JPH05222004A - ４−ハロキナゾリン類の製造方法 - Google Patents
４−ハロキナゾリン類の製造方法Info
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- JPH05222004A JPH05222004A JP4290890A JP29089092A JPH05222004A JP H05222004 A JPH05222004 A JP H05222004A JP 4290890 A JP4290890 A JP 4290890A JP 29089092 A JP29089092 A JP 29089092A JP H05222004 A JPH05222004 A JP H05222004A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
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- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 ４−ヒドロキシキナゾリン類を、ホスホリル
ハライド、チオニルハライドまたはカルボニルハライド
と、触媒的に有効量のＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド
の存在下かつ触媒的に有効量の可溶性有機ハライド塩の
存在下に接触させることからなる４−ハロキナゾリン類
の製造法。 【効果】 ４−ヒドロキシキナゾリン類のハロゲン化を
加速することができる。
ハライド、チオニルハライドまたはカルボニルハライド
と、触媒的に有効量のＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド
の存在下かつ触媒的に有効量の可溶性有機ハライド塩の
存在下に接触させることからなる４−ハロキナゾリン類
の製造法。 【効果】 ４−ヒドロキシキナゾリン類のハロゲン化を
加速することができる。
Description
【０００１】本発明は、対応する４−ヒドロキシキナゾ
リン類のハロゲン化により４−ハロキナゾリン類を製造
する方法に関する。より詳しくは、本発明は、触媒量の
可溶性ハライド塩の存在下にヴィルスマイアー試薬（Ｖ
ｉｌｓｍｅｉｅｒ ｒａｇｅｎｔｓ）により４−ヒドロ
キシキナゾリン類のハロゲン化を加速することに関す
る。
リン類のハロゲン化により４−ハロキナゾリン類を製造
する方法に関する。より詳しくは、本発明は、触媒量の
可溶性ハライド塩の存在下にヴィルスマイアー試薬（Ｖ
ｉｌｓｍｅｉｅｒ ｒａｇｅｎｔｓ）により４−ヒドロ
キシキナゾリン類のハロゲン化を加速することに関す
る。
【０００２】置換キナゾリン（Ｉ）
【０００３】
【化５】
【０００４】例えば、欧州特許（ＥＰ）第３２６，３２
９号に記載されているものは、植物の殺菌剤、殺ダニ剤
および殺昆虫剤として価値がある。この族の化合物は、
一般に、４−ハロキナゾリンとアルコールとの間の反応
により製造されてきている。引き続いて、４−ハロキナ
ゾリンは対応する４−ヒドロキシキナゾリンのハロゲン
化により製造される。
９号に記載されているものは、植物の殺菌剤、殺ダニ剤
および殺昆虫剤として価値がある。この族の化合物は、
一般に、４−ハロキナゾリンとアルコールとの間の反応
により製造されてきている。引き続いて、４−ハロキナ
ゾリンは対応する４−ヒドロキシキナゾリンのハロゲン
化により製造される。
【０００５】対応する４−ハロキナゾリンへ４−ヒドロ
キシキナゾリンを転化する推奨される手順は、好ましい
ハロゲン化剤として比較的不安定なトリフェニルホスフ
ァイト−ハロゲン錯体の使用を必要とする。この手順は
少なくとも１当量のトリフェニルホスファイト−ハロゲ
ン試薬、追加量の第三アミン塩基の使用、不活性有機溶
媒および約−１５℃以下の操作を必要とする。さらに、
この方法は比較的複雑であり、多数の回収および再循環
の操作を包含する。ハロゲン化剤としてトリフェニルホ
スファイト−ハロゲンの使用に関連する欠点のいくつか
を排除する簡素化した方法は高度に望ましい。
キシキナゾリンを転化する推奨される手順は、好ましい
ハロゲン化剤として比較的不安定なトリフェニルホスフ
ァイト−ハロゲン錯体の使用を必要とする。この手順は
少なくとも１当量のトリフェニルホスファイト−ハロゲ
ン試薬、追加量の第三アミン塩基の使用、不活性有機溶
媒および約−１５℃以下の操作を必要とする。さらに、
この方法は比較的複雑であり、多数の回収および再循環
の操作を包含する。ハロゲン化剤としてトリフェニルホ
スファイト−ハロゲンの使用に関連する欠点のいくつか
を排除する簡素化した方法は高度に望ましい。
【０００６】今回、本発明者らは、所望のハロゲン化は
ヴィルスマイアー試薬の使用により達成することができ
ることを発見した。さらに、この反応は触媒量のハライ
