JPH064644B2

JPH064644B2 - 新規セフアロスポリン誘導体及び抗菌剤

Info

Publication number: JPH064644B2
Application number: JP60240275A
Authority: JP
Inventors: 崇士鶴岡; 清昭片野; 勝義岩松; 裕子荻野; 了一岡本; 吉田　　隆; 正次瀬崎; 信一近藤
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1985-10-26
Filing date: 1985-10-26
Publication date: 1994-01-19
Anticipated expiration: 2009-01-19
Also published as: JPS6299380A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野〕本発明は緑膿菌を含む広範囲な抗菌スペクトルを有する
新規セファロスポリン誘導体、さらに詳しくは、７位に
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１、
３−ジヒドロキシ−２−ピリドン−６−カルボキサミ
ド）アセトアミド基を有する新規セファロスポリン誘導
体に関するもので、人ならびに動物の病原菌による疾病
に対し優れた治療効果を有し、医療用及び動物薬として
有用である。

〔従来の技術〕

セファロスポリン抗生物質は病原性細菌による疾病の治
療に広く使用されており、ペニシリン系抗生物質のよう
な他の抗生物質に耐性の細菌により生ずる疾患の治療に
特に有効とされるが、日和見感染菌を含むグラム陰性菌
に対する抗菌剤として近年登場していわゆる第３世代セ
フェム系抗生物質も臨床上の治療効果は充分とは云い難
い。

たとえば、セファロスポリンの７位に置換したアミノチ
アゾリルグリシル基の２位アミノ基のジヒドロキシ安息
香酸によるアミド置換体は特に緑膿菌に強い抗菌活性を
示すが（特開昭59-139387）生体内でＯ−メチル化を受
け失活しやすい欠点を有する。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者等はこの欠点を克服すべく鋭意研究を重ねた結
果、アミノチアゾリルグリシル基の２位アミノ基のアミ
ド置換体の構成成分として１，３−ジヒドロキシ−２−
ピリドン−６−カルボン酸を発見するに至った。

本発明化合物はセファロスポリンの７位アミノ基の置換
基中に、この１，３−ジヒドロキシ−２−ピリドン−６
−カルボン酸を有する点に特徴があり、抗菌活性に於い
ても緑膿菌に強い活性を示す。また注射剤としての水溶
性に優れている。本発明は該発明化合物の有用性を具体
的に開示したものである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は既存セファロスポリン抗生物質の欠点を克服す
る新規誘導体及びその薬理学的に許容される塩を提供す
ることを目的とするものである。

すなわち、本発明は一般式（Ｉ）〔式中、Ａは炭素数２〜５のアルカノイルオキシ基、式｛Ｒ¹，Ｒ²は同一又は異なってもよい水素原子、ハロゲ
ン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１
〜５のアルキル基、Ｒ³は炭素数１〜５の直鎖又は分枝
のアルキル基或は-(CH₂)m-COOH(ｍは０又は１〜３の整
数）基、ｎは０又は３〜５の整数を示す｝で表わされる
基又は−Ｓ−Ｙ（Ｙはアルキル基、アミノ基、アルキル
置換アミノ基、アミノアルキル基、アルキル置換アミノ
アルキル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、
水酸基で置換されてもよい、窒素原子を１〜４個、硫黄
原子を０又は１個を含む５員環で、ベンゼン環と縮合し
てもよいヘテロ環を示す）で表わされる基を示す〕を有する新規セファロスポリン化合物及びその薬理上許
容される塩、及びこれを有効成分とする抗菌剤に関す
る。

一般式Ｉのアミノチアゾリルグリシル置換基のα炭素は
Ｄ体とＬ体の存在が可能であるが、本発明はその両者及
びDL体を包含する。

また、７位置換基の１，３−ジヒドロキシ−２−ピリド
ン−６−カルボキシミド部は以下の互変異性体の存在が
可能であり、本発明はこの両者を包含するが、命名及び
構造記載はピリドン型をもってする。

本発明の上記式Ｉを有する化合物の薬理上許容される塩
としては、医学上許容される塩類特に慣用の非毒性塩が
含まれ、無機塩としては無機塩基との塩、例えば、ナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金属塩、アンモニウ
ム塩、有機塩基との塩類、例えば、トリエチルアミン
塩、ピリジン塩、エタノールアミン塩、トリエタノール
アミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機アミン塩
及びリジン、アルギニンのような塩基性アミノ酸塩が挙
げられる。

