメトキシ基を表わし｛たゞし、R1中の有
機残基に
【式】を有する場合は、R2は水素
のみを表わし、R7はC1〜C6のアルキル基、
【式】（Ra、Rbは同じかまたは異なつ
ていてもよく、各々水素、C1〜C4のアルキル基
である）を表わす｝、R3は水素さらには有機塩基
との塩、もしくは生理学的に許容される金属イオ
ン、R4はC1〜C6のアルキル基、R5は水素もしく
はアミノ基の保護基、R6は水素もしくは有機塩
基との塩、もしくは生理学的に許容される金属イ
オンもしくはカルボン酸の保護基を表わす。〕 本発明の目的は、主にグラム陰性菌およびグラ
ム陽性菌を含む広範囲な病原菌に対してすぐれた
抗菌活性を有するセフアロスポリンを提供するこ
とにある。 セフアロスポリン化合物は、病原性細菌により
生ずる感染症の治療、予防に広く使用されてい
る。多くの場合、グラム陽性菌およびグラム陰性
菌の両者に活性を示すセフアロスポリン抗生物質
を用いることが望ましく、種々の型の広範囲スペ
クトラムを有するセフアロスポリンの開発が進め
られている。 本発明のセフアロスポリンは、３位にアミノ
基、保護されたアミノ基およびカルボキシル基、
保護されたカルボキシル基等を置換基に有するイ
ミダゾール誘導体がＳ結合した新規セフアロスポ
リンであり、これらのセフアロスポリン類は、グ
ラム陽性菌、およびグラム陰性菌に対する高い抗
菌活性を有するものである。 本発明化合物の７位側のR1としては、芳香族
フエニル基、核置換芳香族フエニル基、さらには
アルキル、置換アルキルあるいは脂環式炭化水
素、置換の脂環式炭化水素あるいは窒素、酸素、
硫黄の中から選ばれる１〜４個を含有する４〜６
員環の複素環を含有する有機残基を表わす。たと
えば、芳香族フエニル基、核置換芳香族フエニル
基を有するものとしては、
である）を表わす｝、R3は水素さらには有機塩基
との塩、もしくは生理学的に許容される金属イオ
ン、R4はC1〜C6のアルキル基、R5は水素もしく
はアミノ基の保護基、R6は水素もしくは有機塩
基との塩、もしくは生理学的に許容される金属イ
オンもしくはカルボン酸の保護基を表わす。〕 本発明の目的は、主にグラム陰性菌およびグラ
ム陽性菌を含む広範囲な病原菌に対してすぐれた
抗菌活性を有するセフアロスポリンを提供するこ
とにある。 セフアロスポリン化合物は、病原性細菌により
生ずる感染症の治療、予防に広く使用されてい
る。多くの場合、グラム陽性菌およびグラム陰性
菌の両者に活性を示すセフアロスポリン抗生物質
を用いることが望ましく、種々の型の広範囲スペ
クトラムを有するセフアロスポリンの開発が進め
られている。 本発明のセフアロスポリンは、３位にアミノ
基、保護されたアミノ基およびカルボキシル基、
保護されたカルボキシル基等を置換基に有するイ
ミダゾール誘導体がＳ結合した新規セフアロスポ
リンであり、これらのセフアロスポリン類は、グ
ラム陽性菌、およびグラム陰性菌に対する高い抗
菌活性を有するものである。 本発明化合物の７位側のR1としては、芳香族
フエニル基、核置換芳香族フエニル基、さらには
アルキル、置換アルキルあるいは脂環式炭化水
素、置換の脂環式炭化水素あるいは窒素、酸素、
硫黄の中から選ばれる１〜４個を含有する４〜６
員環の複素環を含有する有機残基を表わす。たと
えば、芳香族フエニル基、核置換芳香族フエニル
基を有するものとしては、
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
等が示される。
次に、アルキル、置換アルキルとしては、
NCCH2−、NCCH2S−CH2−、
NCCH2−、NCCH2S−CH2−、
【式】
【式】F3CSCH2
−、
【式】
等があげられる。また、脂環式炭化水素、置換脂
環式炭化水素としては、
環式炭化水素としては、
【式】
【式】
等があげられる。
次に、窒素、酸素、硫黄の中から選ばれる１〜
４個を含有する４〜６員環の複素環としては、
４個を含有する４〜６員環の複素環としては、
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
等が示される。この中でイミノエーテル結合を有
するものはシン配置のものが好ましい。 次に、３位部分は で表わされるが、R4は水素もしくはC1〜C6のア
ルキル基、C1〜C6の置換アルキル基、C1〜C6の
分枝アルキル基、C1〜C6の置換分枝アルキル基
あるいは芳香族基、置換芳香族基、例えば、フエ
ニル基、置換フエニル基である。R5は水素もし
くはアミノ基の保護基、例えば、ホルミル基、ア
セチル基、tert−ブチルオキシカルボニル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル基、ｐ−トルエンスルホニル
基、クロロアセチル基等があげられる。R6は水
素もしくは有機塩基との塩、もしくは生理学的に
許容される金属イオンもしくはカルボン酸の保護
基を示す。保護基としては、例えば、メチル、エ
チル、プロピル等の低級アルキル基、ベンジル
基、ｐ−ニトロベンジル基、tert−ブチル基、メ
トキシメチル基、アセトキシメチル基、ピバロイ
ルオキシメチル基等が用いられる。 次に、本発明の代表的化合物（）、（）につ
いて、グラム陽性菌、グラム陰性菌のMICは以
下のとおりである。
するものはシン配置のものが好ましい。 次に、３位部分は で表わされるが、R4は水素もしくはC1〜C6のア
ルキル基、C1〜C6の置換アルキル基、C1〜C6の
分枝アルキル基、C1〜C6の置換分枝アルキル基
あるいは芳香族基、置換芳香族基、例えば、フエ
ニル基、置換フエニル基である。R5は水素もし
くはアミノ基の保護基、例えば、ホルミル基、ア
セチル基、tert−ブチルオキシカルボニル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル基、ｐ−トルエンスルホニル
基、クロロアセチル基等があげられる。R6は水
素もしくは有機塩基との塩、もしくは生理学的に
許容される金属イオンもしくはカルボン酸の保護
基を示す。保護基としては、例えば、メチル、エ
チル、プロピル等の低級アルキル基、ベンジル
基、ｐ−ニトロベンジル基、tert−ブチル基、メ
トキシメチル基、アセトキシメチル基、ピバロイ
ルオキシメチル基等が用いられる。 次に、本発明の代表的化合物（）、（）につ
いて、グラム陽性菌、グラム陰性菌のMICは以
下のとおりである。
【表】
化合物（）、（）についてのマウス（ICR−
