JPH0356476A - ジアリールエーテル環状エーテル、その製法及びこれを含有する、ロイコトリエン介在疾患又は医学的状態の治療に使用するための製薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野］ 本発明は、新規のジアリールエーテル環状工−テル及び
もっと特別には、酵素５−リポキシゲナーゼ（以降５−
ＬＯとして示される）の阻害物質である新規のジアリー
ルエーテル環状エーテルに関する。また本発明は、前記
のジアリールエーテル環状エーテル及び前記のジアリー
ルエーテル環状エーテルを含有する新規の製薬学的組威
物に関する。またアラキドン酸の酸化を触媒する５−Ｌ
Ｏの直接的又は間接的生放物が係わっている種々の炎症
性及び／又はアレルギー性疾患の治療での前記のジアリ
ールエーテル環状エーテルの使用及びそのような使用の
ための新規の薬剤の製造が本発明に包含される。 〔従米の技術１ 前記のように、後記のジアリールエーテル環状エーテル
は５−ＬＯの阻害物質であり、この酵素は、段階的過程
を経て、生理学的に活性のロイコトリエン、例えばロイ
コトリエンＢ４　　（ＬＴＢ４　）及びペプチドー脂質
ロイコトリュン、例えばロイコトリエンＣ４　　（ＬＴ
Ｃ４　）及びロイコトリエンＤ４　　（ＬＴＤａ　）及
び種々の代謝物質を生じるアラキドン酸の酸化を触媒す
ることに係わっていることが知られている。 ロイコトリエンの生合或的関係及び生理学的特性は、テ
ィラー（　Ｇ．Ｗ．Ｔａｙｌｏｒ）及びクラーク（　Ｓ
．　Ｒ．　Ｃｌａｒｋｅ）によって、，トレンズ・イン
・ファルマコロジカル・サイエンセス（Ｔｒｅｎｄｓ　
ｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ）、ｌ９８６午、７巻、１００−１０３頁に要約され
ている。ロイコトリエン及びそれらの代謝物質は、種々
の炎症性及びアレルギー的疾患、例えば関節炎疾患、喘
息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、乾痔、心臓
血管性及び脳血管性障害及び炎症性腸疾患の生戊及び発
症に関与してきた。更にロイコトリエンは、リンパ球及
び白血球機能を調節するその能力に依る炎症性疾患の仲
介物質である。アラキドン酸の他の生理学的に活性の代
謝物質、例えばグロスタグランジン及びトロンボキサン
はアラキドン酸への酵素シクロオキシゲナーゼの作用を
経て生じる。 ［発明が解決しようとする課題ｌ ところで、一定のジアリールエーテル環状エーテルが、
酵素５−ＬＯの、従ってロイコトリエン生合戊の阻害物
質として有効であることが判明した。従ってそのような
化合物は、１種又は数種のロイコトリエンによって単独
で又は部分的に介在される、例えばアレルギー状態、乾
鮮、喘息、心臓血管及び脳血管障害、及び／又は炎症性
及び関節炎性状態の治療における療法剤として重要であ
る。 ［課題を解決するための手段］ 本発明により、式■： ［式中Ａｒ”は、アミノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ
基、シアノ基、ＣＩ−４−アルキル基、Ｃ２〜４−アル
ケニル基、Ｃ２〜４−アルキニル基、Ｃ　１−４−アル
コキシ基、Ｃｌ〜４−アルキルチオ基０１Ｎ４−アルキ
ルスルフィニル基、０１〜４−アルキルスルホニル基、
Ｃｌ〜４−アルキルアミノ基、ジー（　Ｃ　１−４−ア
ルキル）アミノ基、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニル基
、Ｃ２〜４−アルカノイル基、ヒドロキシーＣｌ〜４−
アルキル基、フルオローＣｌ〜４−アルキル基、シアノ
ーｃ１〜４−アルキル基、フルオロー０１〜４−アルコ
キシ基シアノーｃ１〜４−アルコキシ基、フェニル基及
びベンゾイル基から選択された１個又はそれ以上の置換
基を任意に有していてもよい７エニル基又はナ７チル基
であり、かつこの際直前のフェニル基又はベンゾイル基
置換基は、ハロゲン原子、０１〜４−アルキル基及び０
１〜４−アルコキシ基から選択された置換基を任意に有
していてもよっく、式中Ｘ１はオキシ基、チオ基、スル
フィニル基又はスルホニル基であり、式中Ａｒ２は、ハ
ロゲン厚子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シア
ノ基、カルバモイル基、０１〜４−アルキル基、Ｃ３〜
４−アルケニルオキシ基Ｃｌ〜番−アルコキシ基、０１
〜４−アルキルチオ基、Ｃｌ〜番一アルキルスルフィニ
ル基、０１〜４−アルキルスルホニル基、ＣＩ−４−ア
ルキルアミノ基、ジー（Ｃｌ〜４−アルキル）アミノ基
、７ルオローＣｌ〜４−アルキル基、シアノーＣ１ｍ４
一アルキル基、０１〜４−アルコキシ力ルポニル基Ｎ−
　［Ｃｌ〜４−アルキル１カルバモイル基、Ｎ．Ｎ−ジ
ー（Ｃｌ〜４−アルキル）カルパモイル基、Ｃ２−４−
アルカノイルアミノ基、フルオローＣｌ〜４−アルコキ
シ基、シアノー０１〜４−アルコキシ基、カルバモイル
ーＣｌ〜４−アルコキシ基、アミノーＣ２〜４−アルコ
キシ基、Ｃ１〜４一アルキルアミノー０２〜４−アルコ
キシ基、ジー（Ｃｌ〜４−アルキル）アミノーＣ２〜４
−アルコキシ基及びＣｌ〜４−アルコキシ力ルポニル−
０１〜４ーアルフキシ基から選択された１個又は２個の
置換基を任意に有していてもよいフエニレン基であり、
又はＡｒ２は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基
、シアノ基、ＣＩ−４−アルキル基、Ｃｌ〜４−アルコ
キシ基、Ｃ１〜４−アルキルアミノ基及びジー（　Ｃ　
ｉ＋ｔ−アルキル）アミノ基から選択された１個又は２
個の置換基を任意に有していてもよい、３個までの窒素
原子を含有する６一員の複素環部分であり、式中Ｒ１及
びＲ２は一緒になって式一Ａ２−Ｘ２−Ａ３−の基を生
威し、この基は、Ａ２が結合している酸素原子とかつＡ
３が結合している炭素原子と一緒になって、５〜７個の
環原子を有する環を表わし、この際Ａ２及びＡ３は、同
じ又は異なっていてよく、各々Ｃｌ〜３−アルキレン基
でありかつｘ２はオキシ基、チオ基、スルフィニル基、
スルホニル基又はイミノ基であり、かつこの環は、ハロ
ゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１〜４−アルキ
ル基、０１〜４−アルコキシ基、Ｃ１−４−アルキルチ
オ基、ＣＩ−４−アルキルスルフィニル基、０１〜４−
アルキルスルホニル基及（／フルオローＣｌ〜４−アル
キル基から選択された、同じ又は異なっていてよい１個
又は２個の置換基を有していてもよく、又はこの環は０
１〜４一アルキレンジオキシ置換基を有していてもよく
、かつ式中Ｒ３はＣｉ一６−アルキル基、Ｃ２−６−ア
ルケニル基、Ｃ２〜６−アルキニル基、７ルオローＣ１
〜４−アルキル基、シアノーＣ１〜４−アルキル基、ヒ
ドロキシ−Ｃ１−４−アルキル基、Ｃｌ〜番−アルコキ
シーｃ１〜４−アルキル基又は０２〜４−アルカノイル
オキシ一〇ｌ〜１−アルキル基である］のジアリールエ
ーテル環状エーテル又は製薬学的に認容性のその塩が得
られる。 本明細書においては、総称語“アルキル”は直鎖及び分
枝鎖の両方のアルキル基を包含するしかしながら個々の
アルキル基例えば“プロビル”に関しては、直鎖型のみ
に特異的でありかつ個々の分枝鎖のアルキル基例えば“
イソプロピル″に関しては分枝鎖型のみに特異的である
。類似の約束が他の総称語にも適用される。 前記の式■の化合物のうちのいくつかが、不斉炭素原子
を含有する１個又はそれ以上の置換基によって光学的活
性形又はラセミ形で存在しうる限り、本発明は活性成分
のその定義において５−ＬＯ阻害特性を有するどんなそ
のような光学的活性又はラセミ形でも包含すると解すべ
きである。光学的活性形の合威は当業者に公知の有機化
学の常法によって、例えば光学的活性の出発物質からの
合戒によって又はラセミ形の分割によって実施すること
ができる。同様に、５−ＬＯに対する阻害特性は後記の
標準的実験室法により評価されうる。 前記の総称語についての適当なものは次に挙げたものを
包含する。 Ａｒｌ又はＡｒ２、又はＡｒ１におけるフェニル又はペ
ンゾイル置換基にあってよいハロゲン置換原子の適当な
ものは、例えば弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素
原子である。 Ａｒ”又はＡｒ２、又はＡｒｌにおける７エニル又はべ
冫ゾイル置換基にあってよいＣ　１−４−アルキル置換
基の適当なものは、例えば、メチル基、エチル基本、プ
ロビル基、イソプロビル基、プチル基、イソブチル基本
、二級一プチル基又は三級一ブチル基である。 Ａｒ’におけるＣ２〜４−アルケニル置換基の適当なも
のは、例えばビニル基、アリル基、２−ブテニル基又は
３−ブテニル基である。 Ａｒｌにおける０２〜４−アルキニル置換基の適当なも
のは、例えばエチニル基、ｌ−プロビニル基、２−プロ
ビニル基、ｌ−プチニル基又は２−ブチニル基である。 Ａｒ”又はＡｒ２に、又はＡｒｌにおける７エニル又は
ベンゾイル置換基にあってよいＣｌ，番一アルコキシ置
換基の適当なものは、例えばメトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、インプロボキシ基又はブトキシ基である
。 Ａｒｌ又はＡｒ２にあってよい置換基の適当なものは、
例えば次のものを包含する：Ｃ　Ｉ−４−アルキルチオ
基について：メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチ
オ基、イソブロビルチオ基及びブチルチオ基： Ｃｌ〜４−アルキルスルフィニル基について：メチルス
ルフィニル基、エチルスル７イニル基プロビルスルフィ
ニル基、イングロビルスルフィニル基及ヒフチルスル７
イニル基；Ｃｌ〜４−アルキルスルホニル基について：
メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルス
ルホニル基、イソプロビルスルホニル基及びプチルスル
ホニル基。 ＡｒｌにあってよいＣ２〜４−アルカノイル置換基の適
当なものは、例えばアセチル基、プロピオニル基又はブ
チリル基である。 Ａｒｌ又はＡｒ２にあってよい置換基の適当なものは、
例えば次のものを包含する二Ｃ１−４−アルキルアミ７
基について：メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピ
ルアミノ基及びブチルアミノ基； ジー［Ｃｌ〜４−アルキル１アミノ基について：ジメチ
ルアミノ基、ジエチルアミノ基及びジプロピルアミノ基
： Ｃｌ〜４−アルコキシ力ルポニル基について：メトキシ
力ルボニル基、エトキシ力ルポニル基及び三級一プトキ
シ力ルポニル基； フルオロー０１〜４−アルキル基について：７ルオロメ
チル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、
２−フルオロエチル基、２２．２−トリフルオロエチル
基及びペンタフルオロエチル基： シアノーＣ１〜４−アルキル基について：シアノメチル
基、ｌ−シアノエチル基、２−シアノエチル基、３−シ
アノプロビル基及び２−シアノプロプ−２−イル基； シアノー０１〜４−アルコキシ基について：シアノメト
キシ基、２−シアノエトキシ基及び３−シアノプロポキ
シ基： フルオロ一Ｃ１〜４−アルコキシ基について：トリフル
才ロメトキシ基、２．２．２−トリフルオロエトキシ基
及びべ冫夕７ルオロエトキシ基。 Ａｒ”にあってよいヒドロキシーＣｌ〜４−アルキル置
換基のための適当なものは、例えばヒドロキシメチル基
、ｌ−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、
ｌ−ヒドロキシプロビル基、２−ヒドロキシプ口ピル基
又は３−ヒドロキシプロビル基である。 Ａｒ１にあってよい置換基の数についての適当なものは
、例えば１個、２個又は３個であるＡｒ２が７ェニレン
基である場合にその適当なものは、例えば、ｌ，３−フ
ェニレン基又は１．４−フェニレン基である。 Ａｒ２が３個までの窒素原子を有する６一員の複素環部
分である場合にその適当なものは、例えばビリジレン基
、ピリミジニレン基、ビリダジニレン基、ビラジニレン
基又は１、３．５−トリアジニレン基である。Ａｒ２が
３個までの窒素原子を有する６一員の複素環部分である
場合に、有利にそれは、例えば２．４−　　２．５−　
　３．５−、又は２．６−ピリジレン基、２．４−　　
２．５−又は４．６−ピリジニレン基、３．５一又は３
．６−ピリダジニレン基又は２，５一又は２．６−ビラ
ジニレン基であるＡｒ２にあってよい置換基の適当なも
のは、例えば次のものを包含する： Ｃ３〜４−アルケニルオキシ基について：アリルオキシ
基、メチルアリルオキシ基、ブトー２−エニルオキシ基
及びブトー３−エニルオキシ基； Ｎ−［Ｃｔ〜４−アルキル］一力ルバモイル基について
二Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ一エチルカルバモイル
基及びＮ−プロビルカルバモイル基； Ｎ，Ｎ−ジー［Ｃ１〜４−アルキル］一力ルバモイル基
について：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基及びＮ，Ｎ
−ジエチル力ルバモイル基Ｃ２〜４−アルカノイルアミ
ノ基について：アセトアミド基、グロビオンアミド基及
びプチルアミ　ド基： カルパモイルーＣ１〜４−アルコキシ基について：カル
バモイルメトキシ基、２−カルバモイルエトキシ基及び
３−カルバモイルプロボキシ基； アミノーＣ２−４−アルコキシ基について：２一アミノ