ドの添加により実質的に加速することができる。したが
って、本発明は、式(ＩＩ)
ヴィルスマイアー試薬の使用により達成することができ
ることを発見した。さらに、この反応は触媒量のハライ
ドの添加により実質的に加速することができる。したが
って、本発明は、式(ＩＩ)
【０００７】
【化６】
【０００８】式中、ＸはＣｌまたはＢｒであり、Ｚは
Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ3またはＯＣＨ3であり、Ｒ1およびＲ2は
独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲまたはＮＯ
2であり、そしてＲは１〜４個の炭素原子を有し、Ｆま
たはＣｌで置換されていてもよい、直鎖状もしくは分枝
鎖状の飽和アルキル基である、の４−ハロキナゾリン類
を製造する方法であって、式（ＩＩＩ）
Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ3またはＯＣＨ3であり、Ｒ1およびＲ2は
独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲまたはＮＯ
2であり、そしてＲは１〜４個の炭素原子を有し、Ｆま
たはＣｌで置換されていてもよい、直鎖状もしくは分枝
鎖状の飽和アルキル基である、の４−ハロキナゾリン類
を製造する方法であって、式（ＩＩＩ）
【０００９】
【化７】
【００１０】式中、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2およびＲは上に定義し
た通りである、の４−ヒドロキシキナゾリン類を、カル
ボニルハライド、チオニルハライドまたはホスホリルハ
ライドと、触媒量のＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドの
存在下にかつ触媒量の可溶性ハライド塩の存在下に接触
させることを特徴とする方法に関する。
た通りである、の４−ヒドロキシキナゾリン類を、カル
ボニルハライド、チオニルハライドまたはホスホリルハ
ライドと、触媒量のＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドの
存在下にかつ触媒量の可溶性ハライド塩の存在下に接触
させることを特徴とする方法に関する。
【００１１】本発明の方法は、有利には、比較的不安定
なハロゲン化剤の必要性、有機溶媒の必要性および第三
アミン塩基の必要性を排除する。さらに、単位の操作は
実質的に簡素化し、そしてこの反応はもはや冷却しなが
ら実施することは不必要である。
なハロゲン化剤の必要性、有機溶媒の必要性および第三
アミン塩基の必要性を排除する。さらに、単位の操作は
実質的に簡素化し、そしてこの反応はもはや冷却しなが
ら実施することは不必要である。
【００１２】ここで使用するとき、用語「アルキル」お
よび「低級アルキル」は１〜４個の炭素原子を有する、
直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和アルキル基を表示するこ
とを意味する。
よび「低級アルキル」は１〜４個の炭素原子を有する、
直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和アルキル基を表示するこ
とを意味する。
【００１３】ハロゲンの族の個々の構成員を特別に列挙
しない場合、一般用語「ハロゲン」、「ハライド」、
「ハロ」および「ハル（ｈａｌ）」は、ここで使用する
とき、クロロおよびブロモに限定されるとして解釈すべ
きであることを意味する。
しない場合、一般用語「ハロゲン」、「ハライド」、
「ハロ」および「ハル（ｈａｌ）」は、ここで使用する
とき、クロロおよびブロモに限定されるとして解釈すべ
きであることを意味する。
【００１４】４−ヒドロキシキナゾリンの出発物質は既
知の化合物であり、そして欧州特許（ＥＰ）第３２６，
３２９号およびその中の参考文献に記載されているよう
にして調製することができる。好ましい出発物質は、Ｚ
がＨであるものおよびＲ1およびＲ1が独立にＨ、Ｆ、Ｃ
ｌ、ＲまたはＯＲであるものである。最も好ましい出発
物質は、ＺおよびＲ2がＨであるものおよびＲ1がＨ、
Ｆ、ＣＨ3またはＯＣＨ3であるものである。Ｒ1は好ま
しくはキナゾリン環の５−、６−および８−位置に位置
する。
知の化合物であり、そして欧州特許（ＥＰ）第３２６，
３２９号およびその中の参考文献に記載されているよう
にして調製することができる。好ましい出発物質は、Ｚ
がＨであるものおよびＲ1およびＲ1が独立にＨ、Ｆ、Ｃ
ｌ、ＲまたはＯＲであるものである。最も好ましい出発
物質は、ＺおよびＲ2がＨであるものおよびＲ1がＨ、
Ｆ、ＣＨ3またはＯＣＨ3であるものである。Ｒ1は好ま
しくはキナゾリン環の５−、６−および８−位置に位置