マウス、〓５週令）急性毒性試験では、腹腔内投
与において、LD50は以下の数値を示した。 化合物（） LD50 ９〜10ｇ／Kg 化合物（） LD50 ８〜10ｇ／Kg さらに、化合物（）、（）において、以下の
例に見られるように、腸管吸収性が改善されるこ
とである。たとえば、セフオタキシムと化合物
（）、（）のラツトでの経口投与後の最高血中
濃度を比較すると、その効果が認められる。 ラツト：ウイスター系ラツト 200〜220ｇ 投与量：30mg／Kg 血中濃度はHPLC法およびバイオアツセイ法
（試験菌はE.coliを用いる）によつて測定した。 本発明に係る化合物は、大略二つのルートによ
り合成することが可能である。 その１例を示すと、下記の方法で行なうことが
できる。 (i)の合成方法においては、R1−COOHに適当
な結合剤、たとえばジシクロヘキシルカルボジイ
ミドの存在下に、７−ACA誘導体を反応せしめ
るか、R1−COOHを活性体、たとえば活性エス
テル、混合酸無水物等に変換後、７−ACA誘導
体と反応せしめる方法がある。さらには、R1−
COClのように酸クロライドにした後、反応させ
ることもできる。上記縮合の際には、反応に関与
しない有機溶媒、たとえば、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、酢酸エチル、ジメチルホルムア
ミド、メチレンクロライド、アセトン等が選択さ
れる。また、酸クロライドの反応等においては、
水系を使用することも可能である。 次に、３位のアセトキシメチル基の２−メルカ
プト−イミダゾール誘導体での変換反応は、水も
しくはメタノール、アセトン等の混合溶媒等にお
いて、塩基として、炭酸水素ナトリウムもしくは
トリエチルアミン等を用いて、反応系のPHを６〜
７付近にコントロールしながら、30〜100℃の範
囲において１〜20時間、好ましくは２〜10時間反
応せしめることにより３位変換反応を行なうこと
ができる。この間反応系は窒素雰囲気下であるこ
とが望ましい。 次に、(ii)のルートについては、１例を示すと、
２−メルカプト−イミダゾール誘導体のアミノ基
がフリーの場合は保護し、たとえばｔ−ブチルオ
キシカルボニル化した後、７−ACA（もしくはそ
の誘導体）の３位アセトキシメチル基を水および
アセトンの混合溶媒系において、塩基として炭酸
水素ナトリウム等を用い、PHを６〜７にコントロ
ールしながら、30〜100℃において１〜20時間反
応せしめる。得られた化合物７−ACA誘導体の
４位カルボキシル基、３位のイミダゾール誘導体
のカルボキシル基がフリーの場合はトリメチルシ
リル化するか、あるいはフリーのままで、
R1COOHともしくはそのカルボン酸活性体（た
とえば、活性エステル、混合酸無水物、酸クロラ
イド）と縮合せしめる。その後、トリフロロ酢
酸、ギ酸等により脱BOC化し、目的物を得るこ
とができる。 さらに、下記化合物等の合成においては、以下
のような合成ルートによつても製造することがで
きる。 （Ｙはハロゲン原子を示し、R4，R5，R6，R7
は前述と同じ意味を表わす。） 実施例 １ ２−メトキシイミノ−２−（２−クロロアセチ
ルアミド−４−チアゾリル）酢酸５ｇを塩化チオ
ニル20mlに入れ、40℃、30分反応を行なう。反応
終了後、塩化チオニルを減圧下に留去し、残渣を
アセトン20mlに溶解させる。次に、７−アミノセ
フアロスポラン酸６ｇ、炭酸水素ナトリウム4.8
ｇを水30ml、アセトン５mlに溶解した溶液に、上
記の方法で得られた酸クロライドを、５〜10℃に
おいてPH７にたもちながら滴下し、40分撹拌を行
なう。反応終了後、反応液を6N塩酸でPH２にし
た後、アセトンを留去し、さらに水を一部留去
し、濃縮した後、XAD−のカラムにより精製
を行なうと、7β−〔(Z)−２−（２−クロロアセト
アミド−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミ
ノ）アセトアミド〕セフアロスポラン酸3.9ｇを
得る。次に、このものを水30mlに溶解し、チオ尿
素１ｇを20℃で６時間撹拌し、反応液をXAD−
のカラムにより脱クロロアセチル化されたもの
を分離、精製する。 次に、３位部分となる２−メルカプト−４−ア
ミノ−５−カルボキシ−Ｎ−メチルイミダゾール
マウス、〓５週令）急性毒性試験では、腹腔内投
与において、LD50は以下の数値を示した。 化合物（） LD50 ９〜10ｇ／Kg 化合物（） LD50 ８〜10ｇ／Kg さらに、化合物（）、（）において、以下の
例に見られるように、腸管吸収性が改善されるこ
とである。たとえば、セフオタキシムと化合物
（）、（）のラツトでの経口投与後の最高血中
濃度を比較すると、その効果が認められる。 ラツト：ウイスター系ラツト 200〜220ｇ 投与量：30mg／Kg 血中濃度はHPLC法およびバイオアツセイ法
（試験菌はE.coliを用いる）によつて測定した。 本発明に係る化合物は、大略二つのルートによ
り合成することが可能である。 その１例を示すと、下記の方法で行なうことが
できる。 (i)の合成方法においては、R1−COOHに適当
な結合剤、たとえばジシクロヘキシルカルボジイ
ミドの存在下に、７−ACA誘導体を反応せしめ
るか、R1−COOHを活性体、たとえば活性エス
テル、混合酸無水物等に変換後、７−ACA誘導
体と反応せしめる方法がある。さらには、R1−
COClのように酸クロライドにした後、反応させ
ることもできる。上記縮合の際には、反応に関与
しない有機溶媒、たとえば、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、酢酸エチル、ジメチルホルムア
ミド、メチレンクロライド、アセトン等が選択さ
れる。また、酸クロライドの反応等においては、
水系を使用することも可能である。 次に、３位のアセトキシメチル基の２−メルカ
プト−イミダゾール誘導体での変換反応は、水も
しくはメタノール、アセトン等の混合溶媒等にお
いて、塩基として、炭酸水素ナトリウムもしくは
トリエチルアミン等を用いて、反応系のPHを６〜
７付近にコントロールしながら、30〜100℃の範
囲において１〜20時間、好ましくは２〜10時間反
応せしめることにより３位変換反応を行なうこと
ができる。この間反応系は窒素雰囲気下であるこ
とが望ましい。 次に、(ii)のルートについては、１例を示すと、
２−メルカプト−イミダゾール誘導体のアミノ基