本発明の式（Ｉ）化合物の３位置換基の具体例として下
記のものが挙げられるがこれらに限定するものではな
い。

（１−メチルピリジニウム−４−イル）チオメチル、
（１−メチルピリジニウム−３−イル）チオメチル、、
（１−メチルピリジニウム−２−イル）チオメチル、
（１−エチルピリジニウム−４−イル）チオメチル、
（１−カルボキシメチルピリジニウム−４−イル）チオ
メチル、（２，３−シクロペンテノ−１−メチルピリジ
ニウム−４−イル）チオメチル、（２，３−シクロペン
テノ−１−エチルピリジニウム−４−イル）チオメチ
ル、（２，３−シクロペンテノ−１−カルボキシメチル
ピリジニウム−４−イル）チオメチル、（５，６−シク
ロペンテノ−１−メチルピリジニウム−２−イル）チオ
メチル、（５，６−シクロペンテノ−１−カルボキシエ
チルピリジニウム−２−イル）チオメチル、（２，３−
シクロヘキセノ−１−メチルピリジニウム−４−イル）
チオメチル、（２，３−シクロヘキセノ−１−カルボキ
シエチルピリジニウム−４−イル）チオメチル、（１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル、
（１−アミノ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル、［１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル］チオメチル、［１−（２，２−ジメチル
アミノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオ
メチル、［１−（２−カルボキシエチル）−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）チオメチル−（２−メチル−１，
３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル、（２
−カルボキシ−１，３，４−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル、（２−カルバモイル−１，３，４−チ
アジアゾール−５−イル）チオメチル、（１，２，３−
チアジアゾール−５−イル）チオメチル、（ベンズチア
ゾール−２−イル）チオメチル、（ベンズオキサゾール
−２−イル）チオメチル、（ベンズイミダゾール−２−
イル）チオメチル。

上記３位の置換基の合成は公知の方法、例えば「ヘテロ
サイクリックコンパウンズピリジンアンドイッツ
デリバティブス」「Hetero-cyclic Compounds,Pyr- id
ine and its Derivatives vol 14 Part 1〜4,Interscie
nce publishers LTD.」に準じて行われるが、特にシクロ
アルカノチオピリドン及び置換アルキルチオシクロアル
カノピリジン類の合成は本発明者等の特願昭59-33747、
同59-138206、同59-254518号公報に開示されている方法
に従っておこなった。

７位置換後の構成成分である１，３−ジヒドロキシ−２
−ピリドン−６−カルボン酸乃至はその保護体は３−ヒ
ドロキシ−２−ピリドン−６−カルボン酸又はその保護
体のハロゲン置換体を酸化剤により（式中Ｒ⁶はメチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ベン
ジル、p-ニトロベンジル、o-ニトロブンジル、フェナシ
ル、メトキシエトキシメチル等の脱離可能な保持基を表
す）酸化して得られるＮ−オキサイドの加水分解によっ
て得られる。

ここで用いられる３−ヒドロキシ−２−ピリドン−６−
カルボン酸又は、その保護体は以下の２法で合成され
る。イ )Ｄ−グリコノー１，５−ラクタム(Agr,Biol,Chem.34,
966(1979))を無水酢酸とピリジン、次いでアルカリ加水
分解することにより得られる３−ヒドロキシ−６−ヒド
ロキシメチル−２−ピリドンを活性二酸化マンガンと酸
化銀で酸化して３−ヒドロキシ−２−ピリドン−６−カ
ルボン酸とする。ロ )Ｄ−グルカロ−１，５−ラクタム（特許公報45-2837
5)を無水酢酸とピリジン、次いでアルカリ加水分解する
ことにより３−ヒドロキシ−２−ピリドン−６−カルボ
ン酸とする。