する。
【００１５】ヴィルスマイアー試薬は、一般に、ジメチ
ルホルムアミドおよびホスホリルハライド、チオニルハ
ライドまたはカルボニルハライドの１：１錯体であると
考慮すべきである；参照、例えば、フィーザー（Ｆｉｅ
ｓｅｒ）およびフィーザー（Ｆｉｅｓｅｒ）、「有機合
成のための試薬（Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｖｏｌ．１、ジョン
・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｅｌｙ
＆ Ｓｏｎｓ）（１９６７）ｐｐ．２８４−５および２
８６−９。この試薬は任意の第二アミンのＮ−ホルミル
誘導体を使用して調製することができるが、Ｎ，Ｎ−ジ
アルキルホルムアミドは好ましく、そしてジメチルホル
ムアミドは最も好ましい。ホスホリルハライド、チオニ
ルハライドまたはカルボニルハライドを使用して試薬を
調製することができるが、チオニルハライドは便利さお
よび安全性により、そして副生物の二酸化硫黄およびハ
ロゲン化水素がより容易に取り扱われるかぎり、好まし
い。クロライドはブロミドより好ましい。
ルホルムアミドおよびホスホリルハライド、チオニルハ
ライドまたはカルボニルハライドの１：１錯体であると
考慮すべきである；参照、例えば、フィーザー（Ｆｉｅ
ｓｅｒ）およびフィーザー（Ｆｉｅｓｅｒ）、「有機合
成のための試薬（Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｖｏｌ．１、ジョン
・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｅｌｙ
＆ Ｓｏｎｓ）（１９６７）ｐｐ．２８４−５および２
８６−９。この試薬は任意の第二アミンのＮ−ホルミル
誘導体を使用して調製することができるが、Ｎ，Ｎ−ジ
アルキルホルムアミドは好ましく、そしてジメチルホル
ムアミドは最も好ましい。ホスホリルハライド、チオニ
ルハライドまたはカルボニルハライドを使用して試薬を
調製することができるが、チオニルハライドは便利さお
よび安全性により、そして副生物の二酸化硫黄およびハ
ロゲン化水素がより容易に取り扱われるかぎり、好まし
い。クロライドはブロミドより好ましい。
【００１６】より典型的な有機溶媒の代わりに反応溶媒
としてホスホリルハライド、チオニルハライドまたはカ
ルボニルハライドを使用することはしばしば便利であ
る。ヴィルスマイアー試薬は４−ヒドロキシキナゾリン
に関して一般に化学量論的量で使用するが、ホスホリル
ハライド、チオニルハライドまたはカルボニルハライド
を溶媒として大過剰量で使用する、例えば、４−ヒドロ
キシキナゾリンの１当量当たり５〜１００当量のホスホ
リルハライド、チオニルハライドまたはカルボニルハラ
イドを使用するとき、触媒量の第二アミンのＮ−ホルミ
ル誘導体のみが要求される。いったんそれがハロゲン化
反応において消費されると、実際の試薬は溶媒と新しい
錯体を形成することによって急速に更新される。反応速
度は第二アミンのＮ−ホルミル誘導体の濃度に依存され
るが、４−ヒドロキシキナゾリンの１当たり０．０１〜
０．１５当量のみのジアルキルホルムアミドの使用は好
ましい。
としてホスホリルハライド、チオニルハライドまたはカ
ルボニルハライドを使用することはしばしば便利であ
る。ヴィルスマイアー試薬は４−ヒドロキシキナゾリン
に関して一般に化学量論的量で使用するが、ホスホリル
ハライド、チオニルハライドまたはカルボニルハライド
を溶媒として大過剰量で使用する、例えば、４−ヒドロ
キシキナゾリンの１当量当たり５〜１００当量のホスホ
リルハライド、チオニルハライドまたはカルボニルハラ
イドを使用するとき、触媒量の第二アミンのＮ−ホルミ
ル誘導体のみが要求される。いったんそれがハロゲン化
反応において消費されると、実際の試薬は溶媒と新しい
錯体を形成することによって急速に更新される。反応速
度は第二アミンのＮ−ホルミル誘導体の濃度に依存され
るが、４−ヒドロキシキナゾリンの１当たり０．０１〜
０．１５当量のみのジアルキルホルムアミドの使用は好
ましい。
【００１７】４−ヒドロキシキナゾリンの１当たり０．
０１〜０．１５当量のみのジアルキルホルムアミドを使
用すると、転化は所望のように急速に進行しないことが
ある。しかしながら、この反応は触媒量の可溶性ハライ
ド塩の添加により加速することができる。可溶性ハライ
ド塩は一般に有機カチオンを含有するものであり、そし
て次のものを包含するが、これらに限定されない：芳香
族アミンハイドロハライド、第四級アンモニウムまたは
ホスホニウムハライドおよび第三級アンモニウムハライ
ド。芳香族アミンハイドロハライドとは、芳香族Ｈ−ヘ
テロサイクルのハイドロハライド塩、例えば、ピリジニ
ウム塩酸塩または異性体のピコリニウム塩酸塩を意味す
る。第四級アンモニウムまたはホスホニウムハライドと