がフリーの場合は保護し、たとえばｔ−ブチルオ
キシカルボニル化した後、７−ACA（もしくはそ
の誘導体）の３位アセトキシメチル基を水および
アセトンの混合溶媒系において、塩基として炭酸
水素ナトリウム等を用い、PHを６〜７にコントロ
ールしながら、30〜100℃において１〜20時間反
応せしめる。得られた化合物７−ACA誘導体の
４位カルボキシル基、３位のイミダゾール誘導体
のカルボキシル基がフリーの場合はトリメチルシ
リル化するか、あるいはフリーのままで、
R1COOHともしくはそのカルボン酸活性体（た
とえば、活性エステル、混合酸無水物、酸クロラ
イド）と縮合せしめる。その後、トリフロロ酢
酸、ギ酸等により脱BOC化し、目的物を得るこ
とができる。 さらに、下記化合物等の合成においては、以下
のような合成ルートによつても製造することがで
きる。 （Ｙはハロゲン原子を示し、R4，R5，R6，R7
は前述と同じ意味を表わす。） 実施例 １ ２−メトキシイミノ−２−（２−クロロアセチ
ルアミド−４−チアゾリル）酢酸５ｇを塩化チオ
ニル20mlに入れ、40℃、30分反応を行なう。反応
終了後、塩化チオニルを減圧下に留去し、残渣を
アセトン20mlに溶解させる。次に、７−アミノセ
フアロスポラン酸６ｇ、炭酸水素ナトリウム4.8
ｇを水30ml、アセトン５mlに溶解した溶液に、上
記の方法で得られた酸クロライドを、５〜10℃に
おいてPH７にたもちながら滴下し、40分撹拌を行
なう。反応終了後、反応液を6N塩酸でPH２にし
た後、アセトンを留去し、さらに水を一部留去
し、濃縮した後、XAD−のカラムにより精製
を行なうと、7β−〔(Z)−２−（２−クロロアセト
アミド−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミ
ノ）アセトアミド〕セフアロスポラン酸3.9ｇを
得る。次に、このものを水30mlに溶解し、チオ尿
素１ｇを20℃で６時間撹拌し、反応液をXAD−
のカラムにより脱クロロアセチル化されたもの
を分離、精製する。 次に、３位部分となる２−メルカプト−４−ア
ミノ−５−カルボキシ−Ｎ−メチルイミダゾール
【式】の合成については、下
記の方法により行なう。
シアノ酢酸エチル12ｇを氷酢酸20mlに溶かし、
５℃前後に冷却する。亜硝酸ナトリウム8.7ｇを
水20mlに溶かした溶液を30分かけて、撹拌下に上
記の溶液中へ滴下する。反応中の温度は20℃付近
になるようにする。さらに１時間反応を行なつた
後、反応液中に水50mlを入れ、20℃で２時間撹拌
を行なう。この溶液をエーテルで50mlで３回抽出
を行なう。このエーテル溶液を飽和炭酸水素ナト
リウム、飽和食塩水で洗滌を行ない、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。エーテルを留去すれば、白
色の結晶12ｇが得られる。次に、このものをギ酸
120mlと水50mlの混合溶媒に溶解し、氷浴で冷却
を行なう。上記溶液に亜鉛粉末12ｇを10分かけて
加え、５℃付近で３時間撹拌下に反応を行なう。
その後反応溶液を減圧下に1/4（体積）に濃縮す
る。この溶液をエーテル50mlで５回抽出し、エー
テル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。エー
テル、ギ酸を留去すると、7.2ｇの結晶を得る。
これをエーテル15mlに溶かし、撹拌を行ないなが
ら、エーテル10mlに溶かしたメチルイソチオシア
ネート7.2ｇを加える。均一の反応溶液となるの
で、20℃で２日間放置する。反応溶液を1/2（体
積）に濃縮し、放冷すると結晶が析出するので、
取すると目的物4.8ｇが得られる。次に、この
ものを10％炭酸水素ナトリウム水溶液50mlに懸濁
させ、撹拌下に還流煮沸すると均一溶液になるの
で、さらに１時間反応を行ない、冷却する。不溶
物を別後、液をXAD−の樹脂を充填した
カラムで目的物を分取すると、２−メルカプト−
４−アミノ−５−カルボキシ−Ｎ−メチルイミダ
ゾール2.5ｇが得られる。 次に、上記の方法で得られた7β−〔(Z)−２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシ
イミノ）アセトアミド〕セフアロスポラン酸1.5
ｇと、炭酸水素ナトリウム1.0ｇおよび２−メル
カプト−４−アミノ−５−カルボキシ−Ｎ−メチ
ルイミダゾール0.9ｇを水50ml中に入れ、窒素雰
囲気下にPH6.0〜6.7にコントロールしながら、65
℃で５時間反応を行なう。反応終了後、1NHCl
でPH２〜３に調整し、濃縮後、XAD−のカラ
ムにより精製を行ない、7β−〔(Z)−２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）
アセトアミド〕−３−〔４−アミノ−５−カルボキ
シ−Ｎ−メチルイミダゾール−２−イルチオメチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボン酸0.8ｇを得
た。 目的物の確認はNMRによつて行なつた。 （DMSO−d6中測定） ｓ……一重線 ｄ……二重線 ｍ……多重線
５℃前後に冷却する。亜硝酸ナトリウム8.7ｇを
水20mlに溶かした溶液を30分かけて、撹拌下に上
記の溶液中へ滴下する。反応中の温度は20℃付近
になるようにする。さらに１時間反応を行なつた
後、反応液中に水50mlを入れ、20℃で２時間撹拌
を行なう。この溶液をエーテルで50mlで３回抽出
を行なう。このエーテル溶液を飽和炭酸水素ナト
リウム、飽和食塩水で洗滌を行ない、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。エーテルを留去すれば、白
色の結晶12ｇが得られる。次に、このものをギ酸
120mlと水50mlの混合溶媒に溶解し、氷浴で冷却
を行なう。上記溶液に亜鉛粉末12ｇを10分かけて
加え、５℃付近で３時間撹拌下に反応を行なう。
その後反応溶液を減圧下に1/4（体積）に濃縮す
る。この溶液をエーテル50mlで５回抽出し、エー
テル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。エー
テル、ギ酸を留去すると、7.2ｇの結晶を得る。
これをエーテル15mlに溶かし、撹拌を行ないなが
ら、エーテル10mlに溶かしたメチルイソチオシア
ネート7.2ｇを加える。均一の反応溶液となるの