エトキシ基、３−アミノプロポキシ基及び４−アミノブ
トキシ基； Ｃ１〜４−アルキルアミノーＣ２〜４−アルコキシ基に
ついて＝２−メチルアミノエトキシ基、３−メチルアミ
ノプロポキシ基及び２−メチルアミノエトキシ基； ジー［Ｃ１−４−アルキル］アミノー０２〜４−アルコ
キシ基について：２−ジメチルアミノエトキシ基、３−
ジヱチルアミノプロポキシ基及び２−ジエチルアミノエ
トキシ基； Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルーＣｌ〜４−アルコキ
シ基について：メトキシ力ルポニルメトキシ基、２−メ
トキシ力ルポニルエトキシ基エトキシ力ルポニルメトキ
シ基及び２−エトキシカルボニルエトキシ基。 Ｒ３がＣＩ〜６−アルキル基である場合に、その適当な
ものは、例えばメチル基、エチル基、プロビル基、プチ
ル基、ペンチル基又はヘキシル基である。 Ｒ３が０２〜６−アルケニル基である場合に、その適当
なものは、例えばビニル基、アリル基２−ブテニル基又
は３−ブテニル基である：かつＲ３がＣ２−６−アルキ
ニル基である場合に、その適当なものは、例えばエチニ
ル基、ｌ−プロビニル基、２−プロビニル基、ｌ−プチ
ニル基又は２−ブチニル基である。 Ｒ３がシアノーＣ１〜４−アルキル基である場合に、そ
の適当なものは、例えば、シアノメチル基、２−シアノ
エチル基又は３−シアノプロビル基であり、Ｒ３が７ル
オロー０１−４−アルキル基であり場合には、例えばフ
ル才ロメチル基、ジ７ルオロメチル基、トリフルオロメ
チル基、２−７ルオロエチル基、２．２．２−トリフル
オロエチル基又はペンタフルオロエチル基であり、Ｒ３
がヒドロキシーｃ１〜４−アルキル基である場合には、
例えばヒドロキシメチル基ｌ−ヒドロキシエチル基、２
−ヒドロキシエチル基、ｌ−ヒドロキシプロビル基、２
−ヒドロキシプロビル基又は３−ヒドロキシプロビル基
であり、Ｒ３が０１−４−アルコキシーＣ　１−４−ア
ルキル基である場合には、例えばメトキシメチル基、ｌ
−メトキシエチル基、２−メトキシエチル基、ｌ−メト
キシプロビル基、２−メトキシプロビル基、３−メトキ
シプロビル基、エトキシメチル基、ｌ一エトキシエチル
基、２−エトキシエチル基、ｌ一エトキシグロビル基２
−エトキシプロビル基又は３−エトキシグロビル基であ
り、かつＲ３がＣ２〜４−アルカノイルオキシーＣ１〜
４−アルキル基である場合には、例えば、アセトキシメ
チル基、２−アセトキシエチル基、３−アセトキシプロ
ビル基、プロピオニルオキシメチル基、２−プロピオニ
ルオキシエチル基又は３−グロビオニルオキシプロピル
基である。 Ｒｌ及びＲ２が一緒に、Ａ２が結合している酸素原子と
かつＡ３が結合している炭素原子と一緒に５〜７個の環
原子を有する環を表わす式−Ａ２　−Ｘ２−Ａ３−の基
を生或する場合に、同じ又は異なっていてよいＡ２又は
Ａ３が各々Ｃ１−３−アルキレン基である場合に、その
適当なものは、例えばメチレン基、エチレン基又はトリ
メチレン基である。 前記の５一〜７一員環にあってよい１個又は２個の置換
基の適当なものは、例えば次のものを包含する： ハロゲン原子について：弗素原子、塩素原子及び臭素原
子： Ｃｌ〜４−アルキル基について：メチル基、エチル基、
プロビル基、イソプロビル基、ブチル基及びイソブチル
基； ｃｌ〜番−アルコキシ基について：メトキシ基、エトキ
シ基、プロボキシ基、イソプロポキシ基及びブトキシ基
： ＣＩ−４−アルキルチオ基について：メチルチオ基、エ
チルチオ基、プロピルチオ基、インプロピルチオ基及び
ブチルチオ基； Ｃ１〜４−アルキルスルフィニル基についてニメチルス
ルフィニル基、エチルスル７イニル基プロビルスルフィ
ニル基、イソプロビルスル７イニル基及ヒプチルスルフ
ィニル基；Ｃｌ〜４−アルキルスルホニル基について；
メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロビルス
ルホニル基、イソプロビルスルホニル基及びプチルスル
ホニル基； フルオローＣ１〜４−アルキル基について：フルオロメ
チル基、ジフルオロメチル基、トリ７ルオロメチル基、
２−フルオロエチル基、２２．２−ト．リフルオロエチ
ル基及びペンタ７ルオロエチル基； Ｃ　Ｉ−４−アルキレンジオキシ基について：メチレン
ジオキシ基及びエチレンジオキシ基。 本発明のジアリールエーテル環状エーテルの適当な製薬
学的に認容性の・塩は、例えば十分に塩基性である本発
明のジアリールエーテル環状エーテルの酸一付加塩、例
えば、例えば無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、燐酸、トリフルオ口酢酸、クエン酸又はマレ
イン酸との酸一付加塩である。更に、十分に酸性である
本発明のジアリールエーテル環状エーテルの適当な製薬
学的に認容性の塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウ
ム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシ
ウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩又は生理学的
に認容性の陽イオンを与える有機塩基との塩、例えばメ
チルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ビペ
リジン、モルホリン又はトリスー（２−ヒドロキシエチ
ル）アミンとの塩である本発明の特別な新規化合物は、
例えば、式中次のものを表わす式■のジアリールエーテ
ル環状エーテル又は製薬学的に認容性のその塩である： （ａ）Ａｒ１は７エニル基、ナ７チーｌ−イル基又はナ
フチー２−イル基であり、この基は、アミノ基、弗素原
子、塩素原子、臭素原子、沃素原子、シアノ基、メチル
基、エチル基、イソブロビル基、三級一ブチル基、メト
キシ基、メチルチオ基、メチルスル７イニル基、メチル
スルホニル基、メトキシ力ルボニル基、ジ７ルオロメチ
ル基、トリ７ルオロメチル基、ｌ−シアノエチル基、２
−シアノエチル基、２−シアノプロプ−２−イル基及び
シアノメトキシ基から選択される１個、２個又は３個の
置換基を任意に有していてもよい；かつＸＩ　Ａｒ２　
ＲＩＲ２及びＲ３は前記した任意のものである；（ｂ）
Ａｒ’はフエニル基又はナフチー２−イル基であり、こ
の基は、弗素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、イ
ソプロビル基、三級一ブチル基、メトキシ基、トリフル
オロメチル基２−シアノプロプ−２−イル基、フエニル
基及びベンゾイル基から選択される１個又は２個の置換
基を任意に有していてもよく、かつこの際前記のフェニ
ル又はベンゾイル置換基は、塩素原子、メチル基及びメ
トキシ基から選択された置換基を任意に有していてもよ
い：及びＸＩＡｒ２　ＲＩ　　Ｒ２及びＲ３は前記の任
意のものである； （ｃ）Ｘ”はチオ基、スルフィニル基又はスルホニル基
である：及びＡｒ’　　Ａｒ２　　ＲＩＲ２及びＲ３は
前記の任意のものである：（ｄ）Ａｒ２は１．３−フェ
ニレン基又はｌ，４−フェニレン基であり、これは、弗
素原子、塩素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基
メチル基、メトキシ基、メチルチオ基、メチルスル７イ
ニル基、メチルスルホニル基、メチルアミノ基、ジメチ
ルアミノ基、トリフルオロメチル基、アセトアミド基、
シアノメトキシ基及びカルバモイルメトキシ基から選択
された１個の置換基を任意に有していてもよい；かつＡ
ｒＩ　　Ｘｉ　　ＲＩ　　Ｒ２及びＲ３は前記の任意の
ものである： （ｅ）Ａｒ２は１．３−フ二二レン基であり、これは弗
素厚子、塩素原子、臭素原子及びトリフルオロメチル基
から選択された置換基を任意に有していてもよい：及び
Ａｒｌ　　Ｘ’　　Ｒ’Ｒ２及びＲ３は前記の任意のも
のである：（ｆ）Ａｒ２は２．４−　　２．５−　　３
．５−又は２，６−ビリジレン基又は４，６−ピリミジ
レン基であり、これはクロロ基、メチル基及びメトキシ
基から選択される１個の置換基を任意に有していてもよ
い；かつＡｒｌ　Ｘ１、ＲＩＲ２及びＲ３は前記の任意
のものである；かつ （ｇ）Ａｒ２は３．５−ビリジレン基である；かつＡｒ
Ｉ　Ｘ”　　ＲＩ　Ｒ２及びＲ３は前記の任意のもので
ある： （ｈ）Ｒｌ及びＲ２１１一緒に式一Ａ２　−Ｘ２　−Ａ
３−の基を生威し、この基はＡ２が結合している酸素原
子と、かつＡ３が結合している炭素原子と一緒に、５〜
７個の環原子を有介る環を表わし、この際Ａ２及びＡ３
は、同じ又は異なっていてよく、各々メチレン基又はエ
チレン基でありかつｘ２はオキシ基であり、かつこの環
は、弗素原子、ヒドロキシ基、メチル基、メトキシ基、
エトキシ基、メチルチオ基、メチルスルフィニル基、メ
チルスルホニル基、トリフルオロメチル基及びメチレン
ジオキシ基から選択される１個又は２個の置換基を有し
てよく、かつＲ３はメチル基又はエチル基である；及び
Ａｒ１　ｘｌ及びＡｒ２は前記の任意のものである； （ｉ）Ｒｌ及びＲ２は一緒に式一Ａ２　−Ｘ２　−Ａ３
−の基を生戊し、この基はＡ２が結合される酸素原子と
かつＡ３が結合している炭素原子と一緒に５又は６個の
環原子を有する環を表わし、この際Ａ２及びＡ３は同じ
又は異なっていてよく、各々メチレン基又はエチレン基
でありかつＸ２はオキシ基であり、かつこの環はメチル
基、エチル基、プロビル基及びイングロビル基から選択
された１個又は２個の置換基を有してよくかつＲ３はメ
チル基又はエチル基である；及びＡｒＩ　Ｘ’及びＡｒ
２は前記の任意のものである。 本発明の有利な化合物は、式中Ａｒ１がアミノ基、弗素
原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、三級一ブチル基
、メトキシ基、メチルチオ基、メチルスルフィニル基、
メチルスルホニル基及び２−シアノプロプ−２−イル基
から選択される１個又は２個の置換基を任意に有してよ
いフェニル基、ナフチー１−イル基又はナ７チー２−イ
ル基であり、ｘｌはチオ基、スルフィニル基又はスルホ
ニル基であり、Ａｒ２は弗素原子、ヒドロキシ基、アミ
ノ基、ニトロ基、メトキシ基、メチルアミノ基、シアノ
メトキシ基及びトリ７ルオロメチル基から選択された１
個の置換基を任意に有していてもよい１．３−フェニレ
ン基又は１．４−７ェニレン基であり、又はＡｒ２は３
−，５−ピリジレン基であり、Ｒｌ及びＲ２＋ｉ一緒に
式一Ａ２　−Ｘ２　−Ａ３　−１７）基を生威し、この
基はＡ２が結合している酸素原子と及びＡ３が結合して
いる炭素原子と一緒に５又は６個の環原子を有する環を
表わし、この％　Ａ　２はメチレン基又はエチレン基で
あり、Ａ３はメチレン基でありかつｘ２はオキシ基であ
り、かつこの環は弗素原子、メチル基、メトキシ基及び
トリフルオロメチル基から選択された１個又は２個の置
換基を有していてもよく、かつＲ３はメチル基又はエチ
ル基である弐〇のジアリールエーテル環状エーテル又は
製薬学的に認容性のその塩よりなる。 本発明のもう１つの有利な化合物は、式中Ａｒｉが弗素
原子、塩素原子、メチル基、エチル基、イソプロビル基
、三級一ブチル基、メトキシ基、トリ７ルオロメチル基
、２−シアノプロプ−２−イル基、７エニル基及びべ冫
ゾイル基から選択された１個又は２個の置換基を任意に
有していてもよいフエニル基又はナフチー２一イル基で
あり、かつ前記の７エニル又はベンゾイル置換基は塩素
原子、メチル基及びメトキシ基から選択された置換基を
任意に有していてもよく、ｘ１はオキシ基、チオ基、ス
ルフィニル基又はスルホニル基であり、Ａｒ２は弗素原
子、塩素原子、臭素原子及びトリフルオ口メチル基から
選択された置換基を任意に有していてもよい１．３−７
ェニレン基であり、又はＡｒ２は３，５−ビリジレン基
であり、Ｒｌ及びＲ２は一緒に式−Ａ２　−Ｘ２−Ａ３
−の基を生成しこの基はＡ２が結合している酸素原子と
、かつＡ３が結合している炭素原子と一緒になって５又
は６個の環原子を有する環を表わし、この際Ａ２及びＡ
３は同じ又は異なっていてよく、各々メチレン基又はエ
チレン基でありかつでありかつＸ２はオキシ基であり、
かつこの環はメチル基、エチル基、プロビル基及びイン
グロビル基から選択された１個又は２個の置換基を有し
ていてもよくかつＲ３はメチル基又はエチル基である式
■のジアリールエーテル環状エーテル又は製薬学的に認
容性のその塩よりなる。 本発明のもう１つの有利な化合物は、式中Ａｒ１が弗素
原子、塩素原子、メチル基、三級一ブチル基、メチルチ
オ基、メチルスル７イニル基′ＥＬＪＪ２−シアノプロ
プ−２−イル基から選択された１個又は２個の置換基を
任意に有していてもよい７エニル基で娶り、又はＡｒ１
は弗素置換原子を任意に有していてもよいナ７チー２一
イル基であり、Ｘ１はチオ基、スルフイニル基又はスル
ホニル基であり、Ａｒ２は弗素原子、アミノ基、ニトロ
基、メトキシ基及びトリフルオロメチル基から選択され
た１個の置換基を任意に有していてもよい１．３−７エ
ニレン基であり、又はＡｒ２は３．５−ピリジレン基で
あり、Ｒｌ及びＲ２は一緒になって式−Ａ２−Ｘ２−Ａ
３−の基を生威し、これはＡ２が結合している酸素原子
と、かつＡ３が結合している炭素原子と一緒になって５
又は６個の環原子を有する環を表わし、この際Ａ２はメ
チレン基又はエチレン基であり、Ａ３はメチレン基であ
りかつＸ２はオキシ基であり、かつこの環はメチル基及
びメトキシ基から選択された１個又は２個の置換基を有
してよく、かつＲ３はメチル基又はエチル基である式Ｉ
のジアリールエーテル環状エーテル又は製薬学的に認容
