JPH05222031A - アリールキノリル置換１，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸誘導体、その製造方法およびその医薬における使用 - Google Patents

アリールキノリル置換１，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸誘導体、その製造方法およびその医薬における使用

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JPH05222031A
JPH05222031A JP4303271A JP30327192A JPH05222031A JP H05222031 A JPH05222031 A JP H05222031A JP 4303271 A JP4303271 A JP 4303271A JP 30327192 A JP30327192 A JP 30327192A JP H05222031 A JPH05222031 A JP H05222031A
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Juergen Stoltefuss
ユルゲン・シユトルテフス
Siegfried Goldmann
ジークフリート・ゴルトマン
Alexander Straub
アレクサンダー・シユトラウプ
Rainer Gross
ライナー・グロス
Martin Bechem
マルテイン・ベヘム
Siegbert Hebisch
ジークベルト・ヘビシユ
Joachim Huetter
ヨアヒム・ヒユツター
Howard-Paul Rounding
ハワード−ポール・ラウンデイング
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（Ｉ）： 〔式中、Ｒ１，Ｒ２はＨまたはＣ１〜６−アルキルであ
るか、その何れか一方がＮＨ２であり；Ｒ３，Ｒ４は
Ｈ，Ｃ３〜６−シクロアルキル、（置換）アルケニル等
であり；Ｒ５は（置換）キノリン−５―イル、（置換）
キノリン−８−イル、（ハロ置換）チオフェン−２−イ
ル、（ハロ置換）チオフェン−３−イルであり、Ｘは
Ｏ，−ＮＨ−である〕のアリールキノリル置換１,４−
ジヒドロピリジンジカルボン酸誘導体、およびその生理
学的に許容し得る塩、ならびに式（Ｉ）の化合物を含む
医薬。 【効果】 本発明の化合物は、病理学的に変化した血圧
および心不全の処理用の医薬の、ならびに冠状血管の治
療剤の製造に使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規なアリールキノリル置換
1,4-ジヒドロピリジンジカルボン酸誘導体に、その製造
方法に、また、その医薬における、特に心臓血管疾病の
処置用の医薬の製造用の使用に関するものである。
【０００２】1,4-ジヒドロピリジンが血管拡張性を有
し、冠状血管医薬および抗高血圧剤として使用し得るこ
とは既に公知の事実である［英国特許 1 430 926 を参
照］。さらに、1,4-ジヒドロピリジンが平滑筋および心
筋の収縮性を抑制し、冠状血管および脈管系の疾病の処
置に使用し得ることも公知の事実である［フレッケンシ
ュタイン（Fleckenstein），薬学毒物学年次報告（Ann.
Rev. Pharmacol. Toxicol.），17，149 − 166（197
7）を参照］。
【０００３】3,5-ジエステル基、3,5-ジアシル基または
3,5-ジエステル／アシル基を有する 1,4-ジヒドロピリ
ジンがカルシウム拮抗剤として作用することも公知の事
実である［ドイツ公開明細書 37 11 991 を参照］。
【０００４】その他の構造を有する 4-キノリル-1,4-ジ
ヒドロピリジンも、ドイツ公開明細書 22 10 667 およ
びドイツ公開明細書 22 10 687 より公知の物質であ
る。
【０００５】本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化３】
【０００７】式中、Ｒ1 および Ｒ2 は同一であっても
異なっていてもよく、水素または 6 個以内の炭素原子
を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキルであ
るか、または、2 個の置換基 Ｒ1 または Ｒ2 の一方が
−ＮＨ2 基であり、Ｘ は酸素原子または −ＮＨ− 基
であり、Ｒ3 および Ｒ4 は同一であっても異なってい
てもよく、水素もしくは 3 ないし 6 個の炭素原子を有
するシクロアルキルであるか、または、連鎖中において
酸素原子もしくは硫黄原子により中断されていてもよ
く、かつ／または未置換であっても、カルボキシル、ハ
ロゲン、シアノ、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシ
もしくはベンジルオキシにより、または、いずれも 8個
以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあ
るアルコキシ、アシルもしくはアルコキシカルボニルに
より、または式 −ＮＲ6Ｒ7（ここで、Ｒ6 および Ｒ7
は同一であっても異なっていてもよく、水素、6 個以内
の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるア
ルキル、ベンジルまたはフェニルである）の基により置
換されていてもよい、いずれも 10 個以内の炭素原子を
有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルケニルもし
くはアルキルであり、Ｒ5 は式
【０００８】
【化４】
【０００９】（これらの式において、Ｒ8 は水素、ハロ
ゲンまたはいずれも 6 個以内の炭素原子を有する直鎖
の、もしくは枝分かれのあるアルキルもしくはアルコキ
シであり、Ｒ9 は未置換の、またはハロゲン、ニトロ、
シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシお
よびトリフルオロメチルチオよりなるグループから選択
した 3 個以内の同一の、もしくは異なる置換基によ
り、または 8 個以内の炭素原子を有する直鎖の、もし
くは枝分かれのある、それ自体 6 ないし 10 個の炭素
原子を有するアリールにより置換されていてもよいアル
キルにより、またはいずれも 8 個以内の炭素原子を有
する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルコキシもしく
はアルコキシカルボニルにより、カルボキシルにより、
または式 −ＮＲ6Ｒ7（ここで、Ｒ6 および Ｒ7 は上に
定義したものと同様である）の基により置換されている
6 ないし 10 個の炭素原子を有するアリールである
か、または、Ｒ9 は未置換の、またはハロゲンにより置
換されている 2-チエニルまたは3-チエニルである）の
基であるのアリールキノリル置換 1,4-ジヒドロピリジ
ンジカルボン酸誘導体、およびその生理学的に許容し得
る塩に関するものである。
【００１０】生理学的に許容し得る塩は、本発明記載の
化合物と無機または有機の酸との塩である。好ましい塩
は無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸もしくは
硫酸とのもの、または有機のカルボン酸もしくはスルホ
ン酸、たとえば酢酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ
酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、フェニルスルホン酸、トルエ
ンスルホン酸もしくはナフタレンジスルホン酸とのもの
である。
【００１１】本発明記載の化合物は、実像および鏡像と
同様に挙動する立体異性体(対掌体)の、または実像およ
び鏡像と同様には挙動しない立体異性体(ジアステレオ
マー)の形状で存在する。本発明は、これらの対蹠体の
双方およびラセミ体形状に、ならびにジアステレオ異性
体の混合物に関するものである。ラセミ体形状は、ジア
ステレオマーと同様に、公知の手法で立体異性体として
純粋な成分に分割することができる［エリール（E. L.
