JPH05222020A - エイズの治療に有用なｈｉｖプロテアーゼインヒビター - Google Patents

エイズの治療に有用なｈｉｖプロテアーゼインヒビター

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JPH05222020A
JPH05222020A JP4215257A JP21525792A JPH05222020A JP H05222020 A JPH05222020 A JP H05222020A JP 4215257 A JP4215257 A JP 4215257A JP 21525792 A JP21525792 A JP 21525792A JP H05222020 A JPH05222020 A JP H05222020A
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phenyl
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cyclohexyl
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Joel R Huff
ジヨエル・アール・ハフ
Wayne J Thompson
ウエイン・ジエイ・トンプソン
Terry A Lyle
テリー・エイ・ライル
Randall W Hungate
ランダル・ダブリユ・ハンゲイト
Sean P Mckee
シーン・ピー・マツキー
Hee Yoon Lee
ヒー・ユーン・リー
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Merck and Co Inc
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ＨＩＶプロテアーゼ阻害活性を有し、ＨＩＶ
感染の予防・治療及びエイズの治療に有用な化合物を提
供する。 【構成】 式Ｉで示される化合物又はその医薬的に許容
し得る塩もしくはエステルならびに該化合物、塩もしく
はエステルを含有する、ＨＩＶプロテアーゼの阻害、Ｈ
ＩＶ感染の予防・治療及びエイズの治療に有用な医薬組
成物。 Ａ−Ｇ−Ｊ Ｉ 〔式中Ａは（Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３）Ｃ−Ｏ−ＣＯ−で表わ
される基；Ｇは−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ６）−Ｑ−ＣＨ
（Ｒ７）−ＣＯ−で表わされる基；Ｊは基−ＮＨ
Ｒ１１、飽和又は不飽和の炭素環等であり；Ａ，Ｇ及び
Ｊの代表的な組合せ例は図示の構造式で表わされる。但
し図中ＡＸはテトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テ
トラヒドロチオピラン−４−イル等である〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ＨＩＶ（ｈｕｍａｎ
ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ）感染
の予防、ＨＩＶ感染の治療及びＨＩＶ感染による後天性
免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、エイズ）の治療に有用な、
ＨＩＶでコードされたプロテアーゼを阻害する化合物又
はその医薬的に許容し得る塩に関する。本発明は、前記
化合物を含む医薬組成物、並びに本発明の化合物及び他
の物質をエイズ及びＨＩＶ感染の治療に使用する方法に
も関する。
【０００２】
【従来の技術】ＨＩＶと称するレトロウイルスは、免疫
系の漸進的破壊（後天性免疫不全症候群、ＡＩＤＳ）と
中枢及び末梢神経系の退化とを含む複雑な病気の原因と
なる物質である。このウイルスは以前は、ＬＡＶ、ＨＴ
ＬＶ−ＩＩＩ又はＡＲＶとして知られていた。レトロウ
イルス複製の一般的な特徴は、ウイルスでコードされた
プロテアーゼによる前駆体ポリプロテインの大々的な翻
訳後処理によって、ウイルスの構成及び機能に必要な成
熟したウイルスタンパク質が生成されることにある。こ
の後処理を阻害すれば、通常は感染性のウイルスの産生
が防止できる。例えば、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．８５，４６８６（１９８８）に記載のＫｏ
ｈｌ，Ｎ．Ｅ．らの論文は、ＨＩＶでコードされたプロ
テアーゼが遺伝的に不活性になると未熟な非感染性ウイ
ルス粒子が産生されることを明らかにしている。これら
の結果は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害が、エイズの治療
及びＨＩＶ感染の予防もしくは治療に有効な方法である
ことを示すものである。
【０００３】ＨＩＶのヌクレオチド配列には、ある読み
取り枠内にｐｏｌ遺伝子が存在する［Ｒａｔｎｅｒ，
Ｌ．ら、Ｎａｔｕｒｅ，３１３，２７７（１９８
５）］。アミノ酸配列の相同は、ｐｏｌ配列が逆転写酵
素、エンドヌクレアーゼ及びＨＩＶプロテアーゼをコー
ドすることを立証するものである［Ｔｏｈ，Ｈ．ら、Ｅ
ＭＢＯＪ．４，１２６７（１９８５）；Ｐｏｗｅｒ，
Ｍ．Ｄ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３１，１５６７（１９
８６）；Ｐｅａｒｌ，Ｌ．Ｈ．ら，Ｎａｔｕｒｅ ３２
９，３５１（１９８７）］。本出願人は、本発明の化合
物がＨＩＶプロテアーゼインヒビターであることを明ら
かにする。本発明の化合物は、Ｎ末端テトラヒドロフリ
ル又はテトラヒドロピラニル置換基等を特徴とする。
【０００４】発明の概要 本発明は、後で定義する化合物Ｉに関する。この化合物
は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶ感染の予防、Ｈ
ＩＶ感染の治療及びエイズの治療に有用であり、任意に
他の抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗生物質又はワクチン
と組合わせて、化合物、医薬的に許容し得る塩又は医薬
組成物成分として使用し得る。本発明は、エイズの治療
方法、ＨＩＶ感染の予防方法及びＨＩＶ感染の治療方法
にも関する。
【０００５】 略号 呼称 活性化作用グループ ＨＢＴ（ＨＯＢＴ又はＨＯＢｔ） １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 試薬 （ＢＯＣ）2Ｏ ジ−ｔ−ブチルジカーボネート ＢＦ3・ＯＥＴ2 三フッ化ホウ素エーテル錯化合物 結合試薬 ＥＤＣ １−エチル−３−（３−ジメチル−アミノ プロピル）カルボジイミドヒドロクロリド ＭＣＰＢＡ ｍ−クロロ過安息香酸 ＴＢＤＭＳ ｔ−ブチル−ジメチルシリル発明の詳細及び好ましい実施態様 本発明は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶ感染の予
防もしくは治療、並びにＨＩＶ感染による後天性免疫不
全症候群（ＡＩＤＳ）の治療における式Ｉの化合物、こ
れら化合物の組合わせ、又はこれら化合物の医薬的に許
容し得る塩に関する。式Ｉの化合物は、下記の式 Ａ−Ｇ−Ｊ Ｉ で示される化合物又はその医薬的に許容し得る塩もしく
はエステルであると定義される。
【０００６】前記式中、Ａは下記の式
【０００７】
【化２２】
【０００８】で示され、この式中、Ｒ1は ａ）Ｈである
か、又は ｂ）未置換の、もしくは ｉ） ＯＨ ｉｉ）アルコキシ のうち１つ以上で置換されたＣ1-6アルキルであり、Ｒ2
及びＲ3は互いに結合して、未置換の又はＲ4の１つ以上
で置換した飽和又は不飽和の５〜７員複素環又は７〜１
０員二環式複素環を形成し、但しＲ4はＲ5−（ＣＨ2）
ｎ−、Ｒ5（ＣＨ2）ｎＯ−、Ｒ5−（ＣＨ2）ｎＳ−、Ｒ
5（ＣＨ2）ｎＳ（Ｏ）−又はＲ5−（ＣＨ2）ＳＯ2−で
あり、Ｒ5はアリール、複素環、Ｃ1-4アルキル又はＨで
あり、ｎは０〜５であり、Ｇは下記の式
【０００９】
【化２３】
【００１０】で示され、この式中、Ｒ6及びＲ7は互いに
独立して、 ａ）−（ＣＨ2）ｎ−Ｒ9 ｂ）Ｃ1-4アルケニル−Ｒ9を表し、但しｎは０〜５であ
り、Ｒ9は、ａ）水素、 ｂ）Ｃ1-4アルキル、 ｃ）未置換の又はヒドロキシで一回以上置換したＣ5〜
Ｃ10シクロアルキル、 ｄ）未置換の、又は ｉ）ハロ、 ｉｉ）未置換の又はヒドロキシで一回置換したＣ1-4ア
ルキル、 ｉｉｉ）未置換の又はヒドロキシで一回置換したＣ1-3
アルコキシ、 ｉｖ）ヒドロキシ で一回以上置換したＣ6〜Ｃ10アリール、 ｅ）Ｎ、Ｏ、Ｓから選択したヘテロ原子を１〜３個含
む、未置換であるか、又は ｉ）ハロ、 ｉｉ）Ｃ1-4アルキル、 ｉｉｉ）Ｃ1-3アルコキシ のうち１つ以上で置換した単環式又は二環式複素環であ
り、Ｒ8は−ＯＨ又は−ＮＨＲ10であり、但しＲ10は−
Ｈ、
【００１１】
【化２４】
【００１２】又は−Ｃ1-4アルキルであり、Ｑは
【００１３】
【化２５】
【００１４】であり、
【００１５】
【化２６】
【００１６】は、１）未置換の、又は ａ）Ｃ1-4アルキル、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）−ＮＲ2［式中ＲはＨ又はＣ1-4アルキルである］ ｄ）−ＣＯＯＲ、 ｅ）−ＣＯＮＨＲ、 ｆ）−ＮＨＳＯ2Ｒ、
【００１７】
【化２７】
【００１８】ｈ）アリール、 ｉ）Ｃ1-4アルキルで置換したアリール、 ｊ）複素環、もしくは ｋ）Ｃ1-4アルキルで置換した複素環 のうち１つ以上で置換したＣ3-7シクロアルキルであ
り、Ｊは、 ａ）ＮＨＲ11［式中、Ｒ11は飽和もしくは不飽和の５〜
７員複素環又は７〜１０員二環式複素環、例えばイソク
ロマン、クロマン、イソチオクロマン、チオクロマン、
ベンズイミダゾール、ヘンゾチオピラン、オキソベンゾ
チオピラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラニルスルホ
ン、ヘンゾチオピラニルスルホキシドであって、未置換
であるか、又は ｉ）ハロ、 ｉｉ）−ＯＲ（式中ＲはＨ、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4ア
ルケニルである）、
【００１９】
【化２８】
【００２０】
【化２９】
【００２１】ｖ）−ＣＨ2ＮＲ2、 ｖｉ）−ＳＯ2ＮＲ2、 ｖｉｉ）−ＮＲ2、
【００２２】
【化３０】
【００２３】ｘｉ）Ｃ1-4アルキル、 ｘ）フェニル、 ｘｉ）−ＣＦ3、
【００２４】
【化３１】
【００２５】ｘｉｉｉ）フェニルＣ1-4アルキル、 ｘｉｖ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx）2（式中ＲxはＨ又はア
リールである） ｘｖ）アミンもしくは第四アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ
x）2もしくは−Ｏ［（ＣＨ2）mＯ］n−Ｒ（式中、ｍは
２〜５、ｎは０〜５である）で１回以上置換された
【００２６】
【化３２】
【００２７】又は
【００２８】
【化３３】
【００２９】のうち１つ以上で置換された環である］、 ｂ）飽和もしくは不飽和の５〜７員炭素環又は７〜１０
員二環式炭素環、例えばシクロペンタン、シクロヘキサ
ン、インダン、ノルボルナン又はナフタレンであって、
当該炭素環は未置換であるか、又は、 ｉ）ハロ、 ｉｉ）−ＯＲもしくは−ＣＨ2ＯＲ［式中ＲはＨ又はＣ
1-4アルキルである］
【００３０】
【化３４】
【００３１】［式中Ｒ12はＨ］、−（ＣＨ2）ｎ−Ｎ
Ｒ2、Ｃ1-16アルキル、ピリジン、−（ＣＨ2）nＮＲ−
（ＣＨ2）n−ＮＲ2、
【００３２】
【化３５】
【００３３】−［（ＣＨ2）mＯ］n−Ｒ、Ｒで置換され
たキヌクリジニウミル、Ｒで一回以上置換されたピペラ
ジン−Ｃ1-4アルキル−ベンジル又はモルホリノアルキ
ル−ベンジル、
【００３４】
【化３６】
【００３５】ｖ）−ＣＨ2ＮＲ2、 ｖｉ）−ＳＯ2ＮＲ2、 ｖｉｉ）−ＮＲ2、
【００３６】
【化３７】
【００３７】ｘｉ）Ｃ1-4アルキル、 ｘ）フェニル、 ｘｉ）−ＣＦ3、
【００３８】
【化３８】
【００３９】ｘｉｉｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx）2［式中
ＲxはＨ又はアリールである］ ｘｉｖ）アミンもしくは第４アミン、−ＯＰ（Ｏ）ＯＲ
x）2又は−Ｏ−［（ＣＨ2）mＯ］n−Ｒで１回以上置換
された
【００４０】
【化３９】
【００４１】又は
【００４２】
【化４０】
【００４３】のうち１つ以上で置換された環である。
【００４４】本発明の好ましい実施態様では、Ａが、未
置換か又はＲ4で置換したテトラヒドロフラニルオキシ
カルボニル又はテトラヒドロピラニルオキシカルボニル
であり、Ｇが
【００４５】
【化４１】
【００４６】である。
【００４７】本発明のより好ましい実施態様では、Ｑが
【００４８】
【化４２】
【００４９】である。
【００５０】最も好ましくは、ＪがＮＨ−Ｒ11であっ
て、Ｒ11がヒドロキシルで置換した飽和もしくは不飽和
の７〜１０員二環式炭素環又は複素環、特にヒドロキシ
ルで一回又は二回置換したインダニルである。
【００５１】本発明の新規化合物の非限定的具体例とし
ては、下記のものが挙げられる：Ｎ−（２（Ｒ）−ヒド
ロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−３（Ｓ）
−テトラヒドロフラニルオキシカルボニルアミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（４−
（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）メチルヘキサン
アミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−イン
ダニル）−５（Ｓ）−３（Ｓ）−テトラヒドロフラニル
オキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−フェニル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサンアミ
ド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニ
ル）−５（Ｓ）−３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキ
シカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フ
ェニル−２（Ｒ）−メチルヘキサンアミド、Ｎ−（２
（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５
（Ｓ）−３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシカルボ
ニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−
２（Ｒ）−（ｔｒａｎｓ−３−（フェニル）プロプ−２
−エン−１−イル）ヘキサンアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−
ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−３
（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシカルボニルアミ
ノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）
−エチルヘキサンアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ
−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−３（Ｓ）−テト
ラヒドロフラニルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−シクロプロピ
ルメチルヘキサンアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ
−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テ
トラヒドロフラニルオキシカルボニルアミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−
シクロヘキシルメチルヘキサンアミド、Ｎ−（２（Ｒ）
−ヒドロキシ−３（Ｒ）−アミノ−１（Ｓ）−インダニ
ル）−５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオ
キシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
シクロヘキシル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサンア
ミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダ
ニル）−５（Ｓ）−３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオ
キシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
シクロヘキシル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサンア
ミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダ
ニル）−５（Ｓ）−３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオ
キシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
シクロヘキシル−２（Ｒ）−（４−（２−ヒドロキシエ
トキシ）フェニル）メチルヘキサンアミド、Ｎ−（２
（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５
（Ｓ）−３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシカルボ
ニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキ
シル−２（Ｒ）−（１−メチルエチル）ヘキサンアミ
ド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニ
ル）−５（Ｓ）−３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキ
シカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メ
チル−２（Ｒ）−フェニルメチルオクタンアミド、Ｎ−
（２（Ｒ）−ヒドロキシ−５（Ｒ）−メチル−１（Ｓ）
−シクロペンチル）−５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒ
ドロフラニルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（４−（２−ヒド
ロキシエトキシ）フェニル）メチルヘキサンアミド、Ｎ
−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキソ−１Ｈ−４
（Ｓ）−ベンゾ−２−チオピラニル）−５（Ｓ）−（３
（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシカルボニルアミ
ノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）
−フェニルメチルヘキサンアミド、Ｎ−（３，４−ジヒ
ドロ−１Ｈ−４（Ｓ）−ベンゾ−２−チオピラニル）−
５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシカ
ルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニ
ル−２（Ｒ）−（３−フェニル−プロプ−２−エン−１
−イル）メチルヘキサンアミド、Ｎ−（３，４−ジヒド
ロ−２（Ｒ，Ｓ）−オキソ−１Ｈ−４（Ｓ）−ベンゾ−
２−チオピラニル）−５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒ
ドロフラニルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニル−
プロプ−２−エン−１−イル）メチルヘキサンアミド、
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−５（Ｓ）−（３（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロフラニルオ
キシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニル−プロプ−２−エ
ン−１−イル）メチルヘキサンアミド、Ｎ−（１（Ｒ）
−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−インダニ
ル）−５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオ
キシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
シクロヘキシル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサンア
ミド、Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキソ−１
Ｈ−４（Ｓ）−ベンゾ−２−チオピラニル）−５（Ｓ）
−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシカルボニル
アミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２
（Ｒ）−（３−フェニル−プロプ−２−エン−１−イ
ル）メチルヘキサンアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３（Ｓ）−
１，１−ジオキソテトラヒドロフラニルオキシカルボニ
ルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２
（Ｒ）−（３−（フェニル）プロプ−２−エン−１−イ
ル）ヘキサンアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１
（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３（Ｓ）−１，１
−ジオキソテトラヒドロフラニルオキシカルボニルアミ
ノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）
−（３−（フェニル−プロプ−２−エン−１−イル）ヘ
キサンアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）
−インダニル）−５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロ
フラニルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−メチル−２（Ｒ）−（１−メチルエチル）ヘ
プタンアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）
−インダニル）−５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロ
フラニルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−メチル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘプタン
アミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−イン
ダニル）−５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラニ
ルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
６−メチル−２（Ｒ）−（３−フェニル−プロプ−２−
エン−１−イル）メチルヘプタンアミド、Ｎ−（２
（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５
（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシカル
ボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチル−
２（Ｒ）−（１−メチルエチル）オクタンアミド、Ｎ−
（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５
（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシカル
ボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチル−
２（Ｒ）−（３−フェニル−プロプ−２−エン−１−イ
ル）メチルオクタンアミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３（Ｒ，
Ｓ）−ピロリジニルオキシカルボニルアミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−［４−
（２−ヒドロキシエトキシフェニル）メチル］ヘキサン
アミド、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−イン
ダニル）−５（Ｓ）−（１−ベンジルオキシカルボニル
−３（Ｒ，Ｓ）−ピロリジニルオキシカルボニルアミ
ノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）
−［４−（２−ヒドロキシエトキシフェニル）メチル］
ヘキサンアミド、Ｎ−［シス−（２（Ｒ）−ヒドロキシ
−１（Ｓ）−インダニル）−５−［３（Ｓ）−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラニルオキシカルボニルアミノ］−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−
（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）−ヘキサン
アミド、Ｎ−［シス−２（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）
−ベンゾピラニル］−５−［３（Ｓ）−テトラヒドロフ
ラニルオキシカルボニルアミノ］−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−２（Ｒ）−フェニルメチルペンタンアミド、Ｎ−
［シス−２（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−ベンゾピラ
ニル］−５−［３（Ｒ）−（２（Ｓ）−４−フェニルブ
チル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルオキシカルボニル
アミノ］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニル
メチルペンタンアミド、Ｎ−［シス−２（Ｓ）−ヒドロ
キシ−１（Ｓ）−ベンゾピラニル］−５−［３（Ｓ）−
（２（Ｒ）−４−フェニルブチル）テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラニルオキシカルボニルアミノ］−４（Ｓ）−ヒド
ロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチルペンタンアミド、Ｎ
−［シス−２（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−ベンゾピ
ラニル］−５−［３（Ｒ）−（２（Ｓ）−３−フェニル
プロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルオキシカルボ
ニルアミノ］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェ
ニルメチルペンタンアミド、Ｎ−［シス−２（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−１（Ｓ）−ベンゾピラニル］−５−［３
（Ｓ）−（２（Ｒ）−３−フェニルプロピル）テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラニルオキシカルボニルアミノ］−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチルペンタ
ンアミド、Ｎ−［シス−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１
（Ｓ）−インダニル］−５（Ｓ）−［３’（Ｓ）−テト
ラヒドロフラニルオキシカルボニルアミノ］−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−（３−
フェニル−２−プロペン−１−イル）−ヘキサンアミ
ド、Ｎ−［シス−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−イ
ンダニル］−５（Ｓ）−［３（Ｓ）−テトラヒドロピラ
ニルオキシカルボニルアミノ］−４（Ｓ）−ヒドロキシ
−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−（３−フェニル−２
−プロペン−１−イル）−ヘキサンアミド、Ｎ−［シス
−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル］−５
（Ｓ）−［３（ＳＲ）−テトラヒドロチオフラニルオキ
シカルボニルアミノ］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シ
クロヘキシル−２（Ｒ）−（３−フェニル−２−プロペ
ン−１−イル）−ヘキサンアミド、Ｎ−［シス−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル］−５
（Ｓ）−［３（ＳＲ）−１−オキソテトラヒドロチオフ
ラニルオキシカルボニルアミノ］−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−（３−フェニル−
２−プロペン−１−イル）−ヘキサンアミド、Ｎ−［シ
ス−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル］−
５（Ｓ）−［３（ＳＲ）−１，１−ジオキソテトラヒド
ロチオフラニルオキシカルボニルアミノ］−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−（３−フ
ェニル−２−プロペン−１−イル）−ヘキサンアミド、
Ｎ−［シス−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダ
ニル］−５（Ｓ）−［４’（ＳＲ）−テトラヒドロチオ
ピラニルオキシカルボニルアミノ］−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−（３−フェニル
−２−プロペン−１−イル）−ヘキサンアミド、Ｎ−
［シス−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニ
ル］−５（Ｓ）−［４（ＳＲ）−１，１−ジオキソ−テ
トラヒドロチオピラニルオキシカルボニルアミノ］−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−
（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）−ヘキサン
アミド、Ｎ−［シス−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）
−インダニル］−５（Ｓ）−［６（Ｒ）−１−オキソ−
メトキシ−３（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシカル
ボニルアミノ］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘ
キシル−２（Ｒ）−（３−フェニル−２−プロペン−１
−イル）−ヘキサンアミド、Ｎ−［シス−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−１（Ｓ）−インダニル］−５（Ｓ）−［６
（Ｓ）−メトキシ−３（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオ
キシカルボニルアミノ］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
シクロヘキシル−２（Ｒ）−（３−フェニル−２−プロ
ペン−１−イル）−ヘキサンアミド、Ｎ−［シス−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル］−５
（Ｓ）−［５（Ｓ）−ヨードメチル−３（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラニルオキシカルボニルアミノ］−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−（３−フ
ェニル−２−プロペン−１−イル）−ヘキサンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル］
−５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシ
カルボニルアミノ］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シク
ロヘキシル−２（Ｒ）−イソプロピルヘキサンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニルオ
ルニチンエステル］−５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒ
ドロフラニルオキシカルボニルアミノ］−４（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−イソプロピ
ルヘキサンアミド、Ｎ−［（２Ｒ）−ヒドロキシ−１
（Ｓ）−インダニル］−５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラニルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−フェニル
メチルヘキサンアミド、もしくはＮ−［（２Ｒ）−ヒド
ロキシ−１（Ｓ）−インダニルオルニチンエステル］−
５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシカ
ルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロ
ヘキシル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサンアミド、
又はこれら化合物の医薬的に許容し得る塩もしくはエス
テル。
【００５２】本発明の好ましい化合物としては下記のも
のが挙げられる： Ａ．
【００５３】
【化４３】
【００５４】Ｎ−［（２Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−
インダニル］−５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフ
ラニルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−イソプロピルヘキ
サンアミド、及びそのオルニチンエステルプロドラッグ
であるＢ．
【００５５】
【化４４】
【００５６】Ｎ−［（２Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−
インダニルオルニチンエステル］−５（Ｓ）−（３
（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシカルボニルアミ
ノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２
（Ｒ）−イソプロピルヘキサンアミド。
【００５７】Ｃ．
【００５８】
【化４５】
【００５９】Ｎ−［（２Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−
インダニル］−５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフ
ラニルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘ
キサンアミド、及びそのオルニチンエステルプロドラッ
グであるＤ．
【００６０】
【化４６】
【００６１】Ｎ−［（２Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−
インダニルオルニチンエステル］−５（Ｓ）−（３
（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシカルボニルアミ
ノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２
（Ｒ）−フェニルメチルヘキサンアミド。
【００６２】本発明の化合物では、要素Ａ、Ｇ及びＪ等
が不整中心を有し得且つラセミ化合物、ラセミ混合物及
び個々のジアステレオマーもしくは鏡像体として存在し
得る。本発明にはその異性形態の総てが含まれる。
【００６３】いずれかの要素又は式Ｉに変数（例えばア
リール、複素環、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ9、
Ｒ10、Ｒ11等）が１つ以上存在する場合、各変数はその
他の総てのものから独立して定義される。また、置換基
及び／又は変数の組合わせは、このような組合わせが安
定な化合物をもたらす場合にだけ許される。
【００６４】特に説明がない限り、本明細書中の「アル
キル」には、特定数の炭素原子を含む分枝鎖状及び直鎖
状の飽和脂肪族炭化水素基が含まれる（Ｍｅはメチル、
Ｅｔはエチル、Ｐｒはプロピル、Ｂｕはブチルであ
る）。「アルコキシ」は、指示数の炭素原子が酸素の橋
を介して結合しているアルキル基を意味する。「シクロ
アルキル」には、飽和環基、例えばシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル（Ｃｙ
ｈ）及びシクロヘプチルが含まれる。「アルケニル」に
は、鎖沿いの任意の安定な点に存在し得る１つ以上の不
飽和炭素−炭素結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭化
水素基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペン
テニル等が含まれる。本明細書中の「ハロ」は、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００６５】本明細書で使用する「アリール」とは、特
に説明がない限り、フェニル（Ｐｈ）又はナフチルを意
味する。「炭素環」は、任意の安定な５〜７員炭素環又
は７〜１０員二環式炭素環を意味する。これらの環はい
ずれも飽和又は部分的不飽和であり得る。
【００６６】本明細書中の複素環とは、特に説明のない
限り、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択した１〜３個
のヘテロ原子とで構成された飽和又は不飽和の安定な５
〜７員単環式もしくは二環式複素環又は安定な７〜１０
員二環式複素環を意味する。この複素環の窒素及び硫黄
ヘテロ原子は任意に酸化し得、窒素ヘテロ原子は任意に
四級化し得る。この複素環はまた、前述の複素環のいず
れかがベンゼン環に融合している任意の二環基を含む。
この複素環は任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合して
安定な構造を形成し得る。この種の複素環エレメントと
しては、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペ
ラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロ
ジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリ
ル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピ
ラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダ
ゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピ
リダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキ
サゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾ
リル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニ
ル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イ
ソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、
ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリ
ル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニ
ル、ピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホ
リニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリ
ニルスルホン及びオキサジアゾリルが挙げられる。
【００６７】式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る塩（水
溶性、油溶性又は分散性生成物の形態を有する）には、
一般的な非毒性塩又はこれらペプチドの第４アンモニウ
ム塩がある。これらの塩は、例えば無機又は有機の酸又
は塩基から生成される。この種の酸付加塩の具体例とし
ては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラ
ギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水
素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノ
ウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグ
ルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フ
マル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘ
ミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化
水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスル
ホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸
塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュ
ウ酸塩、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチン酸
塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン
酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒
石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸
塩が挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、
アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩及びカリウム塩、
アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩及びマグネシ
ウム塩、有機塩基に基づく塩、例えばジシクロヘキシル
アミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、並びにアミノ
酸に基づく塩、例えばアルギニン、リシン等が挙げられ
る。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロ
ピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化のような低
級アルキルハロゲン化物、ジメチル、ジエチル、ジブチ
ルのようなジアルキルスルフェート、ジアミルスルフェ
ート、長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミ
リスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化
物、アルアルキルハロゲン化物、例えば臭化ベンジル及
び臭化フェネチル等のような物質で四級化し得る。
【００６８】式Ｉの化合物の医薬的に許容し得るエステ
ルには、当業者が容易に想到し得るもの、例えばＣ1-4
アルキルエステルがある。
【００６９】本発明の化合物の医薬的に許容し得るプロ
ドラッグとしては、一般的なエステル又は塩、例えばＮ
−アセチルグリシネート、アセテート（エステル）及び
オクタデカノエート（塩）又はアセテート（エステル）
及びステアレート（塩）、１−アセトキシエチル、ベン
ゼンスルホネート、ブチレート（エステル）及びプロピ
オネート（エステル）、カンホルスルホネート、ヘキサ
ノエート、ｐ−クロロベンゼンスルホネート、４−メチ
ルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カル
ボキシレート、シクロペンタンプロピオネート、ジエタ