で、20℃で２日間放置する。反応溶液を1/2（体
積）に濃縮し、放冷すると結晶が析出するので、
取すると目的物4.8ｇが得られる。次に、この
ものを10％炭酸水素ナトリウム水溶液50mlに懸濁
させ、撹拌下に還流煮沸すると均一溶液になるの
で、さらに１時間反応を行ない、冷却する。不溶
物を別後、液をXAD−の樹脂を充填した
カラムで目的物を分取すると、２−メルカプト−
４−アミノ−５−カルボキシ−Ｎ−メチルイミダ
ゾール2.5ｇが得られる。 次に、上記の方法で得られた7β−〔(Z)−２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシ
イミノ）アセトアミド〕セフアロスポラン酸1.5
ｇと、炭酸水素ナトリウム1.0ｇおよび２−メル
カプト−４−アミノ−５−カルボキシ−Ｎ−メチ
ルイミダゾール0.9ｇを水50ml中に入れ、窒素雰
囲気下にPH6.0〜6.7にコントロールしながら、65
℃で５時間反応を行なう。反応終了後、1NHCl
でPH２〜３に調整し、濃縮後、XAD−のカラ
ムにより精製を行ない、7β−〔(Z)−２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）
アセトアミド〕−３−〔４−アミノ−５−カルボキ
シ−Ｎ−メチルイミダゾール−２−イルチオメチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボン酸0.8ｇを得
た。 目的物の確認はNMRによつて行なつた。 （DMSO−d6中測定） ｓ……一重線 ｄ……二重線 ｍ……多重線
【表】
実施例 ２
実施例１において得られた２−アミノ−２−カ
ルボキシ−Ｎ−メチルイミダゾールの合成方法に
おいて、メチルイソチオシアネート7.2ｇのかわ
りにエチルイソチオシアネート8.6ｇを用いて、
まつたく同様の方法により、２−メルカプト−４
−アミノ−５−カルボキシ−Ｎ−エチルイミダゾ
ール3.1ｇを得た。 次に、実施例１において得られた7β−〔(Z)−２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキ
シイミノ）アセトアミド〕セフアロスポラン酸
1.5ｇと、炭酸水素ナトリウム1.2ｇおよび上記方
法で得られた２−メルトカプト−４−アミノ−５
−カルボキシ−Ｎ−エチルイミダゾール1.2ｇを
水50ml中に入れ、窒素雰囲気下にPH6.0〜6.7にコ
ントロールしながら、60〜70℃において４時間反
応を行なう。反応終了後、 1N HClでPH２〜３
に調整し、濃縮後、XAD−のカラムにより精
製を行ない、目的物である7β−〔(Z)−２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−〔４−アミノ−５−カル
ボキシ−Ｎ−メチルイミダゾール−２−イルチオ
メチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸0.9ｇを
得た。 目的物の確認はNMRによつて行なつた。 （DMSO−d6によつて測定）
ルボキシ−Ｎ−メチルイミダゾールの合成方法に
おいて、メチルイソチオシアネート7.2ｇのかわ
りにエチルイソチオシアネート8.6ｇを用いて、
まつたく同様の方法により、２−メルカプト−４
−アミノ−５−カルボキシ−Ｎ−エチルイミダゾ
ール3.1ｇを得た。 次に、実施例１において得られた7β−〔(Z)−２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキ
シイミノ）アセトアミド〕セフアロスポラン酸
1.5ｇと、炭酸水素ナトリウム1.2ｇおよび上記方
法で得られた２−メルトカプト−４−アミノ−５
−カルボキシ−Ｎ−エチルイミダゾール1.2ｇを
水50ml中に入れ、窒素雰囲気下にPH6.0〜6.7にコ
ントロールしながら、60〜70℃において４時間反
応を行なう。反応終了後、 1N HClでPH２〜３
に調整し、濃縮後、XAD−のカラムにより精
製を行ない、目的物である7β−〔(Z)−２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−〔４−アミノ−５−カル
ボキシ−Ｎ−メチルイミダゾール−２−イルチオ
メチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸0.9ｇを
得た。 目的物の確認はNMRによつて行なつた。 （DMSO−d6によつて測定）
【表】
【表】
実施例 ３
７−〔(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイ
ミノ）アセトアミドセフアロスボラン酸3.5ｇと、
２−メルカプト−４−アミノ−５−カルボキシ−
Ｎ−メチルイミダゾール1.5ｇ、炭酸水素ナトリ
ウム4.9ｇを溶解した水溶液150mlを窒素雰囲気下
に65℃で５時間反応を行なう。その間、反応液の
PHは6.3〜6.8にコントロールする。反応終了後、
一部水を留去し、濃縮後、XAD−のカラムク
ロマトにより単離、精製して目的物2.1ｇを得た。 目的物の確認はNMRによつて行なつた。 （DMSO−d6中測定）
ル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイ
ミノ）アセトアミドセフアロスボラン酸3.5ｇと、
２−メルカプト−４−アミノ−５−カルボキシ−
Ｎ−メチルイミダゾール1.5ｇ、炭酸水素ナトリ
ウム4.9ｇを溶解した水溶液150mlを窒素雰囲気下
に65℃で５時間反応を行なう。その間、反応液の
PHは6.3〜6.8にコントロールする。反応終了後、
一部水を留去し、濃縮後、XAD−のカラムク
ロマトにより単離、精製して目的物2.1ｇを得た。 目的物の確認はNMRによつて行なつた。 （DMSO−d6中測定）
【表】
【表】
実施例 ４
実施例１によつて得られた7β−〔(Z)−２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミ
ノ）アセトアミド〕セフアロスポラン酸1.5ｇと、
同じく実施例１において得られた２−メルカプト
−４−アミノ−５−エトキシカルボニル−Ｎ−メ
チルイミダゾール1.3ｇ、炭酸水素ナトリウム1.0
ｇを水50ml中に入れ、窒素雰囲気下に、PH6.0〜
6.7にコントロールしながら、65℃で５時間反応
を行なう。反応終了後、 1N HClでPH３に調整