Eliel），炭素化合物の立体化学（Stereochemistry of
Carbon Compounds），マグロー・ヒル（McGraw Hil
l），1962 を参照］。 一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中の、Ｒ1 および
Ｒ2 が同一であっても異なっていてもよく、水素また
は 4 個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分
かれのあるアルキルであるか、または、2 個の置換基 Ｒ
1 または Ｒ2 の一方が −ＮＨ2 基であり、Ｘ が酸素
原子または −ＮＨ− 基であり、Ｒ3 および Ｒ4 が同
一であっても異なっていてもよく、水素、シクロプロピ
ル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルであるか、
または、連鎖中において酸素原子もしくは硫黄原子によ
り中断されていてもよく、かつ／または未置換であって
も、カルボキシル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルも
しくはフェニルにより、または、いずれも 6 個以内の
炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアル
コキシ、アシルもしくはアルコキシカルボニルにより、
または式 −ＮＲ6Ｒ7（ここで、Ｒ6 および Ｒ7 は同一
であっても異なっていてもよく、水素、4 個以内の炭素
原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキ
ル、またはベンジルである）の基により置換されていて
もよい、いずれも 8 個以内の炭素原子を有する直鎖
の、もしくは枝分かれのあるアルケニルもしくはアルキ
ルであり、Ｒ5 が式
【００１２】
【化５】
【００１３】（これらの式において、Ｒ8 は水素、ハロ
ゲンまたは、いずれも 4 個以内の炭素原子を有する直
鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキルもしくはアルコ
キシであり、Ｒ9 は未置換の、またはハロゲン、ニト
ロ、シアノおよびトリフルオロメチルよりなるグループ
から選択した 2 個以内の同一の、もしくは異なる置換
基により、または、いずれも 6 個以内の炭素原子を有
する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキルもしくは
アルコキシ基により、ベンジルにより、または式 −Ｎ
Ｒ6Ｒ7（ここで、Ｒ6 および Ｒ7 は上に定義したもの
と同様である）の基により置換されているフェニルであ
るか、または、Ｒ9 は未置換の、またはハロゲンにより
置換されている 2-チエニルまたは3-チエニルである）
の基であるもの、およびその生理学的に許容し得る塩で
ある。
【００１４】一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、式
中の、Ｒ1 および Ｒ2 が同一であっても異なっていて
もよく、水素、メチル、エチル、プロピルもしくはイソ
プロピルであるか、または 2 個の置換基 Ｒ1または Ｒ
2 の一方が −ＮＨ2 基であり、Ｘ が酸素原子または
−ＮＨ− 基であり、Ｒ3 および Ｒ4 が同一であっても
異なっていてもよく、水素、シクロプロピル、シクロペ
ンチルまたは、未置換であっても、カルボキシル、フッ
素、塩素、シアノもしくはヒドロキシルにより、また
は、いずれも 4 個以内の炭素原子を有する直鎖の、も
しくは枝分かれのあるアルコキシ、アシルもしくはアル
コキシカルボニルにより、または式 −ＮＲ6Ｒ7（ここ
で、Ｒ6 および Ｒ7 同一であっても異なっていてもよ
く、水素、メチル、エチルまたはベンジルである）の基
により置換されていてもよい、6 個以内の炭素原子を有
する直鎖の、もしくは枝分かれのあるはアルキルであ
り、Ｒ5 が式
【００１５】
【化６】
【００１６】（これらの式において、Ｒ8 は水素、エチ
ルまたはメチルであり、Ｒ9 は未置換の、またはフッ
素、塩素、ニトロおよびトリフルオロメチルよりなるグ
ループから選択した 2 個以内の同一の、もしくは異な
る置換基により、または、いずれも 4 個以内の炭素原
子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキルも
しくはアルコキシ基により、または式 −ＮＲ6Ｒ7（こ
こで、Ｒ6 および Ｒ7 は上に定義したものと同様であ
る）の基により置換されているフェニルであるか、また
は、Ｒ9 は 2-チエニルまたは 3-チエニルである）の基
であるもの、およびその生理学的に許容し得る塩であ
る。
【００１７】本発明はさらに、［Ａ］ 最初に一般式
（II）：
【００１８】
【化７】 Ｒ5−ＣＨＯ （II） 式中、Ｒ5 は上に定義したものと同様であるのアルデヒ
ドを一般式（III）：
【００１９】
【化８】 Ｒ2'−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｘ−Ｒ3 （III） 式中、Ｒ3 および Ｘ は上に定義したものと同様であ
り、Ｒ2’は Ｒ2 に関して上に定義したものと同様であ
るが、アミノではないのアセト酢酸誘導体と反応させ、
適宜に対応する一般式（IV）：
【００２０】
【化９】 式中、Ｒ2'、Ｒ3、Ｒ5 および Ｘ は上に定義したもの
と同様であるのイリデン化合物を単離し、ついで、一般
式（Ｖ）：
【００２１】
【化１０】 Ｒ1'−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｘ−Ｒ4 （Ｖ） 式中、Ｒ4 および Ｘ は上に定義したものと同様であ
り、Ｒ1’は Ｒ1 に関して上に定義したものと同様であ
るが、アミノではないの化合物と、アンモニアまたはア
ンモニウム塩の存在下に反応させるか、または直接に、
これから形成させた一般式（VI）：