ここで1),ロ)両法によって得られた化合物は必要によ
り、３位のヒドロキシを保護して用いることができる。

本発明の一般式(1)のセファロスポリン化合物は以下の
Ａ，Ｂ及びＣの方法により製造することが出来る。すな
わちＡ）一般式II （式中Ｒ⁷は水素原子またはアミノ基の保護基、Ｒ⁸は水
素原子またはカルボキシル基の保護基、Ａは前記の意
味）で示される化合物またはその塩ないしはシリル化物
に一般式III （Ｒ⁶，Ｒ⁹は同一又は異なってよい水素原子又はメチ
ル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ベンジル、p-ニトロベ
ンジル、o-ニトロベンジル、フェナシル、メトキシエト
キシメチル等の脱離可能な保護基を表す）で表される化
合物又はカルボン酸の反応性誘導体を反応せしめ、後、
必要あれば保護基を除去することにより製造する。

Ｂ）一般式IV （Ｒ⁸及びＡは前記の意味）で示される化合物に、一般
式（Ｖ）（Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁹は前記の意味）で示される化合物又は
そのカルボン酸の反応性誘導体を反応させ、後、保護基
が存在する場合には除去することにより一般式Ｉの化合
物が得られる。

Ｃ）一般式〔VI〕（Ｒ⁶，Ｒ⁷，Ｒ⁸，Ｒ⁹は前記の意味、Ｘはアセトキシ基
又はハロゲン原子）で示される化合物に一般式〔VII〕（Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，ｎは前記の意味）又は一般式〔VIII〕ＨＳ−Ｙ〔VIII〕（Ｙは前記の意味）で示される化合物を反応せしめ、
後、必要があれば保護基を除去することにより一般式
〔Ｉ〕の化合物を得る。

上記一般式におけるアミノ基、カルボキシル基の保護基
としては、β−ラクタム及びペプチド合成の分野でこの
目的に用いられるものが適宜に採用される。

アミノ基の保護基としては、例えば、フタロイル，ホル
ミル，モノクロロアセチル，ジクロロアセチル，トリク
ロロアセチル，メトキシカルボニル，エトキシカルボニ
ル，ｔ−ブトキシカルボニル，トリクロロエトキシカル
ボニル，ベンジルオキシカルボニル，ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル，ジフエニルメチルオキシカルボニ
ル，メトキシメチルオキシカルボニル，トリチル，トリ
メチルシリル等が挙げられ、一方カルボキシル基の保護
基としては、例えば、ｔ−ブチル，ｔ−アミル，ベンジ
ル，ｐ−ニトロベンジル，ｐ−メトキシベンジル，ベン
ズヒドリル，フェニル，ｐ−ニトロフェニル、メトキシ
メチル，エトキシメチル，ベンジルオキシメチル，アセ
トキシメチル，メチルチオメチル，トリチル，トリクロ
ロエチル，トリメチルシリル，ジメチルシリル，ジメチ
ルアミノエチル等が例示される。

製造法Ａ，Ｂ）ともその基本反応はアシル化による縮合
反応であり、ペニシリン，セファロスポリンで用いられ
るアシル化の一般的方法が適用される。

反応性誘導体としては、例えば、酸ハロゲン化物，酸無
水物，活性アミド，活性エステル等が挙げられる。好ま
しい例としては、酸塩化物、酸臭化物，酢酸，ピバリン
酸，イソ吉草酸，トリクロロ酢酸等の混合酸無水物、ピ
ラゾール，イミダゾール，ジメチルピラゾール，ベンゾ
トリアゾール等との活性アミド、ｐ−ニトロフェニルエ
ステル，２，４−ジニトロフェニルエステル，トリクロ
ロフェニルエステル，１−ヒドロキシ−1H−２−ピリド
ン，Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド，Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド等との活性エステルが挙げられる。

又、この反応において、〔III〕並びに〔Ｖ〕の化合物
を遊離酸の形で使用する場合には、縮合剤の存在下で反
応を行うのが好ましく縮合剤の例としては、例えば、
Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド，Ｎ−シクロ
ヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド，Ｎ
−シクロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノシクロ
ヘキシル）カルボジイミド等のカルボジイミド化合物、
Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド等のアミド化合物と塩化チオニル，オキシ塩化リン，
ホスゲンなどのハロゲン化物との反応によって生成する
試薬（いわゆるビルスマイヤー試薬）などの存在下に行
うことができる。

本反応における反応性誘導体の中で、酸ハロゲン化物、
及び酸無水物における反応は、酸縮合剤の存在が必須
で、酸結合剤としては例えば、トリエチルアミン，トリ
メチルアミン，エチルジイソプロピルアミン，Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン，Ｎ−メチルモルホリン，ピリジン等
の有機塩基、ナトリウム，カリウム，又はカルシウムの
水酸化物、炭酸塩，重炭酸塩等のアルカリ金属物、並び
にエチレンオキサイド，プロピレンオキサイド等のオキ
シランが挙げられる。