し、濃縮後、XAD−のカラムにより精製を行
ない、目的物である7β−〔(Z)−２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセ
トアミド〕−３−〔４−アミノ−５−エトキシカル
ボニル−Ｎ−メチルイミダゾール−２−イルチオ
メチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸0.8ｇを
得た。 目的物の確認はNMRによつて確認した。 （DMSO−d6中測定）
−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミ
ノ）アセトアミド〕セフアロスポラン酸1.5ｇと、
同じく実施例１において得られた２−メルカプト
−４−アミノ−５−エトキシカルボニル−Ｎ−メ
チルイミダゾール1.3ｇ、炭酸水素ナトリウム1.0
ｇを水50ml中に入れ、窒素雰囲気下に、PH6.0〜
6.7にコントロールしながら、65℃で５時間反応
を行なう。反応終了後、 1N HClでPH３に調整
し、濃縮後、XAD−のカラムにより精製を行
ない、目的物である7β−〔(Z)−２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセ
トアミド〕−３−〔４−アミノ−５−エトキシカル
ボニル−Ｎ−メチルイミダゾール−２−イルチオ
メチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸0.8ｇを
得た。 目的物の確認はNMRによつて確認した。 （DMSO−d6中測定）
【表】
【表】
実施例 ５
−30℃に冷却されたジケテン1.7ｇを含むメチ
レンクロライド20ml中に、臭素3.2ｇを含有する
メチレンクロライド15mlを滴下し、15分間撹拌す
る。次に、７−アミノセフアロスポラン酸５ｇ、
トリエチルアミン４ｇを添加したメチレンクロラ
イド70ml中に、上記３−オキソブチリルブロマイ
ドが生成している溶液を−30℃にたもちながら加
える。反応液は徐々に20℃に昇温しながら、１時
間反応を行なう。次に、溶媒を留去し、残渣は酢
酸エチル50mlおよび５％塩酸50mlで振とうし、酢
酸エチル層は無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢
酸エチルを留去し、エーテルから再結晶操作を行
なうと、７−（４−ブロモ−３−オキソブチリル
アミノ）セフアロスポラン酸3.6ｇを得る。次に、
チオ尿素0.6ｇ、炭酸水素ナトリウム0.66ｇを水
100ml、テトラヒドロフラン50mlに溶解し、７−
（４−ブロモ−３−オキソプチリルアミノ）セフ
アロスポラン酸3.6ｇを加えて、20℃で１時間反
応を行なう。反応液を1/3に濃縮して放冷すると
結晶が析出するので別し、７−〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕セフア
ロスポラン酸2.4ｇを得る。 次に、この７−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド〕セフアロスポラン酸
2.4ｇ、炭酸水素ナトリウム3.6ｇ、２−メルカプ
ト−４−アミノ−５−カルボキシ−Ｎ−メチルイ
ミダゾール1.6ｇを水100mlに入れ、反応系を窒素
雰囲気下に65℃、５時間反応を行う。その間反応
液のPHは6.4〜6.7にコントロールする。 次に、反応液を濃縮後、XAD−のカラムク
ロマトにより単離、精製すると、目的物1.1ｇを
得る。 目的物の確認はNMRによつて行なつた。 （DMSO−d6中測定）
レンクロライド20ml中に、臭素3.2ｇを含有する
メチレンクロライド15mlを滴下し、15分間撹拌す
る。次に、７−アミノセフアロスポラン酸５ｇ、
トリエチルアミン４ｇを添加したメチレンクロラ
イド70ml中に、上記３−オキソブチリルブロマイ
ドが生成している溶液を−30℃にたもちながら加
える。反応液は徐々に20℃に昇温しながら、１時
間反応を行なう。次に、溶媒を留去し、残渣は酢
酸エチル50mlおよび５％塩酸50mlで振とうし、酢
酸エチル層は無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢
酸エチルを留去し、エーテルから再結晶操作を行
なうと、７−（４−ブロモ−３−オキソブチリル
アミノ）セフアロスポラン酸3.6ｇを得る。次に、
チオ尿素0.6ｇ、炭酸水素ナトリウム0.66ｇを水
100ml、テトラヒドロフラン50mlに溶解し、７−
（４−ブロモ−３−オキソプチリルアミノ）セフ
アロスポラン酸3.6ｇを加えて、20℃で１時間反
応を行なう。反応液を1/3に濃縮して放冷すると
結晶が析出するので別し、７−〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕セフア
ロスポラン酸2.4ｇを得る。 次に、この７−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド〕セフアロスポラン酸
2.4ｇ、炭酸水素ナトリウム3.6ｇ、２−メルカプ
ト−４−アミノ−５−カルボキシ−Ｎ−メチルイ
ミダゾール1.6ｇを水100mlに入れ、反応系を窒素
雰囲気下に65℃、５時間反応を行う。その間反応
液のPHは6.4〜6.7にコントロールする。 次に、反応液を濃縮後、XAD−のカラムク
ロマトにより単離、精製すると、目的物1.1ｇを
得る。 目的物の確認はNMRによつて行なつた。 （DMSO−d6中測定）
【表】
実施例 ６
テトラゾール酢酸４ｇを塩化チオニル30ml中に
入れ、１mlのジメチルホルムアミドを添加し、１
時間還流煮沸する。次に減圧下に塩化チオニルを
留去し、残渣をアセトン10mlに溶解する。 次に、７−ACA8.5ｇを水70ml、アセトン70ml
に入れ、炭酸水素ナトリウム7.9ｇを添加し、均
一の溶液とする。この溶液中に、氷冷下に上記テ
トラゾール酢酸クロライドのアセトン溶液を滴下
し、１時間反応を行なう。反応終了後、 1H
HClでPH３にして、アセトンを留去後、酢酸エチ
ル100mlで抽出を行ない、酢酸エチルは水洗滌後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを留
去すると、5.2ｇの７−〔１−（ 1H）テトラゾリ
ルアセトアミド〕セフアロスポラン酸を得る。テ