【００２２】
【化１１】 式中、Ｒ1、Ｒ4 および Ｘ は上に定義したものと同様
であるのエナミンと、適宜に不活性有機溶媒の存在下に
反応させるか、または、［Ｂ］ 一般式（II）のアルデ
ヒドを最初に一般式（Ｖ）の化合物と反応させ、適宜に
一般式（VII）：
【００２３】
【化１２】 式中、Ｒ1'、Ｒ4、Ｒ5 および Ｘ は上に定義したもの
と同様であるのイリデン化合物を単離し、続く段階にお
いて一般式（III）の化合物と不活性溶媒中で、アンモ
ニアまたはアンモニウム塩の存在下に反応させるか、ま
たは直接に一般式（VIII）：
【００２４】
【化１３】 式中、Ｒ2、Ｒ3 および Ｘ は上に定義したものと同様
であるのエナミンカルボン酸誘導体と反応させるか、ま
たは、［Ｃ］ Ｒ4 が水素でない場合には、式中の
Ｒ1、Ｒ2 および Ｒ5 が上に定義したものと同様であ
り、Ｒ3 が水素である一般式（Ｉ）の化合物を適当なア
ルコールまたはアミンと、適宜に反応性の酸誘導体を経
由して反応させ、対掌体として純粋な誘導体（Ｒ3 ＝
Ｈ）を使用して対応する式（Ｉ）の化合物の対掌体を得
ることを特徴とする、本発明記載の一般式（Ｉ）の化合
物の製造方法に関するものでもある。
【００２５】本発明記載の方法は、以下の反応図式によ
り例示することができる：
【００２６】
【化１４】
【００２７】方法［Ａ］および［Ｂ］に適した溶媒は、
反応条件下で変化しない全ての不活性有機溶媒である。
これには、好ましいものとしてアルコール類、たとえば
メタノール、エタノール、プロパノールもしくはイソプ
ロパノール、エーテル類、たとえばジエチルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチル
エーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテ
ル、アセトニトリル、アミド類、たとえばヘキサメチル
ホスホロトリアミドもしくはジメチルホルムアミド、酢
酸、ハロゲン化炭化水素、たとえば塩化メチレンもしく
は四塩化炭素、または炭素水素、たとえばベンゼンもし
くはトルエンが含まれる。上記の溶媒の混合物を使用す
ることも可能である。特定の方法の種類［Ａ］または
［Ｂ］に応じて、メタノール、イソプロパノール、エタ
ノールおよび ｎ-プロパノール、アセトニトリルまたは
テトラヒドロフランを使用することが好ましい。
【００２８】方法［Ｃ］に適した溶媒は、アルコール類
を除く上に列記したものである。
【００２９】反応温度は広い範囲で変えることができ
る。本件反応は一般には ＋10℃ ないし ＋150℃ で、
好ましくは ＋20℃ ないし ＋100℃ で、特に問題の溶
媒の沸点で実施する。
【００３０】本件反応は常圧下、または昇圧もしくは減
圧で（たとえば 0.5 ないし 3 バールで）実施すること
ができる。一般には常圧で実施する。
【００３１】本発明記載の方法を実施する際には、反応
に関与する物質のいかなる所望の比率を使用することも
可能であるが、一般には、本件反応はモル量の反応剤を
用いて実施する。
【００３２】カルボン酸の活性化に適した化学剤は無機
ハロゲン化物、たとえば塩化チオニル、三塩化リンまた
は五塩化リン、カルボニルジイミダゾール、カルボジイ
ミド類、たとえばシクロヘキシルカルボジイミドまたは
ｐ-トルエンスルホン酸 1-シクロヘキシル-3-[2-(Ｎ-
メチルモルホリノ)-エチル]-カルボジイミド、Ｎ-ヒド
ロキシフタリミドまたは Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールのような通常の化学剤である。
【００３３】対掌体として純粋な形状は、たとえば式中
の Ｒ4 が光学活性エステル基である一般式（Ｉ）の化
合物のジアステレオマー混合物を通常の方法で分割し、
ついで、直接にエステル交換させるか、または、まず対
掌性のカルボン酸を製造し、ついで、適宜にエステル交
換またはアミド化により対掌体として純粋なジヒドロピ
リジンを製造することにより得られる。
【００３４】適当な対掌性エステル基は、対掌体として
純粋なアルコール、たとえば 2-ブタノール、1-フェニ
ルエタノール、乳酸、乳酸エステル、マンデル酸、マン
デル酸エステル、2-アミノアルコール類、糖誘導体、ヒ
ドロキシアミノ酸誘導体およびその他の多くの対掌体と
して純粋なアルコールの全てのエステルである。
【００３５】これらのジアステレオマーは一般に、分別
結晶化により、またはカラムクロマトグラフィーによ
り、またはクレーグ（Craig）分割により分割する。い
ずれの方法が最適であるかは、それぞれの特定の場合に
決定しなければならないが；ときには、個々の方法の組
合わせを使用することが便利でもある。結晶化もしくは
クレーグ分割により、または双方の方法の組合わせによ
り分割を行うのが特に好適である。
【００３６】一般式（II）の化合物は、ある場合には公
知物質であり、通常の方法で、たとえば対応するアルキ
ルもしくはヒドロキシアルキルキノリンを酸化して、ま
たは対応するカルボキシキノリンを還元して製造するこ
とができる（ドイツ公開明細書 40 11 105 をも参
照）。
【００３７】式（III）のアセト酢酸誘導体は公知物質
であるか、または通常の方法で製造し得る物質である
［フーベン・ワイル（Houben-Weyl）“有機化学の方法
（Methoden der organischen Chemie），巻 VIII/4，23
0 以下（1968）のボルマン（D.Borrmann），“ジケトン
とアルコール、フェノールおよびメルカプタンとの反応
（Umsetzung von Diketonen mit Alkoholen，Phenolen
und Mercaptanen）”および米国特許 4 948 899 を参
照］。
【００３８】イリデン化合物（IV）および（VII）は大
多数の場合に新規物質であるが、通常の方法で製造する
ことができる［ドルノウ（H. Dornow）およびザッセン
ベルク（W. Sassenberg），リービヒ化学年報（Liebigs