ノールアミン、エチレンジアミンテトラアセテート、
１，２−エタンジスルホネート、ヘプタノエート、ｔ−
ブチルアミン、プロピオネートラウリルスルフェート、
エタンスルホネート、グルコヘプトネート、ｏ−（４−
ヒドロキシベンゾイル）ベンゾエート、モノヒドロクロ
リドヘミエタノレートヘミヒドレート、２−ヒドロキシ
エタンスルホネート、Ｎ−メチルグルカミン、メタンス
ルホネート、２−ナフタレンスルホネート、エタノール
アミン、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−
２−ナフトエート）、３−フェニルプロピオネート、ト
リメチルアセテート、１−（２−メトキシ−２−メチル
−１−オキソプロポキシ）エチル又は１−［（２−メト
キシ−２−メチルプロピオニル）−オキシ］エチル、
（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチル又
は（ピバロイルオキシ）メチル、第三ブチルアセテー
ト、ｐ−トルエンスルホネート、トリエタノールアミ
ン、メチルフェニルメチレン、４，４’−ジアミノスチ
ルベン−２，２’−ジスルホネート、３，７−ジ−ｔ−
ブチル−１，５−ナフタレンジスルホネート、ｐ−カル
ボキシベンゼンスルホネート、［（６−ヒドロキシ−４
−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾ−ピラン−７
−イル）オキシ］−アセテート、６，７−ジヒドロキシ
クマリン−４−メタンスルホネート、２−（ジメチルア
ミノ）エチル、デシル、２，６−ジ−ｔ−ブチル−１，
５−ナフタレンジスルホネート、２，６−ジ−ｔ−ブチ
ル−１−ナフタレンスルホネート、２−（２−ヒドロキ
シエトキシ）エチル、４，４’−メチレンビス（３−ヒ
ドロキシ−２−ナフトエート）、ｏ−［（２’−ヒドロ
キシ−４−ビフェニリル）カルボニル］ベンゾエート、
ｎ−ドデシル、ｎ−ドデシルスルフェート、３，４，５
−トリメトキシベンゾエート、３−メトキシ−２−ナフ
トエート、メチルスルフェート、１，５−ナフタレンジ
スルホネート、２−オキソグルタレート、（ピバロイル
オキシ）メチル、１−［（イソプロポキシカルボニル）
オキシ］エチル、ステアロイル−グリコレート、２−チ
オフェンカルボキシレート、８−クロロテオフィリネー
ト、１，２，３，６−テトラヒドロ−１，３−ジメチル
−２，６−ジオキソプリン−７−プロパンスルホネー
ト、１，２，３，６−テトラヒドロ−１，３−ジメチル
−２，６−ジオキソプリン−７−エタンスルホネート、
２，４，５−トリクロロフェノレート又は［２−（２−
エトキシエトキシ）−エトキシ］アセテートが挙げられ
る。他のプロドラッグとしては、アミノ酸エステル、好
ましくは塩基性アミノ酸エステルプロドラッグ、例えば
オルニチン、リシン、アルギニン等のプロドラッグが挙
げられる。
【００７０】式ＩのＨＩＶプロテアーゼインヒビター
は、アミノ酸成分又はその類似体からペプチド類似体を
生成するための良く知られた方法に従って調製し得る。
通常は、成分Ｇを生成したら、溶液相又は固体相ペプチ
ド合成の結合方法によるアミド結合形成の原理に従って
合成の残りを実施する。１つ以上の保護基の付加及び除
去も典型的な手法である。
【００７１】本発明のインヒビターの成分Ｇの構造及び
略号は下記の通りである： １．
【００７２】
【化４７】
【００７３】例えばＥｖａｎｓ，Ｂ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．５０，４６１５（１９８５）又はＫｅｍ
ｐｆ，Ｄ．Ｊ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１，３９２
１（１９８６）に記載の中間ラクトンによって調製した
ヒドロキシエチレンジペプチドイソステール（ｉｓｏｓ
ｔｅｒｅ）。下記の式 ２．
【００７４】
【化４８】
【００７５】で示される類似のペプチド結合イソステー
ルの合成ルートも容易に得られる。中間ＢＯＣ−Ｃａｌ
［ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2］Ｖａｌ−ＯＨラクトンは、欧州
特許出願公開第１８４，５５０−Ａ２号に記載のＰ．Ｂ
ｕｈｌｍａｙｅｒらの方法を用いて形成した中間生成物
から得られる。類似の特性を有するペプチド結合イソス
テールの他の合成ルートは下記の文献に記述されてい
る： ａ．Ｓｚｅｌｋｅら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｓｔｒｕｃｔ
ｕｒｅ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ。Ｐｒｏｃｅｅｄｉ
ｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｉｇｈｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ
ｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｍｐ（Ｖ．Ｊ．Ｈｒｕｂｙ及
びＤ．Ｈ．Ｒｉｃｈ編）ｐｐ．５７９〜８２，Ｐｉｅｒ
ｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，
ＩＬ。
【００７６】ｂ．Ｄ．Ｔ．Ｐａｌｓら、欧州特許出願第
１７３，４８１−Ａ２号。
【００７７】ｃ．Ａ．Ｈ．Ｆｒａｙら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．，５１，４８２８−４８３３（１９８６）。
【００７８】ｄ．Ｍ．Ｓｚｅｌｋｅら、ＰＣＴ国際出願
ＷＯ ８４ ０３，０４４号。
【００７９】本発明のインヒビターの他のＧ成分の構造
及び略号は下記の通りである： ３．
【００８０】
【化４９】
【００８１】ＢＯＣ−ＡＣＨＰＡ−ＯＥｔは、Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，２８，１７７９−１７９０
に記載のＢｏｇｅｒらの方法によって調製される。
【００８２】４．
【００８３】
【化５０】
【００８４】ＢＯＣ−Ｓｔａ−ＯＥｔは、Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．，４３，３６２４（１９７８）に記載のＲｉ
ｃｈらの方法に従って調製される。
【００８５】５．
【００８６】
【化５１】
【００８７】ＢＯＣ−ＡＨＰＰＡ−ＯＥｔは、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，４５，２７−３３（１９８０）に記載
のＲｉｃｈらの方法によって調製される。
【００８８】下記の式 ６．
【００８９】
【化５２】
【００９０】で示される２−イソブチルＡＣＨＰＡのよ
うな２−置換スタチン（ｓｔａｔｉｎｅ）成分Ｇを適当
に保護した形態で生成するための他の効果的な方法は、
欧州特許出願公開第１５７，４０９号に開示されている
（他の関連参考文献としてはＤ．Ｖｅｂｅｒら、Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，１２，９５６−９５
９（１９８４）及びＨ．Ｓｔｅｉｎら、Ｆｅｄ．Ｐｒｏ
ｃ．４５，８６９，Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ ４１５１
（１９８６）が挙げられる）。
【００９１】本発明の化合物を生成するのに使用される
アミド結合は通常、ジシクロヘキシルカルボジイミド又
はＮ−エチル，Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミドのような試薬を用いてカルボジイミド法
により実施される。アミド又はペプチド結合を形成する
方法としてはその他に、酸の塩化物、アジ化物、混合無
水物又は活性化エステルを介する合成ルート等が挙げら
れる。通常は溶液相アミド結合を行うが、一般的なＭｅ
ｒｒｉｆｉｅｌｄ技術による固相合成を使用してもよ
い。
【００９２】保護基の選択は、特定結合条件に依存する
と共に、反応に関与するペプチド類似成分に依存する。
一般に使用されているこの種のアミノ保護基としては、
当業者に良く知られているもの、例えばベンジルオキシ
カルボニル（カルボベンゾキシ）、ｐ−メトキシカルボ
ベンゾキシ、ｐ−ニトロカルボベンゾキシ、ｔ−ブチル
オキシカルボニル等のようなウレタン保護置換基が挙げ
られる。
【００９３】ＯＨ基はＢｚｌ（ベンジル）基によって保
護し得、あるアミノ基はＩＰＯＣ基又は２−クロロベン
ジルオキシカルボニル（２−Ｃ１−ＣＢＺ）基によって
保護し得る。ＩＰＯＣ又は２−Ｃｌ−ＣＢＺの除去には
通常、ＨＦでの処理又は触媒による水素化が使用され
る。
【００９４】式Ｉの化合物の生成図式の１つを以下に示
す。実施例１では特に下記の図式（Ｉ及びＩＩ）を特定
の化合物に適用する。
【００９５】図式Ｉ
【００９６】
【化５３】
【００９７】図式ＩＩ
【００９８】
【化５４】
【００９９】付加基Ｊは下記の図式ＩＩＩに従って付加
される。
【０１００】
【化５５】
【０１０１】末端ヒドロキシルにおいてヒドロキシアル
キル基で更に誘導体化する操作は、ＣｓＣＯ3、ジオキ
サンを用いて熱の存在下で適当なハロゲン含有試薬と反
応させることにより実施し得る。この反応は、実施例
１、ステップＬで説明する。
【０１０２】他の図式及び合成方法は１９８９年１０月
に公開されたＥＰ０３３７７１４号に記述されている。
【０１０３】プロドラッグエステルは、実施例１９に記
載の結合及び還元を含む一般的な方法によって合成され
る。
【０１０４】本発明をより明らかにするために、本発明
の特定化合物を表Ｉ〜ＩＩＩに示す。
【０１０５】表 １
【０１０６】
【表１】
【０１０７】表 ２
【０１０８】
【表２】
【０１０９】表 ３
【０１１０】
【表３】
【０１１１】本発明の化合物は、ＨＩＶプロテアーゼの
阻害、ＨＩＶ感染の予防もしくは治療、及びＡＩＤＳの
ようなＨＩＶ感染による病気の治療に有用である。ＡＩ
ＤＳの治療又はＨＩＶ感染の予防もしくは治療とは、例
えば広範囲のＨＩＶ感染状態、即ち症状のある又はない
ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）並びに実際的
又は潜在的ＨＩＶ侵入状態を治療することである。例え
ば、本発明の化合物は、過去にＨＩＶに侵された疑いが
ある場合、例えば輸血、体液交換の経験、噛まれた経
験、誤って注射針を刺した経験、又は手術中に患者の血
液に触れた経験がある場合のＨＩＶ感染治療に有用であ
る。
【０１１２】本発明では、不整中心を有する化合物がラ
セミ化合物、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマー
として存在し得、本発明にはこれらの化合物の異性形態
が総て含まれる。
【０１１３】前述の目的のために、本発明の化合物は、
経口投与、非経口投与（皮下注射、静脈注射、筋内注
射、胸骨内注射又は点滴を含む）、吸入スプレー、又は
直腸投与によって、一般的な非毒性の医薬的に許容し得
るキャリヤー、アジュバント及びビヒクルを含む投与単
位配合物の形態で投与し得る。
【０１１４】そこで本発明は、ＨＩＶ感染及びＡＩＤＳ
を治療するための方法及び医薬組成物も提供する。本発
明の治療方法は、この種の治療を必要とする非ヒト患者
に、医薬キャリヤーと、治療的に有効な量の本発明の化
合物又はその医薬的に許容し得る塩とを含む医薬組成物
を投与することからなる。
【０１１５】これらの医薬組成物は、経口投与に適した
懸濁液もしくは錠剤、鼻腔スプレー、無菌注射用製剤、
例えば無菌注射用水性もしくは油性懸濁液、又は座薬の
形態を有し得る。
【０１１６】これらの組成物を懸濁液として経口投与す
る場合には、製薬業界で良く知られている方法に従って
調製し、増量用の微結晶質セルロース、懸濁剤としての
アルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム、増粘剤とし
てのメチルセルロース、及び当業者に公知の甘味料／香
料を加え得る。これらの組成物を即時放出性錠剤として
調製する場合には、微結晶セルロース、リン酸ジカルシ
ウム、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース及
び／又は他の当業者の公知の賦形剤、結合剤、増量剤、
崩壊剤、希釈剤及び潤滑剤を加え得る。
【０１１７】これらの組成物を鼻腔エーロゾル又は吸入
によって投与する場合には、製薬業者に良く知られてい
る方法に従って調製し、ベンジルアルコールもしくは他
の適当な防腐剤、バイオアベイラビリティー（ｂｉｏａ
ｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）を向上させる吸収促進剤、フ
ルオロカーボン及び／又は他の当業者に公知の可溶化剤
もしくは分散剤を用いて生理食塩水溶液の形態に調製し
得る。
【０１１８】注射用の溶液又は懸濁液は、適当な非毒性
の非経口投与し得る希釈剤又は溶剤、例えばマンニトー
ル、１，３−ブタンジオール、水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液も
しくは塩化ナトリウム等張溶液、又は適当な分散剤もし
くは湿潤剤及び懸濁剤、例えば無菌のマイルドな不揮発
性油、例えば合成モノグリセリドもしくはジグリセリ
ド、並びにオレイン酸のような脂肪酸を用いて公知の方
法で配合し得る。
【０１１９】これらの組成物を座薬として直腸投与する
場合は、薬物（ｄｒｕｇ）を適当な非刺激性賦形剤、例
えばココアバター、合成グリセリドエステル又はポリエ
チレングリコールのような、常温では固体であるが直腸
内では液化及び／又は溶解して薬物を放出せしめるよう
な賦形剤と混合することによって調製し得る。
【０１２０】前述の状態を治療又は予防するのに有効な
投与量は約０．０２〜５．０又は１０．０ｇ／日であ
り、経口投与の場合にはその２〜５倍である。例えば、
ＨＩＶ感染は、前記化合物を体重１ｋｇ当たり１０〜５
０ｍｇで１〜３回／日投与することによって効果的に治
療できる。但し、特定の患者の特定の投与量及び投与回
数は、使用する特定化合物の活性、その化合物の代謝安
定性（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ）及び
作用持続時間、年齢、体重、健康状態全般、性別、食事
内容、投与の方法及び時間、排泄率、薬物の組合わせ、
特定病状の程度、並びに治療を受ける宿主といった種々
の要因に応じて変え得る。
【０１２１】本発明は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物
とＡＩＤＳの治療に有効な１種類以上の物質との組合わ
せにも関する。
【０１２２】例えば、本発明の化合物は、次表に示すよ
うな抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗生物質もしくはワク
チン又は他の誘導形態の物質と組合わせて投与し得る。
【０１２３】表［出典：Ｍａｒｋｅｔｌｅｔｔｅｒ，Ｎ
ｏｖ．３０，１９８７，ｐｐ／２６−２７；Ｇｅｎｅｔ
ｉｃ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｎｅｗｓ，Ｊａｎ．１
９８８，Ｖｏｌ．８，２３］ 表 1 Ａ．抗ウイルス薬 薬物名称 製造業者 適応 AL-721 Ethigen ARC、PGL BETASERON Triton Biosciences AIDS、ARC、KS （インターフェロンβ） CARRISYN Carrington Labs ARC （ポリマンノアセテート） CYTOVENE Syntex CMV （ganciclovir） DDC Hoffman-La Roche AIDS、ARC （ジデオキシシチジン） FOSCARNET Astra AB HIV感染、CMV、網膜炎 （ホスホノギ酸三ナトリウム） HPA-23 Rhone-Poulenc Sante HIV感染 ORNIDYL Merrell Dow PCP （エフロルニチン） ＰＥＰＴＩＤＥ Ｔ Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ Ｌａｂ
ｓ ＡＩＤＳ （オクタペプチド配列） ＲＥＴＩＣＵＬＯＳＥ Advanced Viral Research AIDS、ARＣ （ヌクレオホスホプロテイン） RETROVIR Burroughs Wellcome AIDS、ARC、小児AIDS、KS （ジドブジン、AZT） 非症候HIV、軽度HIV、随 伴する神経病 RIFABUTIN Adria Labs ARC （アンサマイシンLM 427） （トリメトレキセート） Warner-Lambert PCP UA001 Ueno Fine Chem Industry AIDS、ARC VIRAZOLE Viratek/ICN AIDS、ARC、KS （リバビリン） WELLFERON Burroughs Wellcome KS、HIV、 （αインターフェロン） AZTと組合わせて使用 ZOVIRAX Burroughs Wellcome AIDS、ARC、AZTと組合わ （アシクロビール） せて使用 Ｂ．免疫調節薬 薬物名称 製造業者 適応 ABPP Upjohn 進行性AIDS、KS （ブロピリミン） AMPLIGEN DuPont ARC、PGL （不適正RNA） HEM Research （抗ヒトαインター Advanced Biotherapy AIDS、ARC、KS フェロン抗体） Concepts コロニー刺激因子 Sandoz Genetics Institute AIDS、ARC、HIV、KS （GM-CSF） CL246,738 American Cynamid AIDS （CL246,738） IMPREG-1 Impreg AIDS、ARC、PGL、KS IMPREG-2 Impreg AIDS、ARC、PGL、KS IMUTHIOL Merieux Institute AIDS、ARC （ジエチルジチオカルバメート） IL-2 Cetus AIDS、KS （インターロイキン-2） IL-2 Hoffman-La Roche AIDS、KS （インターロイキン-2） Immunex INTRON-A Schering-Plough KS （インターフェロンα） ISOPRINOSINE Newport Pharmaceuticals ARC、PGL、HIV血清反応 （イノシンプラノベックス） 陽性患者 （メチオニン TNI Pharmaceuticals AIDS、ARC エンケファリン） MTP-PE Ciba-Geigy KS （ムラミルトリペプチド） THYMOPENTIN（TP-5） Ortho Pharmaceuticals HIV感染 （thymic化合物） ROFERON Hoffmann-La Roche KS （インターフェロンα） （組換えエリトロ Ortho Pharmaceuticals AIDS関連重度貧血 ポイエチン） 及びAZT治療 TREXAN DuPont AIDS、ARC （ナルトレキソン） TNF（腫瘍壊死因子） Genentech ARC、インターフェロン γと組合わせて使用。
【０１２４】 Ｃ．抗生物質 薬物名称 製造業者 適応 PENTAM 300 LyphoMed PCP (ペンタミジンイセチオネート) Ｄ．ワクチン 現在研究中及び開発中の種々のエイズ又はＨＩＶワクチ
ンのいずれか１種類を本発明の化合物又はその塩もしく
は誘導体と組合わせて、エイズ及びＨＩＶに起因する類
似の特徴をもつ病気の治療又は予防に使用し得る。
【０１２５】 1 略号：ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）、ＡＲＣ
（ＡＩＤＳ関連症候群）、ＣＭＶ（サイトメガロウイル
ス、ＡＩＤＳ患者の失明又は死につながる日和見感染を
起こす）、ＨＩＶ（Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉ
ｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ、以前はＬＡＶ、ＨＴＬＶ−
ＩＩＩ又はＡＲＶとして知られていた）、ＫＳ（カポジ
肉腫）、ＰＣＰ（ニューモシスチスカリニ肺炎、日和見
感染の１つ）、ＰＧＬ（持続性全身性リンパデノパシー
（ｌｙｍｐｈａｄｅｎｏｐａｔｈｙ））。
【０１２６】本発明の化合物とエイズ抗ウイルス薬、免
疫調節薬、抗生物質又はワクチンとの組合わせの範囲は
前記表に列挙したものには限定されず、原則として、エ
イズの治療に有用な任意の医薬組成物とのあらゆる組合
わせを含む。
【０１２７】
【実施例】合成 製造と合成は、一般に、米国特許第4,661,473 号、B.E.
Evans ら、J.Org.Chem. ，50, 4615(1985)及びB.E.Evan
s ら、「ヒドロキシエチレンジペプチド等配電子体の立
体制御合成」、Proc.Am.Pept.Symp.， 9, 743 〜6(198
5) 並びにJ.R.Lulyら、J.Org.Chem.,52，1487(1987)に
従う。特に指示しない限り、温度はすべて百分度数であ
る。
【０１２８】実施例１ Ｎ−（シス−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダ
ニル）−５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラニル
オキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−フェニル−２（Ｒ）−［４−（２−ヒドロキシエトキ
シ）フェニルメチル］−ヘキサンアミドの製造ステップＡ ： Ｎ−３（Ｓ）−［（１，１−ジメチルエ
トキシカルボニル）アミノ］−２（ＲＳ）−ヒドロキシ
−４−フェニル−１−トリメチルシリルブタンの製造 乾燥ジエチルエーテル(200ml) にマグネシウム片(9.79
ｇ，403mmol)を懸濁して窒素雰囲気中で撹拌しつつ、ク
ロロメチルトリメチルシラン(50ml,358mmol)を添加し
た。おだやかに加温して反応を開始し、次いで氷浴で冷
却しておだやかな還流を保った。発熱が完了した後、反
応物を室温で１時間撹拌し、次いでドライアイス／アセ
トン浴で−78℃に冷却した。乾燥ジエチルエーテル(250
ml) 中のＮ−２（Ｓ）−［（１，１−ジメチルエトキシ
カルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピオンアルデ
ヒド(19.3 ｇ，77.4mmol) の溶液を、グリニャールの溶
液に撹拌下に滴下して添加し、反応物の温度が−55℃以
下にとどまるように滴下した。得られたグレーの懸濁液
をそのままにして室温まで昇温させて30分撹拌し、次い
で氷(500ｇ) と10％クエン酸(500ml) の混合物に注入し
て反応を止めた。有機相を捕集して、水性相をジエチル
エーテル（３×300ml ）を用いて抽出した。有機物をま
とめて10％クエン酸（１×300ml ）とブライン（１×20
0ml ）を用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過して濃縮し、粗製のＮ−３（Ｓ）−［（１，１
−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−２（ＲＳ）
−ヒドロキシ−４−フェニル−１−トリメチルシリルブ
タン（26.6ｇ，定量的粗収率）を黄色油状物として得
た。低圧クロマトグラフィー（シリカゲル、230 〜400
メッシュ、ジエチルエーテル：ヘキサン、30％：70％）
に続いてヘプタンからの再結晶により分析試料を得た。
融点＝91〜95℃：元素分析：Ｃ18Ｈ31ＮＯ3 Ｓｉ（337.