トラゾール酢酸をｐ−ニトロフエニルエステルと
した後、７−ACAのトリエチルアミン塩との縮
合においても同様の生成物を与えた。 次に、２−メルカプト−４−アミノ−５−カル
ボキシ−Ｎ−エチルイミダゾール3.2ｇ、炭酸水
素ナトリウム3.0ｇを水30mlに入れ、さらに７−
〔１−（ 1H）テトラゾリルアセトアミド〕セフア
ロスポラン酸5.2ｇを添加し、60℃において６時
間反応を行なう。その間、PHを6.4にコントロー
ルしながら、窒素雰囲気下に反応を行なう。反応
終了後、熱的過し、液は水を一部留去し、
XAD−のカラムクロマトにより精製する。目
的物3.1ｇを得た。 目的物の確認はNMRによつて行なつた。 （DMSO−d6、トリフロロ酢酸中測定）
入れ、１mlのジメチルホルムアミドを添加し、１
時間還流煮沸する。次に減圧下に塩化チオニルを
留去し、残渣をアセトン10mlに溶解する。 次に、７−ACA8.5ｇを水70ml、アセトン70ml
に入れ、炭酸水素ナトリウム7.9ｇを添加し、均
一の溶液とする。この溶液中に、氷冷下に上記テ
トラゾール酢酸クロライドのアセトン溶液を滴下
し、１時間反応を行なう。反応終了後、 1H
HClでPH３にして、アセトンを留去後、酢酸エチ
ル100mlで抽出を行ない、酢酸エチルは水洗滌後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを留
去すると、5.2ｇの７−〔１−（ 1H）テトラゾリ
ルアセトアミド〕セフアロスポラン酸を得る。テ
トラゾール酢酸をｐ−ニトロフエニルエステルと
した後、７−ACAのトリエチルアミン塩との縮
合においても同様の生成物を与えた。 次に、２−メルカプト−４−アミノ−５−カル
ボキシ−Ｎ−エチルイミダゾール3.2ｇ、炭酸水
素ナトリウム3.0ｇを水30mlに入れ、さらに７−
〔１−（ 1H）テトラゾリルアセトアミド〕セフア
ロスポラン酸5.2ｇを添加し、60℃において６時
間反応を行なう。その間、PHを6.4にコントロー
ルしながら、窒素雰囲気下に反応を行なう。反応
終了後、熱的過し、液は水を一部留去し、
XAD−のカラムクロマトにより精製する。目
的物3.1ｇを得た。 目的物の確認はNMRによつて行なつた。 （DMSO−d6、トリフロロ酢酸中測定）
【表】
【表】
実施例 ７
２−メルカプト−４−アミノ−５−カルボキシ
−Ｎ−メチルイミダゾール1.7ｇに炭酸水素ナト
リウム2.7ｇ、セフアピリンナトリウム3.1ｇを加
える。反応系を窒素置換後、反応温度を65℃にし
て６時間反応を行なう。その間反応液のPHは6.0
〜6.8にコントロールする。反応終了後、反応液
中の水を一部留去し、濃縮後、XAD−のカラ
ムクロマトにより単離、精製して目的物1.9ｇを
得た。 （DMSO−d6中測定）
−Ｎ−メチルイミダゾール1.7ｇに炭酸水素ナト
リウム2.7ｇ、セフアピリンナトリウム3.1ｇを加
える。反応系を窒素置換後、反応温度を65℃にし
て６時間反応を行なう。その間反応液のPHは6.0
〜6.8にコントロールする。反応終了後、反応液
中の水を一部留去し、濃縮後、XAD−のカラ
ムクロマトにより単離、精製して目的物1.9ｇを
得た。 （DMSO−d6中測定）
【表】
【表】
実施例 ８
２−メルカプト−４−アミノ−５−カルボキシ
−Ｎ−エチルイミダゾール2.7ｇに炭酸水素ナト
リウム2.0ｇをセフアロチンナトリウム3.7ｇを加
える。反応系を窒素置換し、反応温度を65℃にし
て５時間反応を行なう。その間反応液のPHは6.2
〜6.6にコントロールする。反応終了後、一部水
を留去し、濃縮後、XAD−のカラムクロマト
により単離、精製して目的物2.1ｇを得た。 目的物の確認はNMRによつて行なつた。 （DMSO−d6中測定）
−Ｎ−エチルイミダゾール2.7ｇに炭酸水素ナト
リウム2.0ｇをセフアロチンナトリウム3.7ｇを加
える。反応系を窒素置換し、反応温度を65℃にし
て５時間反応を行なう。その間反応液のPHは6.2
〜6.6にコントロールする。反応終了後、一部水
を留去し、濃縮後、XAD−のカラムクロマト
により単離、精製して目的物2.1ｇを得た。 目的物の確認はNMRによつて行なつた。 （DMSO−d6中測定）
【表】
実施例 ９
フラングリオキシル酸4.5ｇを50％アルコール
に入れ、さらに10mlの水に溶解したメトキシアミ
ン塩酸塩3.1ｇをこの溶液に添加する。次に、20
℃にたもちながら希釈されたカセイソーダ溶液を
加えてPH４〜５にし、20℃15時間撹拌し、反応を
行なう。減圧下アルコールを留去し、反応液は50
％カセイソーダ溶液でPH７〜８にし、エーテルで
洗滌し、水相は濃塩酸でPH２にする。次に、酢酸
エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下に酢酸エチルを留去するとオイル状の
ものが得られる。トルエンから再結晶を行なう
と、シン−α−メトキシイミノ−２−フリル酢酸
1.2ｇを得る。 次に、メタノール40ml中にナトリウム0.6ｇを
入れ、ナトリウムが溶け終つたならば３℃に冷却
し、1.2ｇのシン−α−メトキシイミノ−２−フ
リル酢酸を溶かしたメタノール溶液10mlが加えら
れる。20℃で20分間撹拌し、溶媒を留去後、残渣
は充分乾燥を行なう。 ここで得られたシン−α−メトキシフリル酢酸
ナトリウム0.65ｇをベンゼン30mlにけんだくし、
0.3mlのオギザリルクロライドを加え、25℃で30
分撹拌し、その後、ベンゼンは減圧下留去する
と、酸クロライドが得られる。このものを15mlア
セトンに溶解後、0.8ｇの７−アミノセフアロス
ポラン酸、0.7ｇの重炭酸ソーダおよびアセトン
５ml、水30mlの溶液に酸クロライドのアセトン溶
液を加え、20℃で30mmPH７にたもちながら撹拌を
続ける。反応終了後、6N塩酸でPH２にした後、
XAD−カラム（オルガノ製）により精製を行
なうと、７−α−メトキシイミノフリルアセトア
ミドセフアロスポラン酸0.8ｇを得ることができ
る。 次に、この化合物0.8ｇ、２−メルカプト−４
−アミノ−５−カルボキシ−Ｎ−メチルイミダゾ
ール0.5ｇ、重炭酸ソーダ0.5ｇを水40mlに入れ、
窒素雰囲気下に、PH＝6.0〜6.5にたもちながら、
60℃において５時間反応を行なう。 反応終了後、 1N塩酸で反応液をPH２に調整し
た後、水を一部留去した。濃縮後、XAD−の
カラムによつて精製し、目的物７−（α−メトキ
シイミノフリルアセトアミド）−３−〔４−アミノ