Ann. Chem.），602，14（1957）を参照］。
【００３９】一般式（Ｖ）の化合物も公知物質である
［レビー（N. Levy），スカイフ（C.W. Scife），化学
会誌（J. Chem. Soc.（London）），1946，1100；ハー
ド（C.D. Hurd），ニルソン（M. E. Nilson），有機化
学雑誌（J. Org. Chem.），20，927（1955）を参照］。
【００４０】式（VI）および（VIII）のアミノクロトン
酸誘導体は公知物質であるか、または公知の方法により
製造し得る物質である［グリックマン（S. A. Glickma
n），コープ（A. C. Cope），アメリカ化学会誌（J. A
m. Chem. Soc.）67，1017（1946）；米国特許 4 948 89
9］。
【００４１】上記の製造方法は、単に説明のためのみに
示したものである。一般式（Ｉ）の化合物の製造はこれ
らの方法に限定されるものではなく、これらの方法のい
かなる変更も本発明記載の化合物の製造に同様に使用す
ることができる。
【００４２】本発明記載の化合物は、予期され得なかっ
た、作用の価値ある薬学的スペクトルを示す。これらは
心臓の収縮性、平滑筋の張度ならびに電解質および体液
の平衡に影響を与える。
【００４３】したがって、これらの化合物は病理学的に
変化した血圧および心不全の処理用の医薬の、ならびに
冠状血管の治療剤の製造に使用することができる。
【００４４】これらの化合物はまた、循環系および体液
平衡の疾病の処置用の、特に心臓律動不整、腎不全、肝
硬変、腹水、肺浮腫、脳浮腫、妊娠性の浮腫、緑内障ま
たは真性糖尿病の処置用の医薬の製造に使用することも
できる。
【００４５】心臓および脈管系に対する作用は、単離し
た、潅流しているモルモットの心臓に関して見いだされ
た。この発見は、250 ないし 350 g の体重のモルモッ
トの心臓を用いてなされた。心臓に衝撃を与えて試験動
物を屠殺し、胸腔を開き、暴露した大動脈に金属套管を
挿入する。心臓を肺とともに胸腔から取り出し、連続的
に潅流しながら大動脈套管を経由して潅流装置に接続す
る。肺は基底（root）として機能する。使用した潅流媒
体は、1.2 ミリモル/l のＣaＣl2 含有量を有するクレ
ブス-ヘンゼライト（Krebs-Henseleit）溶液（1）（Ｎa
Ｃl 118.5 ミリモル/l、ＫＣl 4.75 ミリモル/l、ＫＨ2
ＰＯ4 1.19 ミリモル/l、ＭgＳＯ4 1.19ミリモル/l、Ｎ
aＨＣＯ3 25 ミリモル/l、Ｎa2ＥＤＴＡ 0.013 ミリモ
ル/l）である。10 ミリモル/l のブドウ糖をエネルギー
供給物質として添加する。潅流の前に、溶液を濾過して
粒状体を除去する。この溶液にカルボゲン（Ｏ2 95
％、ＣＯ2 5 ％）を通気して pＨ を 7.4 に保つ。32℃
で、圧搾ローラーポンプを用いて一定流速（10 ml/
分）で心臓に潅流する。
【００４６】心臓の機能を測定するために、液体カラム
を経由して圧力検知器に接続した液体充填ラテックス袋
を左心房を通して左心室に挿入し、等積収縮を高速記録
計で記録する（オピエ（L. Opie），生理学雑誌（J. Ph
ysiol.），180（1965），529− 541）。潅流圧は、心臓
の上流の潅流系に接続した圧力検知器を用いて記録す
る。これらの条件下では、潅流圧の低下は冠状血管の拡
張を示し、左心室の収縮振幅の増加または減少は、心臓
収縮性の低下または上昇を示す。本発明記載の化合物を
単離した心臓の直前で、適当な希釈度で潅流系に潅流さ
せる。
【００４７】10-6 g/ml の活性成分濃度での単離したモ
ルモットの心房の収縮振幅に対する物質の効果 実施例番号 心室圧の振幅の％変化 3 −100 ％ 4 −66 ％ 本件新規活性成分は、不活性な非毒性の、医薬として許
容し得る賦形剤または溶媒を用いて、公知の手法で通常
の配合剤、たとえば錠剤、被覆錠剤、丸薬、顆粒、エア
ロゾル、シロップ、乳濁液、懸濁液および溶液に転化さ
せることができる。ここでは、治療的に活性な化合物
は、いずれの場合にも全混合物の約 0.5ないし 90 重量
％の濃度で、すなわち、示された投与範囲を達成するの
に十分な量で存在すべきである。
【００４８】この配合剤は、たとえば活性成分を溶媒お
よび／または賦形剤で、必要ならば乳化剤および／また
は分散剤を用いて希釈して製造するが、たとえば希釈剤
として水を使用する場合には、適宜に有機溶媒を共溶媒
として使用することも可能である。
【００４９】投与は通常の手法で、好ましくは経口的
に、または非経口的に、特に舌下に、または静脈内に行
う。
【００５０】一般に、効果的な結果を得るためには、静
脈内投与の場合には体重１kg あたり約 0.001 ないし１
mg の、好ましくは体重１kg あたり約 0.01 ないし 0.5
mgの量を投与するのが有利であることが見いだされて
おり、経口投与の場合には投与量は体重１kg あたり約
0.01 ないし 20 mg、好ましくは体重１kg あたり 0.1な
いし 10 mg である。
【００５１】しかし、体重または投与方法、医薬に対す
る個体の応答、その配合型および投与する時刻または時
間間隔に応じて、上記の量から外れることが必要である
こともあり得る。ある場合には上記の最少量よりも少な
い量を扱うことも、また、他の場合には上記の上限を超
えることも可能である。大量を投与する場合には、これ
を１日あたり数回の単一投与量に分割することが推奨さ
れ得る。
【００５２】出発化合物
【００５３】
【実施例Ｉ】3-(3-フェニルキノリン-5-イリデン)-2-オ
キソ酪酸 2-(Ｎ-ベンジル-Ｎ-メチルアミノ)-エチル
【００５４】
【化１５】
【００５５】11.65 g（50 ミリモル）の 3-フェニルキ
ノリン-5-アルデヒドを 250 ml の塩化メチレン中で、1
2.5 g（50 ミリモル）の 2-オキソ酪酸 2-(Ｎ-ベンジル
−Ｎ-メチルアミノ)-エチルおよび触媒量の酢酸ピペリ
ジンとともに、水分離器を用いて一晩煮沸する。この混