53）に対する計算値： Ｃ＝64.05 ，Ｈ＝ 9.26 ，Ｎ＝ 4.15 ； 実測値： Ｃ＝64.05 ，Ｈ＝ 9.13 ，Ｎ＝ 4.22 ；
［α］D 20＝−40.0゜ステップＢ ： ３（Ｓ）−アミノ−４−フェニル−１−
ブテンの製造 乾燥塩化メチレン(400ml) にステップＡの生成物(22.8
ｇ，67.5mmol) を溶液にして撹拌し、氷浴で冷却して窒
素雰囲気中で三弗化硼素エーテラート(43ml,345mmol)を
細流にして添加した。溶液をそのままにして室温まで昇
温させ、４日間撹拌した。反応物を氷浴で冷却して、10
％水酸化ナトリウム溶液(400ml) を滴下して添加するこ
とにより反応を止めた。有機相を捕集して、水性相を塩
化メチレン（２×250ml ）を用いて抽出した。有機物を
まとめてブライン（１×200ml ）を用いて洗浄し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過して濃縮し粗製３
（Ｓ）−アミノ−４−フェニル−１−ブテン(14.2 ｇ)
を黄色油状物として得た。
【０１２９】ステップＣ： Ｎ−３（Ｓ）−［（１，１
−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−４−フェニ
ル−１−ブテンの製造 乾燥塩化メチレン(200ml) にステップＢの生成物(14.2
ｇ) と二酸化ジ−tert−ブチル(31.0 ｇ，142mmol)を溶
液にして室温で18時間撹拌し、10％クエン酸（３×100m
l ）、水（１×100ml ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液
（３×125ml ）及びブライン（１×250ml ）を用いて洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、濃
縮して粗製Ｎ−３（Ｓ）−１−［（１，１−ジメチルエ
トキシカルボニル）アミノ］−４−フェニルブテン(34.
6 ｇ) を黄色油状物として得た。粗生成物を低圧クロマ
トグラフィ（シリカゲル、230 〜400 メッシュ、10×20
cmカラム；ジエチルエーテル：ヘキサン、20％：80％）
により精製してＮ−３（Ｓ）−［（１，１−ジメチルエ
トキシカルボニル）アミノ］−４−フェニル−１−ブテ
ン(16.3 ｇ，97.6％収率) を白色固体として得た。分析
試料をヘプタンからの再結晶により得た。融点＝67.5〜
68.5℃；元素分析、Ｃ15Ｈ21ＮＯ2 (247.34)に対する計
算値： Ｃ＝72.84 ，Ｈ＝ 8.56 ，Ｎ＝ 5.66 。
【０１３０】実測値： Ｃ＝72.78 ，Ｈ＝ 8.76 ，Ｎ＝
5.64 。
【０１３１】ステップＤ： １（Ｒ）−［１′（Ｓ）−
（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−２−
フェニルエチル］−オキシランの製造 乾燥塩化メチレン(100ml) 中のステップＣの生成物(9.4
ｇ，38mmol) の溶液を氷浴で冷却して窒素雰囲気中で３
−クロロペルオキシ安息香酸（工業用銘柄、80〜85％；
41ｇ，200mmol ）を添加した。混合物を０℃で18時間、
25℃で23時間撹拌し、次いでジエチルエーテル(300ml)
を用いて希釈し、氷冷した10％亜硫酸ナトリウム水溶液
（１ｌ）に注入した。有機層を捕集して、水性層をジエ
チルエーテル（３×100ml ）を用いて洗浄した。有機物
をまとめて10％亜硫酸ナトリウム溶液（３×100ml ）、
飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×100ml ）及びブライン
（１×100ml ）を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥して、濾過し、濃縮して白色固体を得た。粗生成
物を低圧クロマトグラフィー（シリカゲル、230 〜400
メッシュ、８×15cmカラム；酢酸エチル：ヘキサン、25
％：75％）により精製し、１（Ｒ）−［１′（Ｓ）−
（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−２−
フェニルエチル］オキシラン(7.0ｇ，70％収率）を透明
な油状物として得、それは静置により結晶した。分析試
料はヘプタンから再結晶により得た。融点＝51.5〜52
℃：元素分析、Ｃ15Ｈ21ＮＯ2 (263.34)に対する計算
値： Ｃ＝68.42 ，Ｈ＝ 8.04 ，Ｎ＝ 5.32 実測値： Ｃ＝68.22 ，Ｈ＝ 8.26 ，Ｎ＝ 5.29 ；
［α］D 20＝1.34゜ステップＥ ： （５Ｓ，１′Ｓ）−３−カルボエトキシ
−５−（１−（（１′，１′−ジメチルエトキシカルボ
ニル）アミノ）−２−フェニルエチル）ジヒドロフラン
−２−（３Ｈ）オンの製造 ステップＤの生成物(9.93 ｇ) を100ml の無水アルコー
ルに溶解して、これに170ml の無水エタノールに2.6 ｇ
のナトリウムと20.1mlのマロン酸ジエチルを溶液として
添加した。終夜撹拌した後、反応物を10％クエン酸を用
いてｐＨ４に酸性化し、２×500ml のエーテルを用いて
抽出した。有機抽出物をまとめてＨ2 Ｏ１×500ml 、飽
和ＮａＨＣＯ3 溶液１×500ml 、飽和ブライン１×500m
l を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥した。溶媒を除
去して、粗生成物をシリカゲル上の低圧クロマトグラフ
ィーにより50％エーテル／ヘキサン（又はＥｔＯＡｃ／
ヘキサン）を用いて溶出して精製した。半個体の生成物
の収量は10.6ｇであった。後のフラクションは2.5 ｇの
望まない５Ｒ異性体を白色固体として含有した。
【０１３２】ステップＦ： （５Ｓ，１′Ｓ）−３−カ
ルボエトキシ−３−（４−ベンジルオキシフェニルメチ
ル）−５−［１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニ
ル）アミノ−２−フェニルエチル］ジヒドロフラン−２
−（３Ｈ）−オンの製造 25mlの無水アルコール中の（５Ｓ，１′Ｓ）−３−カル
ボエトキシ−５−［１−（（１′，１′−ジメチルエト
キシカルボニル）アミノ）−７−フェニルエチル］ジヒ
ドロフラン−２−（３Ｈ）−オン（ステップＥの生成物
２ｇ(5.3mmol) の溶液を撹拌し、これに2.2ml の無水
エタノール中の0.13ｇのナトリウムの溶液に続いて1.30
ｇ(5.5mmol) の４−ベンジルオキシベンジルクロリドを
添加した。溶液を窒素雰囲気中で50℃まで１時間で加熱
し、次いで氷浴で冷却し、20mlの10％クエン酸を用いて
酸性化し、200ml の水を用いて希釈した。混合物を３×
100ml のエーテルを用いて抽出し、エーテル抽出物をま
とめて50mlの水、200ml の飽和ＮａＨＣＯ3 溶液を用い
て洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥した。減圧下に溶媒を除
去してシリカゲル上の低圧クロマトグラフィーにより精
製し、ヘキサン中の40％エーテルを用いて溶出し、1.56
ｇ(51 ％収率) の透明な無色のガラス状物を得、これは
ＴＬＣ(50 ％エーテル／ヘキサン) により実質的に均一
であった。
【０１３３】ステップＧ： （３Ｒ，５Ｓ，１′Ｓ）−
３−（４−ベンジルオキシフェニルメチル）−５−（１
−（（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ）
−２−フェニルエチル）ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）
−オンの製造 ステップＦの生成物13.6ｇを250ml の１，２−ジメトキ
シエタンに溶解して、それに117ml の１Ｍ水酸化リチウ
ム溶液を室温で添加した。12時間撹拌した後、溶媒を減
圧下に除去し、残留物を200ml の10％クエン酸に懸濁し
て、３×500mlのジエチルエーテルを用いて抽出した。
エーテル抽出物をまとめて500ml のブラインを用いて洗
浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）して濃縮乾固した。残留物を
250ml のトルエンに溶解し、加熱して12時間還流した
後、減圧下に濃縮乾固した。シリカゲル上の中圧クロマ
トグラフィーにより15％酢酸エチル／ヘキサンを用いて
溶出することにより精製し、3.2 ｇの３Ｒ−ラクトンを
透明な泡状物として得た。
【０１３４】同じ溶媒を用いて更に溶出し、6.15ｇの３
Ｓ−ラクトンを白色固体として得た。
【０１３５】ステップＨ： Ｎ′−（１，１−ジメチル
エトキシカルボニル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
（１′，１′−ジメチルエチル−１，１−ジメチルシリ
ルオキシ）−６−フェニル−２（Ｒ）−（４−ベンジル
オキシフェニルメチル）ヘキサン酸の製造 ステップＧの生成物0.6 ｇを30mlのエチレングリコール
ジメチルエーテル／水の２：１混合物に溶解して、それ
に５mlの１Ｍ水酸化リチウム溶液を室温で添加した。１
時間撹拌した後、混合物をクロロホルム200ml と10％ク
エン酸20mlの間に分配した。層を分離して、水性層を３
×20mlのクロロホルムを用いて抽出した。有機層をまと
めて乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、溶媒を除去して0.56ｇの
粗製ヒドロキシ酸を得た。この残留物を５mlの乾燥ＤＭ
Ｆに溶解して、0.845 ｇの塩化tert−ブチルジメチルシ
リルと0.725 ｇのイミダゾールを添加した。18時間撹拌
した後、反応物を50mlの水に注入して、３×20mlの酢酸
エチルを用いて抽出した。有機抽出物をまとめて３×20
mlの10％クエン酸、１×20mlの水、３×10mlのＮａ2 Ｃ
Ｏ3 の飽和水溶液及び20mlのブラインを用いて洗浄し
た。乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）後、溶媒を除去して、得られ
た残留物を５mlのＴＨＦ、５mlの氷酢酸及び２mlの水の
混合物に溶解した。混合物を４時間乾燥し、次いで50ml
の水に注入して、３×20mlのエーテルを用いて抽出し
た。エーテル抽出物をまとめて２×20mlの水、ブライン
を用いて洗浄し、乾燥（ＮａＳＯ4 ）して、溶媒を除去
した。シリカゲル上の中圧クロマトグラフィーによりＭ
ｅＯＨ／ＣＨＣｌ3 を用いて溶出することにより精製
し、0.60ｇの生成物を白色の光沢のある固体として得
た。
【０１３６】ステップ１： １−アミノ−２−ヒドロキ
シインダンの分割 後記の実施例７（ステップＤ及びＥ）の３−アミノ−
１，２−ジヒドロキシインダンについての記載のように
して、公知のラセミ１−アミノ−２−ヒドロキシインダ
ンから分割を行った。Ｒf の高い方のジアステレオマー
の齢化により得られる（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２
−ヒドロキシインダンは−58℃のαD （ｃ＝1.0 ，ＣＨ
Ｃｌ3 ）を有することが分った。Ｒf の低い方のジアス
テレオマーの齢化により得られる（１Ｒ，２Ｓ）−１−
アミノ−２−ヒドロキシインダンは＋62゜のαD （ｃ＝
1.0 ，ＣＨＣｌ3 ）を有することが分った。
【０１３７】ステップＪ： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジ
メチルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（４−ベンジルオキシ
フェニルメチル）ヘキサンアミドの製造 ステップＨの生成物0.12ｇを乾燥ＤＭＦ２mlに溶解し
て、それに40mgの１（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロ
キシインダン（ステップＩ）、25mgの１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物及び70mgのジメチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を添
加した。溶液を撹拌してトリエチルアミンを添加し、最
後にｐＨを8.5(32ml) にした。撹拌後、減圧下に濃縮乾
固し、残留物を100ml のクロロホルムに溶解して、１×
50mlの10％クエン酸、１×50ｍｌのＨ2 Ｏ、１×50mlの
飽和ＮａＨＣＯ3 溶液を用いて後処理し、ＭｇＳＯ4 上
で乾燥して濃縮乾固した。残留物を1ml のテトラヒドロ
フランに溶解して、2ml の１Ｍ弗化テトラブチルアンモ
ニウムのＴＨＦ溶液に添加した。室温で終夜撹拌した
後、反応混合物を10mlの10％クエン酸を用いて希釈し、
濾過により白色状沈澱物を集めた。生成物はシリカゲル
上の低圧クロマトグラフィーにより２％メタノール／Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 を用いて溶出して精製し、85mgの生成物を
得、これはＴＬＣ（３％メタノール／ＣＨ2 Ｃｌ2 ）に
より実質的に均一であった。
【０１３８】ステップＫ： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジ
メチルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（４−ヒドロキシフェ
ニルメチル）ヘキサンアミドの製造 ステップＪの生成物85mgを10mlのメタノールと10mlのＴ
ＨＦに溶解して、それに0.10ｇの炭素担持10％パラジウ
ムを添加した。混合物を水素雰囲気中室温で48時間撹拌
し、次いで濾過して、濃縮乾固した。残留物を10mlの熱
いエタノールに溶解して、水20mlを添加した。冷却し
て、白色固体沈澱物を捕集して、Ｐ2 Ｏ5上で真空乾燥
した。収量は72mg(98 ％収率の純晶であった。融点218
〜219 ℃(215℃で泡立ち、半融）。元素分析：Ｃ33Ｈ40
Ｎ2 Ｏ6 （560 ．696)に対する計算値：Ｃ，70.69 ；
Ｈ， 7.19 ；Ｎ， 5.00 ：実測値：Ｃ，70.62 ；Ｈ，
7.39 ；Ｎ， 4.79 。
【０１３９】ステップＬ： Ｎ−（シス−２（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−［１，
１−ジメチルエトキシカルボニルアミノ］−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−［（４−（２−
ヒドロキシエトキシ）フェニル）メチル］ヘキサンアミ
ドの製造 ステップＫ生成物であるＮ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−
１（Ｓ）−イソダニル）５−（Ｓ）−［１，１−ジメチ
ルエトキシカルボニルアミノ］−４（Ｓ）−ヒドロキシ
−６−フェニル−２（Ｒ）−（４−ヒドロキシ−フェニ
ルメチル）ヘキサンアミド(1.0ｇ，1.8mmol)と無水炭酸
セシウム(2.0ｇ，６mmol) を140ml の無水ジオキサン中
で混合物として撹拌し、80℃（内温）まで３時間で加熱
した。この混合物に９mlのブロモ酢酸エチルを添加し
た。混合物をこの温度に20時間保った。室温に冷却した
後、混合物をクロロホルム(100ml) を用いて希釈し、濾
過して、減圧下に濃縮乾固した。
【０１４０】得られたエステルを200ml の１，２−ジメ
トキシエタンに溶解して、硼水酸化リチウムの２Ｍテト
ラヒドロフラン溶液５mlを添加した。２時間撹拌した
後、50mlの５％クエン酸を用いて反応を富め、200ml の
クロロホルムを用いて抽出した。
【０１４１】有機抽出物を100ml の水、100ml の飽和Ｎ
ａＨＣＯ3 溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し
た。減圧下の濃縮乾固により、1.2 ｇの生成物を白色固
体として得た。元素分析：Ｃ35Ｈ44Ｎ2 Ｏ7 ・0.25Ｈ2
Ｏ(609.252) に対する計算値：Ｃ，69.00 ；Ｈ， 7.36
；Ｎ， 4.59 ；実測値：Ｃ，68.82 ；Ｈ， 7.35 ；
Ｎ， 4.21 。
【０１４２】ステップＭ： ３（Ｓ）−テトラヒドロフ
ラニルスクシニミジルカルボナートの製造 12.5％ホスゲンのトルエン溶液20mlと1.0 ｇの（Ｓ）−
（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランの溶液を栓
をしたフラスコ中で48時間熟成した。溶剤を減圧下に除
去して、残留物を30mlの無水アセトニトリルに溶解し、
次いで氷浴で冷却した。この低温の溶液に1.7 ｇのＮ−
ヒドロキシスクシンイミドと1.9ml のトリエチルアミニ
ンを添加した。混合物を25℃で12時間熟成し、次いで濃
縮乾固した。残留物を200ml の酢酸エチルに溶解し、２
×50mlの水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥して、
減圧下に濃縮乾固した。脂状残留物を10mlの酢酸エチル
に溶解し、300ml のシリカゲルを通過させて、酢酸エチ
ルを用いて溶出した。溶出液の濃縮乾固により２ｇの生
成物を白色結晶性固体として得た。
【０１４３】ステップＮ： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３（Ｓ）−
テトラヒドロフラニルオキシカルボニルアミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−［４−
（２−ヒドロキシエトキシ）フェニルメチル］ヘキサン
アミドの製造。
【０１４４】20mlのジクロロメタンに0.200 ｇのステッ
プＬの生成物を懸濁し、これに1.4ＭＨＣｌのエーテル
溶液２mlを添加した。25℃で終夜撹拌した後、混合物を
濃縮乾固して、30mlのＣＨ2 Ｃｌ2 を用いて希釈した。
この混合物にステップＭの生成物である３（Ｓ）−テト
ラヒドロフラニルスクシンイミジルカルボナート80mgと
トリエチルアイン0.06mlを添加した。25℃で終夜撹拌し
た後、混合物を濃縮乾固して、生成物を分取薄層クロマ
トグラフィー（ＣＨＣｌ3 中10％メタノール）により精
製した。乾燥後白色結晶性固体として生成物0.12ｇを得
た。融点127 〜８℃。元素分析：Ｃ35Ｈ42Ｎ2 Ｏ8 ・0.