は、テトラアルキルまたはアリールアンモニウムまたは
ホスホニウムハライド、例えば、テトラメチルアンモニ
ウムクロライド、テトラフェニルホスホニウムクロライ
ド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、ノニル
トリフェニルホスホニウムクロライドおよびテトラブチ
ルアンモニウムブロミドを意味する。第三級アンモニウ
ムハライドとは、第三アミンのハイドロハライド塩、例
えば、トリエチルアミンの塩酸塩を意味する。クロライ
ドは一般にブロミドより好ましい。可溶性ハライド塩
は、一般に、４−ヒドロキシキナゾリンの１当量当たり
０．０５〜１．０当量の量で使用する。
０１〜０．１５当量のみのジアルキルホルムアミドを使
用すると、転化は所望のように急速に進行しないことが
ある。しかしながら、この反応は触媒量の可溶性ハライ
ド塩の添加により加速することができる。可溶性ハライ
ド塩は一般に有機カチオンを含有するものであり、そし
て次のものを包含するが、これらに限定されない：芳香
族アミンハイドロハライド、第四級アンモニウムまたは
ホスホニウムハライドおよび第三級アンモニウムハライ
ド。芳香族アミンハイドロハライドとは、芳香族Ｈ−ヘ
テロサイクルのハイドロハライド塩、例えば、ピリジニ
ウム塩酸塩または異性体のピコリニウム塩酸塩を意味す
る。第四級アンモニウムまたはホスホニウムハライドと
は、テトラアルキルまたはアリールアンモニウムまたは
ホスホニウムハライド、例えば、テトラメチルアンモニ
ウムクロライド、テトラフェニルホスホニウムクロライ
ド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、ノニル
トリフェニルホスホニウムクロライドおよびテトラブチ
ルアンモニウムブロミドを意味する。第三級アンモニウ
ムハライドとは、第三アミンのハイドロハライド塩、例
えば、トリエチルアミンの塩酸塩を意味する。クロライ
ドは一般にブロミドより好ましい。可溶性ハライド塩
は、一般に、４−ヒドロキシキナゾリンの１当量当たり
０．０５〜１．０当量の量で使用する。
【００１８】この方法は通常４−ヒドロキシキナゾリ
ン、ホスホリルハライド、チオニルハライドまたはカル
ボニルハライドおよび可溶性ハライド塩を容器に入れ、
次いで触媒量のＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドを添加
することによって実施する。この混合物を、典型的には
還流下に、ハロゲン化が完結するまで、反応させる。４
−ハロキナゾリンは典型的には不安定であり、刺激臭を
有し、そして突然変異源であることが疑われているの
で、それらをそのまま単離することは望ましくない。し
たがって、４−ハロキナゾリンは通常その場でアルコー
ルと反応させた後、単離または分析する。過剰のホスホ
リルハライド、チオニルハライドまたはカルボニルハラ
イドをまず蒸発させ、次いでアルコールを添加して、残
留するホスホリルハライド、チオニルハライドまたはカ
ルボニルハライドを消費させ、そして４−ハロキナゾリ
ンを対応するアルコキシ類似体に転化する。生ずる４−
アルコキシ誘導体は標準の技術により単離することがで
きる。
ン、ホスホリルハライド、チオニルハライドまたはカル
ボニルハライドおよび可溶性ハライド塩を容器に入れ、
次いで触媒量のＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドを添加
することによって実施する。この混合物を、典型的には
還流下に、ハロゲン化が完結するまで、反応させる。４
−ハロキナゾリンは典型的には不安定であり、刺激臭を
有し、そして突然変異源であることが疑われているの
で、それらをそのまま単離することは望ましくない。し
たがって、４−ハロキナゾリンは通常その場でアルコー
ルと反応させた後、単離または分析する。過剰のホスホ
リルハライド、チオニルハライドまたはカルボニルハラ
イドをまず蒸発させ、次いでアルコールを添加して、残
留するホスホリルハライド、チオニルハライドまたはカ
ルボニルハライドを消費させ、そして４−ハロキナゾリ
ンを対応するアルコキシ類似体に転化する。生ずる４−
アルコキシ誘導体は標準の技術により単離することがで
きる。
【００１９】温度は臨界的ではない。典型的には、反応
は５０〜１０５℃の温度において起こり、そして最も便
利にはこの混合物の還流温度で実施する。操作圧力は臨
界的ではなく、そして大気圧から高圧力に変化させるこ
とができる。カルボニルハライドを使用するとき、高圧
力は適当であることがあるが、大気圧は十分であり、そ
してホスホリルハライドまたはチオニルハライドのため
に好ましい。
は５０〜１０５℃の温度において起こり、そして最も便
利にはこの混合物の還流温度で実施する。操作圧力は臨
界的ではなく、そして大気圧から高圧力に変化させるこ