合物を冷却し、水と振とうして 2 回抽出し、乾燥し、
濃縮する。得られる粗生成物を、トルエン／酢酸エチル
混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精
製して、僅かに着色した油状物 15.6 g（理論量の 67.2
％）を得る。
【００５６】
【製造実施例】
【００５７】
【実施例１】1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-4-(3-フェニ
ルキノリン-5-イル)-ピリジン-3,5-ジカルボン酸ジメチ
ル
【００５８】
【化１６】
【００５９】2.33 g（10 ミリモル）の 3-フェニルキノ
リン-5-アルデヒドを 20 ml のメタノール中で、2.3 g
の アセト酢酸メチルルおよび 1.5 ml の 25 ％アンモ
ニア溶液とともに 16 時間煮沸する。さらに 0.75 ml
のアンモニアを加えてこの混合物を 24 時間煮沸し、冷
却する。沈澱析出する物質を吸引濾別し、少量のメタノ
ールで洗浄して、265℃ で融解する無色の結晶 2.91 g
を得る。
【００６０】
【実施例２】1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-4-(3-フェニ
ルキノリン-5-イル)-ピリジン-3,5-ジカルボン酸 3-[2-
(Ｎ-ベンジル-Ｎ-メチルアミノ)-エチル 5-メチル
【００６１】
【化１７】
【００６２】実施例Ｉの化合物 4.64 g（10 ミリモル）
を 20 ml のイソプロパノール中で、1.15 g（10 ミリモ
ル）の 3-アミノクロトン酸メチルとともに 18 時間還
流させる。この混合物を冷却し、濃縮し、塩化メチレン
／酢酸エチル混合物を用いるフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製する。精製した分画を集めて濃縮し、アセト
ニトリルとともに撹拌して結晶化させる。この結晶を吸
引濾別し、アセトニトリルで洗浄して、169 − 171℃
で融解する無色の物質 3.3 g を得る。
【００６３】表 1 − 6 に列記した各実施例は、実施例
１および 2 の指示と同様にして製造する：
【００６４】
【表１】
【００６５】
【表２】
【００６６】
【表３】
【００６７】
【表４】
【００６８】
【表５】
【００６９】
【表６】
【００７０】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。
【００７１】１．一般式（Ｉ）：
【００７２】
【化１８】
【００７３】式中、Ｒ1 および Ｒ2 は同一であっても
異なっていてもよく、水素または 6 個以内の炭素原子
を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキルであ
るか、または、2 個の置換基 Ｒ1 または Ｒ2 の一方が
−ＮＨ2 基であり、Ｘ は酸素原子または −ＮＨ− 基
であり、Ｒ3 および Ｒ4 は同一であっても異なってい
てもよく、水素もしくは 3 ないし 6 個の炭素原子を有
するシクロアルキルであるか、または、連鎖中において
酸素原子もしくは硫黄原子により中断されていてもよ
く、かつ／または未置換であっても、カルボキシル、ハ
ロゲン、シアノ、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシ
もしくはベンジルオキシにより、または、いずれも 8個
以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあ
るアルコキシ、アシルもしくはアルコキシカルボニルに
より、または式 −ＮＲ6Ｒ7（ここで、Ｒ6 および Ｒ7
は同一であっても異なっていてもよく、水素、6 個以内
の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるア
ルキル、ベンジルまたはフェニルである）の基により置
換されていてもよい、いずれも 10 個以内の炭素原子を
有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルケニルもし
くはアルキルであり、Ｒ5 は式
【００７４】
【化１９】
【００７５】（これらの式において、Ｒ8 は水素、ハロ
ゲンまたはいずれも 6 個以内の炭素原子を有する直鎖
の、もしくは枝分かれのあるアルキルもしくはアルコキ
シであり、Ｒ9 は未置換の、またはハロゲン、ニトロ、
シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシお
よびトリフルオロメチルチオよりなるグループから選択
した 3 個以内の同一の、もしくは異なる置換基によ
り、または 8 個以内の炭素原子を有する直鎖の、もし
くは枝分かれのある、それ自体 6 ないし 10 個の炭素
原子を有するアリールにより置換されていてもよいアル
キルにより、またはいずれも 8 個以内の炭素原子を有
する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルコキシもしく
はアルコキシカルボニルにより、カルボキシルにより、
または式 −ＮＲ6Ｒ7（ここで、Ｒ6 および Ｒ7 は上に
定義したものと同様である）の基により置換されている
6 ないし 10 個の炭素原子を有するアリールである
か、または、Ｒ9 は未置換の、またはハロゲンにより置
換されている 2-チエニルまたは3-チエニルである）の
基であるのアリールキノリル置換 1,4-ジヒドロピリジ
ンジカルボン酸誘導体、およびその生理学的に許容し得
る塩。
【００７６】２．式中の、Ｒ1 および Ｒ2 が同一であ
っても異なっていてもよく、水素または 4 個以内の炭
素原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキ
ルであるか、または、2 個の置換基 Ｒ1 または Ｒ2 の