性のその塩よりなる。 本発明のもう１つの有利な化合物は、式中Ａｒ１が弗素
原子、メチル基、三級一ブチル基及び７エニル基から選
択された置換基を任意に有していてもよいフェニル基で
あり、又はＡｒｌはナフチー２−イル基であり、Ｘｌは
チオ基、スルフィニル基又はスルホニル基であり、Ａｒ
２は弗素原子、塩素原子、臭素原子及びトリフルオロメ
チル基から選択された置換基を任意に有していてもよい
１，３−フエニレン基であり、Ｒｌ及びＲ２は一緒にな
ッテ式−Ａ２　−Ｘ２　−Ａ３−の基を生或し、これは
Ａ２が結合している酸素原子と及びＡ３が結合している
炭素原子と一緒になって５個の環原子を有する環を表わ
し、この際Ａ２及びＡ３の各々はメチレン基でありかつ
ｘ２はオキシ基であり、かつこの環はメチル基、エチル
基及びプロビル基から選択された１個又は２個の置換基
を有していてもよく、かつＲ３はメチル基又はエチル基
である式■のジアリールエーテル環状エーテル又は製薬
学的に認容性のその塩よりなる。 本発明のもう１つの有利な化合物は、式中Ａｒ１が４−
ｔ−プチル７エニル基、４−（２−シアノプロプ−２−
イル）フエニル基又はナフチー２−イル基であり、ｘｌ
はチオ基であり、Ａｒ２は１．３−７ェニレン基、５−
フル才ロー１．３−フ二二レン基又は５−トリ７ルオロ
メチル−１．３−７エニレン基であり％Ｒ１及びＲ２は
一緒に式一Ａ２　−Ｘ２−Ａ３−の基を形或し、この基
はＡ２が結合している酸素原子と、かつＡ３が結合して
いる炭素原子と一緒に、５個の環厚子を有する環を表わ
し、この際Ａ２及びＡ３の各々はメチレン基でありかつ
Ｘ２はオキシ基であり、かつこの環はＡ２において２個
のメチル置換基を有し、かつＲ３はエチル基である式ｌ
のジアリールエーテル環状エーテル又は製薬学的に認容
性のその塩よりなる。 本発明のもう１つの化合物は、式中Ａｒ１が４−ｔ−プ
チルフェニル基又はナフチー２−イル基であり、ｘｌは
チオ基であり、Ａｒ２はｌ３−フェニレン基又は５−フ
ルオロー１．３−７ェニレン基であり、Ｒｌ及びＲ２は
一緒になって式一Ａ２　　Ｘ２−Ａ３−の基を形威し、
この基はＡ２が結合している酸素原子と、かつＡ３が結
合している炭素原子と一緒になって５個の環原子を有す
る環を表わし、この際Ａ２及びＡ３の各々はメチレン基
でありかつｘ２はオキシ基であり、かつこの環はＡ２に
おいて、メチル基、エチル基及びプロビル基から選択さ
れた同じ又は異なっていてよい２個の置換基を有する式
Ｉのジアリールエーテル環状エーテル又は製薬学的に認
容性のその塩よりなる。 本発明の特殊の特に有利な化合物は、例えば次の式Ｉの
ジアリールエーテル環状エーテル又は製薬学的に認容性
のその塩を包含する＝４−エチル−２．２−ジメチル−
４−　［３−　（ナフチー２−イルチオ）フェニル］−
１．３−ジオキンラン、 ４−エチル−２．２−ジメチル−４−　［３−　（４−
ｔ−プチルフェニルチオ）フェニル］−１３−ジオキン
ラン、 （＋）−２．４−ジエチル−４−〔５−フルオロー３−
（ナフチー２−イルチオ）フェニル〕一２−メチル−１
．３−ジオキソラン（より極性の強い異性体）及び （＋）−４−エチノレ−４−

【５−フノレオロ−３−（
ナ７チー２−イルチオ）フェニル】−２−メチル−２−
プロビル−１．３−ジオキソラン（より強性の強い異性
体）。 本発明のもう１つの見地に依り、式Ｉ：」 Ｒ３ ［式中Ａｒｌはアミノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基
、シアノ基％ｃｔ−４−アルキル基、０２〜４−アルケ
ニル基、Ｃ２−４−アルキニル基、Ｃｌ〜４−アルコキ
シ基、ＣＩ−４−アルキルチオ基、Ｃ！〜４−アルキル
スルフィニ・ル基、ＣＩ−４一アルキルスルホニル基％
Ｃ１−４−アルキルアミノ基、ジー［Ｃ１−４−アルキ
ル】アミノ基、０１−４−アルコキシ力ルボニル基、Ｃ
２〜４−アルカノイル基、ヒドロキシーＣ１〜４−アル
キル基、フルオローＣ１＃４−アルキル基、シアノーＣ
１〜４−アルキル基、フルオロ−Ｃ　Ｉ−４−アルコキ
シ基及びシアノーＣ１−４−アルコキシ基から選択され
る１個又はそれ以上の置換基を任意に有してよい７エニ
ル基又はナフチル基であり、式中ＸＩはオキシ基、チオ
基、スルフィニル基又はスルホニル基であり、式中Ａｒ
２は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ
基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１〜４−アルキル基
、Ｃ３〜４−アルケニルオキシ基、ｃ１−４一アルコキ
シ基、ＣＩ−４−アルキルチオ基、Ｃ１−４−アルキル
スルフィニル基、ＣＩ−４−アルキルスルホニル基、Ｃ
１−４−アルキルアミノ基ジー（　Ｃ　ｌ−４−アルキ
ル）アミノ基、フルオローＣｌ−４−アルキル基、シア
ノーＣ１−４−アルキル基、Ｃ１〜４−アルコキシカル
ポニル基、Ｎ−（Ｃ１、ａ−アルキル）カルバモイル基
、ＮＮ−ジー（Ｃ１〜４−アルキル）カルバモイル基、
０２〜４−アルカノイルアミノ基、フルオロ−Ｃｌ〜４
−アルコキシ基、シアノーＣ１＃４−アルコキシ基、カ
ルバモイル一〇ｌ〜１−アルコキシ基、アミノーＣ２〜
４−アルコキシ基％ＣＩ．４−アルキルアミノーＣ２＃
４−アルコキシ基、ジー（Ｃ１〜４−アルキル）アミノ
ー０２−４−アルコキシ基及ヒｃ　１，４−アルコキシ
カルポニルーＣ　１−４−アルコキシ基から選択される
１個又は２個の置換基を任意に有してよいフェニレン基
であり、又はＡｒ２はハロゲン原子、ヒドロキシ基、ア
ミノ基、シアノ基、Ｃｌ〜番一アルキル基、Ｃ１〜４−
アルコキシ基、ｃｌ−４−アルキルアミノ基及びジー（
　Ｃ　１−４−アルキル）アミノ基から選択される１個
又は２個の置換基を任意に有してよい３個までの窒素原
子を有する６一員の複素環部分であり、式中Ｒｌ及びＲ
２は一緒に式−Ａ２　−Ｘ２　−Ａ３−（１）基’ｓ：
形ｔ．Ｉ，、この基はＡ２が結合している酸素原子と、
かつＡ３が結合している炭素原子と一緒になって５〜７
個の環・原子を有する環を表わし、この際Ａ２及びＡ３
は同じ又は異なっていてよく、各々Ｃ１−３−アルキレ
ン基でありかつＸ２はオキシ基チオ基、スル７イニル基
、スルホニル基又はイミノ基であり、かつこの環は、ハ
ロゲン原予ヒドロキシ基、シアノ基Ｃｌ〜４−アルキル
基Ｃ　Ｉ−４−アルコキシ基、Ｃ１−４−アルキルチオ
基、Ｃｌ〜４−アルキルスル７イニル基、０１〜１−ア
ルキルスルホニル基及びフルオローｃｌ−４−アルキル
基から選択される、同じ又は異なってよい１個又は２個
の置換基を有してよく、又はこの環はＣ　１−４−アル
キレンジオキシ置換基を有してよく、かつ式中Ｒ３は０
１〜６−アルキル基、Ｃ２−８−アルケニル基、ｃ２〜
６−アルキニル基、フルオローｃｌ〜４−アルキル基、
シアノーＣ　Ｉ−４−アルキル基、ヒドロキシーｃ１−
４−アルキル基、Ｃ　１−４−アルコキシーＣ　１−４
−アルキル基又は０２〜４−アルカノイルオキシ−Ｃｌ
〜４−アルキル基である】のジアリールエーテル環状エ
ーテル又は製薬学的に認容性のその塩を得る。 式Ｉのジアリールエーテル環状エーテル又は製薬学的に
認容性のその塩よりなる本発明の化合物は、構造的に関
係のある化合物の製造に適用可能であると知られた任意
の方法により製造され得る。そのような製法は本発明の
もう１つの特徴として提供されかつこれは次の典型的な
例によって説明され、例中では他の記載のない限りＡｒ
Ｉ　Ｘ１、Ａｒ２、ＲＩ　Ｒ２及びＲ３は前記した任意
のものである。 （ａ）適当な塩基の存在で、式Ａｒｌ　−ＸＩＨの化合
物と、弐■： ｉ Ｒ３ ［式中２は置換可能な基である］の化合物とのカップリ
ング；ＡｒＩ　Ａｒ２　Ｒ”　　Ｒ２又はＲ３中にアミ
ノ基、イミノ基、アルキルアミノ基又はとドロキシ基が
存在する場合に、任意のアミノ基、イミノ基、アルキル
アミノ基又はヒドロキシ基も常用の保護基によって保護
されてよいか又は選択的にこのような任意の基も保護さ
れる必要はないという条件を伴う；その後にＡｒ’　　
Ａｒ２、ＲＩ　　Ｒ２又はＲ３中の不所望の保護基は常
法により除去される。 適当な置換可能な基２は、例えば、ハロゲン原子又はス
ルホニルオキシ基、例えば塩素原子、臭素原子、沃素原
子、メタンスルホニルオキシ基又はトルエンーｐ−スル
ホニルオキシ基である。 カップリング反応のための適当な塩基は、例えば、アル
カリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩％Ｃ１−４−アル
コキシド、水酸化物又は水素化物、例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、ナトリウムエチラート、ナトリウム
ブチラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素
化ナトリウム又は水素化カリウムである。アルキル化反
応は適当な不活性溶剤又は希釈剤、例えばＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジ
メチルスルホキシド、アセトン、１．２−ジメトキシエ
タン又はテトラヒドロフラン中で、かつ例えばｌＯ〜１
５０゜Ｃの範囲の温度で、有利には１００℃で又は１０
０℃近くで有利に行なわれる。 反応は適当な触媒、例えば金属触媒、例えばパラジウム
（０）又は銅（ｌ）、例えばテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）一パラジウム、塩化第一銅又は臭化第一銅
の存在で有利に行なわれてよい。 アミノ基、イミノ基又はアルキルアミノ基のための適当
な保護基は、例えばアシル基例えば０１〜４−アルカノ
イル基（特にアセチル基）、Ｃ　１．４−アルコキシカ
ルポニル基（特にメトキシカルポニル基、エトキシ力ル
ポニル基又はｔ−プトキシ力ルポニル基）、アリールメ
トキシ力ルポニル基（特にペンジルオキシ力ルポニル基
）又はアロイル基（特にベンゾイル基）である。前記の
保護基のための脱保護条件は必然的に保護基の選択と共
に変化する。従って、例えばアシル基、例えばアルカノ
イル基又はアルコキシ力ルポニル基又はアロイル基は、
例えば適当な塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例え
ば水酸化リチウム又はナトリウムでの加水分解によって
除去され得る。選択的にアシル基、例えばｔ−ブトキシ
カルボニル基は、例えば適当な酸、例えば塩酸、硫酸又
は燐酸又はトリフルオロ酢酸での処理によって除去され
得て、かつアリールメトキシ力ルボニル基、例えばペン
ジルオキシ力ルボニル基は例えば触媒、例えば木炭上パ
ラジウム上での水素添加により除去される。 ヒドロキシ基の適当な保護基は、例えばアシル基、例え
ば０１−４−アルカノイル基（特にアセチル基）、アロ
イル基（特にベンゾイル基）又はアリールメチル基（特
にベンジル基）である。前記の保護基のための脱保護条
件は必然的に保護基の選択と共に変化する。従って、例
えばアシル基、例えばアルカノイル基又はアロイル基は
、例えば適当な塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例
えば水酸化リチウム又はナトリウムでの加水分解によっ
て除去され得る。選択的にアリールメチル基、例えばベ
ンジル基は例えば触媒、例えば木炭上パラジウム上での
水素添加によって除去され得る。 式Ａｒｌ　−ＸＩ　−Ｈ及び式■の出発物質は、有機化
学の標準製法によって得られ得る。そのような出発物質
の例の製造は説明だけの目的のために与えられる添付の
非限定的実施例内に記載される。他の必要な出発物質は
記載されるそれと同様の製法によって又は有機化学者の
常用技術にあ，るその変法１；よって得られる。 式中Ｚ，Ａｒ２、ＲＩ　Ｒ２及びＲ３が前記のものであ
る式■の中間体は有利に反応式■：−只ＡＱ に説明されるように、式Ｚ−Ａｒ２−Ｙ［式中２及びＡ
ｒ２は前記のものでありかつＹは、例えばハロゲン原子
、ホルミル基、アルカノイル基、ニトリル基又はアルコ
キシ力ルポニル基である１の化合物を経て得られ得る。 従って、例えば添付の非一眼定例において、式中Ｙがハ
ロゲン原子である式Ｚ−Ａｒ２−Ｙの化合物をいかにし
て式■の化合物に変換するかを示す。 式■の中間物質は有利に、前記のような式２−Ａｒ２−
Ｙの化合物から、反応式Ｉに使用される基Ｒ２及びＲ３
が導入の順序を逆転することによって得られ得る。 （ｂ）前記のような適当な塩基の存在で、式ｍ１ Ｒ３ の化合物と、式Ａｒ”　−Ｚ　［式中２は前記のような
置換可能な基である］の化合物とのカップリング；Ａｒ
’、Ａｒ２　ＲＩ　　Ｒ２又はＲ３中にアミノ基、イミ
ノ基、アルキルアミノ基又はヒドロキシ基が存在する場
合に、いかなるアミノ基、イミノ基、アルキルアミノ基
又はヒドロキシ基も前記のような常用の保護基によって
保護されてよいか又は選択的にこのようないかなる基も
保護される必要はないという条件を伴う：その後にＡｒ
”　　Ａｒ２　ＲＩ　Ｒ２又はＲ３中のいかなる不所望
の保護基も常法によって除去される。 カップリング反応は前記のような適当な不活性溶剤中で
かつ例えば１０〜２００℃の範囲の温度で、有利に７０
〜１５０℃の範囲で有利に行なわれる。反応は前記のよ
うな適当な触媒の存在で有利に行なわれてよい。 式Ａｒ”　−Ｚ及び弐■の出発物質は有機化学の標準製
法によって得られ得る。そのような出発物質は、反応式
ｎ： 目 砿横 に説明されるそれと同様の製法によって又は有機化学者
の常用技術にあるそれの変法によって得られうる。 反応弐■で使用されるような適当な保護基Ｒ４は当業者