とができる。カルボニルハライドを使用するとき、高圧
力は適当であることがあるが、大気圧は十分であり、そ
してホスホリルハライドまたはチオニルハライドのため
に好ましい。
【００２０】次の実施例によって、本発明をさらに説明
する。４−ハロキナゾリンは酸性条件下にアルコールと
その場で反応させた後、単離または分析する。
する。４−ハロキナゾリンは酸性条件下にアルコールと
その場で反応させた後、単離または分析する。
【００２１】
実施例１ ４−クロロキナゾリンの製造 １系列の塩素化実験は次の手順に従い実施する。これら
の実験の結果を表１に要約する。
の実験の結果を表１に要約する。
【００２２】４−ヒドロキシキナゾリン（２１．９ｇ、
０．１５モル）、塩化チオニル（１５０ｍｌ、２４４
ｇ、２．０６モル）および、使用する場合、特定した量
の触媒を反応フラスコの中に導入し、そして特定した量
のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を添加した。溶液の
透明化によりおよび反応混合物のガスクロマトグラフィ
ーの分析により決定して、反応が完結するまで、混合物
を還流（７５〜７８℃）させた。反応の試料をｎ−ブタ
ノール中でクェンチングして過剰の塩化チオニルを破壊
し、そして不安定な４−クロロキナゾリンを４−ブトキ
シ類似体に転化した。
０．１５モル）、塩化チオニル（１５０ｍｌ、２４４
ｇ、２．０６モル）および、使用する場合、特定した量
の触媒を反応フラスコの中に導入し、そして特定した量
のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を添加した。溶液の
透明化によりおよび反応混合物のガスクロマトグラフィ
ーの分析により決定して、反応が完結するまで、混合物
を還流（７５〜７８℃）させた。反応の試料をｎ−ブタ
ノール中でクェンチングして過剰の塩化チオニルを破壊
し、そして不安定な４−クロロキナゾリンを４−ブトキ
シ類似体に転化した。
【００２３】
【表１】 1 ４−ヒドロキシキナゾリンに関するモル当量2 完結するまでの時間（時間）3 ピリジニウム塩酸塩4 テトラメチルアンモニウムクロライド 実施例２ ４−クロロキナゾリンの製造および４−［２−［４−
（ｔ−ブチル）フェニル］エトキシ］キナゾリンへの転
化 ４−ヒドロキシキナゾリン（２１．９ｇ、０．１５モ
ル）、塩化チオニル（１５０ｍｌ、２４４ｇ、２．０６
モル）およびテトラメチルアンモニウムクロライド（Ｔ
ＭＡＣ、１６．４ｇ、０．１５モル）を反応フラスコの
中に導入し、そしてジメチルホルムアミド（０．２０２
ｇ）を添加した。この混合物を１．５時間還流し、この
時点において反応混合物は透明になった。塩化チオニル
を蒸発させ、そしてクロロベンゼンを溶媒およびチェー
サー（ｃｈａｓｅｒ）として添加し、残留塩化チオニル
を除去した。４−（ｔ−ブチル）フェニルエタノール
（２８．１ｇ）をこのクロロベンゼン溶液に添加し、そ
して無水塩酸を反応混合物の中に短時間スパージし、こ
の反応混合物を３５〜４０℃に加熱した。冷却後、この
溶液を３００ｍｌの１．０％の水性アンモニアで洗浄
し、そして溶媒を減圧下に蒸発させて固体の残留物を得
た。この生成物をヘキサンから結晶化させると、結晶が
得られた、融点７０−７１℃。
（ｔ−ブチル）フェニル］エトキシ］キナゾリンへの転
化 ４−ヒドロキシキナゾリン（２１．９ｇ、０．１５モ
ル）、塩化チオニル（１５０ｍｌ、２４４ｇ、２．０６
モル）およびテトラメチルアンモニウムクロライド（Ｔ
ＭＡＣ、１６．４ｇ、０．１５モル）を反応フラスコの
中に導入し、そしてジメチルホルムアミド（０．２０２
ｇ）を添加した。この混合物を１．５時間還流し、この
時点において反応混合物は透明になった。塩化チオニル
を蒸発させ、そしてクロロベンゼンを溶媒およびチェー
サー（ｃｈａｓｅｒ）として添加し、残留塩化チオニル
を除去した。４−（ｔ−ブチル）フェニルエタノール
（２８．１ｇ）をこのクロロベンゼン溶液に添加し、そ
して無水塩酸を反応混合物の中に短時間スパージし、こ
の反応混合物を３５〜４０℃に加熱した。冷却後、この
溶液を３００ｍｌの１．０％の水性アンモニアで洗浄
し、そして溶媒を減圧下に蒸発させて固体の残留物を得
た。この生成物をヘキサンから結晶化させると、結晶が
得られた、融点７０−７１℃。
【００２４】本発明の主な特徴および態様は次の通りで
ある。
ある。
【００２５】１、式（ＩＩ）
【００２６】
【化８】
【００２７】式中、ＸはＣｌまたはＢｒであり、Ｚは
Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ3またはＯＣＨ3であり、Ｒ1およびＲ2は
独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲまたはＮＯ
2であり、そしてＲは１〜４個の炭素原子を有し、Ｆま