一方が −ＮＨ2 基であり、Ｘ が酸素原子または −Ｎ
Ｈ− 基であり、Ｒ3 および Ｒ4 が同一であっても異な
っていてもよく、水素、シクロプロピル、シクロペンチ
ルもしくはシクロヘキシルであるか、または、連鎖中に
おいて酸素原子もしくは硫黄原子により中断されていて
もよく、かつ／または未置換であっても、カルボキシ
ル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ ルもしくはフェ
ニルにより、または、いずれも 6 個以内の炭素原子を
有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルコキシ、ア
シルもしくはアルコキシカルボニルにより、または式
−ＮＲ6Ｒ7（ここで、Ｒ6 および Ｒ7 は同一であって
も異なっていてもよく、水素、4 個以内の炭素原子を有
する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキル、または
ベンジルである）の基により置換されていてもよい、い
ずれも 8 個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは
枝分かれのあるアルケニルもしくはアルキルであり、Ｒ
5 が式
【００７７】
【化２０】
【００７８】（これらの式において、Ｒ8 は水素、ハロ
ゲノまたは、いずれも 4 個以内の炭素原子を有する直
鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキルもしくはアルコ
キシであり、Ｒ9 は未置換の、またはハロゲン、ニト
ロ、シアノおよびトリフルオロメチルよりなるグループ
から選択した 2 個以内の同一の、もしくは異なる置換
基により、または、いずれも 6 個以内の炭素原子を有
する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキルもしくは
アルコキシ基により、ベンジルにより、または式 −Ｎ
Ｒ6Ｒ7（ここで、Ｒ6 および Ｒ7 は上に定義したもの
と同様である）の基により置換されているフェニルであ
るか、または、Ｒ9 は未置換の、またはハロゲンにより
置換されている 2-チエニルまたは3-チエニルである）
の基であることを特徴とする 1 記載の一般式（Ｉ）の
化合物およびその生理学的に許容し得る塩。
【００７９】３．式中の、Ｒ1 および Ｒ2 が同一であ
っても異なっていてもよく、水素、メチル、エチル、プ
ロピルもしくはイソプロピルであるか、または 2 個の
置換基 Ｒ1または Ｒ2 の一方が −ＮＨ2 基であり、Ｘ
が酸素原子または −ＮＨ− 基であり、Ｒ3 および Ｒ
4 が同一であっても異なっていてもよく、水素、シクロ
プロピル、シクロペンチルまたは、未置換であっても、
カルボキシル、フッ素、塩素、シアノもしくはヒドロキ
シルにより、または、いずれも 4 個以内の炭素原子を
有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルコキシ、ア
シルもしくはアルコキシカルボニルにより、または式
−ＮＲ6Ｒ7（ここで、Ｒ6 および Ｒ7 同一であっても
異なっていてもよく、水素、メチル、エチルまたはベン
ジルである）の基により置換されていてもよい、6 個以
内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのある
はアルキルであり、Ｒ5 が式
【００８０】
【化２１】
【００８１】（これらの式において、Ｒ8 は水素、エチ
ルまたはメチルであり、Ｒ9 は未置換の、またはフッ
素、塩素、ニトロおよびトリフルオロメチルよりなるグ
ループから選択した 2 個以内の同一の、もしくは異な
る置換基により、または、いずれも 4 個以内の炭素原
子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキルも
しくはアルコキシ基により、または式 −ＮＲ6Ｒ7（こ
こで、Ｒ6 および Ｒ7 は上に定義したものと同様であ
る）の基により置換されているフェニルであるか、また
は、Ｒ9 は 2-チエニルまたは 3-チエニルである）の基
であることを特徴とする 1 記載の一般式（Ｉ）の化合
物およびその生理学的に許容し得る塩。
【００８２】４．循環系の疾病の抑制に使用するための
1 記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【００８３】５．［Ａ］ 最初に一般式（II）：
【００８４】
【化２２】 Ｒ5−ＣＨＯ （II） 式中、Ｒ5 は式
【００８５】
【化２３】
【００８６】（これらの式において、Ｒ8 は水素、ハロ
ゲンまたはいずれも 6 個以内の炭素原子を有する直鎖
の、もしくは枝分かれのあるアルキルもしくはアルコキ
シであり、Ｒ9 は 6 ないし 10 個の炭素原子を有する
未置換の、または、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオ
ロメチルチオよりなるグループから選択した 3 個以内
の同一のもしくは異なる置換基により、または 8 個以
内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあ
る、それ自体 6 ないし 10 個の炭素原子を有するアリ
ールにより置換されていてもよいアルキルにより、また
はいずれも 8 個以内の炭素原子を有する直鎖の、もし
くは枝分かれのあるアルコキシ基アルコキシカルボニル
により、カルボキシルにより、または式 −ＮＲ6Ｒ
7（ここで、Ｒ6 および Ｒ7 は同一であっても異なって
いてもよく、水素、6 個以内の炭素原子を有する直鎖
の、もしくは枝分かれのあるアルキル、ベンジルまたは
フェニルである）の基により置換されているアリールで
あるか、または、Ｒ9 は未置換の、またはハロゲンによ
り置換されている 2-チエニルまたは3-チエニルであ
る）の基であるのアルデヒドを一般式（III）：
【００８７】