本発明は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行わ
れ、溶媒としては水，アセトン，アセトニトリル，ジオ
キサン，テトラヒドロフラン，塩化メチレン，クロロホ
ルム，ジクロロエタン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
又は、これらの混合溶媒が使用される。

反応温度は特に限定されないが、通常−30〜40℃で行な
われ、反応時間は、30分〜10時間で反応の完了に到る。

かくして得られたアシル化生成物が、保護基を有する場
合には、保護基の除去が必要となる。保護基を除去する
方法としては、その保護基の種類に応じて、酸による方
法，塩基による方法，ヒドラジンによる方法等がとら
れ，これらはβ−ラクタム及びペプチド合成の分野で用
いられる常法を適宜選択して行うことができる。

製造法Ａの合成中間体である一般式IIの化合物はジャー
ナルオブアンティバイオチックス35巻 1022頁(198
0)(J.Antibiotics 35,1022(1980))、等に記載の方法に
準じて合成される。

製造法（Ｃ）における一般式〔VI〕と一般式〔VII〕，
〔VIII〕，との反応は通常セファロスポリンの化学で常
用される方法が採られる。すなわち一般式〔VI〕におい
てＸがアセトキシ基である場合の反応は、通常、水、リ
ン酸緩衝液、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テ
トラヒドロフラン、ジメチルスルホキサイド、ジオキサ
ン、メタノール、エタノール等の極性溶媒あるいは、水
との混合溶媒中で行うことが好ましい。反応は中性付近
で行うのが好ましく、反応温度は特に限定されないが、
通常は室温から70℃前後で行うのが好適である。

本発明に要する時間は反応条件によっても異なるが通常
１〜10時間である。又、本反応は、ヨウ化ナトリウム，
ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化物の存在下
で行うことにより促進される。

又、一般式〔VI〕のＸがハロゲンの化合物より目的とす
る化合物を生成せしめる場合はハロゲンとしては、塩
素，臭素，ヨウ素が挙げられるが、一般にはその反応性
からヨウ素が好ましい。一般式〔VI〕のＸがヨウ素の化
合物は公知の方法（例えば、特開昭56-131590号）に準
じて前記Ｘがアセトキシ基の化合物のアミノ基，カルボ
キシル基の保護体より容易に調整される。

本反応は通常、アセトン，ジオキサン，テトラヒドロフ
ラン，酢酸エチル，アセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の溶媒
中、非水条件下で反応させることが好ましい。反応は通
常０〜50℃が好ましく、１〜５時間で反応終了する。

以上の如くして得られた一般式〔Ｉ〕の化合物は反応混
合物中より常法により採取される。

例えばアンバーライトXAD-2(ロームアンドハース(R
ohm and Hass)社製）、ダイアイオンHP-20（三菱化成
（株）製）等の吸着性レジンによる精製，沈澱法，結晶
化法等を適宜組合わせることにより達成される。

一般的（Ｉ）で示される化合物やその塩を主成分として
含有する抗菌剤は主として静注，筋注，等の注射剤，カ
プセル剤，錠剤，散剤等の経口剤乃至は直腸投与剤，油
脂性座剤，水溶性座剤等の種々の剤形で使用される。こ
れらの各種製剤は通常用いられている賦形剤，増量剤，
結合剤，湿潤化剤，崩壊剤，表面活性剤，滑沢剤，分散
剤，緩衝剤，保存剤，溶解補助剤，防腐剤，矯味矯臭
剤，無痛化剤等を用いて常法により製造することができ
る。製剤法の具体例は後記の実施例によってさらに詳細
に説明する。

投与量は症状や年令、性別等を考慮して、個々の場合に
応じて適宜決定されるが、通常成人１日あたり250〜300
0mgであり、これを１日１〜４回に分けて投与する。

〔発明の効果〕

本発明の目的化合物（Ｉ）またはその塩類は新規化合物
であり、グラム陽性および陰性菌を含む広範囲の病原性
微生物の発育を阻止する高い抗菌活性を示す。目的化合
物（Ｉ）の有用性を示すために、この発明の化合物
（Ｉ）の中の代表的なものについて測定した抗菌活性を
以下の第１表に示す。