たはＣｌで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖
状の飽和アルキル基である、の４−ハロキナゾリンを製
造する方法であって、式（ＩＩＩ）
Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ3またはＯＣＨ3であり、Ｒ1およびＲ2は
独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ、ＯＲ、ＳＲまたはＮＯ
2であり、そしてＲは１〜４個の炭素原子を有し、Ｆま
たはＣｌで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖
状の飽和アルキル基である、の４−ハロキナゾリンを製
造する方法であって、式（ＩＩＩ）
【００２８】
【化９】
【００２９】式中、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2およびＲは上に定義し
た通りである、の４−ヒドロキシキナゾリンを、カルボ
ニルハライド、チオニルハライドまたはホスホリルハラ
イドと、触媒量のＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドの存
在下にかつ触媒量の可溶性ハライド塩の存在下に接触さ
せることを特徴とする方法。
た通りである、の４−ヒドロキシキナゾリンを、カルボ
ニルハライド、チオニルハライドまたはホスホリルハラ
イドと、触媒量のＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドの存
在下にかつ触媒量の可溶性ハライド塩の存在下に接触さ
せることを特徴とする方法。
【００３０】２、ＺおよびＲ2がＨであり、そしてＲ1が
Ｈ、Ｆ、ＣＨ3またはＯＣＨ3である上記第１項記載の方
法。
Ｈ、Ｆ、ＣＨ3またはＯＣＨ3である上記第１項記載の方
法。
【００３１】３、Ｒ1がキナゾリン環系の５−、６−ま
たは８−位置に位置する上記第２項記載の方法。
たは８−位置に位置する上記第２項記載の方法。
【００３２】４、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドはジ
メチルホルムアミドである上記第１項記載の方法。
メチルホルムアミドである上記第１項記載の方法。
【００３３】５、ＸがＣｌであり、そしてカルボニルハ
ライド、チオニルハライドまたはホスホリルハライドが
塩化チオニルである上記第１項記載の方法。
ライド、チオニルハライドまたはホスホリルハライドが
塩化チオニルである上記第１項記載の方法。
【００３４】６、可溶性ハライド塩がテトラアルキルア
ンモニウムクロライドである上記第１項記載の方法。
ンモニウムクロライドである上記第１項記載の方法。
【００３５】７、式（ＩＩａ）
【００３６】
【化１０】
【００３７】式中、Ｒ1はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＲまたはＯＲ
であり、そしてＲは１〜４個の炭素原子を有し、Ｆまた
はＣｌで置換されていてもよい、直鎖状もしくは分枝鎖
状の飽和アルキル基である、の４−クロロキナゾリン類
を接触する方法であって、式（ＩＩＩａ）
であり、そしてＲは１〜４個の炭素原子を有し、Ｆまた
はＣｌで置換されていてもよい、直鎖状もしくは分枝鎖
状の飽和アルキル基である、の４−クロロキナゾリン類
を接触する方法であって、式（ＩＩＩａ）
【００３８】
【化１１】
【００３９】式中、Ｒ1およびＲは上に定義した通りで
ある、の４−ヒドロキシキナゾリンを、塩化チオニル
と、触媒量のＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドの存在下
にかつ触媒量の芳香族アミン塩酸塩または第四級もしく
は第三級アンモニウムハライドの存在下に接触させるこ
とを特徴とする方法。
ある、の４−ヒドロキシキナゾリンを、塩化チオニル
と、触媒量のＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドの存在下
にかつ触媒量の芳香族アミン塩酸塩または第四級もしく
は第三級アンモニウムハライドの存在下に接触させるこ
とを特徴とする方法。
【００４０】８、Ｒ1がキナゾリン環系の５−、６−ま
たは８−位置に位置する上記第７項記載の方法。
たは８−位置に位置する上記第７項記載の方法。
【００４１】９、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドがジ
メチルホルムアミドである上記第７項記載の方法。
メチルホルムアミドである上記第７項記載の方法。
【００４２】１０、芳香族アミン塩酸塩または第四級も
しくは第三級アンモニウムハライドがテトラアルキルア
ンモニウムクロライドである上記第７項記載の方法。