に公知の多くのそのような基の任意の１つでありかつ前
記のような任意の適当な保護基を包含する。そのような
基の例は反応弐■に示される。そのような保護基の導入
及び除去の条件は有機化学の標準教科書、例えば、グリ
ーン（　Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ　）著、“グロテクテイブ
・グループス・イン●オルガニツク●シンセージス（Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎ
ｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　）”（ウィリー・アンド・
ソンズ社（　Ｊ　．Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄＳｏｎｓ）　、
１　９８　１年）に記載されている。 （ｃ）適当な酸の存在で、式■： １ Ｒ３ の化合物の、 適当なアルデヒ ドとの又は適当な ケトンとの、又は相応するそのヘミアセクール又はアセ
タール誘導体との反応による環化；Ａｒｌ　　Ａｒ２又
はＲ３中にアミノ基、アルキルアミノ基又はヒドロキシ
基がある場合に、いかなるアミノ基、アルキルアミノ基
又はヒドロキシ基も常用の保護基によって保護されると
いう条件を伴う；その後にＡｒｌ　　Ａｒ２又はＲ３中
のいかなる不所望の保護基も常用によって除去される。 環化反応のための適当な酸は、例えば無機酸、例えば塩
酸、硫酸又は燐酸又は例えば有機酸、例えばｐ−トルエ
ンスルホン酸又はトリ７ルオロ酢酸である。環化反応は
適当な不活性溶剤又は希釈剤、例えば１．２−ジメトキ
シエタン又はテトラヒドロフラン中で有利に行なわれる
。反応は有利に反応威分並びに希釈剤として適当なアル
デヒド又はケトンを使用して行なわれる。環化は例えば
２０〜１５０℃の範囲の温度で、有利に希釈剤又は溶剤
の沸点で又はその近くで実施される。 式■の三級アルコール出発物質は有機化学の標準製法に
よって得られうる。そのような出発物質の例の製造は、
説明の目的のために与えられる添付の非限定的実施例内
に記載される。他の必要な出発物質は記載されたそれと
同様の製法によって又は有機化学者の通常技術内にある
その変法によって得られる。 式Ａｒ’−Ｘ１−Ａｒ２　−Ｑ　［式中Ａｒｌｘ１及び
Ａｒ２は前記のものでありかつＱは例えばハロゲン原子
、ホルミル基、ケトン基叉′は二トリル基である］の中
間物質は有利に、反応式Ｉ及び■に説明されているそれ
と同様の製法を用いて式■の三級アルコール出発物質の
製造で使用されうる。 （ｄ）前記のような適当な塩基の存在で、式■の化合物
の、式Ｚ−Ａ２　−Ｚ　（式中Ａ２及び２は前記のもの
であるＪの化合物との反応による環化；Ａｒ’　　Ｘｉ
、Ａｒ２又はＲ３中にアミノ基、アルキルアミノ基又は
ヒドロキシ基がある場合に、いかなるアミノ基、アルキ
ルアミノ基又はヒドロキシ基も常用の保護基によって保
護されるという条件を伴う：その後にＡｒｌｘＩ　Ａｒ
２又はＲ３中のいかなる不所望の保護基も常法によって
除去される。 （ｅ）式中Ａｒ”又はＡｒ２はアルキルスル７イニル又
はアルキルスルホニル置換基を有し、式中ｘ１はスルフ
ィニル基又はスルホニル基であり、又は式中Ｒ１及びＲ
２は一緒に式一Ａ２−）（２’−Ａ３−の基を形或しか
つｘ２はスルフィニル基又はスルホニル基であり、かつ
これは１個又は２個のアルキルスルフィニル基又はアル
キルスルホニル基を有してよい式Ｉの化合物の製造のた
めに；式中Ａｒｌ又はＡｒ２はアルキルチオ置換基を有
し、式中Ｘｉはチオ基であり、゛又は式中Ｒｌ及びＲ２
は一緒に式−Ａ２−Ｘ２−Ａ３−の基を形威しかつＸ２
はチオ基でありかつこれは１個又は２個のアルキルチオ
基を有してよい式■の化合物の酸化。 適当な酸化剤は、例えばチオ基をスルフィニル基及び／
又はスルホニル基に酸化するための当業者に公知の任意
の試薬、例えば過酸化水素、過酸（例えば３−クロロペ
ルオキシ安息香酸又はペルオキシ酢酸）、アルカリ金属
ペルオキシ硫酸塩（例えばベルオキシー硫酸カリウム）
、二酸化クロム又は白金の存在での酸素ガスである。酸
化は一般にできるだけ穏和な条件下でかつ過酸化及び他
の官能基への損害の危険を軽減するＩ；めに酸化剤の必
要な化学量論的量で実施される。一般に反応は適当な溶
剤又は希釈剤、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ア
セトン、テトラヒドロフラン又はｔ−プチノレメチノレ
工一テル中でかつ例えば１５〜３５℃の範囲にある環境
温度で又は近くで実施される。スルフィニル基を有する
化合物が要求される場合には、穏和な酸化剤、例えばメ
タ過沃素酸ナトリウム又はカリウムを有利に極性溶剤、
例えば酢酸又はエタノール中で使用してもよい。スルホ
ニル基を含有する式ｌの化合物が要求される場合には、
相応するチオ化合物のと同様に相応するスルフィニル化
合物の酸化によっても得られうることが認められる。 ＜ｒ＞式中Ａｒ２はアルカノイルアミノ置換基を有する
式■の化合物の製造のために、式中Ａｒ２はアミノ置換
基を有する式Ｉの化合物のアシル化。 適当なアシル化剤は、例えばアミノ基をアシルアミノ基
にアミノ化するための当業者に公知の任意の試薬、例え
ばアシルハロゲン化物、例えばＣ２〜６−アルカノイル
塩化物又は臭化物、（適当な塩基の存在で）、アルカノ
イック酸無水物、例えば０２〜６−アルカノイック酸無
水物、又はアルカノイック酸混合無水物、例えばアルカ
ノイック酸とＣ１、＋１−アルコキシ力ルポニルハロゲ
ン化物、例えばＣ　Ｉ−４−アルコキシカルボニル塩化
物との反応によって生虞される混合無水物、（適当な塩
基の存在で）、である。 一般に反応は適当な溶剤又は希釈剤、例えば塩化メチレ
ン、アセトン、テトラヒドロフラン又はｔ−プチルメチ
ルエーテル中でかつ例えば１５〜３５℃の範囲番；ある
環境温度で又は近くで実施される。要求される場合の適
当な塩基は、例えばビリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジントリエチルアミン、エチノレジイソプロビノレアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、アルカリ金属炭酸塩、例え
ば炭酸カリウム、又はアルカリ金属力ルポキシレート、
例えば酢酸ナトリウムである。 新規の式Ｉの化合物の製薬学的に認容性の塩が要求され
る場合には、例えば前記化合物と適当な酸又は塩基との
反応によって常法により得られうる。式Ｉの化合物の光
学的活性形が要求される場合には、光学的活性の出発物
質を用いて前記の製法の１つを実施することによって、
又は常法を用いて前記化合物のラセミ形の分劃によって
得られうる。 この際定義した中間物質の多くは、例えば式■及び■の
それらは新規でありかつこれらは本発明のもう１つの特
徴として与えられる。 前記のように、式■の環状エーテルは酵素５−ＬＯの阻
害物質である。この阻害の効果を次に挙げる１種又はそ
れ以上の標準法により説明することができる： ａ）試験化合物の゛阻害特性を、モルモット好中球から
単離した５−ＬＯを用いる無細胞系中で評価しかつアハ
ロニイ（　Ｄ．　Ａｈａｒｏｎｙ）及びステイン（Ｒ．
　１、　Ｓｔｅｉｎ　）によって記載されたような（ザ
・ジャーナル・オブ・ビオロジカノレ・ケミストリー（
　Ｊ．　Ｂｉｏ１、　Ｃｈｅｗ．）、１９８６午、２６
１巻（２５）、１１５１２〜１１５１９）試験管内分光
測光法的酵素検定系。この試験は細胞外の環境における
溶性５−ＬＯに対する固有阻害特性の計量を与える。 ｂ）カルシウムイオン透過担体Ａ２３１８７での攻撃に
先立ち、ヘパリン化のヒト血液と共に試験化合物を培養
すること及び次いで、ヤング等（　Ｙｏｕｎｇ　ｅｔ　
ａｌｉａ）　　（プロスタグランジンス（　Ｐｒｏｓｔ
ａｇｌａｎｄｉｎｓ）、１９８３年、２６巻（４），６
０５〜６１３頁）の製法を用いて製造した。プロテイン
ーＬＴＢ４の複合体の使用を包含するカレイ（　（Ｃａ
ｒｅｙ）及びホーダー（　Ｆｏｒｄｅｒ）（カレイ（　
Ｆ．Ｃａｒｅｙ）及びホーダー（Ｒ．　Ａ．Ｆｏｒｄｅ
ｒ）　、Ｂｒｉｔ．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏ１、　　
ｌ　９　８５午、８４、３４Ｐ）により記載された特異
的放射線免疫検定法を用いてＬＴＢ４の量を検定するこ
とによって５−ＬＯへの阻害効果を間接的に測定するこ
とを包含する試験管内検定系。酵素クロロオキシゲナー
ゼ（これはアラキドン酸のための選択的代謝経路中に包
含されかつプロスタグランジン、トロンボキサン及び関
連代謝物質を生じる）への試験化合物の作用は、カレイ
及びホーダー（前記参照）により記載されたトロンボキ
サンＢ２　　（ＴＸＢ２）のための特異的放射線免疫検
定法を用いて同時に測定されうる。 この試験は、血液細胞及び蛋白質の存在で５−ＬＯ及び
同様にシクロオキシゲナーゼに対する試験化合物の作用
の表示を与える。これは評価されるべき５−ＬＱ又はシ
クロオキシゲナーゼへの阻害作用の選択を可能にする。 Ｃ）試験化合物の投与（ジメチルスルホキシド中の試験
化合物の溶液をカルポキシメチルセルロースに加える際
に製造される懸濁液として通例経口的に）、血液採取、
ヘパリン化、Ａ２３１８７での攻撃及びＬＴＢ４及びＴ
ｘＢ２の放射線免疫検定を包含する、前記の試験ｂ）の
変化したものである生体外検定系。この試験は５−ＬＯ
又はシクロオキシゲナーゼの阻害物質としての試験化合
物の生物有効性（　Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉ−ｌ　ｉ　
ｔｙ）の表示を与える。 ｄ）ヒュームズ（　Ｈｕｍａｓ）の方法（ヒュームズ（
Ｊ．　Ｌ．　Ｈｕｍｅｓ　）等著、バイオケミカ／Ｌ，
　−　７　７ルマコロジイ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏ１、　）　ｌ　９　８ｊ午、３２巻、２３１
９〜２３２２頁）を用いるマウス残留腹膜大食細胞上で
ザイモサン（Ｚｙ−ｍｏｓａｎ　）によって誘導された
ＬＴＣ４及びＰＧＥ２の遊離に対する試験化合物の阻害
特性の測定及びＬＴＣ４及びＰＧＥ２を測定するための
慣用の放射線免疫検定系を包含する試験管内検定系。こ
の試験は井一蛋白質系における５，一ＬＯ及びシクロオ
キシゲナーゼに対する阻害作用の表示を与える。 ｅ）アケド等（　Ａｋｅｄ　ｅｔ　ａｌ　ｉａ）により
（Ｂｒｉｔ　．Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏ１、　、ｌ　９
　８　６午、８９巻、４３１〜４３８頁）開発されたウ
サギ皮膚模型におけるアラキドン酸への炎症性反応を阻
害する試験化合物の作用の測定を包含する生体内系。こ
の試験は局所的又は経口的に投与される５−ＬＯ阻害物
質のための生体内模型を与える。 ｆ）アンダーソン（　Ｗ．Ｈ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ　）等
の方法（　Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙｂ　　ｌ　９　８　３午、７８巻（１）、６７〜
５７４）を用いる、アンチヒスタミン（メピラミン（ｍ
ｒｐｙｒａｍｉｎｅ）　，　ａβ一アドレナリン性遮断
剤（プロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ　）及
びシクロオキシゲナーゼ阻害剤（インドメタシン（　ｉ
ｎｄｏｍｅＬｈａｃｉｎ）を予備投与したモルモットに
おける抗原攻撃により誘導されたロイコトリエン依存の
気管支狭窄への経口又は静脈内投与された試験化合物の
作用を測定することを包含する生体内系。この試験は５
一ＬＯ阻害物質を検出するためのもう１つの生体内試験
を与える。 ｇ）オスのラットの背の皮下組織内に発生した空気嚢内
でザイモサンによって誘発されたＬＴＢ４の遊離に対す
る経口投与された試験化合物の作用を測定することを包
含する生体内系（ｉｎｖｉｖｏ　ｓｙｓｔｅｍ）。ラッ
トを麻酔しかつ空気嚢を滅菌空気（　２　０　ｍＱ）の
注入によって形戊する。 ３日間後にもう１回の空気（　１　０　ｍｌ２）の注入
を同様に与える。最初の空気注入の６日間後に、試験化
合物を投与し（ジメチルスルホキシド中の試験化合物の
溶液をヒドロキシプロビルメチルセルロースに加える時
に製造される懸濁液として通例軽口で）、次いでザイモ
サン（生理食塩溶液中１％懸濁液１ｍＯの嚢内注入を続
ける３時間後にラットを殺し、空気嚢を生理食塩溶液で
洗浄しかつ前記の特異的放射線免疫検定法を洗浄墳中の
ＬＴＢ．を検定するために使用する。この試験は炎症性
環境における５−ＬＯに対する阻害作用の表示を与える
。 式Ｉの化合物の薬物学的特性は、予期されたように構造
的変化で変わるが、一般に式！の化金物は、前記の試験
ａ）〜ｆ）の１種又はそれ以上で、次の濃度又は用量で
５−ＬＯ阻害作用を有する： 試験ａ）：例えば０．０１〜３０μＭの範囲でＩＣ５Ｑ
： 試験ｂ）：例えば０．０１〜４０μＭの範囲でＩＣ５０
　　（ＬＴＢ４） 例えば４０〜２００μＭの範囲で ＩＣ５０　　（ＴｘＢ２）； 試験ｃ）：例えばｌ　−　１　０　０ｍｙ／ｋｇの範囲
で経口ＥＤ５０　　（ＬＴＢ４　）； 試験ｄ）：例えば０．０１〜１μＭの範囲でＩＣ５０　
　（ＬＴＣ４） 例えば２０−１０００μＭの範囲で ＩＣ５０　　（ＰＧＥ２）； 試験ｅ）：例えば０．３〜１００μ９皮肉の範囲で炎症
抑制； 試験ｆ）：例えばＱ　−　５　〜１　０　１１９／　ｋ
ｇ　ｉ．ｖ．の範囲でＥＤ５０； 試験ｇ）：例えばＱ．５　〜５０＋ｇ／ｋｇの箱囲で経