本発明の７位に２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１，３−ジヒドロキシ−２−ピリドン−６
−カルボキサミド）アセトアミド基を有するセファロス
ポリン誘導体は３位置換基の効果とあいまって、巾広い
抗菌活性を示し、特に緑膿菌に対する活性が強く、また
注射剤としての重要な要件である水に対する溶解性に優
れる。

本願化合物のマウスを用いた急性毒性試験の結果、LD50
は１ｇ／kg以上で低毒性である。

〔実施例〕

本発明は、更に以下の実施例で詳しく説明されるが、こ
れら例は単なる実例であって本発明を限定するものでは
なく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の変形及び
修正が可能であることはいうまでもない。

なお、実施例中のＮＭＲデータは60MHz又は400MHzＮＭ
Ｒを用い、特にことわりのない場合、重水中の場合に
は、水のピークをδ値4.82とした時のδ値を示し、ほか
の重溶媒の場合には、ＴＭＳを基準とした時のδ値を示
した。

参考例１，３−ジヒドロキシ−２−ピリドン−６−カルボン酸 (a)３−ヒドロキシ−２−ピリドン−６−カルボン酸(1
5.5ｇ）を水250mlに懸濁し、炭酸カリウム(27.6ｇ）を
加え溶解し、これにジオキサン(75ml)及びヨウ化メチル
(25ml)を加え、70℃で７時間反応させる。反応終了後、
析出する結晶を濾取し、水300mlに溶解する。６Ｎ−塩
酸でpH1.5とし析出する結晶を濾取し、水洗、乾燥後、
３−メトキシ−２−ピリドン−６−カルボン酸12.5ｇを
得た。

PMR (D₆ ^-DMSO)δ：3.77(3H,s),6.83(1H,d), 6.96(1H,d) (b)３−メトキシ−２−ピリドン−６−カルボン酸(16
ｇ）をオキシ塩化リン(150ml)に懸濁し、100〜110℃に
て20時間加熱還流する。不溶物を濾去し、濾液を濃縮乾
固し、残査に氷水200mlを加え１時間撹拌する。沈澱を
濾取し、水100mlを加え、５Ｎ−NaOHにてpH10とし溶解
する。端末にて脱色後、濾過し、濾液を５Ｎ−ＨClにて
pH２とし、生じた沈澱を濾取する。これをクロロホルム
−メタノールの混液より再結晶し、６−カルボキシ−２
−クロロ−３−メトキシピリジン14.2ｇを得た。

PMR (D₆ ^-DMSO) δ3.95(3H,s),7.64(1H,d), 8.05(1H,d) (c)６−カルボキシ−２−クロロ−３−メトキシピリジ
ン(6.8ｇ）をトリフロロ酢酸(70ml)に溶かし、30％過酸
化水素水(35ml)を加え、80℃にて２時間撹拌する。トル
エンを加え、減圧下濃縮し、残査にメタノール(20ml)を
加え析出する結晶を濾取、乾燥し、６−カルボキシ−２
−クロロ−３−メトキシピリジン−Ｎ−オキシド7.2ｇ
を得た。

PMR (D₆ ^-DMSO) δ4.06(3H,s),7.66(1H,d), 8.23(1H,d) (d)６−カルボキシ−２−クロロ−３−メトキシピリジ
ン−Ｎ−オキシド(15.5ｇ）を水300mlに懸濁し、水酸化
ナトリウム(28.6ｇ）を加え、溶解して、1.5時間加熱還
流を行う。

冷後、濃塩酸にてpHを1.5とし、生じた結晶を濾取し、
冷水で洗條後、乾燥し、１−ヒドロキシ−３−メトキシ
−２−ピリドン−６−カルボン酸14.9ｇを得た。

PMR (D₆ ^-DMSO) δ3.85(3H,s),6.81(1H,d), 7.03(1H,d) (e)１−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ピリドン−６
−カルボン酸(1.58ｇ）を１，２−ジクロルエタン(50m
l)に懸濁し、氷冷下Ｎ，Ｏ−ビス−トリメチルシリルト
リフロロアセトアミド(6ml)を加える。室温にて1.5時間
撹拌後、ヨウ化トリメチルシラン(3.6ml)を加え、50℃
にて20時間撹拌する。ジクロメタン(50ml)で希釈し、氷
冷下水(2ml)を加え15分間撹拌する。生じた沈澱を濾取
し、水で２回、アセトンで１回洗條し、乾燥後１，３−
ジヒドロキシ−２−ピリドン−６−カルボン酸805mgを
得た。