25Ｈ2 Ｏ(623.24)に対する計算値：Ｃ，67.45 ；Ｈ，
6.87 ；Ｎ, 4.49。実測値：Ｃ，67.32 ；Ｈ， 6.83 ；
Ｎ, 4.44。
【０１４５】実施例２ Ｎ−（２Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル−５
（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシカル
ボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−
（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）メチル−
６−シクロヘキシルヘキサンアミドの製造ステップＡ ：（５Ｓ，１′Ｓ）−５−（１′−（（１，
１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ）−２′−シ
クロヘキシルエチル）−４，５−ジヒドロフラン−２−
（３Ｈ）−オンの製造： （５Ｓ，１′Ｓ）−５−（１′−（（１，１−ジメチル
エトキシカルボニル）アミノ）−２′−フェニルエチ
ル）−４，５−ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンを
酢酸エチルに溶解して、アルミナ担持ロジウムを添加し
た。この混合物を水素雰囲気（50psi ）中で50℃で終夜
振とうした。濾過と溶媒の蒸発により標題化合物が粘性
油状物として得られ、固化して、堅いガラスのようにな
った。
【０１４６】ステップＢ： ４−ベンジルオキシベンジ
ルヨージドの製造 25ｇの市販４−ベンジルオキシベンジルクロリド、32ｇ
のＮａＩ及び107ml のアセトンを暗所で５時間撹拌し
た。混合物を100ml のアセトンを用いて希釈し、濾過し
て減圧下に濃縮して橙色固体を得た。その固体を400ml
のエーテルに溶解し、75mlの水、２×40mlの10％ＮａＨ
ＳＯ3 溶液、75mlの水を用いて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ
4 ）した。溶液を濃縮して125ml とし、撹拌して冷却
（０℃）しつつ200ml のヘキサンを添加した。生成物を
濾過により捕集して、真空乾燥した。
【０１４７】ステップＣ： （３Ｒ，５Ｓ，１′Ｓ）−
３−（４−ベンジルオキシフェニルメチル）−５−（１
−（（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ）
−２′−シクロヘキシルエチル）−４，５−ジヒドロフ
ラン−２−（３Ｈ）−オンの製造 100ml のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中23mlのジイソ
プロピルアミンの溶液に０℃で0.164molのｎ−ブチルリ
チウムを添加した。０〜４℃で15分後に、溶液を−78℃
まで冷却して、25ｇのステップＡの生成物を125ml のＴ
ＨＦの溶液にして１時間かけて添加し、温度を−72℃に
保持した。反応物を−54℃で１時間熟成し、次いで−78
℃まで再冷却して、110ml のＴＨＦ中26ｇの４−ベンジ
ルオキシベンジルヨージドの溶液を80分かけて添加し、
温度を−74℃以下に保持した。反応物を−78℃で2.5 時
間、次いで−54℃で1.5 時間熟成して、250ml のＩＭＮ
ａＨＳＯ4 を用いて−50℃で反応を止めた。混合物を３
×160ml の酢酸エチルを用いて抽出して、抽出物を水、
10％ＮａＨＳＯ3 溶液、飽和ＮａＣｌ溶液を用いて洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）した。ヘキサン中15％酢酸エチ
ルを用いて摩砕し13.7ｇの生成物を黄褐色固体として得
た。母液のクロマトグラフィーにより、15％酢酸エチル
／ヘキサンを用いて溶出し、更に8.1 ｇの生成物を得
た。
【０１４８】ステップＤ： Ｎ′−（１，１−ジメチル
エトキシカルボニル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−
（１′，１′−ジメチルエチル−１，１−ジメチルシリ
ルオキシ）−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−（４−ベ
ンジルオキシフェニルメチル）ヘキサン酸の製造 ステップＣの生成物11.8ｇを350ml のジメトキシエタン
と350ml の0.5 ＮＬｉＯＨに溶解した。４時間撹拌した
後、混合物を300ml に濃縮して、１ｌの５％クエン酸を
用いて酸性化した。白色固体生成物を濾過により捕集し
て、60゜で真空下に12時間乾燥した。ヒドロキシ酸（1
1.6ｇ）をＤＭＦ(150ml) 、イミダゾール（58.7ｇ）及
びtert−ブチル−ジメチルクロロシラン（58.7ｇ）の混
合物に溶解した。25℃で48時間撹拌した後、170ml のメ
タノールを添加した。混合物を25℃で30分間熟成し、次
いで減圧下に濃縮してほとんど乾固した。残留物を250m
l の10％クエン酸を用いて希釈し、次いで４×600ml の
酢酸エチルを用いて抽出した。抽出物を水洗し、ＭｇＳ
Ｏ4 上で乾燥して、濃縮乾固した。生成物（14.9ｇ）は
透明な樹脂として得られた。
【０１４９】ステップＥ： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジ
メチルエトキシカルボニル）−４（Ｓ）−（１′，１′
−ジメチルエチル−１，１−ジメチルシリルオキシ）−
６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−（４−ベンジルオキシ
フェニルメチル）ヘキサンアミドの製造 ステップＥの生成物14.9ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物3.26ｇ、ジメチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド7.04ｇ、４−メチルモ
ルホリン2.8ml 及び250ml のＤＭＦを25℃で12時間撹拌
した。混合物を減圧下に濃縮乾燥し、300ml の酢酸エチ
ルに溶解し、150ml の10％クエン酸、水、飽和ＮａＨＣ
Ｏ3 溶液を用いて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）した。残
留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し
た。ヘキサン中30％酢酸エチルを用いて溶出し、10.1ｇ
の泡状樹脂を得た。
【０１５０】ステップＦ： Ｎ−２（Ｒ）−ヒドロキシ
−１（Ｓ）−インダニル−５（Ｓ）−（１，１−ジメチ
ルエトキシカルボニル）−４（Ｓ）−（１′，１′−ジ
メチルエチル−１，１−ジメチルシリルオキシ）−６−
シクロヘキシル−２（Ｒ）−（４−ヒドロキシフェニル
メチル）ヘキサンアミドの製造 ステップＥの生成物10.1ｇと６ｇの炭素担持10％パラジ
ウムを600ml の酢酸エチル中で水素雰囲気中に12時間撹
拌し、セライトを開して濾過し、減圧下に濃縮乾固し
た。生成物9.5 ｇをガラスとして得た。
【０１５１】ステップＧ： 20mlのジオキサン中にステ
ップＦ生成物（800mg ）を溶液にして撹拌し、炭酸セシ
ウム（1.15ｇ）を添加して、混合物をアルゴン雰囲気中
で80℃に加熱した。ブロモ酢酸エチル（0.195ml ）を１
度に添加して、加熱を3.5 時間続けた。周囲温度に冷却
した後、混合物を100ml のクロロホルムを用いて希釈
し、濾過して、固体を30mlのクロロホルムを３回用いて
洗浄した。減圧下に溶媒を除去して918mg のエステルを
固体として得た。16mlのＤＭＥにエステルを溶液として
撹拌し、ＴＨＦ中硼水酸化チリウムの2.0 Ｍ溶液2.3ml
をゆっくり添加した。アルゴン雰囲気中で1.5 時間撹拌
した後、混合物を20mlの１Ｍクエン酸水溶液を用いて慎
重に反応停止し、減圧下に濃縮して、40mlの酢酸エチル
を２回用いて抽出した。有機層をまとめて水、10％炭酸
ナトリウム溶液、ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。減圧下に溶媒を除去し、853mg(10
0 ％)のシリル保護ヒドロキシエチル化合物を無色泡状
物として得た。
【０１５２】ステップＨ： ステップＧの生成物(2.55
ｇ) を、ＴＨＦ中テトラブチルアンモニウムフルオリド
の１Ｍ溶液32mlに溶解して、アルゴン雰囲気中で48時間
撹拌し、次いで35℃まで４時間で昇温した。冷却後、混
合物を45mlの１Ｍクエン酸溶液と150ml の氷水の溶液を
撹拌して、その中に注入した。15分間撹拌後、沈澱を濾
過により捕集して水洗した。１：１ＥｔＯＡｃ−ヘキサ
ンから再結晶して1.51ｇの無色結晶を得た。融点167 〜
168 ℃。分析値、Ｃ35Ｈ50Ｎ2 Ｏ7 に対する計算値：Ｃ
68.83 Ｈ 8.25 Ｎ 4.59 Ｃ68.44 Ｈ 8.30 Ｎ
4.61ステップＩ ： ステップＨの生成物(65mg)を４mlのＣＨ
2 Ｃｌ2 に溶解して、２mlのトリフルオロ酢酸を用いて
０℃で処理した。低温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧
下に除去した。残留物を25mlのＣＨＣｌ3 に溶解して、
10mlの飽和ＮａＨＣＯ3 溶液を用いて洗浄し、Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 上で乾燥して、減圧下に濃縮した。油状残留物を２
mlのＣＨ2 Ｃｌ2 の溶液にして撹拌し、37mg(0.16mmol)
の３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルスクシンイミジルカ
ルボナートと0.077ml のトリエチルアミンを添加した。
25℃で終夜撹拌した後、混合物を20mlのＣＨＣｌ3 を用
いて希釈し、10mlの水とブラインを用いて洗浄し、次い
でＮａ2 ＳＯ4 上で乾燥した。減圧下に溶媒を除去して
固体を得た。痕跡のエタノールを含有する酢酸エチルか
ら晶出して、39mg(59 ％) の標題化合物を無色固体とし
て得た。融点201 〜203 ℃。Ｃ35Ｈ48Ｎ2 Ｏ8 に対する
分析計算値：Ｃ67.29 Ｈ 7.74 Ｎ 4.48 実測値 Ｃ
66.99 Ｈ 7.71 Ｎ 4.27実施例３ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシ
カルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェ
ニル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサンアミドの製造ステップＡ ： （１Ｓ，２Ｒ）−３−（３−フェニルプ
ロピオニル）−２，２−ジメチル−［３，３ａ，４，８
ｂ］テトラヒドロ−２Ｈ−インデン［２，１−ｄ］オキ
サゾールの製造 1.7 ｇの３−フェニルプロピオン酸、1.5 ｇの（１Ｓ，
２Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシインダン、1.4 ｇ
の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、2.8 ｇの
ジメチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
イジミド塩酸塩、2.1ml のトリエチルアミン及び20mlの
乾燥ＤＭＦの混合物を終夜撹拌した。混合物を減圧下に
濃縮乾固し、200ml のクロロホルムに溶解して、５％ク
サン酸100ml 、水100ml 及び飽和重炭酸ナトリウム溶液
100ml を用いて洗浄した。乾燥後残留物を50mlの塩化メ
チレン、20mlの２，２−ジメトキシプロパン及び10mlの
アセトン中に、200mg のｐ−トルエンスルホン酸−水和
物と共に溶解した。
【０１５３】２日間室温で撹拌した後、50mlの飽和重炭
酸ナトリウム溶液を添加して、有機層を分離し、ＭｇＳ
Ｏ4 上で乾燥して減圧下に濃縮乾固した。残留物3.21ｇ
は静置して結晶化した。生成物はＴＬＣにより均一であ
った。
【０１５４】ステップＢ： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジ
メチルエトキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−６−フェニル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサ
ンアミドの製造 ステップＡの生成物2.16ｇと１（Ｒ）−［１′（Ｓ）−
１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ−２−フ
ェニルエチル］オキシラン（実施例１、ステップＤの生
成物）1.77ｇを45mlの乾燥ＴＨＦ中の溶液にして、窒素
雰囲気中で−78℃に冷却した。この低温溶液を撹拌しな
がら、13.5mmolの市販ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液を10分間かけて添加した。その溶液を−78℃で１時
間、−40℃で１時間、次いで−25℃で４時間熟成した
後、50mlの水を用いて反応を止め、２×10mlの酢酸エチ
ルを用いて抽出した。有機抽出物をまとめて乾燥して濃
縮し樹脂を得た。
【０１５５】氷浴でエーテル（約10ml）とヘキサン（約
50ml）を用いて摩砕し、終夜熟成した後、1.38ｇの生成
物を得た。真空下に更に乾燥して1.32ｇの固体を得た。
この固体を16mlのメタノールに溶解して、氷浴で冷却し
た。この低温溶液に120mg のショウノウスルホン酸と0.
230ml のエチレングリコールを添加した。溶液を室温で
12時間熟成し、次いで氷浴で冷却し、エーテル(10ml)を
用いて希釈して濾過した。固体生成物は乾燥後重量1.2
ｇであった。
【０１５６】ステップＣ： Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−１（Ｓ）−イニンダニル）−５（Ｓ）−（３（Ｓ）
−テトラヒドロフラニルオキシカルボニルアミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−フェニ
ルメチルヘキサンアミドの製造 ステップＢの生成物1.2 ｇを20mlのジクロロメタンに懸
濁して、氷浴で０℃に冷却した。この溶液を撹拌して10
mlの無水トリフルオロ酢酸を添加した。0.5 時間後、溶
液を減圧下に濃縮乾固した。残留物を100ml のジクロロ
メタンに溶解して、0.1 Ｎ水酸化ナトリウム溶液100ml
を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥して濾過した。こ
の溶液に0.6 ｇの３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルスク
シンイミジルカルボナートと0.3ml のトリエチルアミン
を添加した。終夜撹拌した後、混合物を濃縮乾固して、
生成物を低圧クロマトグラフィーによりクロロホルム中
５％メタノールを使用して精製した。乾燥後0.92ｇの生
成物を白色結晶性固体として得た。融点225 〜８℃。Ｃ
33Ｈ38Ｎ2 Ｏ6 ・0.2 ＣＨＣｌ3 (582.557) に対する元
素分析計算値；Ｃ，68.45 ；Ｈ， 6.61 ；Ｎ， 4.81 。
実測値；Ｃ，68.17；Ｈ， 6.62 ；Ｎ， 4.69 。
【０１５７】実施例４ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシ
カルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シク
ロヘキシル−２（Ｒ）−（trans −３−フェニル−プロ
プ−２−エン−１−イル）ヘキサンアミドの製造 実施例２、ステップＡ〜Ｉの記載と実質的に同じ操作を
使用するが、ステップＣの４−ベンジルオキシベンジル
ヨージドの代りに臭化シンナミルに置き換えて白色結晶
性固体として生成物を得た。融点159 〜60℃。
【０１５８】実施例５ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−５（Ｓ）−（３（Ｓ，Ｒ）−テトラヒドロチオフラニ
ルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−（３−フェニル−２−
プロペン−１−イル）ヘキサンアミドの製造 実施例４の記載と実質的に同じ操作を使用するが、、３
（Ｓ）−テトラヒドロフラニルスクシンイミジルカルボ
ナートの代りに、３−テトラヒドロチオフラニルスクシ
ンイミジルカルボナート（実施例１、ステップＭに記載
したようにして３−ヒドロキシテトラヒドロチオフラン
から得られる）に置き換えて、白色固体を得た。融点17
8 〜９℃。
【０１５９】実施例６ Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−５（Ｓ）−（１−オキソ−３（Ｓ，Ｒ）−テトラヒド
ロチオフラニルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−（３−フ
ェニル−２−プロペン−１−イル）ヘキサンアミドの製
造 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−５（Ｓ）−（３（Ｓ，Ｒ）−テトラヒドロチオフラニ
ルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−（３−フェニル−２−
プロペン−１−イル）ヘキサンアミド0.018 ｇを３mlの
メタノールに溶解して０℃に冷却した。この溶液に0.03
1 ｇのＮａＩＯ4 に続いて１mlの水を添加した。０℃で
４時間撹拌した後、溶媒を蒸発して、得られた残留物を
酢酸エチルに吸収し、水洗して、無水Ｎａ2 ＳＯ4 上で
乾燥した。濾過と溶媒の蒸発により得た残留物をシリカ
ゲル（５％メタノール／クロロホルム）上でクロマトグ
ラフで処理し、標題化合物を白色固体（融点115 ℃）と
して得た。
【０１６０】実施例７ Ｎ−［シス−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダ
ニル］−５（Ｓ）−（１，１−ジオキソ−３（Ｓ，Ｒ）
−テトラヒドロチオフラニルオキシカルボニルアミノ）
−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２
（Ｒ）−（トランス−３−フェニル−２−プロペン−１
−イル）ヘキサンアミドの製造 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−５（Ｓ）−３（Ｓ，Ｒ）−テトラヒドロチオフラニル
オキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−シクロヘキシル−２（Ｒ）−（３−フェニル−２−プ
ロペン−１−イル）ヘキサンアミド0.013 ｇを４mlのメ
タノールに溶解した。溶液を０℃に冷却して、0.039 ｇ
のオキソンに続いて３mlの水を添加した。12時間撹拌し
た後、溶媒を蒸発して、得らえた残留物を酢酸エチルに
吸収し、水、飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液を用いて洗浄し、
無水Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥した。濾過と溶媒の蒸発によ
り得た残留物をシリカゲル（５％メタノール／クロロホ
ルム）上でクロマトグラフで処理し、標題化合物を白色
固体（融点110 ℃）として得た。
【０１６１】次のアルコールは後記のようにして製造
し、実施例１〜７の記載と実質的に同じ方法を使用して
表に示す化合物に混和した。
【０１６２】実施例８ ４−ヒドロキシテトラヒドロチオピランの製造 テトラヒドロチオピラン−４−オン2.0 ｇを20mlの無水
エタノールに溶解して、20mlの無水エタノールにＮａＢ
Ｈ4 1.3 ｇを懸濁して撹拌した中に０℃で添加した。15
分間撹拌した後、得られた混合物を10％クエン酸水溶液
を用いてｐＨ６に酸性化した。溶媒の蒸発により得られ
た残留物を酢酸エチル（２×20ml）を用いて抽出した。
溶媒の蒸発により標題化合物を白色固体として得た。
【０１６３】実施例９ ３（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロチオフランの製
造 15mlの無水エタノール中テトラヒドロチオフラン−３−
オン2.0 ｇの溶液を０℃で撹拌し、10mlの無水エタノー
ル中0.89ｇのＮａＢＨ4 の懸濁液を５分間で滴下して添
加した。得られる混合物を０℃で30分間撹拌し、次いで
それを10％クエン酸水溶液を用いてｐＨ６に酸性化し
た。溶媒の蒸発により得られた残留物を酢酸エチル（２
×20ml）を用いて抽出した。抽出物をまとめて無水Ｎａ
2 ＳＯ4 上で乾燥して蒸発し、1.4 ｇの標題化合物を白
色固体として得た。
【０１６４】実施例10 ６（Ｒ）−メトキシ−３（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン及び６（Ｓ）−メトキシ−３（Ｓ）−
ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピランの製造 （−）−ジイソピノカンフェニルボラン(40ml のＴＨＦ
中100mmol)の懸濁液を０℃で撹拌し、9.1ml の６（Ｓ，
Ｒ）−メトキシ−２，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを添
加した。反応混合物を０℃で12時間撹拌した。この時間
の後に、反応温度を25℃に昇温して、22.4mlの新たに蒸
留したアセトアルデヒドを30分間で滴下して添加した。
得られた混合物を25℃で６時間撹拌し、次いで過剰のア
セトアルデヒドを減圧下に除去して、それに80mlのＴＨ
Ｆを添加した。このようにして得たボロナート100ml の
３Ｎ水酸化ナトリウム溶液を12.5mlの30％過酸化水素を
用いて酸化した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次
いで200ml のエーテルを用いて希釈した。層を分離して
水性層をエーテル（２×100ml ）を用いて抽出した。有
機抽出物とまとめて無水Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥して蒸発
した。残留物をシリカゲルカラム上に負荷して、初めに
ヘキサンを用いて溶出しα−ピネンを除去し、次いでヘ
キサン中25％ＥｔＯＡｃを用いて溶出し、６（Ｒ）−メ
トキシ−３（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン（大量）及び６（Ｓ）−メトキシ−３（Ｓ）−ヒド
ロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（少量）を無色油状
物として得た。
【０１６５】実施例11 １−ベンジルオキシ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−ペン
テンの製造 シアン化銅（Ｉ）(120mg,1.34mmol)を乾燥ＴＨＦ(200m
l) 中の（Ｒ）−（−）−２−（ベンジルオキシメチ
ル）オキシラン(2.4ｇ，14.6mmol) の溶液に添加した。
この混合物をアルゴン雰囲気中で−78℃に冷却した。Ｔ
ＨＦ中臭化ビニルマグネシウムの溶液(26ml ，１Ｍ，26
mmol) を−78℃でエポキシド溶液にゆっくり添加した。
反応混合物を５時間撹拌した間に、反応温度は０℃まで
昇温した。ＮＨ4 ＣｌとＮＨ4 ＯＨの飽和水溶液を反応
混合物に添加して、反応混合物が透明になるようにし
た。有機層を分離して、水性層をＥｔＯＡｃ（３×50m
l）を用いて抽出した。有機層をまとめてＭｇＳＯ4 上
で乾燥して濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９）により精製して１−ベン
ジルオキシ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−ペンテン(2.6
ｇ，13.5mmol) を得た。
【０１６６】NMR(CDCl3 ) ：7.35(bs,5H) ，5.84(m,1
H)，5.14(d,J=11,1H) ，5.11(d,J=9,1H)，4.57(s,2H)，
3.90(m,1H)，3.53(dd,J=3.4,9.5,1H) ，3.39(dd,J=7.4,
9.5,1H),2.29(t,J=1.23,2H) 。
【０１６７】実施例12 ２（Ｒ）−ヒドロキシ−５（Ｒ）−ヨードメチルテトラ
ヒドロフランの製造 固体ＮａＨＣＯ3 (3.6ｇ，42.9mmol) を１−ベンジルオ
キシ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−ペンテン(1.1ｇ，5.