−５−カルボキシ−Ｎ−メチルイミダゾール−２
−イルチオメチル〕−３−セフエム−４−カルボ
ン酸0.4ｇを得た。 目的物の確認はNMRによつて行なつた。 （DMSO−d6中測定）
に入れ、さらに10mlの水に溶解したメトキシアミ
ン塩酸塩3.1ｇをこの溶液に添加する。次に、20
℃にたもちながら希釈されたカセイソーダ溶液を
加えてPH４〜５にし、20℃15時間撹拌し、反応を
行なう。減圧下アルコールを留去し、反応液は50
％カセイソーダ溶液でPH７〜８にし、エーテルで
洗滌し、水相は濃塩酸でPH２にする。次に、酢酸
エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下に酢酸エチルを留去するとオイル状の
ものが得られる。トルエンから再結晶を行なう
と、シン−α−メトキシイミノ−２−フリル酢酸
1.2ｇを得る。 次に、メタノール40ml中にナトリウム0.6ｇを
入れ、ナトリウムが溶け終つたならば３℃に冷却
し、1.2ｇのシン−α−メトキシイミノ−２−フ
リル酢酸を溶かしたメタノール溶液10mlが加えら
れる。20℃で20分間撹拌し、溶媒を留去後、残渣
は充分乾燥を行なう。 ここで得られたシン−α−メトキシフリル酢酸
ナトリウム0.65ｇをベンゼン30mlにけんだくし、
0.3mlのオギザリルクロライドを加え、25℃で30
分撹拌し、その後、ベンゼンは減圧下留去する
と、酸クロライドが得られる。このものを15mlア
セトンに溶解後、0.8ｇの７−アミノセフアロス
ポラン酸、0.7ｇの重炭酸ソーダおよびアセトン
５ml、水30mlの溶液に酸クロライドのアセトン溶
液を加え、20℃で30mmPH７にたもちながら撹拌を
続ける。反応終了後、6N塩酸でPH２にした後、
XAD−カラム（オルガノ製）により精製を行
なうと、７−α−メトキシイミノフリルアセトア
ミドセフアロスポラン酸0.8ｇを得ることができ
る。 次に、この化合物0.8ｇ、２−メルカプト−４
−アミノ−５−カルボキシ−Ｎ−メチルイミダゾ
ール0.5ｇ、重炭酸ソーダ0.5ｇを水40mlに入れ、
窒素雰囲気下に、PH＝6.0〜6.5にたもちながら、
60℃において５時間反応を行なう。 反応終了後、 1N塩酸で反応液をPH２に調整し
た後、水を一部留去した。濃縮後、XAD−の
カラムによつて精製し、目的物７−（α−メトキ
シイミノフリルアセトアミド）−３−〔４−アミノ
−５−カルボキシ−Ｎ−メチルイミダゾール−２
−イルチオメチル〕−３−セフエム−４−カルボ
ン酸0.4ｇを得た。 目的物の確認はNMRによつて行なつた。 （DMSO−d6中測定）
【表】
【表】
【表】
実施例 10
7β〔(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸3.0ｇ、２−メルカプト−４−アミ
ノ−５−カルボキシ−Ｎ−エチルイミダゾール
1.6ｇ、炭酸水素ナトリウム4.5ｇを水70mlに溶解
後、窒素雰囲気下において、65℃で５時間反応を
行なう。その間反応液のPHは6.3〜6.7にコントロ
ールする。反応終了後、一部水を留去し、濃縮
後、XAD−のカラムクロマトにより単離、精
製して、目的物1.4ｇを得た。 目的物の確認はNMRによつて行なつた。 （DMSO−d6中測定）
ル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸3.0ｇ、２−メルカプト−４−アミ
ノ−５−カルボキシ−Ｎ−エチルイミダゾール
1.6ｇ、炭酸水素ナトリウム4.5ｇを水70mlに溶解
後、窒素雰囲気下において、65℃で５時間反応を
行なう。その間反応液のPHは6.3〜6.7にコントロ
ールする。反応終了後、一部水を留去し、濃縮
後、XAD−のカラムクロマトにより単離、精
製して、目的物1.4ｇを得た。 目的物の確認はNMRによつて行なつた。 （DMSO−d6中測定）
【表】
実施例 11
実施例１における２−メルカプト−４−アミノ
−５−カルボキシ−Ｎ−メチル−イミダゾールの
合成方法において、メチルイソシアネート7.2ｇ
のかわりにプロピルイソチオシアネート10ｇを用
いて、まつたく同様の方法により、２−メルカプ
ト−４−アミノ−５−カルボキシ−Ｎ−プロピル
イミダゾール3.0ｇを得た。このものを50％ジオ
キサン40ml、トリエチルアミン0.8ｇ、２−tert−
ブチルオキシカルボニルオキシイミノ−２−フエ
ニルアセトニトリル3.7ｇを加え、10℃において
７時間反応を行なう。反応終了後、酢酸エチル30
mlで２−tert−ブチルオキシカルボニルオキシイ
ミノ−２−フエニルアセトニトリルを抽出除去す
る。水層を 1N HClでPH２にした後、目的物を
酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮乾固する。tert−ブチルオキ
シカルボニル化された２−メルトカプト−４−ア
ミノ−５−カルボキシ−Ｎ−プロピルイミダゾー
ル3.1ｇが得られる。 次に、７−ACA3.0ｇおよび上記方法で得られ
た化合物3.1ｇを水40ml、アセトン30ml中に入れ、
PH6.0〜6.7にコントロールしながら、60℃で５時
間反応を行なう。反応終了後、アセトンを留去
し、XAD−のカラムクロマトにより目的物が
2.3ｇ得られた。 次に、このものをテトラヒドロフラン50mlに入
れ、トリメチルシリル化剤であるビス（トリメチ
ルシリル）アセトアミドを1.3当量加える。次に、
２−チエニル酢酸0.8ｇ、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド1.3ｇを反応系に添加し、20
℃において10時間反応せしめる。沈でん物を別
し、液中に水５mlを加えた後、減圧下に溶媒を
留去し、残渣はギ酸40mlに溶解し、10℃で２時間
反応を行ない、ギ酸を留去する。オイル状残渣に
エーテルを加えると固化する。これをXAD−
のカラムクロマトにより精製し、７−（２−エチ
エニルアセトアミド）−３−〔４−アミノ−５−カ
ルボキシ−Ｎ−プロピルイミダゾール−２−イル
チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸1.6
ｇを得た。 目的物の確認はNMRによつて行なつた。 （DMSO−d6中測定）
−５−カルボキシ−Ｎ−メチル−イミダゾールの
合成方法において、メチルイソシアネート7.2ｇ
のかわりにプロピルイソチオシアネート10ｇを用