しくは第三級アンモニウムハライドがテトラアルキルア
ンモニウムクロライドである上記第７項記載の方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カール・エル・クルメル アメリカ合衆国ミシガン州48640ミドラン ド・グリーンブライアー3413 (72)発明者 リチヤード・シー・クラウス アメリカ合衆国ミシガン州48640ミドラン ド・プリマス2716
Claims (2)
- 【請求項１】 式（ＩＩＩ） 【化１】 式中、 ＺはＨ、Ｃｌ、ＣＨ3またはＯＣＨ3であり、 Ｒ1およびＲ2は独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ、ＯＲ、
ＳＲまたはＮＯ2であり、そしてＲは１〜４個の炭素原
子を有し、ＦまたはＣｌで置換されていてもよい直鎖状
もしくは分枝鎖状の飽和アルキル基である、の４−ヒド
ロキシキナゾリンを、カルボニルハライド、チオニルハ
ライドまたはホスホリルハライドと、触媒量のＮ，Ｎ−
ジアルキルホルムアミドの存在下にかつ触媒量の可溶性
ハライド塩の存在下に接触させることを特徴とする式
(ＩＩ) 【化２】 式中、式中、 ＸはＣｌまたはＢｒであり、そしてＺ、Ｒ1、Ｒ2および
Ｒは上に定義した通りである、の４−ハロキナゾリン類
の製造方法。 - 【請求項２】 式（ＩＩＩａ） 【化３】 式中、 Ｒ1はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＲまたはＯＲであり、そしてＲは
１〜４個の炭素原子を有し、ＦまたはＣｌで置換されて
いてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和アルキル基で
ある、の４−ヒドロキシキナゾリンを、塩化チオニル
と、触媒量のＮ,Ｎ−ジアルキルホルムアミドの存在下
にかつ触媒量の芳香族アミン塩酸塩または第四級もしく
は第三級アンモニウムハライドの存在下に接触させるこ
とを特徴とする式（ＩＩａ） 【化４】 式中、 Ｒ1およびＲは上に定義した通りである、の４−クロロ
キナゾリン類の製造方法。
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| US772523 | 1991-10-07 | ||
| US07/772,523 US5214144A (en) | 1991-10-07 | 1991-10-07 | Process for the preparation of 4-haloquinazolines |
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| Publication Number | Publication Date |
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| JPH05222004A true JPH05222004A (ja) | 1993-08-31 |
Family
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Family Applications (1)
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| JP4290890A Pending JPH05222004A (ja) | 1991-10-07 | 1992-10-06 | ４−ハロキナゾリン類の製造方法 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0537600B1 (ja) |
| JP (1) | JPH05222004A (ja) |
| KR (1) | KR100218608B1 (ja) |
| AT (1) | ATE155461T1 (ja) |
| AU (1) | AU648933B2 (ja) |
| BR (1) | BR9203883A (ja) |
| DE (1) | DE69220875T2 (ja) |
| ES (1) | ES2104787T3 (ja) |
| HU (1) | HU213830B (ja) |
| IL (1) | IL103362A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007231022A (ja) * | 1996-03-15 | 2007-09-13 | Dow Agrosciences Llc | ハロゲン化触媒としてのｎ，ｎ−ジ置換ホルムアミドの使用 |
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| US6706721B1 (en) * | 1998-04-29 | 2004-03-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
| UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
| US7087613B2 (en) * | 1999-11-11 | 2006-08-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
| CN103265497B (zh) * | 2013-05-16 | 2014-11-26 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 一种替尼类抗肿瘤药合成所需中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉及其制备方法 |
| CN106496146A (zh) * | 2016-10-18 | 2017-03-15 | 江西师范大学 | 一种二氢喹唑啉酮和喹唑啉酮衍生物的磺酸类离子液体催化调控合成方法 |
| CN108299315A (zh) * | 2018-03-01 | 2018-07-20 | 杨子辉 | 一种杀螨剂喹螨醚的制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
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| US450870A (en) * | 1891-04-21 | Bag-fastening | ||
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| IL89027A (en) * | 1988-01-29 | 1993-01-31 | Lilly Co Eli | Quinazoline derivatives, process for their preparation and fungicidal, insecticidal and miticidal compositions containing them |
-
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- 1991-10-07 US US07/772,523 patent/US5214144A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
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- 1992-10-06 BR BR929203883A patent/BR9203883A/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-10-06 DE DE69220875T patent/DE69220875T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-06 JP JP4290890A patent/JPH05222004A/ja active Pending
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- 1992-10-06 EP EP92117058A patent/EP0537600B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-06 KR KR1019920018256A patent/KR100218608B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-06 ES ES92117058T patent/ES2104787T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-06 HU HU9203164A patent/HU213830B/hu unknown
- 1992-10-06 AU AU26239/92A patent/AU648933B2/en not_active Ceased
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|---|---|---|---|---|
| JP2007231022A (ja) * | 1996-03-15 | 2007-09-13 | Dow Agrosciences Llc | ハロゲン化触媒としてのｎ，ｎ−ジ置換ホルムアミドの使用 |
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| DE69220875D1 (de) | 1997-08-21 |
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