PMR(D₂O+NaHCO₃)δ：6.87(1H,d) 7.09(1H,d) Mass M⁺171 実施例１ (6R,7R)−７−〔(RS)−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（１，３−ジヒドロキシ−２−ピリド
ン−６−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−アセト
キシメチル−セフ−３−エム−４−カルボキシレート (a)１，３−ジ−（β−メトキシエトシキメトキシ）−
２−ピリドン−６−カルボン酸 β−メトキシエトキシ
メチルエステル１，３−ジヒドロキシ−２−ピリドン−６−カルボン酸
(1.344ｇ）をDMF(20ml)に溶かし、氷冷下に水素化ナト
リウム(60％,1.22ｇ）を加え，30分撹拌を行う。次いで
氷冷下β−メトキシエトキシメチルクロリド(3.5ml)を
加え、室温下３時間撹拌する。メタノール(0.5ml)を加
えた後、酢酸エチルで希釈して、水洗を３回行う。硫酸
マグネシウムで脱水後、酢酸エチルを留去し、残査をシ
リカゲル(100ｇ）にて精製する。３％メタノール含有ク
ロロホルムで溶出し、目的物を1.867ｇを得た。

PMR (CDCl₃)δ：3.38(9H,br.s),3.4〜3.65(6H) 3.7〜4.1(6H),5.34(4H,s),5.52(2H,s), 6.76(1H,d),7.00(1H,d) (d)１，３−ジ−（β−メトキシエトシキメトキシ）−
２−ピリドン−６−カルボン酸１，３−ジ−（β−メトキシエトキシメトキシ）−２−
ピリドン−６−カルボン酸〕〔β−メトキシエトキシメ
チルエステル(2.5ｇ）をテトラヒドロフラン(8ml)とメ
タノール(2ml)の混液に溶かし、１Ｎ−水酸化ナトリウ
ム(8ml)を加え、室温下１時間撹拌する。減圧下に溶媒
を留去後、食塩水１mlを加え、1N塩酸でpHを２に調整
し、ジクロルメタンで10回抽出する。硫酸マグネシウム
とモレキュラーシーブス4Aで脱水後、ジクロルメタンを
留去して目的物を1.73ｇを得た。

PMR (CDCl₃)δ：3.37(6H,s),3.43〜3.68(4H), 3.7〜4.2(4H),5.38(4H,s),6.85(1H,d), 7.07(1H,d) (c)(6R,7R)−７−{(RS)２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−〔１，３−ジ−（β−メトキシエトキ
シメトキシ）−２−ピリドン−６−カルボキサミド〕ア
セトアミド｝−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム
−４−カルボキシレート１，３−ジ−（β−メトキシエトシキメトキシ〕−２−
ピリドン−６−カルボン酸(392mg)をジクロルメタン
（３ml)とDMF（１ml)の混液に溶かし，ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド(245mg)と１−ヒドロキシベンズトリ
アゾール(153mg)を加え、室温下１時間撹拌する。不溶
物を濾去し、濾液を(6R,7R)−７−[(RS)−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−アミノアセトアミ
ド〕−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カ
ルボキシレート塩酸塩(577mg)とトリエチルアミン(0.26
ml)をDMF(6ml)に溶かした溶液に加えて室温下に2.5時間
撹拌する。トルエンを加えて減圧下に濃縮後、イソプロ
ピルエーテルを加え、沈澱をデカンテーションにより得
る。この沈澱に水を加え、NaHCO₃水でpHを7.1に調整す
る。不溶物を濾去し、濾液をHP-20(75ml)にチャージす
る。水洗(250ml)後、５〜10％アセトンにて目的物を溶
出し、凍結乾燥後483mgの目的物をトリエチルアミン塩
として得た。