口ＥＤ５０　　（ＬＴＢ４　）。 式Ｉの化合物をその最小阻害用量又は濃度の数倍で投与
する際に、明白な毒性又は他の不利な作用は試験Ｃ）、
ｅ）、ｆ）及び／又はｇ）に存在しない。 従って、例として、化合物４−エチル−２，２−ジメチ
ル−４−（３−（ナフチー２−イルチオ）フェ二ル］−
１．３−ジオキソランは、試験ｂ）においてＬＴＢ４に
対しで０、５μＭのＩＣ５Ｑを有し、かつ試験Ｃ）にお
いてＬＴＢ４に対して３　ｍ＋９／　ｋｇの経口ＥＤＩ
Ｑを有する。一般に、特に有利である式■の化合物は、
く試験ｂにおいてＬＴＢ４に対して１μＭ〉のＩＣ５Ｑ
を有しかつぐ試験ＣにおいてＬＴＢ４に対して１０　０
　ｍｇ／　ｋｇ＞の、繕口ＥＤ５．を有する。 これらの化合物は、シクロオキシゲナーゼに反対である
ように５−ＬＯについて選択的阻害特性を示す本発明の
環状エーテルの例であり、この選択的特性は改善された
治療特性、例えばインドメタシンのようなシクａオキシ
ゲナーゼ阻害物質に屡々関連した胃腸の副作用における
軽減又はそれからの免除を与えることを期待される。 本発明のもう１つの特徴に依り、製薬学的に認容性の希
釈剤又は賦形剤と共同して、式Ｉの環状エーテル又は製
薬学的に認容性のその塩よりなる製薬学的組或物が得ら
れる。 組成物は、経口用に適当な形、例えば錠剤、カプセル剤
、水性又は油性溶液、懸濁液又はエマルジョン；局所用
のために、例えばクリーム、軟膏、ゲル又は水性又は油
性溶液又は懸濁液；鼻用のために、例えば嗅剤、鼻用噴
霧剤又は鼻用滴剤；膣用又は直腸用のために、例えば坐
薬；吸入による投与のために、例えば微細に分配された
粉末又は液体エーロゾルとして：舌下又は規側用のため
に、例えば錠剤又はカプセル剤；又は腸管外用の・ため
に（静脈内、皮下、筋肉、脈管内又は注入を包含する）
、例えば滅菌水性又は油性溶液又は懸濁液であってよい
。 一般に前記の組戊物は常用の賦形剤を使用して常法で製
造されてよい。単一投与形を製造するために１種又は数
種の賦形剤と組合せられる活性或分（これは式Ｉのジア
リールエーテル環状エーテル又は製薬学的に認容性のそ
の塩である）の量は、治療される受容者及び特別な投与
経路に依り必然的に変化する。例えば、ヒトへの経口投
与用の処方は一般に、例えば全組戊物の約５から約９８
重量％へ変化してよい賦形剤の適当なかつ有利な量と混
合される活性剤０．５ｍｇ〜２ｇ含有する。投与単一形
は一般に活性威分約ｌＩＩｇ〜約５００１１９を含有す
る。 本発明のもう１つの特徴に依り、療法によりヒト又は動
物の体の治療の方法で使用するための、式ｌのジアリー
ルエーテル環状エーテル又は製薬学的に認容性のその塩
が与えられる。 また本発明は、▲種又はそれ以上のロイコトリエンによ
って唯一又は部分的に介在される疾患又は医学的状態を
治庫する方法を包含し、これはそのような治庫を要求す
る温血動物に前記のような活性或分の有効量を投与する
ことよりなる。また本発明は、ロイコトリエン介在の疾
患又は医学的状態での使用のための新規の薬剤の製造に
おけるそのような活性戊分の使用を与える。 式Ｉの環状エーテルの治療又は予防目的のための投与量
は当然、周知の医薬の原則に従って、状態の性質及び重
大さ、動物又は患者の年令及び性別及び投与経路に従っ
て変化する。前記のように、式Ｉのジアリールエーテル
環状工一テルは、一次（５−ＬＯ触媒化の）経路によっ
て生じるアラキドン酸の代謝物質及び特にロイコトリエ
ン（その製造は５−ＬＯによって介在される）の作用に
唯一又は部分的に依るアレルギー及び炎症性状態を治療
することに有用である。前記のように、このような状態
は、例えば喘息状態、アレルギー反応、アレルギー鼻炎
、アレルギーショック、乾鮮、アトビー性皮膚炎、炎症
性の心臓血管及び脳血管障害、関節炎性及び炎症性関節
疾患、及び炎症性腸疾患を包含する。 治療又は予防目的のために式Ｉの化合物を使用する場合
、例えば体重ｌｋｙ当り０．５１１９〜７５ｍｇの範囲
のｌ日用量が、要求されるならば分配用量で与えられて
受容されるように、投与される。一般に腸管外経路が使
用される場合にはより低い用量が投与される。従って、
例えば静脈内投与には、例えば体重１　ｂｙ当り０．５
１１９〜３０１９の範囲の用量が一般に使用される。同
様に吸入による投与には、例えば体重Ｌｋｙ当り０．５
１１９〜２５１９の範囲の用量が使用される。 式■の化合物は温血動物（ヒトを含む）における使用の
ための治療剤として最重要であるがこれはまた酵素５−
ＬＯを阻害するために要求される場合にはいつも有用で
ある。従って、これは新規の生物学的試験の発展でかつ
新規の薬物学的薬剤のための探求で使用するための薬物
学的標準として有用である。 式Ｉの化合物はそのロイコトリエン生戊への作用により
、一定の細胞保護作用を有し、例えばこれはシクロオキ
シゲナーゼ阻害の非ステロイド系の抗炎症剤（　ＮＳＡ
ＩＡ）　、例えばインドメタシン、アセチルサリチル酸
、イブプロフェン（　ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）　、スリン
ダツク（　ｓｕｌｉｎｄａｃ）、トリメチン（　ｔｏｌ
ｍｅｔｉｎ）及びピロキシカン（ｐｉ−ｒｏｘｉｃａｍ
　）の不利な胃腸作用の確かな軽減又は鎮静で有用であ
る。更に、式■の５−ＬＯ阻害物質とＮＳＡＩＡとの共
同投与は、治療効果を産み出すために必要な後者の薬剤
の量における軽減となり得て、それによって不利な副作
用の見込みを軽減する。本発明のもう１つの特徴に依り
シクロオキシゲナーゼ阻害の非ステロイド系抗一炎症剤
（前記したような）及び製薬学的に認容性の希釈剤又は
賦形剤と共に混合して、前記したような式Ｉのジアリー
ルエーテル環状エーテル又は製薬学的に認容性のその塩
よりなる製薬学的組戒物を得る。 式Ｉの化合物の細胞保護作用は、例えばラットの胃腸域
におけるインドメタシン誘発の又はエタノール誘発の潰
瘍化に対する保護を検定する標準実験室模型で説明され
得る。 本発明の組或物は更に治療下の疾病に重要であると知ら
れた１種又はそれ以上の治療剤又は予防剤を含有してよ
い。従って、例えば公知の血小板凝集阻害剤、高脂血症
剤、抗一高血圧剤、ペーターアドレナリン遮断剤又は血
管拡張剤は、心臓又は血管疾患又は状態を治療する際に
使用するための本発明の製薬学的組戒物中に通常同様に
存在してよい。同様に、例として抗ヒスタミン、ステロ
イド（例えばベクロメタゾンジプ口ピオネート）、ナト
リウムクロモグリケート、ホスホジエステラーゼ阻害剤
又はベーターアドレナリン刺激剤は肺性の疾患又は状態
を治療する際に使用するための本発明の製薬学的組戊物
中に通例同様に存在してよい。 本発明を次の実施例につき説明するが、これに限定され
るものではなく、例中、他の記載のない限り、次のもの
は次の説明に依る：（ｉ）蒸発は真空中での回転蒸発に
よって実施しかつ仕上げ方法は濾過による残留固体の除
去後に実施された； （■）操作は１８〜２５℃の範囲にある室温でかつ不活
性ガス、例えばアルゴンの雰囲気下で実施された； （滋）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ方法によ
る）及び中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、
メルク社（　Ｅ．　Ｍｅｒｃｋ）　、ダルムスタット、
西ドイツから得られるＭｅｒｃｋ　Ｋｉ一ｅｓｅｌｇｅ
ｌ　Ｓｉｌｉｃａ　（　Ａｒｔ．　９　３　８　５　）
又はＭｅｒｃｋＬｉｃｈｒｏｐｒｅｐ　ＲＰ　−　１　
８　（Ａｒｔ．９　３　０　３　）　ｒｅｖｅｒｓｅｄ
−ｐｈａｓｅ　ｓｉｌｉｃａ上で行なわれた；（　ｉｖ
　）収量は説明のためだけに示されかつ必らずしも達成
される最高値とは限らない；（Ｖ）式Ｉの最終生戒物は
満足する微量分析値を有しかつその構造はＮＭＲ及び質
量スペクトル法によって確認された； （　ｖｉ　）中間物質は概して十分には特徴付けられず
かつ純度は薄層クロマトグラフィー分析、赤外線（ＩＲ
）又はＮＭＲ分析によって評価されＩ二　　； （　ｖｉｉ　）融点は未修正でありかつメットラ−（Ｍ
ｅ−ｔｔｌｅｒ）Ｓ　Ｐ　６　２自動融点装置又は油浴
装置を用いて決定された：式Ｉの最終生戊物についての
融点は、慣用の有機溶剤、例えばエタノール、メタノー
ル、アセトン、エーテル又はヘキサン（単独又は混合し
て）からの再結晶後に決定された； （幅）次の略語が使用された： ＴＨＦ　　テトラヒドロフラン； ＤＭＳＯ　　ジメチルスルホキシド； ＤＭＦ　　Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＡＮ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド；（ｉｘ）平面偏光の比旋光
度［α］　は、ナトリウムＤ線（５　８　９　０オング
ストローム）を用いて、２０゜Ｃで、かつ一般に約１９
／ｌ００ｍＱの試料濃度を用いて決定された。 ［実施例］ 例　　ｌ ２−　［３−　（ナフチー２−イルチオ）フエニノレ］
ブタン−１．２−ジオーノレ（２ｇ）、２．２−ジメト
キシプロパン（２ｇ）、ｐ一トルエンスルホン酸（０．
０５９）及びアセトン（２０ａｎ）の混合物を４５分間
還流加熱した。混合物を蒸発しかつ残渣をカラムクトマ
トグラ７イーによって溶離剤としてヘキサン及び酢酸エ
チルの次第に極性を増す混合物を用いて精製した。 こうして４−エチル−２．２−ジメチル−４一［３−（
ナフチー２−イルチオ）フェニル】１，３−ジオキソラ
ン（１．１９、５０％）を油状物として得た。 ＮＭＲ　　スペクトル（ＣＤＣｌ３、δ値）０．８（ｔ
，３Ｈ）、１．２５　（ｓ．３Ｈ）、１．５（ｓ，３Ｈ
）、１．８　（ｍ，２Ｈ）　、４．０５（ｑ．２Ｈ），
７．２−７．５（ｍ，７Ｈ）　、７．６−７．８　（ｍ
．４Ｈ）。 出発物質として使用したブタン−１．２−ジオールを次
のように得た： ２−ナフタレンチオール（３．２ｇ）、３−ヨードブロ
モベンゼン（６．７９）、炭酸カリウム（１．４９），
塩化第一銅（０．４９）及びＤＭＦ（　４　１１＜２）
の混合物を１時間還流加熱した。混合物を環境温度に冷
却しかつジエチルエーテル及び水の間で分配させた。混
合物を濾過しかつ有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ＋
）かつ蒸発した。残渣を酢酸エチル中に入れ、木炭での
処理によって脱色し、再単離しかつメタノールからの再
結晶によって精製し、３−プロモフェニル２−ナフチル
スルフィドＣ３．９ｙ、６５％）融点６８〜７０°Ｃが
得られた。 そうして得た生戊物の一部分（２ｇ）の、ＴＨＦ（８ｍ
ｆｆ）中の溶液を−７８゜Ｃに冷却しかつｎ−ブチルー
リチウム（ヘキサン中１．６Ｍ；３．９ｍｆｆ）を滴加
した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌しかつＴＨＦ（
２ｍｆｆ）中の１−　（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）ブタン−２−オン（１．２９）の溶液を加えた。混
合物を３０分間−７８℃で撹拌し、次いで環境温度に加
温した。混合物を水（　５　０　ｍＲ）中に注ぎかつジ
エチル工一テル（２Ｘ２５ｍｌ２）で抽出した。合一し
た抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ蒸発して、１−（
ｔ−プチルジメチルシリルオキシ）一２−（３−（ナ７
チー２−イルチオ）フェニル）一ブタン−２一オルが得
られた。 そうして得た生戊物、弗化カリウム（２ｇ）及びＤＭＦ
（ｌｏｍｌ２）の混合物を１時間８０゜Ｃに加熱した。 混合物を水（　５　０　ｍ（１）中に注ぎかつジエチル
エーテル（２Ｘ５０ｍＱ）で抽出した。合一した抽出物
を水で洗浄し、乾燥し（Ｍｇｓｏ４）かつ蒸発した。残
渣をカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてヘキ
サン及び酢酸エチルの次第に極性の増加する混合物を使
用して精製すると、要求される出発物質（２ｇ）が油状
物として得られた。 前記の出発物質として使用するｌ　−　（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）ブタン−２−オンを次のようにし
て得た： ｌ−ヒドロキシブタン−２−オン（８．８９）を、ｔ−
ブチルジメチルシリルクロリド（１５ｇ）、イミダゾー
ル（１３．６９）及びＤＭＦ　（５０１１１１２）の混
合物に加えかつ混合物を１８時間環境温度で放置した。 混合物を水（２００ｍｆｆ）中に注ぎかつジエチルエー
テル（２Ｘ１５０＋ＩＩ１２）で抽出した。合一シｔ二
抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ蒸発させると所望の
出発物質が油状物として（２０９）得られた。 例　　２ メタ過ヨウ素酸ナトリウム（０．５９）を、４−エチル
−２，２−ジメチル−４−［３−（ナフチー２−イルチ
オ）フエニル］−１．３−ジオキソラン（０．５９）、
エタノール（５ｍ０及び水（５−）の混合物に加えかつ
混合物を環境温度で２４時間撹拌した。混合物を蒸発濃
縮しかつ残渣を塩化メチレン及び水の間で分配させた。 有機相を乾燥し（ＭｇＳＯａ）かつ蒸発させた。残渣を
カラムクロマトグラフイーにより溶離剤としてヘキサン
及び酢酸エチルの次第に極性の増加する混合物を用いて
精躯した。こうして４−エチル−２．２−ジメチル−４
−［３一（ナフチー２−イルスルフイニル）フエニル］
−１．３−ジオキソラン（０．３５９、６７％）が油状
物として得られた。 ＮＭＲ　　スペクトル（ＣＤＣ　ｌａ　．δ値）０．７