7mmol)の乾燥ＣＨ3 ＣＮ(25ml)溶液に添加して、得られ
た混合物を０℃に冷却した。この混合物に沃素(2.9ｇ)
の乾燥アセトニトリル溶液を添加した。次いで反応混合
物を０℃で３時間乾燥した。飽和ＮａＨＣＯ3 溶液(50m
l)を反応混合物に添加した。固体ＮａＨＳＯ3 を沃素の
色が消失するまで二相混合物に添加した。有機層を分離
して水性層をＥｔＯＡｃ（３×50ml）を用いて抽出し
た。有機層をまとめてＭｇＳＯ4 上で乾燥して、濃縮し
た。残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン １：１）により精製して、２（Ｓ）−ヒドロキシ−
５（Ｒ）−ヨードメチルテトラヒドロフラン(232.3mg)
、異性体の混合物(171.5mg) 及び２（Ｒ）−ヒドロキ
シ−５（Ｒ）−ヨードメチルテトラヒドロフラン(663.1
mg) を得た。
【０１６８】NMR(CDCl3 ) ：２（Ｓ）−ヒドロキシ−５
（Ｒ）−ヨードメチルテトラヒドロフラン：4.52(m,1
H)，4.03(m,1H)，3.98(dd,J=10.8,1.5,1H)，3.81(dd,J=
4.1,10.8,1H)，3.44(dd,J=10,6.5,1H)，3.36(dd,J=10,
5.3,1H)，2.36(m,1H)，1.84(m,1H)。
【０１６９】２（Ｒ）−ヒドロキシ−５（Ｒ）−ヨード
メチルテトラヒドロフラン：4.58(bs,1H) ，4.22(m,1
H)，4.09(dd,J=9.9,4.1,1H) ，3.30(d,J=5.6,2H)，2.17
(dd,J=13.3,5.8,1H)，1.81(m,1H)。
【０１７０】実施例13 ２−（Ｒ，Ｓ）−３−フェニルプロピル−３（Ｓ，Ｒ）
−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピランの製造 3.0 ｇの新たに蒸留したジヒドロピランと0.5ml のＴＭ
ＥＤＡの溶液に−78℃で、ヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉの1.
6 Ｍ溶液22.0mlを15分の時間をかけて添加した。得られ
た混合物を−78℃で撹拌して、12時間で室温にした。ジ
ヒドロピランのリチウム塩の白色沈澱がこの時間の終り
に形成した。混合物を−78℃に冷却して、10mlの乾燥Ｔ
ＨＦに続いて、５mlのＴＨＦ中10.3ｇの沃化フェニルプ
ロピルを10分の時間をかけて添加した。得られる反応混
合物を−78℃で30分間撹拌し、次いでそれをゆっくり−
15℃まで昇温させた。ＮａＨＣＯ3 の飽和溶液を用いて
−15℃で反応を止めて、エーテル（２×100ml ）を用い
て完全に抽出した。抽出物をまとめ無水Ｋ2 ＣＯ3 上で
乾燥して直ちに次の反応に使用した。
【０１７１】100ml のＴＨＦ−エーテル（１：１）中の
アルキル化ジヒドロピランの前記溶液に、ＴＨＦ中ボラ
ンの１Ｍ溶液36.5mlを−30℃で添加した。この反応混合
物を−30℃で撹拌して、12時間で室温にした。この時間
の後に、6.5ml の３Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加して室温で
反応混合物の反応を止め、続いて４mlの30％過酸化水素
溶液を滴下して添加した。得られた混合物を更に２時間
撹拌して、25mlの塩化溶液をそれに添加した。層を分離
して、水性層をエーテル（２×50ml）を用いて抽出し
た。抽出物をまとめ無水Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥して、減
圧下に濃縮して油状残留物を得た。粗生成物をシリカゲ
ル（酢酸エチル／ヘキサン）上でクロマトグラフで処理
し、5.3 ｇの標題化合物を油状物として得た。
【０１７２】実施例14 ２（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−３（Ｓ）−ヒドロキ
シテトラヒドロ−２Ｈ−ピランの製造ステップＡ ： ２（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−３
（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピランの製造 ２（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−３（Ｓ）−メチルオ
キシメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン0.130 ｇを５ml
の乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解して、チオフェノール0.082
ｇに続いて0.073ml のＢＦ3 Ｅｔ2 Ｏを添加した。２時
間撹拌した後、５mlの飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液を添加し
て、混合物を１時間撹拌した。混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 10
mlを用いて希釈し、層を分離して、有機層を５％ＮａＯ
Ｈ水溶液（２×５ml）及びブラインを用いて洗浄し、無
水Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥した。濾過と溶媒の蒸発により
得られた残留物をシリカゲル(50 ％酢酸エチル／ヘキサ
ン）上でフラッシュクロマトグラフにより処理し、標題
化合物を無色油状物として得た。
【０１７３】実施例15 ２−アミノ−３−メチルシクロペンタノールの製造ステップＡ ： ２−［Ｎ−（１′，２′−ジ−tert−ブ
トキシカルボニル）ヒドラジノ］−３−メチルシクロペ
ンタノンの製造 −60℃に冷却した無水エーテル10ml中のＣｕＣｌ0.297
ｇの懸濁液を撹拌して、0.74mlのトリ−ｎ−ブチルホス
フィンを添加した。黄色の溶液を−73℃に冷却して、Ｔ
ＨＦ中の３Ｍ塩化メチルマグネシウム溶液4.2ml を、内
温が−60℃を越さないような速度で添加した。銅（II）
酸塩を−78℃で20分間撹拌して、暗い芥子色の溶液を形
成した。シクロペンテノン1.0ml を−70℃以下の温度を
保ちながら滴下して添加した。−78℃に1.5 時間保った
後、無水ＴＨＦ13ml中2.87ｇのアゾジカルボン酸ジ−te
rt−ブチルを反応混合物に45分間かけてゆっくり添加し
た。得られた暗褐色混合物を２時間撹拌した。１：９濃
厚ＮＨ4 ＯＨ：飽和ＮＨ4Ｃｌの添加により反応を止
め、そのままで温度が室温になるように終夜置いて、エ
ーテルを用いて希釈した。エーテル相を飽和ＮＨ4 Ｃｌ
溶液、飽和ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で
乾燥して減圧下に濃縮した。ヘキサン中20％酢酸エチル
を使用してクロマトグラフィーにより黄橙色油状残留物
を精製して、0.78ｇの生成物を白色結晶性固体として得
た。融点100 〜101.5 ℃。
【０１７４】ステップＢ： ２−［Ｎ−（１′，２′−
ジ−tert−ブトキシカルボニル）ヒドラジン］−３−メ
チルシクロペンタノールの製造 −78℃に冷却した無水ＴＨＦ中の、ステップＡの生成物
1.1 ｇの溶液を撹拌して、ＴＨＦ中トリ−sec −ブチル
硼水酸化リチウムの１Ｍ溶液10mlを添加した。−78℃に
して４時間の後、10mlの１Ｎ ＮａＯＨと10mlの30％の
過酸化水素を滴下して添加することにより反応を止め
た。得られた混合物を終夜そのままで室温に昇温させ、
３×75mlのエーテルを用いて抽出した。有機層をまとめ
てブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥して、
減圧下に濃縮した。ヘキサン中20％酢酸エチルを用いて
油状残留物をクロマトグラフィーに付し、エーテル／ヘ
キサンから再結晶して1.5 ｇの生成物を白色固体として
得た。融点146 ℃。
【０１７５】ステップＣ： ２−アミノ−３−メチルシ
クロペンタノールの製造 −20℃に冷却した５mlのＣＨ2 Ｃｌ2 中のステップＢの
生成物1.494 ｇの溶液を撹拌して、10mlのトリフルオロ
酢酸を添加した。得られた褐色の混合物を終夜そのまま
にして室温まで昇温させて、減圧下に濃縮乾固した。褐
色残留油状物1.7 ｇを104ml のエタノールと240mg の酸
化白金を含有する26mlの酢酸に溶解して、55psi の水素
中で2.5 時間振とうした。触媒を濾別にして溶液を減圧
下に濃縮した。45／９／１ ＣＨＣｌ3 ／ＭｅＯＨ／濃
ＮＨ4 ＯＨ混合物を用いるクロマトグラフィーにより１
／５ＣＨＣｌ3 ／Ｅｔ2 Ｏ混合物を用いて摩砕した後、
0.75ｇの白色無定形固体を得た。融点109 〜116 ℃。
【０１７６】1HNMR(300MHz,CDCl3 ) δ3.92〜3.96(m,1
H)，2.59〜2.64(m,1H)，2.15(brs,3H)，1.92(m,2H)，1.
65(m,2H)，1.12(m,1H)，1.04(d,J=6.6Hz,3H)。
【０１７７】実施例16 シス−４−アミノチオクロマン−４−オールの製造ステップＡ ： ３−ヒドロキシチオクロマン−４−オン
ジメチルアセタールの製造 100ml の無水エタノール中のチオクロマノン(3.3ｇ) の
溶液を、60mlのメタノール中の水酸化カリウム(3.4ｇ)
の溶液を撹拌する中に０℃で10分の時間をかけて添加し
た。撹拌を続けてヨードベンゼンジアセタート(7.2ｇ)
を少しずつ10分の時間をかけて添加した。次いで得られ
た混合物を０℃で更に１時間、それから室温で終夜撹拌
した。反応混合物を減圧下に濃縮して、120ml の飽和炭
酸カリウム溶液とエーテル（３×100ml ）の間で分配し
た。エーテル抽出物をまとめて無水硫酸ナトリウム上で
乾燥して、減圧下に濃縮した。生成物は油状物(3.6ｇ)
であった。
【０１７８】ステップＢ： ３−ヒドロキシチオクロマ
ン−４−オンの製造： エタノール中のステップＡの生成物(3.6ｇ) の溶液を撹
拌して、３Ｎ塩酸水溶液を30ml添加した。45分間撹拌し
た後、50mlの水を添加して、混合物を更に45分間撹拌し
た。混合物を最小体積に濃縮して、エーテル（３×100m
l ）を用いて抽出することにより生成物を単離した。エ
ーテル抽出物をまとめ重炭酸ナトリウム水溶液を用いて
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して減圧下に濃縮
した。生成物(2.7ｇ) を泡状物として得た。
【０１７９】ステップＣ： Ｏ−ベンジル−３−ヒドロ
キシチオクロマン−４−オンオキシムエーテルの製造： ピリジン中のステップＢの生成物(840mg）の溶液を０℃
で攪拌し、840mg のベンジルオキシアミン塩酸塩を添加
した。得られた混合物をそのままにして12時間で室温ま
で界温させた。溶媒を減圧下に除去して、残留物を10ml
の重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチル（３×100ml ）
の間に分配した。抽出物をまとめて無水硫酸ナトリウム
上で乾燥して、減圧下に濃縮した。残留物のクロマトグ
ラフィーにより無色油状物を得た。
【０１８０】ステップＤ： シス−４−アミノチオクロ
マン−３−オールの製造 ０℃の乾燥テトラヒドロフラン10ml中の 1.2ｇのＯ−ベ
ンジルオキシムの溶液を攪拌し、温度が５℃を越えない
ような速度でＴＨＦ中ボランの１Ｍ溶液12mlを添加し
た。得られた混合物を12時間そのままにして室温まで界
温させた。溶媒を減圧下に除去して、残留物を５mlの10
％水酸化カリウム水溶液を用いて希釈した。混合物を還
流して１時間攪拌し、室温に冷却して、エーテル（３×
100ml)を用いて抽出した。抽出物をまとめて無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥して、減圧下に濃縮した。この粗生成
物のクロマトグラフィーにより615mg の生成物を淡黄色
固体として得た。融点86〜88℃、下記によるシス／トラ
ンス比14：１：1 H NMR:(300MHz)δ7.1(m,4H) ，4.12(m,1H)，3.9(m,1H)
，3.1 〜2.85(m,2H)，2.3(br s,3H)。
【０１８１】実施例17 ４−アミノ−イソチオクロマンの製造ステップＡ ： Ｏ−メチルイソチオクロマン−４−オン
オキシムの製造 10mlの乾燥ピリジン中の1.08ｇ(6.57mmol)の１Ｈ−２−
ベンゾチオピラン−４（３Ｈ）−オン（イソチオクロマ
ン−４−オン）の溶液を攪拌し、0.55ｇ（6.57mmol）の
メトキシルアミン塩酸塩を添加した。溶液をアルゴン雰
囲気中で２時間攪拌し、その後で溶媒を真空下に除去し
て、残量物をＥｔＯＡｃとＨ2 Ｏの間で分配した。水性
相をＥｔＯＡｃを用いて２回以上抽出し、ＥｔＯＡｃ層
をまとめ３×15mlの１Ｎ ＨＣｌ、次いで塩水溶液を用
いて洗浄した。Ｎａ2 Ｓｏ4 上で乾燥した後、溶媒を除
去し、1.13ｇの赤褐色油状物して残した。シリカゲル
（ヘキサン中25％ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィー
により0.880 ｇの標題化合物を無色針状物として得た。
【０１８２】1H NMR(CDCl3 ) δ3.71(s,2H)，3.82(s,2
H)，4.02(s,3H)，7.12(m,1H)，7.25(m,2H)，7.98(m,1
H)。
【０１８３】ステップＢ： ４−アミノ−イソチオクロ
マンの製造 38.9ｇ(0.21mmol)のステップＡの生成物を300ml の新た
に蒸留したＴＨＦに溶解して、溶液を604ml の１Ｍボラ
ン−ＴＨＦ溶液に０℃で滴下して添加した。30分間０℃
にした後、反応混合物をそのまま昇温して25℃にし、周
囲温度で36時間、又はＴＬＣ（25／75 ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン）により完結を認めるまで撹拌を続けた。混合物
を０℃に冷却して、無水ＣＨ3 ＯＨを滴下して添加する
ことにより反応を止めた。１時間撹拌した後、混合物を
濃縮し、次いで150ml の３Ｎ ＨＣｌを用いて処理し、
撹拌を３時間続けた。混合物をエーテルを用いて抽出
し、未反応出発材料を除去した。水性相を40％ＮａＯＨ
溶液を用いてｐＨ10まで塩基性にし、次いで３×200ml
のＥｔＯＡｃを用いて抽出した。ＥｔＯＡｃ層をまとめ
てＨ2 Ｏ、ブラインを用いて洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ
4 ）した。乾燥剤の除去と溶媒の蒸発により、28.9ｇの
純粋なアミンを深赤色油状物として残した。 1H NMR(CD
Cl3 ) δ1.86(br s,2H) ，2.79(ddd,J=1.4,5,13,H3,1
H)，3.14(dd,J=3.6,13,H3,1H) ，3.61(d,J=16,H3,1H)，
3.92(d,J=16,H3,1H)，4.10(t,J=4.2,H3,1H) ，7.1 〜7.