いて、まつたく同様の方法により、２−メルカプ
ト−４−アミノ−５−カルボキシ−Ｎ−プロピル
イミダゾール3.0ｇを得た。このものを50％ジオ
キサン40ml、トリエチルアミン0.8ｇ、２−tert−
ブチルオキシカルボニルオキシイミノ−２−フエ
ニルアセトニトリル3.7ｇを加え、10℃において
７時間反応を行なう。反応終了後、酢酸エチル30
mlで２−tert−ブチルオキシカルボニルオキシイ
ミノ−２−フエニルアセトニトリルを抽出除去す
る。水層を 1N HClでPH２にした後、目的物を
酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮乾固する。tert−ブチルオキ
シカルボニル化された２−メルトカプト−４−ア
ミノ−５−カルボキシ−Ｎ−プロピルイミダゾー
ル3.1ｇが得られる。 次に、７−ACA3.0ｇおよび上記方法で得られ
た化合物3.1ｇを水40ml、アセトン30ml中に入れ、
PH6.0〜6.7にコントロールしながら、60℃で５時
間反応を行なう。反応終了後、アセトンを留去
し、XAD−のカラムクロマトにより目的物が
2.3ｇ得られた。 次に、このものをテトラヒドロフラン50mlに入
れ、トリメチルシリル化剤であるビス（トリメチ
ルシリル）アセトアミドを1.3当量加える。次に、
２−チエニル酢酸0.8ｇ、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド1.3ｇを反応系に添加し、20
℃において10時間反応せしめる。沈でん物を別
し、液中に水５mlを加えた後、減圧下に溶媒を
留去し、残渣はギ酸40mlに溶解し、10℃で２時間
反応を行ない、ギ酸を留去する。オイル状残渣に
エーテルを加えると固化する。これをXAD−
のカラムクロマトにより精製し、７−（２−エチ
エニルアセトアミド）−３−〔４−アミノ−５−カ
ルボキシ−Ｎ−プロピルイミダゾール−２−イル
チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸1.6
ｇを得た。 目的物の確認はNMRによつて行なつた。 （DMSO−d6中測定）
【表】
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔式中、R1は 【式】【式】 【式】 【式】 【式】 【式】【式】 で表されるものから選ばれる１種、R2は水素も
しくはメトキシ基を表わし｛ただし、R1中の有
機残基に【式】を有する場合は、R2は水素 のみを表し、R7はC1〜C6のアルキル基、
【式】（Ra、Rbは同じかまたは異な つていてもよく、各々水素、C1〜C4のアルキル
基である）を表わす｝、R3は水素さらには有機塩
基との塩、もしくは生理学的に許容される金属イ
オン、R4はC1〜C6のアルキル基、R5は水素もし
くはアミノ基の保護基、R6は水素もしくは有機
塩基との塩、もしくは生理学的に許容される金属
イオンもしくはカルボン酸の保護基を表わす。〕 で示されるセフアロスポリン化合物および生理学
的に許容される無機、有機塩。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58066960A JPS59193889A (ja) | 1983-04-18 | 1983-04-18 | セフアロスポリン系化合物 |
| US06/511,183 US4616081A (en) | 1982-07-07 | 1983-07-06 | Cephalosporin compounds |
| EP83106670A EP0098609A3 (en) | 1982-07-07 | 1983-07-07 | Novel cephalosporin compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58066960A JPS59193889A (ja) | 1983-04-18 | 1983-04-18 | セフアロスポリン系化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59193889A JPS59193889A (ja) | 1984-11-02 |
| JPH0521911B2 true JPH0521911B2 (ja) | 1993-03-25 |
Family
ID=13331092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58066960A Granted JPS59193889A (ja) | 1982-07-07 | 1983-04-18 | セフアロスポリン系化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59193889A (ja) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2359544A1 (de) * | 1973-11-29 | 1975-10-30 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0037797A3 (de) * | 1980-03-11 | 1981-12-16 | Ciba-Geigy Ag | Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung |
| GB2076803B (en) * | 1980-05-16 | 1984-02-08 | Erba Farmitalia | Substituted 7-(a-oxy-imino-acetamido)-cephalosporins and process for their preparation |
| JPS5767581A (en) * | 1980-09-26 | 1982-04-24 | Sagami Chem Res Center | Beta-lactam derivative |
-
1983
- 1983-04-18 JP JP58066960A patent/JPS59193889A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59193889A (ja) | 1984-11-02 |
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