２及び０．７５　（２　ｔ’　ｓ．３Ｈ）、１．１５及
び１．２　（２ｓ’　ｓ，３Ｈ）、１．４６及び１．４
６　　（２ｓ’　　ｓ．　　３Ｈ）　　、　１．８５（
ｍ．２Ｈ）、４．０８及び４．０９　（ｑ，２Ｈ）、７
．３−８．３　　（ｍ．　　１　　１Ｈ）　　。 例　　３ ２−［３−（ナフチー２−イルスルホニル）フエニル］
ブタン−１．　２−ジオールを２−［３−（ナフチー２
−イルチオ）フェニル］ブタン−１．２−ジオールの代
りに使用したことを除いて、例に１に記載した方法と同
様の方法を用いて、４−エチル−２．２−ジメチル−４
一［３−（ナフチー２−イルスルホニル）フエニル］−
１．３−ジオキソランを１５％の収率で油状物として得
られた。 ＮＭＲ　　スペクトル（ＣＤＣ　１３　，　　δ値　０
．７５　（ｔ，３Ｈ）、１．２２　（ｓ．３Ｈ）、１．
５　（ｓ．３Ｈ）　、１．８５　（ｍ．２Ｈ）　、４．
０８（二重線の二重線，２Ｈ）　、７．４　２−７．６
８　　（ｍ．　　４Ｈ）　　、７．８−８．０５　　（
ｍ，６Ｈ）　　、　８．５６　　（ｍ．　　ＩＨ）　　
。 出発物質として使用した２−［３−（ナフチー２−イル
スルホニル）フェニル］一ブタン−１．２−ジオールを
次のようにして得た：水（　３　０　１１Ｑ）中のベル
オキシー硫酸カリウム（１７．７９）の溶液を３−プロ
モフェニル２ーナフチルスルフィド（３９）及びエタノ
ール（３０＋＊（１）の混合物（これを水浴中でＯ℃に
冷却しておいた）に加えた。混合物を環境温度で１８時
間かつ６０’Ｏで５時間撹拌した。混合物を環境温度に
冷却しかつクロロフルム及び水の間で分配させた。有機
相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ蒸発させると、３−プロ
モフェニル２−ナフチルスルホン（２．７９、８２％）
が固体として得られ、これをそれ以上の精製なしに使用
しｔ；。 出発物質の製造と関係のある例ｌの部分の第２及び第３
節に記載した方法と同様の方法を用い、そうして得られ
る生戊物を１　−　（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
）ブタン−２−オンと反応させかつ得られる生或物を弗
化カリウムで処理した。こうして所望の出発物質が油状
物として３０％収率で得られた。 例　　４ （＋）　−２−　［５−フノレオロ−３−（ナ７チー２
−イルチオ）７エニル】−ブタン−１．２−ジオール（
０．４ｇ）、ブタン−２−ｒ７（４ｍｆｆ）及び硫酸（
濃、１滴）の混合物を、環境温度で１６時間撹拌した。 ジエチルエーテル（３０ＩＩＱ）を加えかつ混合物を重
炭酸ナトリウム水溶液（５％ｗ／ｖ）かつ塩水で洗浄し
、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）かつ蒸発させた。残渣をカラ
ムクロマトグラフィーにより石油エーテル（沸点４０〜
６０°０）及びトルエンのｌ　１　：　９　ｖ／ｖ混合
物を溶離剤として用いて精製した。こうして次のものが
得られた：極性のより小さい異性体、（＋）−２．４−
ジエチノレ−４−　［５−７ノレオロー３−（ナフチー
２−イルチオ）−フェニル］−２−メチル−１．３−ジ
オキンランを４３％収率で油状物として、 ＮＭＲ　　スペクトル（ＣＤＣ　ｌ３．δ値）、０．７
５　（ｔ，３Ｈ）　、０．９５　（ｔ，３Ｈ）　、１．
２　（ｓ．３Ｈ）　、−　１．５−２．０　（ｍ．４Ｈ
）４．０　（ｓ，２Ｈ）　、６．７５−７．２（ｍ，３
Ｈ）、７．３−８．０　（ｍ．　７Ｈ）　、［σｌ　２
０−＋１２．４（クＯＣ７ホノレム、ｃ＝ｌｇ／１００
ｍＱ；及び 極性のより大きい異性体、３３％収率で油妖物として ＮＭＲ　　スペクトル（ＣＤＣ　Ｉ３　、δ値）０．７
５　（ｔ，３Ｈ）　、０．８　（ｔ，３Ｈ）、１．４（
ｓ，３Ｈ）、１．５５　（ｓ．２Ｈ）、１．６−２．０
　（ｍ．２Ｈ）　、４．０　（ｑ，２Ｈ）、６．７５−
７．１　（ｍ．３Ｈ）　、７．３−８．０（ｍ，７Ｈ）
、　［ｆｆｌ　２０　−＋　１１．８　（クロロホルム
、ｃ　＝　１　．２ｙ／　ｌ　Ｏ　ＯｍＱ）。 出発物質として使用する（＋）−２−［５−７ルオロ−
３−（ナ７チー２−イルチオ）７工二ル］ブタン−１．
２−ジオールを次のようにして得た： ＤＭＡ（３０＋ｍｌ２）中の２−ナフタレンチオール（
２５ｇ）の溶液を、ＤＭＡ　（　１　２　０ｒｎＱ）中
の水素化ナトリウム（鉱油（６．２５９）中の分散液６
０％ｗ／ｗ）の撹拌懸濁液（これは０℃に冷却しておい
た）に滴加した。混合物を撹拌しかつ環境温度に加温し
た。ＤＭＡ　（　１　５＋ｘ（２）中の３．５−ジフル
オ口ブロモベンゼン（１８ｔＱ）の溶液を加えかつ混合
物を６０℃に３時間加熱した。混合物を環境温度に冷却
しかつジエチルエーテル及び水の間で分配させた。有機
相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＣ）４）かつ蒸発
させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより溶離剤
として石油エーテル（沸点４０〜６０℃）を用いて精製
した。こうして３−ブロモー５−フルオロフェニルナフ
チ−２−イルスルフィドが収率４７％で油状物として得
られＩ；。 ＮＭＲ　　スペクトル（ＣＤＣ　Ｉ３　，δ値）６．７
−７−２　（ｍ．３Ｈ）　、７．４−７．６　（ｍ．３
Ｈ）　、７．７−８．０　（ｍ．４Ｈ）。 こうして得られた生成物（１５　ｇ）、マグネシウム（
１．０８９）、ジエチルエーテル（４５ｍａ）及び沃素
の結晶の混合物を４０゜Ｃに１時間加熱することによっ
て、グリニャール試薬を製造した。ジエチルエーテル（
　４　０　ｍ（１）中のメチル２−オキソプチレート（
５．２９）の溶液を加えかつ混合物を環境温度で１時間
撹拌した。混合物をジエチルエーテル及び飽和塩化アン
モニウム水溶液の間で分配させた。有機相を塩水で洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）かつ蒸発させた。残渣をカ
ラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として石油エー
テル（沸点４０〜６０℃）及び塩水メチレンの３　＝　
２　　ｖ／ｖ混合物を用いて精製した。こうしてメチル
２−［５−フルオ１１７−３−（ナ７チー２−イルチオ
）フェニル］−２−ヒドロキシブチレートが４４％収率
で油状物として得られた。 ＮＭＲ　　スペクトル（ＣＤＣ　Ｉ３．δ値）０．９（
ｔ，３Ｈ）、１．７−２．２　（ｍ．２Ｈ）、３−７　
（ｓ．３Ｈ）、６．８５　（三重線の二重線．ＩＨ）、
７．２　（ｍ，ＩＨ）、７．３５　（ｔ，　　ＩＨ）　
　、　７．４−７．９　　（ｍ，　　７Ｈ）　　。 こうして得られる生或物Ｃ６　　ｇ）、Ｒｒｌｌカリウ
ム（２．２１９）、水（１３ｍＩ２）及びメタノール（
　１　５　０　ｍｌ２）の混合物を１時間還流加熱した
。混合物を蒸発させかつ残液をジエチルエーテル及び水
の間で分配させた。水相を２Ｎａ！酸溶液の添加によっ
てｐＨ２に酸性化しかつジエチルエーテルで抽出した。 有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ０４）かつ蒸
発させた。こうして２−　［５−７ルオロー３−（ナフ
チー２−イルチオ）７エニル］−２−ヒドロキシ酪酸（
４．８　ｇ、８３％）、融点１３３℃（トルエンから再
結晶した）が得られた。 前記の反応の反復後に、こうして得られる酸（５．５９
）及び（−）一二７エドリン（２．６９）の混合物をジ
エチルエーテル（１００ｉ＋１２）及びアセトン（３０
＋＋ＩＯの混合物中に、混合物を還流加熱することによ
って、溶かした。溶液を蒸発させた。得られる泡状物を
ジエチルエーテル（２００ｍｌ２）中に再溶解させた。 熱溶液を濾過しかつ９６時間放置した。沈殿した固体を
濾別した。母液を２Ｎ塩酸溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ４）かつ蒸発させた。こうして得られる残渣（３
．２９）及び（＋）−エフェドリンの混合物をジエチル
エーテル（２００ｍｆｆ）中に溶かした。熱溶液を濾過
しかつ７２時間放置した。沈殿した固体を濾別しかつ乾
燥させた。 この物質をジエチルエーテル及びアセトンの混合物中に
溶かし、かつ溶液を２Ｎ塩酸溶液で洗浄し、乾燥させ（
ＭｇＳＯ４）かつ蒸発させた。こうして（＋）−２−　
［５−７ルオロ−３一（ナフチー２−イルチオ）フェニ
ル］−２−ヒドロキシ酪＃（１．４３ｇ）が泡状物とし
て得られた、［ａｌ　”−＋２７．９　（クロロホルム
、ｃ＝１ｇ／１００ｍＱ）。 ジエチルエーテル中のジアゾメタンの溶液の過剰量（０
．６７Ｍ）をジエチルエーテル（５０ｍｌ２）中のこう
して得られた（＋）一酸（１．４３ｇ）の溶液に加えか
つ混合物を環境温度で１５分間撹拌した。氷酢酸（１滴
）を加えかつ混合物を蒸発させＩ；。こうしてメチル（
＋）−２−　［５−７ルオロ−３−（ナフチー２−イル
チオ）フエニルー２−ヒドロキシブチレート（１．４ｇ
）、［ｆｆ］　２０−＋３２．２　（クｏロホルム、Ｃ
＝　ｌｇ／　ｌ　Ｏ　ＯｍＱ＞が得られた。 ジエチルエーテル（　２　０　ｒａＱ）中のこうして得
られるエステル（１．４９）の溶液を、ジエチルエーテ
ル（　２　０　ｍｌ２）中の水素化アルミニウムリチウ
ム（０．２１５９）の撹拌懸濁液に滴加しＩ；。混合物
を環境温度で１時間撹拌した。酢酸エチル（　ｌ　ｉｆ
ｆ）及び水（２肩０を順番に加え、混合物を濾過しかつ
濾液を蒸発させた。こうして所望の出発物質（１．２９
ｇ）が油状物をとして得られた。 ＮＭＲ　　スペクトル（ＣＤＣ　Ｉ３　．δ値）０．７
５　（ｔ，３Ｈ）、１．５−２．０　（ｍ．２Ｈ）３．
７（二重線の二重線．２Ｈ）　、６．７−８．０　（ｍ
，ＩＯＨ）。 例　　５ 例４に記載した方法と同様の方法を用いて、（＋）−２
−［５−フルオロ−３−（ナフチー２−イルチオ）フェ
ニルＪブタン−１，２−ジオールをペンタンー２−オン
と反応させた。こうして次のものが得られた： 極性の小さい異性体、（＋）−４−エチル−４〔５−フ
ルオｏ−３−　（ナフチー２−イルチオ）−フエニル］
−２−メチル−２−プロビル−１，３−ジオキソラン、
収率３７％で油状物ＮＭＲ　　スペクトル（ＣＤＣ　１
３　，δ値）０．７５　　（ｔ，　　３Ｈ）　　、　０
．９５　　（ｔ，　　３Ｈ）　　、　ｌ　．２　（ｓ．
　　３Ｈ）　　、　１．４−２．０　　（ｍ，　　６Ｈ
）、４−０　　（ｓ．　　２Ｈ）　　、　６．７　　５
−７．２　　（ｍ，３Ｈ）　　、７．３−８．０　　（
ｍ．７Ｈ）　　、Ｅａｌ　　２０−＋１７．２（クロロ
ホルム、Ｃ＝ｌｇ／１０ＱｔＯＢ及び 極性のより大きい異性体、収率２５％で油状物、ＮＭＲ
　　スペクトル（ＣＤＣ　Ｉ３　，δ値）０、７−０．
９　（ｍ．６Ｈ）、１．４　（ｓ．３Ｈ）、１．２−２
．０　　（ｍ．　　６Ｈ）　　、４．０　　（ｑ．　　
２Ｈ）　　、６．７５−７　．１　　（ｍ．　　３Ｈ）
　　、　７．３−８．０　（ｍ，７Ｈ）　、［σｌ　”
　−＋　１１．８　（クロロホルム、ｃ　＝　１９／　
１　０　０ｍＱ）。 例　　６ 例４に記載した方法と同様の方法を用いて、（＋）−２
−　［５−フルオロ−３−（ナフチー２−イルチオ）フ
ェニル］ブタン−１．２−ジオールをアセトアルデヒド
と反応させた。こうしてジアステレオマーの２：１混合
物として（＋）−４−エチル−４−［５−７ルオロー３
−（ナフチー２−イルチオ）フェニル−２−メチル−１
．３−ジオキソランが８６％の収率で油状物として得ら
れた。 ＮＭＲ　　スペクトル（ＣＤＣ　Ｉ３　，δ値）０．７
−０．９　（ｍ，３Ｈ）　、１．３−　１　．６　（ｍ
．３Ｈ）　、１．７−２．１　（ｍ．２Ｈ）　、３．８
−４．２　（ｍ．２Ｈ）　、５．０　　５．４　（ｍ．
ＩＨ）６．７５−７．２　（ｍ．３Ｈ）　、７．３−８
．０　（ｍ．７Ｈ）。 例　　７ ２−　［３−　（４−ｔ−プチルフエニルチオ）フエニ
ル］ブタン−１．２−ジオールを２−［３−（ナフチー
２−イルチオ）フエニル］ブタン−１．２−ジオールの
代りに使用することを除いて、例ｌに記載した方法をく
り返した。こうして４−エチル−２．２−ジメチル−４
−［３−（４−ｔ−プチルフエニルチオ）フエニル］−
１．３−ジオキソランが１７％収率で油状物として得ら
れた。 ＮＭＲ　　スペクトル（ＣＤＣ　Ｉ３　，δ値）０．７
８　（ｔ，３Ｈ）、１．２５　（ｓ，３Ｈ）、１．３０
　（ｓ．９Ｈ）　、１．４８　（ｓ．３Ｈ）、１．８０
　（ｍ，２Ｈ）　、４．０５　（ｍ．２Ｈ）、７．１　
７．３５　（ｍ，８Ｈ）。 出発物質として使用する２−　［３−　（４−ｔープチ
ルフエニルチオ）７エニル］ブタンーｌ２−ジオールが
次のように得られた： 出発物質の製造に関係のある例４の部分の第１節中に記
載された方法と同様の方法を用いて４−ｔ−プチルフエ
ニルチオールを３−ヨードブロモベンゼンと反応させて
、３−ブロモ７エニル４−ｔ−７’チルフエニルスルフ
ィドが４６％収率で油状物として得られた。 出発物質の製造に関係のあ”る例ｌの部分の第２及び第
３節中に記載した方法と同様の方法を用いて、３−ブロ
モ７エニル４−ｔ−プチルフエニルスルフィドを１−（
ｔ−プチルジメチルシリルオキシ）一ブタン−２−オン
と反応させかつそうして得られた生或物を弗化カリウム
で処理した。こうして所望の出発物質が３６％収率で油
状物として得られた。 例　　８ ２−　［３−　（４−ｔ−プチルフェニルスルホニルフ
エニル１ブタン−１．２−ジオールを、２−　［３−　
（ナフチー２−イルチオ）フェニル１プタン−１．２−
ジオールの代りに使用することを除いて、例１に記載し
た方法と同様の方法を用いて、４−エチル−２，２−ジ