【化２４】 Ｒ2'−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｘ−Ｒ3 （III） 式中、Ｘ は酸素原子または −ＮＨ− 基であり、Ｒ3
は水素もしくは 3 ないし 6 個の炭素原子を有するシク
ロアルキルであるか、または連鎖中において酸素原子も
しくは硫黄原子により中断されていてもよく、かつ／ま
たは未置換であっても、カルボキシル、ハロゲン、シア
ノ、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシもしくはベン
ジルオキシにより、または、いずれも 8 個以内の炭素
原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルコキ
シ、アシルもしくはアルコキシカルボニルにより、また
は式−ＮＲ6Ｒ7（ここで、Ｒ6 および Ｒ7 は上に定義
したものと同様である）の基により置換されていてもよ
い、いずれも 10 個以内の炭素原子を有する直鎖の、も
しくは枝分かれのあるアルケニルもしくはアルキルであ
り、Ｒ2’は水素または 6 個以内の炭素原子を有する直
鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキルであるのアセト
酢酸誘導体と反応させ、適宜に対応する一般式（IV）：
【００８８】
【化２５】 式中、Ｒ2'、Ｒ3、Ｒ5 および Ｘ は上に定義したもの
と同様であるのイリデン化合物を単離し、ついで一般式
（Ｖ）：
【００８９】
【化２６】 Ｒ1'−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｘ−Ｒ4 （Ｖ） 式中、Ｘ は上に定義したものと同様であり、Ｒ4 は水
素もしくは 3 ないし 6 個の炭素原子を有するシクロア
ルキルであるか、または連鎖中において酸素原子もしく
は硫黄原子により中断されていてもよく、かつ／または
未置換であっても、カルボキシル、ハロゲン、シアノ、
ヒドロキシル、フェニル、フェノキシもしくはベンジル
オキシにより、または、いずれも 8 個以内の炭素原子
を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルコキシ、
アシルもしくはアルコキシカルボニルにより、または式
−ＮＲ6Ｒ7（ここで、Ｒ6 および Ｒ7 は上に定義した
ものと同様である）の基により置換されていてもよい、
いずれも 10 個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしく
は枝分かれのあるアルケニルもしくはアルキルであり、
Ｒ1’は水素または 6 個以内の炭素原子を有する直鎖
の、もしくは枝分かれのあるアルキルであるの化合物
と、アンモニアまたはアンモニウム塩の存在下に反応さ
せるか、または直接に一般式（VI）：
【００９０】
【化２７】 式中、Ｒ1 は水素または 6 個以内の炭素原子を有する
直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキルであるか、ま
たは −ＮＨ2 であり、Ｒ4 および Ｘ は上に定義した
ものと同様であるのエナミンと適宜に不活性有機溶媒の
存在下に反応させるか、または、 ［Ｂ］ 一般式（II）のアルデヒドを最初に一般式
（Ｖ）の化合物と反応させ、適宜に一般式（VII）：
【００９１】
【化２８】 式中、Ｒ1'、Ｒ4、Ｒ5 および Ｘ は上に定義したもの
と同様であるのイリデン化合物を単離し、続く段階にお
いて一般式（III）の化合物と不活性溶媒中で、アンモ
ニアまたはアンモニウム塩の存在下に反応させるか、ま
たは直接に一般式（VIII）：
【００９２】
【化２９】 式中、Ｒ2 は水素または 6 個以内の炭素原子を有する
直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキルであるか、ま
たは −ＮＨ2 基であり、Ｒ3 および Ｘ は上に定義し
たものと同様であるのエナミンカルボン酸誘導体と反応
させるか、または、 ［Ｃ］ Ｒ4 が水素でない場合には、式中の Ｒ1、Ｒ2
および Ｒ5 が上に定義したものと同様であり、Ｒ3 が
水素である一般式（Ｉ）の化合物を適当なアルコールま
たはアミンと、適宜に反応性の酸誘導体を経由して反応
させ、対掌体として純粋な誘導体（Ｒ3 ＝ Ｈ）を使用
して対応する式（Ｉ）の化合物の対掌体を得ることを特
徴とする、一般式（Ｉ）：
【００９３】
【化３０】
【００９４】式中、Ｒ1 および Ｒ2 は同一であっても
異なっていてもよく、水素または 6 個以内の炭素原子
を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキルであ
るか、または、2 個の置換基 Ｒ1 または Ｒ2 の一方が
−ＮＨ2 基であり、Ｒ3 および Ｒ4 は同一であっても
異なっていてもよく、水素もしくは 3 ないし 6 個の炭
素原子を有するシクロアルキルであるか、または、連鎖
中において酸素原子もしくは硫黄原子により中断されて
いてもよく、かつ／または未置換であっても、カルボキ
シル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、フェニル、フ
ェノキシもしくはベンジルオキシにより、または、いず
れも 8個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分
かれのあるアルコキシ、アシルもしくはアルコキシカル
ボニルにより、または式 −ＮＲ6Ｒ7（ここで、Ｒ6 お
よび Ｒ7 は上に定義したものと同様である）の基によ
り置換されていてもよい、いずれも 10 個以内の炭素原
子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルケニル
もしくはアルキルであり、Ｒ5 および Ｘ は上に定義し
たものと同様であるの化合物、およびその生理学的に許
容し得る塩の製造方法。