PMR (D₂O)δ：1.29(9H,t),2.11(3H,s), 3.22(6H,q),3.31(3H),3.34(3H,s) 3.3〜3.9(10H),4.65〜4.95(2H), 5.13(0.5H,d),5.17(0.5H,d),5.30(1H), 5.42(4H),5.65(1H),6.81〜6.9(2H),7.26(1H,d) (d)上記実施例１−(c)の化合物(465mg)にアニソール(2m
l)を加え，トリフロロ酢酸(4ml)と氷冷下より室温に4.5
時間反応させる。イソプロピルエーテル(60ml)を加え、
生じた沈澱を濾取し、これを水に懸濁し、NaHCO₃水にて
pH7.5とし溶解する。HP-20(70ml)にチャージし、水から
溶出し、凍結乾燥後実施例１の目的物185mgを得た。

PMR (D₂O)δ：2.08(1.5H,s),2.09(1.5H,s), 3.31(0.5H,d),3.37(0.5H,d),3.61(0.5H,d), 3.64(0.5H,d),4.76〜4.90(2H),5.10(0.5H,d) 5.14(0.5H,d),5.54(0.5H,s),5.57(0.5H,s) 5.63(0.5H,d),5.74(0.5H,d),6.75〜6.85(2H),7.23(1H,
d) 実施例２ (6R,7R)７−〔(RS)２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１，３−ジヒドロキシ−２−ピリドン−
６−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（１−メチ
ル−２，３−シクロペンテノピリジニウム−４−イル）
チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボキシレート (6R,7R)７−〔(RS)２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１，３−ジヒドロキシ−２−ピリドン−
６−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−アセトキシ
メチル−セフ−３−エム−４−カルボキシレート(90mg)
をアセトニトリル−水(1：1)の混液(1.4ml)に溶かし、
ヨウ化ソーダ(230mg)、２，３−シクロペンテノ−１−
メチル−４−メルカプトピリジン(51mg)を加え、10％リ
ン酸水にてpHを6.8とする。70℃で３時間反応し、アセ
トンを加え、沈澱を濾取し、HP-20(10ml)(5〜15％アセ
トン水溶出）、次いでLH-20(30ml,50％メタノール水）
にて精製し、凍結乾燥後目的物28mgを得た。

PMR (D₂O)δ：2.26(2H,m),2.90(2H,m), 3.21(2H,m),3.37(0.5H,d),3.43(0.5H,d), 3.62(0.5H,d),3.66(0.5H,d),4.01(3H,s) 4.10(0.5H,d),4.12(0.5H,d),4.35(0.5H,s) 4.39(0.5H,d)5.05(0.5H,d),5.07(0.5H,d), 5.57(1H,s),5.58(0.5H,d),5.68(0.5H,d), 6.75(0.5H,s),(6.78(0.5H,s),6.80(0.5H,d), 7.14(0.5H,d),7.52(1H,m),8.15(1H,m) 実施例３ (6R,7R)−７−〔(RS)−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（１，３−ジヒドロキシ−２−ピリド
ン−６−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（１，
２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−セフ
−３−エム４−カルボキシレート実施例２と同様にして、５−メルカプト−１，２，３−
チアジアゾールを用いて標記化合物を得た。

PMR (D₂O)δ：3.33(0.5H,d),3.40(0.5H,d), 3.66(0.5H,d),3.70(0.5H,d),3.80〜3.90(1H) 4.32(0.5H,d),4.37(0.5H,d),5.06(0.5H,d) 5.08(0.5H,d),5.55〜5.60(1H+0.5H), 5.66(0.5H,d),6.74(0.5H,s),6.77(0.5H,s), 6.88(1H,d),7.21(1H,d),8.78(0.5H,s) 8.79(0.5H,s) 実施例４ (6R,7R)−７−〔(RS)−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（１，３−ジヒドロキシ−２−ピリド
ン−６−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（１−
カルボキシメチル−２，３−シクロヘンテノピリジニウ
ム−４−イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カル
ボキシレート実施例２と同様にして、１−カルボキシメチル−シクロ
ペンタノ［ｂ］−４−チオピリドンを用いて標記化合物
を得た。