メチル−４−［３−（４−ｔ−プチルフェニルス゜ルホ
ニル）７エニル］−１．３−ジオキソランカ３１％収率
で得られた、融点１０８〜ｌｌｏ’ｏ，ＮＭＲ　　スペ
クトル（ＣＤＣ　Ｉ３　，δ値）０．７５　（ｔ，３Ｈ
）、１．２５　（ｓ．３Ｈ）、１．３０　（ｓ．９Ｈ）
　、１．５０　（ｓ．３Ｈ）、１．８５　（ｍ．２Ｈ）
　、４．１　０　（ｍ，２Ｈ）、７．４−７．６　（ｍ
．４｝１）　、７．７８−７．９７　（ｍ．４Ｈ）。 出発物質として使用した２−　［３−　（４−ｔーブチ
ルフエニルスルホニル７エニル］ブタン−１，２−ジオ
ールを次のようにして得た＝３−プロモフェニル４−ｔ
−プチルフェニルスルフィドをベルオキシー硫酸カリウ
ムで、出発物質の製造と関係のある例３の部分の第１節
中に記載した方法を用いて、酸化した。こうして３−プ
ロモフェニル４−ｔ−プチルフェニルスルホンが７７％
収率で油状物として得られた出発物質の製造と関係のあ
る例ｌの部分の第２及び第３節中に記載した方法と同様
の方法を用いて、そうして得られた生或物を１−（ｔ一
ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−オンと反応
させかつ得られる生戊物を弗化カリウムで魁理した。こ
うして所望の出発物質が３２％収率で油状物として得ら
れｔ；。 例　　９ 出発物質の製造と関係のある例ｌの部分の第１節に記載
した方法と同様の方法で、３−ビフェニルチオールを４
−（３−プロモフェニル）−４−エチル−２．２−ジメ
チル〜１．３−ジオキソランと反応させた。そうして得
られる物質を、溶離剤としてメタノール及び水の漸減的
に極性の混合物を用いて逆相シリカ上でのカラムクロマ
トグラフィーによって精製した。こうして４−　［３−
　（３−ビ７エニリルチオ）フエニル］−４−エチル−
２．２−ジメチル−１，３−ジオキソランが２１％収率
で油状物として得られた。 ＮＭＲ　　スペクトル（ＣＤＣ　１３　，δ値）０．８
（ｔ，３Ｈ）、１．２　（！Ｓ．３Ｈ）、１．５（ｓ，
３Ｈ）　　、　ｌ−８　　（ｍ，　　２Ｈ）　　、　４
．０５　　（ｄ．　　ＩＨ）、　４．１　　（ｄ，　　
ＬＨ）、　７．２−７．７　　（ｍ．　　１　　３Ｈ）
− 出発物質として使用する４−（３−プロモフェニル）−
４−エチル−２．２−ジメチル−■３−ジ才キソランを
次のようにして得た：出発物質の製造と関係のある例ｌ
の部分の第２及び第３節中１こ記載した方法と同様の方
法で３−ブロモヨードベンゼンを１−　（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）ブタン−２−オンと反応させかつ
得られた生或物をを弗化カリウムで処理した。こうして
２−（３−プロモフエニル）ブタン−１．２−ジオール
が７８％収率で油状物として得られた。 例ｌに記載した方法と同様の方法で、そうして得られた
生成物を２，２−ジメトキシプロバンと反応させた。こ
うして要求された出発物質が７５％収率で油状物として
得られた。 ＮＭＲ　　スペクトル（ＣＤＣ　Ｉ３　，δ値）０．７
（ｔ，３Ｈ）、１．２５　（ｓ，３Ｈ）、１．４５　　
（ｓ．　　３Ｈ）　　、　１．７５　　（ｍ．　　２Ｈ
）、　４−０　　（ｑ，　　２Ｈ）　　、　７．０−７
．４　　（ｍ，　　４Ｈ）例ｌＯ 次に、ヒトにおける治療又は予防用途のための、式Ｉの
化合物又は製薬学的に認容性のその塩（以降、化合物Ｘ
）を含有する典型的な製薬学的投与形を説明する： （ａ）　　錠剤　Ｉ　　　　　　　　　　ｒｓｇ／錠化
合物Ｘ　　　　　　　　　　　１００乳糖（欧州薬局方
（Ｐｈ．　Ｅｕｘ．）　　１８２．７５クロス力ルメロ
ースナトリウム （Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ　ｓｏｄｉｕｍ）　　
　１２．０トウモロコシ殿粉ペースト （５％ｖ／ｖペースト）　　　　　−２．２５ステアリ
ン酸マグネシウム　　　３．０（ｂ）　　錠剤　ｎ　　
　　　　　　　　１１１９／錠化合物Ｘ　　　　　　　
　　　　　５０乳糖（欧州薬局方”）　　　　　　２２
３．７５クロス力ルメロースナトリウム　６．０トウモ
ロコシ殿粉 ポリビニルピロリドン （５％　ｗ／ｖペースト） ステアリン酸マグネシウ （ｃ）　　錠剤　■ 化合物Ｘ 乳糖（欧州薬局方） クロスカルメロースナト トウモロコシ殿粉ペース （５％ｗ／ｖペースト） ステアリン酸マグネ カプセル剤 化合物Ｘ 乳糖（欧州薬剤法） ステアリン酸マグネ （ｅ）　　注射　Ｉ 化合物Ｘ １Ｍ水酸化ナト シウム シウム リウム溶液 （ｄ） ０．１Ｍ塩酸 １５．０ ２．２５ ム　　　　　　　３．０ １１１９／錠 １．０ ９３．２５ リウム　４．０ ト ０．７５ １．０ ｍｇ／カプセル １０１１１９ ４８８．５ １．５ ５０ｍ９／ｍ＋２ ５．Ｑ％ｗ／ｖ １５．０％ｖ／ｖ （ｐＨを７．６に調節するため） ポリエチレングリコール４００ 注射用水　　１００％まで （ｆ）　　注射　■ 化合物Ｘ 燐酸ナトリウムＢＰ Ｏ．ｌＭ水酸化ナトリウム溶液 注射用水　　１００％まで （ｇ）　　注射　ｍ　　　　　１１１１９／ＩＩ１１２
、化合物Ｘ 燐酸ナトリウムＢＰ クエン酸 ポリエチレングリコール４００ 注射用水　　１００％まで （ｈ）　　エーロゾルＩ 化合物Ｘ ソルビタントリオレエート トリクロロフルオロメタン ジクロロジフルオ口メタン （ｉ）　　エーロゾル■ 化合物Ｘ ４．５％ｗ／ｖ ｌＯＩＩｇ／ｍ１２ １．０％Ｗ／Ｖ ３．６％ｗ／ｖ ｌ５．０％ｖ／ｖ Ｈ６に緩衝化 ０．１％ｗ／ｖ ２．２６％ｗ／ｖ ０．３８％ｗ／ｖ ３．５％ｗ／ｖ ｌＩｇ／麗ａ １０．０ １３．５ ９１０．０ ４９０．０ ＩＩｇ／ＩＩＱ ０．２ ソルビタントリオレエート トリクロロフルオロメタン ジクロ口ジフルオロメタン ジクロロテトラフノレオロエタン （ｊ）　　エーロゾル■ 化合物Ｘ ソルビタントリオレエート トリクロロフルオロメタン ジクロロジフルオロメタン シクロロテトラフルオロエタン （ｋ）　　エーロゾル■ 化合物Ｘ ダイズレシチン （　Ｓｏｙａ　ｌｅｃｉｔｈｉｎ） トリクロロフルオロメタン ジクロロジフル才口メタン シクロロテトラフルオロエタン ０．２７ ７０．０ ２８０．０ １０９４．Ｏ ｍｇ／ｍＱ ２．５ ３．３８ ６７．５ １０８６．０ １９１．６ ｍｙ／鶏α ２．５ ２．７ ６７，５ １０８６．０ １９１．６ 注： 前記の組或物は製薬学的技術で周知の慣用法によって得
られる。錠剤Ｃａ’）〜（ｃ）は慣用法によって腸溶コ
ーティングされてよく、例えば酢酸セルロース７タレー
トのコーティングが得られる。エーロゾル組戊物（ｈ）
〜（ｋ）は標準計量適用エーロゾルデイスペンサーと接
続して使用でき、かつ懸濁化剤、ンルビタントリオレエ
ート及びダイズレシチンは、選択的な懸濁化剤、例えば
ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエー
ト、ポリソルベート（　ｐｏｌｙｓｏｒ−ｂａｔｅ）　
８　０　、ホリグリセロールオレエート又ハ油酸によっ
て代えることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中Ａｒ＾１は、非置換の又はアミノ基、ハロゲン原
   子、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキ
   ル基、Ｃ＿２＿〜＿４−アルケニル基、Ｃ＿２＿〜＿４
   −アルキニル基、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ基、Ｃ＿
   １＿〜＿４−アルキルチオ基、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキ
   ルスルフィニル基、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルスルホニ
   ル基、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルアミノ基、ジ−（Ｃ＿
   １＿〜＿４−アルキル）−アミノ基、Ｃ＿１＿〜＿４−
   アルコキシカルボニル基、Ｃ＿２＿〜＿４−アルカノイ
   ル基、ヒドロキシ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル基、フル
   オロ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル基、シアノ−Ｃ＿１＿
   〜＿４−アルキル基、フルオロ−Ｃ＿１＿〜＿４−アル
   コキシ基、シアノ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ基、フ
   ェニル基及びベンゾイル基（このフェニル又はベンゾイ
   ル置換基は、ハロゲン原子、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル
   基及びＣ＿１＿〜＿４−アルコキシ基から選択された置
   換基を任意に有してよい）から選択された１個以上の置
   換基を有するフェニル基又はナフチル基であり、式中Ｘ
   ＾１はオキシ基、チオ基、スルフィニル基又はスルホニ
   ル基であり、式中Ａｒ＾２は、非置換の又はハロゲン原
   子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カ
   ルバモイル基、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル基、Ｃ＿３＿
   〜＿４−アルケニルオキシ基、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコ
   キシ基、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルチオ基、Ｃ＿１＿〜
   ＿４−アルキルスルフィニル基、Ｃ＿１＿〜＿４−アル
   キルスルホニル基、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルアミノ基
   、ジ−（Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル）アミノ基、フルオ
   ロ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル基、シアノ−Ｃ＿１＿〜
   ＿４−アルキル基、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシカルボ
   ニル基、Ｎ−（Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル）カルバモイ
   ル基、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル）カル
   バモイル基、Ｃ＿２＿〜＿４−アルカノイルアミノ基、
   フルオロ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ基、シアノ−Ｃ
   ＿１＿〜＿４−アルコキシ基、カルバモイル−Ｃ＿１＿
   〜＿４−アルコキシ基、アミノ−Ｃ＿２＿〜＿４−アル
   コキシ基、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルアミノ−Ｃ＿２＿
   〜＿４−アルコキシ基、ジ−（Ｃ＿１＿〜＿４−アルキ
   ル）−アミノ−Ｃ＿２＿〜＿４−アルコキシ基及びＣ＿
   １＿〜＿４−アルコキシカルボニル−Ｃ＿１＿〜＿４−
   アルコキシ基から選択された１個又は２個の置換基を有
   するフェニレン基であり、又はＡｒ＾２は、非置換の又
   はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、
   Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル基、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコ
   キシ基、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルアミノ基及びジ−（
   Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル）アミノ基から選択される１
   個又は２個の置換基を有しており、３個までの窒素原子
   を有する６−員の複素環基であり、式中Ｒ＾１及びＲ＾
   ２は一緒になって式−Ａ＾２−Ｘ＾２−Ａ＾３−の基を
   生成し、この基は、Ａ＾２が結合している酸素原子とか
   つＡ＾３が結合している炭素原子と一緒になって、５〜
   ７個の環原子を有する環を表わし、この際Ａ＾２及びＡ
   ＾３は、同じ又は異なっていてよく、各々Ｃ＿１＿〜＿
   ３−アルキレン基でありかつＸ＾２はオキシ基、チオ基
   、スルフィニル基、スルホニル基又はイミノ基であり、
   かつこの環は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基
   、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル基、Ｃ＿１＿〜＿４−アル
   コキシ基、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルチオ基、Ｃ＿１＿
   〜＿４−アルキルスルフィニル基、Ｃ＿１＿〜＿４−ア
   ルキルスルホニル基及びフルオロ−Ｃ＿１＿〜＿４−ア