【００９５】６．1 記載の一般式（Ｉ）の化合物を少な
くとも１種含有する医薬。
【００９６】７．1 記載の一般式（Ｉ）の化合物を、適
宜に通常の補佐剤および賦形剤を用いて投与に適した形
状に転化させることを特徴とする医薬の製造方法。
【００９７】８．1 記載の一般式（Ｉ）の化合物の、循
環器および体液平衡に関する疾病の処置用の医薬の製造
用の使用。
フロントページの続き (72)発明者 アレクサンダー・シユトラウプ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・モースプフアト30 (72)発明者 ライナー・グロス ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・プラツツホフシユトラーセ23 (72)発明者 マルテイン・ベヘム ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・ハンス−ベツクラー−シユトラーセ 102 (72)発明者 ジークベルト・ヘビシユ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・リヒヤルト−ゼール−ベーク11 (72)発明者 ヨアヒム・ヒユツター ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール 12・テシエン−ズトベルガー−シユトラー セ13 (72)発明者 ハワード−ポール・ラウンデイング ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・パールケシユトラーセ15

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 式中、 Ｒ1 および Ｒ2 は同一であっても異なっていてもよ
    く、水素または 6 個以内の炭素原子を有する直鎖の、
    もしくは枝分かれのあるアルキルであるか、または、 2 個の置換基 Ｒ1 または Ｒ2 の一方が −ＮＨ2 基で
    あり、 Ｘ は酸素原子または −ＮＨ− 基であり、 Ｒ3 および Ｒ4 は同一であっても異なっていてもよ
    く、水素もしくは 3 ないし 6 個の炭素原子を有するシ
    クロアルキルであるか、または、連鎖中において酸素原
    子もしくは硫黄原子により中断されていてもよく、かつ
    ／または未置換であっても、カルボキシル、ハロゲン、
    シアノ、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシもしくは
    ベンジルオキシにより、または、いずれも 8個以内の炭
    素原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルコ
    キシ、アシルもしくはアルコキシカルボニルにより、ま
    たは式 −ＮＲ6Ｒ7（ここで、 Ｒ6 および Ｒ7 は同一であっても異なっていてもよ
    く、水素、6 個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしく
    は枝分かれのあるアルキル、ベンジルまたはフェニルで
    ある）の基により置換されていてもよい、いずれも 10
    個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれの
    あるアルケニルもしくはアルキルであり、 Ｒ5 は式 【化２】 （これらの式において、 Ｒ8 は水素、ハロゲンまたはいずれも 6 個以内の炭素
    原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキル
    もしくはアルコキシであり、 Ｒ9 は未置換の、またはハロゲン、ニトロ、シアノ、ト
    リフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびトリフ
    ルオロメチルチオよりなるグループから選択した 3 個
    以内の同一の、もしくは異なる置換基により、または 8
    個以内の炭素原子を有する直鎖の、もしくは枝分かれ
    のある、それ自体 6 ないし 10 個の炭素原子を有する
    アリールにより置換されていてもよいアルキルにより、
    またはいずれも 8 個以内の炭素原子を有する直鎖の、
    もしくは枝分かれのあるアルコキシもしくはアルコキシ
    カルボニルにより、カルボキシルにより、または式 −
    ＮＲ6Ｒ7（ここで、 Ｒ6 および Ｒ7 は上に定義したものと同様である）の
    基により置換されている 6 ないし 10 個の炭素原子を
    有するアリールであるか、 または、 Ｒ9 は未置換の、またはハロゲンにより置換されている
    2-チエニルまたは3-チエニルである）の基であるのア
    リールキノリル置換 1,4-ジヒドロピリジンジカルボン
    酸誘導体、およびその生理学的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物を
    少なくとも１種含有する医薬。
JP4303271A 1991-10-22 1992-10-16 アリールキノリル置換１，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸誘導体、その製造方法およびその医薬における使用 Pending JPH05222031A (ja)

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DE4313692A1 (de) * 1993-04-27 1994-11-03 Bayer Ag 3-Chinolyl substituierte Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
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