4(m,4H) 。
【０１８４】実施例18 Ｎ−（（２Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシ
カルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）
−フェニルメチル−６−シクロヘキシルヘキサンアミド
の製造ステップＡ ： Ｎ−（（２Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）
−インダニル）−５（Ｓ）−（１，１−ジメチルエチル
オキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ｔ−ブチルジメ
チルエチルシリルオキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−
６−シクロヘキシルヘキサンアミドの製造 2.65ｇ(4.87mmol)のＮ′−（１，１−ジメチルエトキシ
カルボニル）−５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−（１′，
１′−ジメチルエチル−１，１−ジメチルシリルオキ
シ）−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−フェニルメチル
−ヘキサン酸（実施例２、ステップＡ〜Ｄの方法により
合成）、776mg(5.2mmol)の１（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）
−ヒドロキシインダン、997mg(5.2mmol)のＥＤＣ及び70
3mg(5.2mmol)の１−ヒドロキシ−トリアゾール水和物を
50mlのＤＭＦ中に溶液とし、1.45ml(10.4mmol)のトリエ
チルアミンをＡｒ雰囲気中で添加した。22時間室温にし
た後、追加して500 μｌのトリエチルアミン、200mg の
１（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシインダン及び
200mg のＥＤＣを添加して、更に４時間撹拌し、次いで
終夜30°まで加熱した。溶媒を減圧下に除去して、残留
物を低温の１Ｍクエン酸とＥｔＯＡｃの間に分配した。
水性層をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、有機層をまとめて
10％Ｎａ2 ＣＯ3 溶液、ブラインを用いて洗浄し、Ｎａ
2 ＳＯ4 上で乾燥して、溶媒を除去し、４ｇの油状物を
得た。これを１：３酢酸エチル／ヘキサン混合物を使用
し、300 ｇの細粒ＳｉＯ2 上でクロマトグラフ処理し
て、1.66ｇの標題化合物を無色泡状物として得た。
【０１８５】1H NMR(CDCl3 ) δ0.1(s,3H) ，0.12(s,3
H)，0.85〜1.1(m,2H) ，0.93(s,9H)，1.1 〜2.1(m,10
H)，1.36(s,9H)，2.7 〜3.1(m,6H) ，3.75〜3.9(m,2H)
，4.28〜4.32(m,1H)，4.66(d,J=10Hz,1H) ，5.29〜5.3
5(m,1H)，6.05(d,J=9Hz,1H,7.12〜7.40(m,9H)。
【０１８６】ステップＢ： Ｎ−（（２Ｒ）−ヒドロキ
シ−１（Ｓ）−イソダニル）−５（Ｓ）−（３（Ｓ）−
テトラヒドロフラニルオキシカルボニルアミノ）−４
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−６−
シクロヘキシルヘキサンアミドの製造 56mlのアセトニトリルに1.66ｇ(3.11mmol)のステップＡ
の生成物を溶液にして０℃で撹拌し、1.31mlの9.9 Ｍ
ＨＣｌエタノール溶液にを２回分けて添加した。冷却浴
を取除いて、撹拌を5.3 時間続けた。減圧して溶媒を除
去し、残留物を125ml のＣＨＣｌ3 と10％Ｎａ2 ＣＯ3
溶液の間に分配した。有機層をＮａ2 ＳＯ4 上で乾燥し
て、溶媒を除去し、無色ガラス状物として得た。これを
20mlのＤＭＦに溶解して、756mg(3.3mmol)の３（Ｓ）−
テトラヒドロフラニルオキシ−Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミドカルボナートと460 μｌ(3.3mmol) のトリエチル
アミンを用いてＡｒ雰囲気中で処理した。室温で終夜撹
拌した後、減圧にして溶媒を除去し、残留物を９：１
ＣＨＣｌ3 −ＣＨ3 ＯＨと１Ｍクエン酸の間に分配し
た。水性層を９：１ ＣＨＣｌ3 −ＣＨ3 ＯＨ混合物を
用いて抽出し、有機層をまとめて10％Ｎａ2 ＣＯ3 溶液
を用いて洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥して、溶媒を除
去し無色固体を得た。この物質を98.5：1.5 〜98：２
ＣＨＣｌ3 −ＣＨ3 ＯＨ混合物を使用し、200 ｇの細粒
ＳｉＯ2 でクロマトグラフ処理し0.8 ｇのゲル状固体を
得、80mlのアセトニトリルから晶出させて、320mg の無
色固体とした。17mlのアセトニトリルから再結晶して19
6mg の標題化合物を無色固体として得た。融点＝183.5
〜185.5 ℃。
【０１８７】1H NMR(CDCl3 ) δ0.8 〜1.05(m,2H)，1.0
5〜1.55(m,6H)，1.55〜2.10(m,10H)，2.77〜3.10(m,5
H)，3.55〜3.72(m,2H)，3.72〜3.93(m,4H)，4.26(t,J=5
Hz,1H),5.12〜5.20(m,1H)，5.25(d,5H,1H) ，6.55(d,J=
10Hz,1H) ，7.08〜7.37(m,9H)。
【０１８８】Ｃ33Ｈ44Ｎ2 Ｏ6 ： Ｃ70.19 Ｈ 7.85
Ｎ 4.96 実測値： Ｃ69.94 Ｈ 7.69 Ｎ 5.19実施例19 Ｎ−（（２Ｒ）−（Ｌ−オルニチノイルオキシ）−１
（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラニルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチル−６−シクロヘ
キシルヘキサンアミドの製造ステップＡ ： Ｎ−（（２Ｒ）−（Ｎ−α−Ｎ−δ−ビ
ス−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−オルニチノイルオ
キシ）−１（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３
（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシカルボニルアミ
ノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェニルメチ
ル−６−シクロヘキシルヘキサンアミドの製造 466mg(0.825mmol)の実施例18の生成物、331mg(0.825mmo
l)のＮ−α−Ｎ−δ−ビス−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−オルニチン及び20mg(0.165mmol) のジメチルアミ
ノピリジンを16mlの１：１ ＴＨＦ−ＣＨ2 Ｃｌ2 混合
物中に室温でＡｒ雰囲気中で溶液にして撹拌し、171mg
(0.825mmol)のジシクロヘキシルカルボジイミドを固体
で１度に添加した。22時間後、沈澱物を濾過して、１：
１ ＴＨＦ−ＣＨ2 Ｃｌ2 混合物を用いて洗浄した。濾
液をＣＨＣｌ3 を用いて希釈し、低温の１Ｍクエン酸、
飽和ＮａＨＣＯ3 溶液を用いて洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上
で乾燥して、溶媒を除去し、0.9 ｇの無色油状物を得
た。これを99：１〜97.5：2.5ＣＨＣｌ3 −ＣＨ3 ＯＨ
混合物を使用し、80ｇの細粒ＳｉＯ2 上でクロマトグラ
フ処理した。それにより430mg の無色固体を得た。
【０１８９】NMR(DMSO-d6 ) δ0.7 〜0.97(m,2H)，1.0
〜1.90(m,18H) ，1.97〜2.08(m,1H)，2.53〜2.60(m,1
H)，2.60〜3.0(m,5H) ，3.20〜3.3(m,1H) ，3.4 〜3.53
(m,2H)，3.55〜3.80(m,4H)，4.0 〜4.16(m,1H)，4.3 〜
4.45(m,1H)，4.81(d,J=12Hz,1H)，4.93(d,J=12Hz,1H)
，4.98(s,2H)，4.99〜5.05(m,1H)，5.42(t,J=5Hz,1
H)，5.59(dd,J=9Hz,5.3Hz,1H) ，6.63(d,J=9Hz,1H)，7.
05〜7.40(m,20H) ，7.57(d,8Hz,1H)，7.90(d,J=9Hz,1
H)。
【０１９０】ステップＢ： Ｎ−（（２Ｒ）−（Ｌ−オ
ルニチノイルオキシ）−１（Ｓ）−インダニル）−５
（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシカル
ボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フ
ェニルメチル−６−シクロヘキシルヘキサンアミドの製
造 39mlのエタノール、８mlのＴＨＦ及び0.18mlの酢酸に43
0mg(0.454mmol)のステップＡの生成物を懸濁して撹拌
し、454 μｌの２Ｍ ＨＣｌ水溶液と180mg の炭素担持
10％Ｐｄを添加した。フラスコを排気して、水素バルー
ンを取付けた。室温で５時間撹拌した後、混合物を２μ
ガラス繊維フィルターを通して濾過した。触媒を95％エ
タノールを用いて洗浄し、濾液をまとめて濃縮し体積を
小さくした。この残留物を40mlの95：５ Ｈ2 Ｏ−ＨＯ
Ａｃ混合物から凍結乾燥して、標題化合物を無色固体と
して得た。
【０１９１】1H NMR(DMSO-d6 ) δ0.7 〜0.95(m,2H)，
1.02〜1.34(m,5H)，1.50〜1.90(m,9H)，1.97〜2.10(m,1
H)，2.52〜2.60(m,1H)，2.65(br t,1H) ，2.85〜2.95
(m,1H)，3.0(br d,J=17Hz,1H) ，3.13〜3.25(m,2H)，3.
42〜3.57(m,2H)，3.59〜3.80(m,4H)，3.93〜4.0(m,1H)
，4.51〜4.57(m,1H)，5.03〜5.10(m,1H)，5.40〜5.46
(m,1H)，5.66(dd,J=9Hz,5Hz,1H) ，6.67(d,J=9Hz,1H)，
7.13〜7.35(m,9H)，7.97(brs,2H) ，8.40〜8.50(m,1
H)，8.63(br s,2H) 。
【０１９２】Ｃ38Ｈ54Ｎ4 Ｏ7 ２ＨＣｌ2.6 Ｈ2 Ｏ： Ｃ57.15 Ｈ 7.72 Ｎ 7.01 Ｃ56.79 Ｈ 7.35 Ｎ 6.87実施例20 Ｎ−（（２Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
−５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシ
カルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）
−イソプロピル−６−シクロヘキシルヘキサンアミドの
製造 標題化合物を実施例18の方法により製造した。化合物
（５Ｓ，３Ｒ，１′Ｓ）−３−イソプロピル−５−
（１′−（（１，１−ジメチルエチルオキシカルボニ
ル）アミノ）−２′−シクロヘキシルエチル）−４，５
−ジヒドロフラン−２−（３Ｈ）−オンをT.Nishi ら、
Chem.Lett.,1993 (1989)により製造した。標題化合物は
次の特徴を有していた。
【０１９３】融点199 〜200 ℃，1 H NMR(DMSO-d6 ) δ0.7 〜0.95(m,2H)，0.88(d,J=7Hz,
3H)，0.89(d,J=7Hz,3H)，1.05〜1.38(m,7H)，1.55〜1.8
8(m,8H)，1.98〜2.10(m,1H)，2.23〜2.31(m,1H)，2.79
(d,J=16Hz,1H) ，3.02(dd,J=16Hz,4Hz,1H)，3.42〜3.58
(m,2H)，3.59〜3.79(m,4H)，4.34〜4.40(m,1H)，4.51
(d,J=5Hz,1H)，5.00(d,J=4Hz,1H)，5.06〜5.12(m,1H)，
5.22(dd,J=8Hz,9Hz,1H) ，6.71(d,J=9Hz,1H)，7.08〜7.
23(m,4H)，7.49(d,J=9Hz,1H)。
【０１９４】Ｃ33Ｈ44Ｎ2 Ｏ6 に対する分析計算値 Ｃ70.19 Ｈ 7.85 Ｎ 4.96 実測値 Ｃ69.94 Ｈ 7.69 Ｎ 5.19実施例21 Ｎ−（（２Ｒ）−（Ｌ−オルニチノイルオキシ）−１
（Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラ
ヒドロフラニルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−２（Ｒ）−イソプロピル−６−シクロヘキ
シルヘキサンアミドの製造 標題化合物を実施例19の方法により製造した。
【０１９５】1H NMR(DMSO-d6 ) δ0.75〜0.98(m,2H)，
0.83(d,J=7Hz,3H)，0.86(d,J=7Hz,3H)，1.05〜1.38(m,7
H)，1.52〜1.88(m,14H) ，1.97〜2.09(m,1H)，2.49〜2.