   ルキル基から選択される、同じ又は異なっていてよい１
   個又は２個の置換基を有してよいか又はこの環はＣ＿１
   ＿〜＿４−アルキレンジオキシ置換基を有してよく、か
   つ式中Ｒ＾３はＣ＿１＿〜＿６−アルキル基、Ｃ＿２＿
   〜＿６−アルケニル基、Ｃ＿２＿〜＿６−アルキニル基
   、フルオロ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル基、シアノ−Ｃ
   ＿１＿〜＿４−アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ＿１＿〜＿
   ４−アルキル基、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ−Ｃ＿１
   ＿〜＿４−アルキル基又はＣ＿２＿〜＿４−アルカノイ
   ルオキシ−Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル基である］のジア
   リールエーテル環状エーテル又は製薬学的に認容性のそ
   の塩。 ２、式中Ａｒ＾１は、非置換の又はアミノ基、弗素原子
   、塩素原子、シアノ基、メチル基、三級−ブチル基、メ
   トキシ基、メチルチオ基、メチルスルフィニル基、メチ
   ルスルホニル基及び２−シアノプロプ−２−イル基から
   選択された１個又は２個の置換基を有しているフェニル
   基、ナフチ−１−イル基又はナフチ−２−イル基であり
   、Ｘ＾１はチオ基、スルフィニル基又はスルホニル基で
   あり、Ａｒ＾２は、非置換の又は弗素原子、ヒドロキシ
   基、アミノ基、ニトロ基、メトキシ基、メチルアミノ基
   、シアノメトキシ基及びトリフルオロメチル基から選択
   された１個の置換基を有している１，３−フェニレン基
   又は１，４−フェニレン基であり、又はＡｒ＾２は３，
   ５−ピリジレン基であり、Ｒ＾１及びＲ＾２は一緒にな
   って式−Ａ＾２−Ｘ＾２−Ａ＾３−の基を生成し、これ
   はＡ＾２が結合している酸素原子と及びＡ＾３が結合し
   ている炭素原子と一緒になって５又は６個の環原子を有
   する環を表わし、この際Ａ＾２はメチレン基又はエチレ
   ン基であり、Ａ＾３はメチレン基でありかつＸ＾２はオ
   キシ基であり、かつこの環は、弗素原子、メチル基、メ
   トキシ基及びトリフルオロメチル基から選択された１個
   又は２個の置換基を有してもよく、かつＲ＾３はメチル
   基又はエチル基である、請求項１記載の式 I のジアリ
   ールエーテル環状エーテル又は製薬学的に認容性のその
   塩。 ３、式中Ａｒ＾１は、非置換の又は弗素原子、塩素原子
   、メチル基、エチル基、イソプロピル基、三級−ブチル
   基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、２−シアノプ
   ロプ−２−イル基、フェニル基及びベンゾイル基（この
   フェニル基及びベンゾイル基は塩素、メチル及びメトキ
   シから選択された置換基を有していてよい）選択された
   １個又は２個の置換基を有しているフェニル基又はナフ
   チ−２−イル基であり、Ｘ＾１はオキシ基、チオ基、ス
   ルフィニル基又はスルホニル基であり、Ａｒ＾２は非置
   換の又は弗素原子、塩素原子、臭素原子及びトリフルオ
   ロメチル基から選択された置換基を有している１，３−
   フェニレン基であり、又はＡｒ２は３，５−ピリジレン
   基であり、Ｒ＾１及びＲ＾２は一緒になって式−Ａ＾２
   −Ｘ＾２−Ａ＾３の基を生成し、これはＡ＾２が結合し
   ている酸素原子と及びＡ＾３が結合している炭素原子と
   一緒になって、５個又は６個の環原子を有する環を表わ
   し、この際Ａ＾２及びＡ＾３は、同じ又は異なっていて
   よく、各々メチレン基又はエチレン基でありかつＸ＾２
   はオキシ基であり、かつこの環は、メチル基、エチル基
   、プロピル基及びイソプロピル基から選択された１個又
   は２個の置換基を有してよく、かつＲ＾３はメチル基又
   はエチル基である、請求項１記載の式 I のジアリール
   エーテル環状エーテル又は製薬学的に認容性のその塩。 ４、式中Ａｒ＾１は、非置換の又は弗素原子、メチル基
   、三級−ブチル基及びフェニル基から選択された置換基
   を有しているフェニル基であり、又はＡｒ＾１はナフチ
   −２−イル基であり、Ｘ＾１はチオ基、スルフィニル基
   又はスルホニル基であり、Ａｒ＾２は、非置換の又は弗
   素原子、塩素原子、臭素原子及びトリフルオロメチル基
   から選択された置換基を有している１，３−フェニレン
   基であり、Ｒ＾１及びＲ＾２は一緒になって式−Ａ＾２
   −Ｘ＾２−Ａ＾３−の基を生成し、この基はＡ＾２が結
   合している酸素原子と一緒にかつＡ＾３が結合している
   炭素原子と一緒になって、５個の環原子を有する環を表
   わし、この際Ａ＾２及びＡ＾３の各々はメチレン基であ
   りかつＸ＾２はオキシ基であり、かつこの環はメチル基
   、エチル基及びプロピル基から選択された１個又は２個
   の置換基を有していてよく、かつＲ＾３はメチル基又は
   エチル基である、請求項１記載の式 I のジアリールエ
   ーテル環状エーテル又は製薬学的に認容性のその塩。 ５、式中Ａｒ＾１は４−ｔブチルフェニル基又はナフチ
   −２−イル基であり、Ｘ＾１はチオ基であり、Ａｒ＾２
   は１，３−フェニレン基又は５−フルオロ−１，３−フ
   ェニレン基であり、Ｒ＾１及びＲ＾２は一緒になって式
   −Ａ＾２−Ｘ＾２−Ａ＾３の基を生成し、この基はＡ＾
   ２が結合している酸素原子及びＡ＾３が結合している炭
   素原子と一緒になって、５個の環原子を有する環を表わ
   し、この際Ａ＾２及びＡ＾３の各々はメチレン基であり
   かつＸ＾２はオキシ基であり、かつこの環は、メチル基
   、エチル基及びプロピル基から選択された、同じ又は異
   なっていてよい２個の置換基をＡ＾２上に有する、請求
   項１記載の式 I のジアリールエーテル環状エーテル又
   は製薬学的に認容性のその塩。 ６、４−エチル−２，２−ジメチル−４−［３−（ナフ
   チ−２−イルチオ）フェニル］−１，３−ジオキソラン
   、４−エチル−２，２−ジメチル−４−［３−（４−ｔ
   −ブチルフェニルチオ）フェニル］−１，３−ジオキソ
   ラン、（＋）−２，４−ジエチル−４−［５−フルオロ
   −３−（ナフチ−２−イルチオ）フェニル］−２−メチ
   ル−１，３−ジオキソラン（より極性の強い異性体）及
   び（＋）−４−エチル−４−［５−フルオロ−３−（ナ
   フチ−２−イルチオ）フェニル］−２−メチル−２−プ
   ロピル−１，３−ジオキソラン（より極性の強い異性体
   ）よりなる群から選択された、式 I のジアリールエー
   テル環状エーテル又は製薬学的に認容性のその塩。 ７、請求項１記載の式 I のジアリールエーテル環状エ
   ーテル又は製薬学的に認容性のその塩を製造するために
   、適当な塩基の存在で、式Ａｒ１−Ｘ１−Ｈ［式中Ａｒ
   ＾１及びＸ＾１は前記のものである］の化合物を、式I
   I； ▲数式、化学式、表等があります▼II ［式中Ａｒ＾２、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は前記のも
   のであり、かつＺは置換可能な基であるが、Ａｒ＾１、
   Ａｒ＾２、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３中にアミノ基、イ
   ミノ基、アルキルアミノ基又はヒドロキシ基がある場合
   には、いかなるアミノ基、イミノ基、アルキルアミノ基
   又はヒドロキシ基も慣用の保護基によって保護されてよ
   いか又は選択的にそのようないかなる基も保護される必
   要はないという条件を有する］の化合物とカップリング
   させ、その後にＡｒ＾１、Ａｒ＾２、Ｒ＾１、Ｒ＾２又
   はＲ＾３中の不所望の保護基を常法によって除去し、か
   つ新規の式 I の化合物の製薬学的に認容性の塩を必要
   とする場合には、例えば常法により前記の化合物と適当
   な酸又は塩基との反応によりそれを得ることを特徴する
   ジアリールエーテル環状エーテルの製法。 ８、請求項１記載の式 I のジアリールエーテル環状エ
   ーテル又は製薬学的に認容性のその塩を製造するために
   、適当な塩基の存在で、式III； ▲数式、化学式、表等があります▼III ［式中Ａｒ＾２、Ｘ＾１、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は
   前記のものである］の化合物を、式Ａｒ＾１−Ｚ［式中
   Ａｒ＾１は前記のものでありかつＺは置換可能な基であ
   るが、Ａｒ＾１、Ａｒ＾２、Ｒ＾１、Ｒ＾２又はＲ＾３
   中にアミノ基、イミノ基、アルキルアミノ基又はヒドロ
   キシ基がある場合には、いかなるアミノ基、イミノ基、
   アルキルアミノ基又はヒドロキシ基も慣用の保護基によ
   って保護されていてよいか、又は選択的にそのような基
   も保護される必要はないという条件を有する］の化合物
   とカップリングさせ、その後にＡｒ＾１、Ａｒ＾２、Ｒ
   ＾１、Ｒ＾２又はＲ＾３中の不所望の保護基を常法によ
   り除去し、かつ新規の式 I の化合物の製薬学的に認容
   性の塩が必要とされる場合には、例えば常法による前記
   化合物と適当な酸又は塩基との反応により、これを得る
   ことを特徴とする、ジアリールエーテル環状エーテルの
   製法。 ９、請求項１記載の式 I のジアリールエーテル環状エ
   ーテル又は製薬学的に認容性のその塩を製造するために
   、適当な酸の存在で、式IV▲数式、化学式、表等があり
   ます▼IV ［式中Ａｒ＾１、Ａｒ＾２、Ｘ＾１、Ｘ＾２、Ａ＾３及
   びＲ＾３は前記のものである］の化合物を適当なアルデ
   ヒドとの又は適当なケトンとの、又はその相応するヘミ
   アセタール又はアセタール誘導体との反応により環化し
   、但し、Ａｒ＾１、Ａｒ＾２又はＲ＾３中にアミノ基、
   アルキルアミノ基又はヒドロキシ基がある場合には、任
   意のアミノ基、アルキルアミノ基又はヒドロキシ基も慣
   用の保護基によて保護し、その後にＡｒ＾１、Ａｒ＾２
   又はＲ＾３中の不所望の保護基を常法により除去し、か
   つ新規の式 I の化合物の製薬学的に認容性の塩が必要
   である場合には、例えば常法により前記の化合物と適当
   な酸又は塩基との反応により、これを得ることを特徴と
   する、ジアリールエーテル環状エーテルの製法。 １０、請求項１記載の式 I のジアリールエーテル環状
   エーテル又は製薬学的に認容性のその塩を製造するため
   に、適当な塩基の存在で、式IV； ▲数式、化学式、表等があります▼IV ［式中Ａｒ＾１、Ａｒ＾２、Ｘ＾１、Ｘ＾２、Ａ＾３及
   びＲ＾３は前記のものである］の化合物を、式Ｚ−Ａ＾
   ２−Ｚ［式中Ａ＾２及びＺは前記のものである］の化合
   物との反応によって環化し、但しＡｒ＾１、Ｘ＾１、Ａ
   ｒ＾２又はＲ＾３中にアミノ基、アルキルアミノ基又は
   ヒドロキシ基がある場合には、任意のアミノ基、アルキ
   ルアミノ基又はヒドロキシ基を慣用の保護基によって保
   護し、その後にＡｒ＾１、Ｘ＾１、Ａｒ＾２又はＲ＾３
   中の任意の不所望の保護基を常法によって除去し、かつ
   新規の式 I の化合物の製薬学的に認容性の塩を必要と
   する場合には、例えば常法による前記化合物と適当な酸
   又は塩基との反応により、これを得ることを特徴とする
   ジアリールエーテル環状エーテルの製法。 １１、式中のＡｒ＾１又はＡｒ＾２がアルキルスルフィ
   ニル又はアルキルスルホニル置換基を有し、式中Ｘ＾１
   がスルフィニル基又はスルホニル基であり、又は式中Ｒ
   ＾１及びＲ＾２が一緒になって式−Ａ＾２−Ｘ＾２−Ａ
   ＾３−の基を生成しかつＸ＾２がスルフィニル基又はス
   ルホニル基でありかつこれは１個又は２個のアルキルス
   ルフィニル基又はアルキルスルホニル基を有してよい請
   求項１に記載の式 I の化合物を製造するために、式中
   Ａｒ＾１又はＡｒ＾２がアルキルチオ置換基を有し、式
   中Ｘ＾１がチオ基であり、又はＲ＾１及びＲ＾２が一緒
   になって式−Ａ＾２−Ｘ＾２−Ａ＾３−の基を生成しか
   つＸ＾２はチオ基であり、かつこれは１個又は２個のア
   ルキルチオ基を有してよい式 I の化合物を酸化し、か
   つ新規の式 I の化合物の製薬学的に認容性の塩が必要
   とされる場合には、例えば常法による前記化合物と適当
   な酸又は塩基との反応により、これを得ることを特徴と
   するジアリールエーテル環状エーテルの製法。 １２、式中Ａｒ＾２がアルカノイルアミノ置換基を有す
   る請求項１に記載の式 I の化合物を製造するために、
   式中Ａｒ＾２がアミノ置換基を有する式 I の化合物を
   アシル化しかつ新規の式 I の化合物の製薬学的に認容
   性の塩が必要とされる場合には、例えば常法による前記
   化合物と適当な酸又は塩基との反応により、これを得る
   ことを特徴とするジアリールエーテル環状エーテルの製
   法。 １３、ロイコトリエン介在疾患又は医学的状態で使用す
   るための、請求項１から６までのいずれか１項記載の式
   Ｖの環状エーテル又は製薬学的に認容性のその塩を、製
   薬学的に認容性の希釈剤又は賦形剤と共に含有する製薬
   学的組成物。