PMR (D₂O)δ：2.2〜2.35(2H), 2.90〜3.0(2H),3.13〜3.23(2H),3.40(0.5H,d), 3.46(0.5H,d),4.15(0.5H,d),4.16(0.5H,d), 4.42(0.5H,d),4.45(0.5H,d),4.95(2H,s), 5.08(0.5H,s),5.11(0.5H,s), 5.58〜5.62(1H+0.5H),5.72(0.5H,d), 6.78(0.5H,s),6.81(0.5H,s),6.89〜6.93(1H), 7.17(1H,d),7.60(1H,d),8.18〜8.22(1H) 実施例５ (6R,7R)−７−〔(RS)−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（１，３−ジヒドロキシ−２−ピリド
ン−６−カルボキサミド）アセトアミド〕−３−（ベン
ズチアゾール−２−イル）チオメチル−セフ−３−エム
−４−カルボキシレート実施例２と同様にして、２−メルカプトベンゾチアゾー
ルを用いて標記化合物を得た。

PMR (D₂O)δ：3.28(0.5H,d),3.34(0.5H,d) 3.62(0.5H,d),3.66(0.5H,d),4.04(0.5H,d), 4.06(0.5H,d),4.45(0.5H,d),4.52(0.5H,d), 4.95(0.5H,d),4.99(0.5H,d),5.54〜5.59(1H+0.5H) 5.69(0.5H,d),6.7〜6.85(2H),7.13〜7.18(1H), 7.25〜7.35(1H),7.43〜7.48(1H),7.7〜7.85(2H) 実施例６注射用製剤１バイアル中実施例２の化合物1000mg（力価）を含有す
るよう無菌的に分注した。

実施例７カプセル剤発明の化合物実施例２の化合物 250部（力価）乳糖 60部ステアリン酸マグネシウム 5部これらを均一に混合し250mg（力価）／カプセルになる
ようにカプセルに充填した。

実施例８直腸投与用ソフトカプセル剤オリーブ油 160部ポリオキシエチレンラウリルカーテル 10部ヘキサメタリン酸ナトリウム 5部からなる均一な基剤に実施例２の化合物25部（力価）を
加え均一に混合し250mg（力価）／カプセルになるよう
に直腸投与用ソフトカプセルに充填した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者岡本了一千葉県千葉市松波１−18―16 (72)発明者吉田隆東京都目黒区碑文谷２−９―22 (72)発明者瀬崎正次東京都世田谷区三軒茶屋１−12―16 (72)発明者近藤信一神奈川県横浜市緑区市が尾1157―１市が尾アネツクス801 (56)参考文献特開昭59−118792（ＪＰ，Ａ) 特開昭60−64988（ＪＰ，Ａ) 特開昭60−41682（ＪＰ，Ａ) 特開昭60−178890（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式〔式中、Ａは炭素数２〜５のアルカノイルオキシ基、式｛Ｒ¹，Ｒ²は同一又は異なってもよい水素原子、ハロゲ
ン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１
〜５のアルキル基、Ｒ³は炭素数１〜５の直鎖又は分枝
のアルキル基或は-(CH₂)m-COOH（ｍは０又は１〜３の整
数）基、ｎは０又は３〜５の整数を示す｝で表わされる
基又は−Ｓ−Ｙ（Ｙはアルキル基、アミノ基、アルキル
置換アミノ基、アミノアルキル基、アルキル置換アミノ
アルキル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、
水酸基で置換されてもよい、窒素原子を１〜４個、硫黄
原子を０又は１個を含む５員環で、ベンゼン環と縮合し
てもよいヘテロ環を示す）で表わされる基を示す〕を有する新規セファロスポリン化合物及びその薬理上許
容される塩。
【請求項２】式〔式中、Ａは炭素数２〜５のアルカノイルオキシ基、式｛Ｒ¹，Ｒ²は同一又は異なってもよい水素原子、ハロゲ
ン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１
〜５のアルキル基、Ｒ³は炭素数１〜５の直鎖又は分枝
のアルキル基或は-(CH₂)m-COOH（ｍは０又は１〜３の整
数）基、ｎは０又は３〜５の整数を示す｝で表わされる
基又は−Ｓ−Ｙ（Ｙはアルキル基、アミノ基、アルキル
置換アミノ基、アミノアルキル基、アルキル置換アミノ
アルキル基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、
水酸基で置換されてもよい、窒素原子を１〜４個、硫黄
原子を０又は１個を含む５員環で、ベンゼン環と縮合し
てもよいヘテロ環を示す）で表わされる基を示す〕を有する新規セファロスポリン化合物及びその薬理上許
容される塩を有効成分とする抗薗剤。