57(m,1H)，2.69(t,J=6.8Hz,2H)，2.99(d,J=17Hz,1H) ，
3.45〜3.59(m,2H)，3.59〜3.79(m,4H)，3.98(t,J=6.6H
z,1H)，4.52(d,J=6Hz,1H)，5.05〜5.11(m,1H)，5.49(t,
J=5Hz,1H)，5.68〜5.73(m,1H)，6.77(d,J=9Hz,1H)，7.1
3〜7.30(m,4H)，7.75〜8.80(br s,6H) ，8.26(d,J=9Hz,
1H)。
【０１９６】Ｃ34Ｈ54Ｎ4 Ｏ7 ・2.0 ・ＨＣＬ2.0 ・Ｈ
2 Ｏに対する分析計算値： Ｃ55.20 Ｈ 8.18 Ｎ 7.57 実測値： Ｃ54.99 Ｈ 7.99 Ｎ 7.66
【０１９７】
【発明の効果】微生物表現ウイルスプロテアーゼの阻害の検定 ペプチド基質［Val −Ser −Gln −Asn −（β−ナフチ
ル）Ala −Pro − Ile−Val,反応を開始した時点で0.5m
g ／ml］を用いて大腸菌に表現したプロテアーゼの反応
の阻害試験は50mM酢酸ナトリウム、ｐＨ5.5 中、30℃で
１時間とした。ＤＭＳＯ1.0 μｌ中の種々の濃度の阻害
剤を、水中の25μｌのペプチド溶液に添加した。0.133
Ｍ酢酸ナトリウム、ｐＨ5.5 と0.26％らシ血清アルブミ
ンの溶液中の15μｌの0.33mMプロテアーゼ(0.11ng)の添
加により反応を開始する。反応は160 μｌの５％燐酸を
用いて停止した。反応の生成物はＨＰＬＣ（VYDAC 大細
孔５cmＣ−18系相、アセトニトリル勾配、0.1 ％燐酸）
により分離した。反応の阻害の程度は生成物のピークの
高さから測定した。独立に合成した生成物のＨＰＬＣに
より定量標準と生成物組織の確認を立証した。本発明化
合物は約0.1nM 〜100 μＭの範囲のＩＣ50値を示した。
【０１９８】好ましい化合物種は次の活性を有してい
た。
【０１９９】 化合物 ＩＣ50（ｎＭ） Ａ 0.37 Ｃ 0.04 前記の明細書では例示の目的で提供した実施例と共に、
本発明の原則を教示しているが、本発明の実施には、以
下の請求の範囲内に入る通常の変更、翻案又は修正及び
その同等の事項はすべて包含することを意味する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 309/12 7729−4Ｃ 333/32 333/48 335/02 (72)発明者 ジヨエル・アール・ハフ アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19437、 グウイネツド・バリー、サーリー・ドライ ブ・825 (72)発明者 ウエイン・ジエイ・トンプソン アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19446、 ランズデイル、ロウカスト・ドライブ・ 2291 (72)発明者 テリー・エイ・ライル アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19450、 レダレイク、キヤンプ・ワワ・ロード・ 570 (72)発明者 ランダル・ダブリユ・ハンゲイト アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19446、 ランズデイル、ランパート・レイン・1925 (72)発明者 シーン・ピー・マツキー アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19405、 ブリツジポート、グローブ・ストリート・ 437 (72)発明者 ヒー・ユーン・リー アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19440、 ハツトフイールド、ローガン・ドライブ・ 190

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の式Ｉ Ａ−Ｇ−Ｊ Ｉ で示される化合物又はその医薬的に許容し得る塩もしく
    はエステルであって、前記式中、Ａが下記の式 【化１】 ［式中、Ｒ1は ａ）Ｈであるか、又は ｂ）未置換の、もしくは ｉ） ＯＨ ｉｉ）アルコキシ のうち１つ以上で置換されたＣ1-6アルキルであり、Ｒ2
    及びＲ3は互いに結合して、未置換の又はＲ4の１つ以上
    で置換した飽和又は不飽和の５〜７員複素環又は７〜１
    ０員二環式複素環を形成し、但しＲ4はＲ5−（ＣＨ2）
    ｎ−、Ｒ5（ＣＨ2）ｎＯ−、Ｒ5−（ＣＨ2）ｎＳ−、Ｒ
    5（ＣＨ2）ｎＳ（Ｏ）−又はＲ5−（ＣＨ2）ＳＯ2−で
    あり、Ｒ5はアリール、複素環、Ｃ1-4アルキル又はＨで
    あり、ｎは０〜５である］で示され、Ｇが下記の式 【化２】 ［式中、Ｒ6及びＲ7は互いに独立して、 ａ）−（ＣＨ2）ｎ−Ｒ9 ｂ）Ｃ1-4アルケニル−Ｒ9 を表し、但しｎは０〜５であり、 Ｒ9は、ａ）水素、 ｂ）Ｃ1-4アルキル、 ｃ）未置換の又はヒドロキシで一回以上置換したＣ5〜
    Ｃ10シクロアルキル、 ｄ）未置換の、又は ｉ）ハロ、 ｉｉ）未置換の又はヒドロキシで一回置換したＣ1-4ア
    ルキル、 ｉｉｉ）未置換の又はヒドロキシで一回置換したＣ1-3
    アルコキシ、 ｉｖ）ヒドロキシ で一回以上置換したＣ6〜Ｃ10アリール、 ｅ）Ｎ、Ｏ、Ｓから選択したヘテロ原子を１〜３個含
    む、未置換であるか、又は ｉ）ハロ、 ｉｉ）Ｃ1-4アルキル、 ｉｉｉ）Ｃ1-3アルコキシ のうち１つ以上で置換した単環式又は二環式複素環であ
    り、Ｒ8は−ＯＨ又は−ＮＨＲ10であり、但しＲ10は−
    Ｈ、 【化3】 又は−Ｃ1-4アルキルであり、Ｑは 【化４】 であり、 【化５】 は、１）未置換の、又は ａ）Ｃ1-4アルキル、 ｂ）ヒドロキシ、 ｃ）−ＮＲ2（式中ＲはＨ又はＣ1-4アルキルである） ｄ）−ＣＯＯＲ、 ｅ）−ＣＯＮＨＲ、 ｆ）−ＮＨＳＯ2Ｒ、 【化６】 ｈ）アリール、 ｉ）Ｃ1-4アルキルで置換したアリール、 ｊ）複素環、もしくは ｋ）Ｃ1-4アルキルで置換した複素環 のうち１つ以上で置換したＣ3-7シクロアルキルであ
    る］で示され、Ｊが、 ａ）ＮＨＲ11［式中、Ｒ11は飽和もしくは不飽和の５〜
    ７員複素環又は７〜１０員二環式複素環であって、未置
    換であるか、又は ｉ）ハロ、 ｉｉ）−ＯＲ（式中ＲはＨ、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4ア
    ルケニルである）、 【化７】 【化８】 ｖ）−ＣＨ2ＮＲ2、 ｖｉ）−ＳＯ2ＮＲ2、 ｖｉｉ）−ＮＲ2、 【化９】 ｘｉ）Ｃ1-4アルキル、 ｘ）フェニル、 ｘｉ）−ＣＦ3、 【化１０】 ｘｉｉｉ）フェニルＣ1-4アルキル、 ｘｉｖ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx）2（式中ＲxはＨ又はア
    リールである） ｘｖ）アミンもしくは第四アミン、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ
    x）2もしくは−Ｏ［（ＣＨ2）mＯ］n−Ｒ（式中、ｍは
    ２〜５、ｎは０〜５である）で１回以上置換された 【化１１】 又は 【化１２】 のうち１つ以上で置換された環である］、 ｂ）飽和もしくは不飽和の５〜７員炭素環又は７〜１０
    員二環式炭素環、例えばシクロペンタン、シクロヘキサ
    ン、インダン、ノルボルナン又はナフタレンであって、
    当該炭素環は未置換であるか、又は、 ｉ）ハロ、 ｉｉ）−ＯＲもしくは−ＣＨ2ＯＲ［式中ＲはＨ又はＣ
    1-4アルキルである］ 【化１３】 ［式中Ｒ12はＨ］、−（ＣＨ2）ｎ−ＮＲ2、Ｃ1-16アル
    キル、ピリジン、−（ＣＨ2）nＮＲ−（ＣＨ2）n−ＮＲ
    2、 【化１４】 −［（ＣＨ2）mＯ］n−Ｒ、Ｒで置換されたキヌクリジ
    ニウミル、Ｒで一回以上置換されたピペラジン−Ｃ1-4
    アルキル−ベンジル又はモルホリノアルキル−ベンジ
    ル、 【化１５】 ｖ）−ＣＨ2ＮＲ2、 ｖｉ）−ＳＯ2ＮＲ2、 ｖｉｉ）−ＮＲ2、 【化１６】 ｘｉ）Ｃ1-4アルキル、 ｘ）フェニル、 ｘｉ）−ＣＦ3、 【化１７】 ｘｉｉｉ）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲx）2［式中ＲxはＨ又は
    アリールである］ ｘｉｖ）アミンもしくは第４アミン、−ＯＰ（Ｏ）ＯＲ
    x）2又は−Ｏ−［（ＣＨ2）mＯ］n−Ｒで１回以上置換
    された 【化１８】 又は 【化１９】 のうち１つ以上で置換された環である、式Ｉの化合物又
    はその医薬的に許容し得る塩もしくはエステル。
  2. 【請求項２】 Ａが、未置換の又はＲ4で置換されたテ
    トラヒドロフラニルオキシカルボニル又はテトラヒドロ
    ピラニルオキシカルボニルであり、Ｇが下記の式 【化２０】 で示される請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｑが下記の式 【化２１】 で示される請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ＪがＮＨ−Ｒ11であって、Ｒ11がヒドロ
    キシルで置換した飽和もしくは不飽和の７〜１０員二環
    式炭素環又は複素環である請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ11がＯＨで一回又は二回置換したイン
    ダニルである請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）
    −インダニル）−５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロ
    フラニルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（４−（２−ヒドロキ
    シエトキシ）フェニル）メチルヘキサンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
    −５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシ
    カルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェ
    ニル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
    −５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシ
    カルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェ
    ニル−２（Ｒ）−メチルヘキサンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
    −５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシ
    カルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェ
    ニル−２（Ｒ）−（ｔｒａｎｓ−３−（フェニル）プロ
    プ−２−エン−１−イル）ヘキサンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
    −５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシ
    カルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェ
    ニル−２（Ｒ）−エチルヘキサンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
    −５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシ
    カルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェ
    ニル−２（Ｒ）−シクロプロピルメチルヘキサンアミ
    ド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１
    （Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラ
    ヒドロフラニルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−
    ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−シクロヘ
    キシルメチルヘキサンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−アミノ−１
    （Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラ
    ヒドロフラニルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−
    ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−フェニル
    メチルヘキサンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
    −５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシ
    カルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シク
    ロヘキシル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサンアミ
    ド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１
    （Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラ
    ヒドロフラニルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−
    ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−（４−
    （２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）メチルヘキサン
    アミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
    −５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシ
    カルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シク
    ロヘキシル−２（Ｒ）−（１−メチルエチル）ヘキサン
    アミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
    −５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシ
    カルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチ
    ル−２（Ｒ）−フェニルメチルオクタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−５（Ｒ）−メチル−１
    （Ｓ）−シクロペンチル）−５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テ
    トラヒドロフラニルオキシカルボニルアミノ）−４
    （Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（４−
    （２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）メチルヘキサン
    アミド、 Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキソ−１Ｈ−４
    （Ｓ）−ベンゾ−２−チオピラニル）−５（Ｓ）−（３
    （Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシカルボニルアミ
    ノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）
    −フェニルメチルヘキサンアミド、 Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−４（Ｓ）−ベンゾ−２
    −チオピラニル）−５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒド
    ロフラニルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒド
    ロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニル−プ
    ロプ−２−エン−１−イル）メチルヘキサンアミド、 Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２（Ｒ，Ｓ）−オキソ−１Ｈ
    −４（Ｓ）−ベンゾ−２−チオピラニル）−５（Ｓ）−
    （３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシカルボニルア
    ミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２
    （Ｒ）−（３−フェニル−プロプ−２−エン−１−イ
    ル）メチルヘキサンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
    −５（Ｓ）−（３（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロフラニルオ
    キシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
    フェニル−２（Ｒ）−（３−フェニル−プロプ−２−エ
    ン−１−イル）メチルヘキサンアミド、 Ｎ−（１（Ｒ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３
    （Ｓ）−インダニル）−５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラ
    ヒドロフラニルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−
    ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−フェニル
    メチルヘキサンアミド、 Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２，２−ジオキソ−１Ｈ−４
    （Ｓ）−ベンゾ−２−チオピラニル）−５（Ｓ）−（３
    （Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシカルボニルアミ
    ノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）
    −（３−フェニル−プロプ−２−エン−１−イル）メチ
    ルヘキサンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
    −５（Ｓ）−（３（Ｓ）−１，１−ジオキソテトラヒド
    ロフラニルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒド
    ロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−（フェニル）
    プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
    −５（Ｓ）−（３（Ｓ）−１，１−ジオキソ−テトラヒ
    ドロフラニルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒ
    ドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−（３−（フェニル
    −プロプ−２−エン−１−イル）ヘキサンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
    −５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシ
    カルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチ
    ル−２（Ｒ）−（１−メチルエチル）ヘプタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
    −５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシ
    カルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチ
    ル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘプタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
    −５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシ
    カルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチ
    ル−２（Ｒ）−（３−フェニル−プロプ−２−エン−１
    −イル）メチルヘプタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
    −５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシ
    カルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチ
    ル−２（Ｒ）−（１−メチルエチル）オクタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
    −５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシ
    カルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−７−メチ
    ル−２（Ｒ）−（３−フェニル−プロプ−２−エン−１
    −イル）メチルオクタンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
    −５（Ｓ）−（３（Ｒ，Ｓ）−ピロリジニルオキシカル
    ボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル
    −２（Ｒ）−［４−（２−ヒドロキシエトキシフェニ
    ル）メチル］ヘキサンアミド、 Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）
    −５（Ｓ）−（１−ベンジルオキシカルボニル−３
    （Ｒ，Ｓ）−ピロリジニルオキシカルボニルアミノ）−
    ４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−［４
    −（２−ヒドロキシエトキシフェニル）メチル］ヘキサ
    ンアミド、 Ｎ−［シス−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダ
    ニル］−５−［３（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニ
    ルオキシカルボニルアミノ］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
    ６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−（３−フェニル−２−
    プロペン−１−イル）−ヘキサンアミド、 Ｎ−［シス−２（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−ベンゾ
    ピラニル］−５−［３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオ
    キシカルボニルアミノ］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
    （Ｒ）−フェニルメチルペンタンアミド、 Ｎ−［シス−２（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−ベンゾ
    ピラニル］−５−［３（Ｒ）−（２（Ｓ）−４−フェニ
    ルブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルオキシカルボ
    ニルアミノ］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェ
    ニルメチルペンタンアミド、 Ｎ−［シス−２（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−ベンゾ
    ピラニル］−５−［３（Ｓ）−（２（Ｒ）−４−フェニ
    ルブチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルオキシカルボ
    ニルアミノ］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フェ
    ニルメチルペンタンアミド、 Ｎ−［シス−２（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−ベンゾ
    ピラニル］−５−［３（Ｒ）−（２（Ｓ）−３−フェニ
    ルプロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルオキシカル
    ボニルアミノ］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フ
    ェニルメチルペンタンアミド、 Ｎ−［シス−２（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−ベンゾ
    ピラニル］−５−［３（Ｓ）−（２（Ｒ）−３−フェニ
    ルプロピル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルオキシカル
    ボニルアミノ］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−フ
    ェニルメチルペンタンアミド、 Ｎ−［シス−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダ
    ニル］−５（Ｓ）−［３’（Ｓ）−テトラヒドロフラニ
    ルオキシカルボニルアミノ］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
    ６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−（３−フェニル−２−
    プロペン−１−イル）−ヘキサンアミド、 Ｎ−［シス−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダ
    ニル］−５（Ｓ）−［３（Ｓ）−テトラヒドロピラニル
    オキシカルボニルアミノ］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６
    −シクロヘキシル−２（Ｒ）−（３−フェニル−２−プ
    ロペン−１−イル）−ヘキサンアミド、 Ｎ−［シス−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダ
    ニル］−５（Ｓ）−［３（ＳＲ）−テトラヒドロチオフ
    ラニルオキシカルボニルアミノ］−４（Ｓ）−ヒドロキ
    シ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−（３−フェニル−
    ２−プロペン−１−イル）−ヘキサンアミド、 Ｎ−［シス−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダ
    ニル］−５（Ｓ）−［３（ＳＲ）−１−オキソテトラヒ
    ドロチオフラニルオキシカルボニルアミノ］−４（Ｓ）
    −ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−（３−
    フェニル−２−プロペン−１−イル）−ヘキサンアミ
    ド、 Ｎ−［シス−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダ
    ニル］−５（Ｓ）−［３（ＳＲ）−１，１−ジオキソテ
    トラヒドロチオフラニルオキシカルボニルアミノ］−４
    （Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−
    （３−フェニル−２−プロペン−１−イル）−ヘキサン
    アミド、 Ｎ−［シス−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダ
    ニル］−５（Ｓ）−［４’（ＳＲ）−テトラヒドロチオ
    ピラニルオキシカルボニルアミノ］−４（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−（３−フェニル
    −２−プロペン−１−イル）−ヘキサンアミド、 Ｎ−［シス−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダ
    ニル］−５（Ｓ）−［４（ＳＲ）−１，１−ジオキソ−
    テトラヒドロチオピラニルオキシカルボニルアミノ］−
    ４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）
    −（３−フェニル−２’−プロペン−１’−イル）−ヘ
    キサンアミド、 Ｎ−［シス−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダ
    ニル］−５（Ｓ）−［６（Ｒ）−１−オキソ−メトキシ
    −３（Ｓ）−テトラヒドロピラニルオキシカルボニルア
    ミノ］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−
    ２（Ｒ）−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）
    −ヘキサンアミド、 Ｎ−［シス−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダ
    ニル］−５（Ｓ）−［６（Ｓ）−メトキシ−３（Ｓ）−
    テトラヒドロピラニルオキシカルボニルアミノ］−４
    （Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−
    （３−フェニル−２−プロペン−１−イル）−ヘキサン
    アミド、 Ｎ−［シス−２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダ
    ニル］−５（Ｓ）−［５（Ｓ）−ヨードメチル−３
    （Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシカルボニルアミ
    ノ］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シクロヘキシル−２
    （Ｒ）−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）−
    ヘキサンアミド、 Ｎ−［（２Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル］
    −５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシ
    カルボニルアミノ］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シク
    ロヘキシル−２（Ｒ）−イソプロピルヘキサンアミド、 Ｎ−［（２Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニルオ
    ルニチンエステル］−５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒ
    ドロフラニルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒ
    ドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−イソプロピ
    ルヘキサンアミド、 Ｎ−［（２Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル］
    −５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒドロフラニルオキシ
    カルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−シク
    ロヘキシル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサンアミ
    ド、もしくは Ｎ−［（２Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニルオ
    ルニチンエステル］−５（Ｓ）−（３（Ｓ）−テトラヒ
    ドロフラニルオキシカルボニルアミノ）−４（Ｓ）−ヒ
    ドロキシ−６−シクロヘキシル−２（Ｒ）−フェニルメ
    チルヘキサンアミド、又はこれら化合物の医薬的に許容
    し得る塩もしくはエステル。
  7. 【請求項７】 ＨＩＶプロテアーゼの阻害に有用な医薬
    組成物であって、請求項１から６のいずれか一項に記載
    の化合物を有効量含むと共に、医薬的に許容し得るキャ
    リヤーを含んでいる医薬組成物。
  8. 【請求項８】 ＨＩＶ感染の予防もしくは治療、又はエ
    イズもしくはＡＲＣの治療に有用な医薬組成物であっ
    て、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物を有
    効量含むと共に、医薬的に許容し得るキャリヤーを含ん
    でいる医薬組成物。
  9. 【請求項９】 ＨＩＶプロテアーゼを阻害する方法であ
    って、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物を
    非ヒト哺乳動物に有効量投与することからなる方法。
  10. 【請求項１０】 ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治
    療、又はエイズもしくはＡＲＣの治療を行う方法であっ
    て、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物を非
    ヒト哺乳動物に有効量投与することからなる方法。
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