JPH06220047A - ４−複素環−置換ジヒドロピリジン - Google Patents
４−複素環−置換ジヒドロピリジンInfo
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- JPH06220047A JPH06220047A JP5291462A JP29146293A JPH06220047A JP H06220047 A JPH06220047 A JP H06220047A JP 5291462 A JP5291462 A JP 5291462A JP 29146293 A JP29146293 A JP 29146293A JP H06220047 A JPH06220047 A JP H06220047A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 一般式（Ｉ）の４−複素環−置換ジヒドロピ
リジン。 ［式中、Ｒ1及びＲ2は同一もしくは相異なり炭素数が３
〜８のシクロアルキルを示すか、あるいは場合により炭
素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ、シ
アノ、炭素数が３〜８のシクロアルキル又はその部分が
同一もしくは相異なるハロゲンもしくはシアノ置換基に
より又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キルもしくはアルコキシにより最高３回置換されている
ことができる炭素数が６〜１０のアリールオキシにより
置換されていてもよい炭素数が最高８の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルを示し、Ａは硫黄原子又は−Ｃ＝Ｎ−
基を示し、Ｒ3は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル
又はシアノを示す］ 【効果】 上記化合物は薬剤、特に中枢神経系の疾患の
処置のための薬剤として有用である。
リジン。 ［式中、Ｒ1及びＲ2は同一もしくは相異なり炭素数が３
〜８のシクロアルキルを示すか、あるいは場合により炭
素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ、シ
アノ、炭素数が３〜８のシクロアルキル又はその部分が
同一もしくは相異なるハロゲンもしくはシアノ置換基に
より又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キルもしくはアルコキシにより最高３回置換されている
ことができる炭素数が６〜１０のアリールオキシにより
置換されていてもよい炭素数が最高８の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルを示し、Ａは硫黄原子又は−Ｃ＝Ｎ−
基を示し、Ｒ3は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル
又はシアノを示す］ 【効果】 上記化合物は薬剤、特に中枢神経系の疾患の
処置のための薬剤として有用である。
Description
【０００１】本発明は４−複素環−置換ジヒドロピリジ
ン、それらの製造法及び薬剤、特に中枢神経系の疾患の
処置のための薬剤におけるそれらの利用に関する。
ン、それらの製造法及び薬剤、特に中枢神経系の疾患の
処置のための薬剤におけるそれらの利用に関する。
【０００２】化合物ニモジピン及びその脳における活性
は開示されている［ドイツ公開明細書第２，８１５，５
７８号を参照］。さらに降圧作用を有する４−複素環−
置換ジヒドロピリジンが開示されている［ＪＰ２３９，
３５３；ＤＥ３，８１６，３６１−Ａ；ＥＰ８８，２７
６Ａ；ＤＥ３，２３９，２７３−Ａ；ＤＥ３，９３５，
４５１；国際特許出願公開ＷＯ８４／０２，１３２−
Ａ；米国特許第３，４８８，３５９号明細書；米国特許
第３，５７４，８４３号明細書参照］。
は開示されている［ドイツ公開明細書第２，８１５，５
７８号を参照］。さらに降圧作用を有する４−複素環−
置換ジヒドロピリジンが開示されている［ＪＰ２３９，
３５３；ＤＥ３，８１６，３６１−Ａ；ＥＰ８８，２７
６Ａ；ＤＥ３，２３９，２７３−Ａ；ＤＥ３，９３５，
４５１；国際特許出願公開ＷＯ８４／０２，１３２−
Ａ；米国特許第３，４８８，３５９号明細書；米国特許
第３，５７４，８４３号明細書参照］。
【０００３】本発明は一般式（Ｉ）
【０００４】
【化２】
【０００５】［式中、Ｒ1及びＲ2は同一もしくは相異な
り炭素数が３〜８のシクロアルキルを示すか、あるいは
場合により炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルコキシ、シアノ、炭素数が３〜８のシクロアルキル又
はその部分が同一もしくは相異なるハロゲンもしくはシ
アノ置換基により又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシにより最高３回置
換されていることができる炭素数が６〜１０のアリール
オキシにより置換されていてもよい炭素数が最高８の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ａは硫黄原子又
は−Ｃ＝Ｎ−基を示し、Ｒ3は水素、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル又はシアノを示す］の４−複素環−置換ジ
ヒドロピリジン及びそれらの塩に関する。
り炭素数が３〜８のシクロアルキルを示すか、あるいは
場合により炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルコキシ、シアノ、炭素数が３〜８のシクロアルキル又
はその部分が同一もしくは相異なるハロゲンもしくはシ
アノ置換基により又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシにより最高３回置
換されていることができる炭素数が６〜１０のアリール
オキシにより置換されていてもよい炭素数が最高８の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ａは硫黄原子又
は−Ｃ＝Ｎ−基を示し、Ｒ3は水素、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル又はシアノを示す］の４−複素環−置換ジ
ヒドロピリジン及びそれらの塩に関する。
【０００６】本発明の化合物の生理学的に許容し得る塩
が好ましい。
が好ましい。
【０００７】生理学的に許容し得る塩は一般に本発明の
化合物と無機又は有機酸との塩である。好ましい塩は無
機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸又は硫酸との
塩、又は有機カルボン酸あるいはスルホン酸、例えば酢
酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石
酸、乳酸、安息香酸、又はメタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸あ
るいはナフタレンジスルホン酸との塩である。
化合物と無機又は有機酸との塩である。好ましい塩は無
機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸又は硫酸との
塩、又は有機カルボン酸あるいはスルホン酸、例えば酢
酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石
酸、乳酸、安息香酸、又はメタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸あ
るいはナフタレンジスルホン酸との塩である。
【０００８】本発明の化合物は像(image)と鏡像(mirror
-image)として挙動する（エナンチオマー）、又は像と
鏡像として挙動しない（ジアステレオマー）立体異性体
の形態で存在する。本発明は対掌体及びラセミ体の両
方、ならびにジアステレオマー混合物に関する。ジアス
テレオマーと同様にラセミ体も既知の方法で立体異性体
的に均一な成分に分離することができる（Ｅ．Ｌ．Ｅｌ
ｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａ
ｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ＭｃＧｒａｗＨｉｌ
ｌ，１９６２を参照）。
-image)として挙動する（エナンチオマー）、又は像と
鏡像として挙動しない（ジアステレオマー）立体異性体
の形態で存在する。本発明は対掌体及びラセミ体の両
方、ならびにジアステレオマー混合物に関する。ジアス
テレオマーと同様にラセミ体も既知の方法で立体異性体
的に均一な成分に分離することができる（Ｅ．Ｌ．Ｅｌ
ｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａ
ｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ＭｃＧｒａｗＨｉｌ
ｌ，１９６２を参照）。
【０００９】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中Ｒ
1及びＲ2が同一もしくは相異なりシクロプロピル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示す
か、あるいは場合により炭素数が最高４の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルコキシ、シアノ、シクロプロピル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はその
部分が同一もしくは異なるフッ素又はシアノ置換基によ
り又はそれぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキル又はアルコキシにより最高３回置換されてい
ることができるフェノキシにより置換されていてもよい
炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、Ａが硫黄原子又は−Ｃ＝Ｎ−基を示し、Ｒ3が水
素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル又はシア
ノを示す化合物及びそれらの塩である。
1及びＲ2が同一もしくは相異なりシクロプロピル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示す
か、あるいは場合により炭素数が最高４の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルコキシ、シアノ、シクロプロピル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はその
部分が同一もしくは異なるフッ素又はシアノ置換基によ
り又はそれぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキル又はアルコキシにより最高３回置換されてい
ることができるフェノキシにより置換されていてもよい
炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、Ａが硫黄原子又は−Ｃ＝Ｎ−基を示し、Ｒ3が水
素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル又はシア
ノを示す化合物及びそれらの塩である。
【００１０】一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、式
中Ｒ1及びＲ2が同一もしくは相異なりシクロペンチル、
シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示すか、あるいは
場合によりメトキシ、シアノ、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル又はシクロヘプチルにより置換されていてもよ
い炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを
示し、Ａが硫黄原子又は−Ｃ＝Ｎ−基を示し、Ｒ3が水
素、塩素、トリフルオロメチル又はシアノを示す化合物
及びそれらの塩である。
中Ｒ1及びＲ2が同一もしくは相異なりシクロペンチル、
シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示すか、あるいは
場合によりメトキシ、シアノ、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル又はシクロヘプチルにより置換されていてもよ
い炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを
示し、Ａが硫黄原子又は−Ｃ＝Ｎ−基を示し、Ｒ3が水
素、塩素、トリフルオロメチル又はシアノを示す化合物
及びそれらの塩である。
【００１１】以下の化合物が特別に好ましい： ４−（２−クロロチエン−３−イル）−１，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸
イソプロピル ２−メトキシエチル ４−（２−クロロチエン−３−イル）−１，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸
シクロペンチル ２−メトキシエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（チエン−
３−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロペ
ンチル ２−メトキシエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（チエン−
３−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロ
ピル ２−メトキシエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（チエン−
３−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロ
ピル ２−メトキシエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（チエン−
２−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロペ
ンチル ２−メトキシエチル ４−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジン−３，５−ジカル
ボン酸シクロペンチル ２−メトキシエチル ４−（６−シアノ−ピリジン−２−イル）−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジン−３，５−ジカル
ボン酸シクロペンチル ２−メトキシエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（ピリジン
−３−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロ
ヘキシルメチル ２−メトキシエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（ピリジン
−３−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロ
ヘキシル ２−メトキシエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（ピリジン
−３−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロ
ヘプチル ２−メトキシエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（ピリジン
−３−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロ
ペンチル ２−メトキシエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（ピリジン
−２−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロ
ペンチル ２−メトキシエチル （＋）−４−（２−クロロチエン−３−イル）−１，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジン−３，６−ジ
カルボン酸イソプロピル ２−メトキシエチル （−）−４−（２−クロロチエン−３−イル）−１，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジン−３，６−ジ
カルボン酸イソプロピル ２−メトキシエチル さらに本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造法が見いだ
され、その方法は ［Ａ］一般式（ＩＩ）
ロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸
イソプロピル ２−メトキシエチル ４−（２−クロロチエン−３−イル）−１，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸
シクロペンチル ２−メトキシエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（チエン−
３−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロペ
ンチル ２−メトキシエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（チエン−
３−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロ
ピル ２−メトキシエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（チエン−
３−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロ
ピル ２−メトキシエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（チエン−
２−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロペ
ンチル ２−メトキシエチル ４−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジン−３，５−ジカル
ボン酸シクロペンチル ２−メトキシエチル ４−（６−シアノ−ピリジン−２−イル）−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジン−３，５−ジカル
ボン酸シクロペンチル ２−メトキシエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（ピリジン
−３−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロ
ヘキシルメチル ２−メトキシエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（ピリジン
−３−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロ
ヘキシル ２−メトキシエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（ピリジン
−３−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロ
ヘプチル ２−メトキシエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（ピリジン
−３−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロ
ペンチル ２−メトキシエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（ピリジン
−２−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロ
ペンチル ２−メトキシエチル （＋）−４−（２−クロロチエン−３−イル）−１，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジン−３，６−ジ
カルボン酸イソプロピル ２−メトキシエチル （−）−４−（２−クロロチエン−３−イル）−１，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジン−３，６−ジ
カルボン酸イソプロピル ２−メトキシエチル さらに本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造法が見いだ
され、その方法は ［Ａ］一般式（ＩＩ）
【００１２】
【化３】
【００１３】［式中、Ｒ3及びＡは上記と同義である］
のアルデヒドを最初に一般式（ＩＩＩ）
のアルデヒドを最初に一般式（ＩＩＩ）
【００１４】
【化４】 Ｈ3Ｃ−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ2 （ＩＩＩ） ［式中、Ｒ2は上記と同義である］のアセト酢酸エステ
ルと、場合によりベンジリデン化合物を単離して反応さ
せ、その後生成物を一般式（ＩＶ）
ルと、場合によりベンジリデン化合物を単離して反応さ
せ、その後生成物を一般式（ＩＶ）
【００１５】
【化５】
【００１６】［式中、Ｒ1は上記と同義である］の３−
アミノクロトン酸エステルと、不活性溶媒中で塩基及び
場合により酸の存在下で反応させるか、又は ［Ｂ］一般式（Ｖ）
アミノクロトン酸エステルと、不活性溶媒中で塩基及び
場合により酸の存在下で反応させるか、又は ［Ｂ］一般式（Ｖ）
【００１７】
【化６】
【００１８】［式中、Ｒ3及びＲ2は上記と同義である］
の化合物を場合により活性酸誘導体を介して、塩基の存
在下で適したアルコールと反応させ、その場合一般式
（Ｖ）の化合物のエナンチオマー的に純粋な誘導体を用
いることにより一般式（Ｉ）の対応するエナンチオマー
を得ることを特徴とするものである。
の化合物を場合により活性酸誘導体を介して、塩基の存
在下で適したアルコールと反応させ、その場合一般式
（Ｖ）の化合物のエナンチオマー的に純粋な誘導体を用
いることにより一般式（Ｉ）の対応するエナンチオマー
を得ることを特徴とするものである。
【００１９】本発明の方法は例えば以下の反応式により
示すことができる：
示すことができる：
【００２０】
【化７】
【００２１】これに関連して方法［Ａ］に適した溶媒は
反応条件下で変化しないすべての不活性有機溶媒であ
る。好ましくはこれらにはアルコール類、例えばメタノ
ール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノー
ル、あるいはエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエ
ーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、ア
セトニトリルあるいはアミド類、例えばヘキサメチルリ
ンアミド又はジメチルホルムアミド、あるいは酢酸又は
ハロゲン化炭化水素類、例えばメチレンクロリド、四塩
化炭素あるいは炭化水素類、例えばベンゼン又はトルエ
ンが含まれる。上記の溶媒の混合物を用いることもでき
る。イソプロパノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン、メタノール、ジオキサン及びジメチルホルムアミド
が好ましい。
反応条件下で変化しないすべての不活性有機溶媒であ
る。好ましくはこれらにはアルコール類、例えばメタノ
ール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノー
ル、あるいはエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエ
ーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、ア
セトニトリルあるいはアミド類、例えばヘキサメチルリ
ンアミド又はジメチルホルムアミド、あるいは酢酸又は
ハロゲン化炭化水素類、例えばメチレンクロリド、四塩
化炭素あるいは炭化水素類、例えばベンゼン又はトルエ
ンが含まれる。上記の溶媒の混合物を用いることもでき
る。イソプロパノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン、メタノール、ジオキサン及びジメチルホルムアミド
が好ましい。
【００２２】方法［Ｂ］に適した溶媒はアルコールを除
いた上記の溶媒である。
いた上記の溶媒である。
【００２３】適した塩基は一般にアルカリ金属水素化物
又はアルコキシド、例えば水素化ナトリウム又はカリウ
ムｔｅｒｔ−ブトキシド、あるいは環状アミン、例えば
ピペリジン、ジメチルアミノピリジン、あるいはＣ1−
Ｃ4−アルキルアミン、例えばトリエチルアミンであ
る。特定の反応段階に依存して、好ましい塩基はピペリ
ジン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン、水素化ナト
リウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
又はアルコキシド、例えば水素化ナトリウム又はカリウ
ムｔｅｒｔ−ブトキシド、あるいは環状アミン、例えば
ピペリジン、ジメチルアミノピリジン、あるいはＣ1−
Ｃ4−アルキルアミン、例えばトリエチルアミンであ
る。特定の反応段階に依存して、好ましい塩基はピペリ
ジン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン、水素化ナト
リウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
【００２４】方法［Ａ］の場合、適した酸は有機Ｃ1−
Ｃ3−カルボン酸、例えば酢酸又はプロピオン酸であ
る。酢酸が好ましい。
Ｃ3−カルボン酸、例えば酢酸又はプロピオン酸であ
る。酢酸が好ましい。
【００２５】本発明の方法を行う場合、反応に関与する
物質のいかなる所望の比率も用いることができる。しか
し一般にモル量の反応物が用いられる。
物質のいかなる所望の比率も用いることができる。しか
し一般にモル量の反応物が用いられる。
【００２６】反応温度は比較的広い範囲で変えることが
できる。一般に反応は＋１０℃ないし＋１５０℃、好ま
しくは＋２０℃ないし＋１００℃、特に好ましくはそれ
ぞれの溶媒の沸点で行う。
できる。一般に反応は＋１０℃ないし＋１５０℃、好ま
しくは＋２０℃ないし＋１００℃、特に好ましくはそれ
ぞれの溶媒の沸点で行う。
【００２７】反応は常圧で行うことができるが、高圧又
は減圧（例えば０．５ないし３バール）で行うこともで
きる。一般に反応は常圧で行われる。
は減圧（例えば０．５ないし３バール）で行うこともで
きる。一般に反応は常圧で行われる。
【００２８】いくつかの反応段階は保護気体雰囲気下で
行われる。
行われる。
【００２９】カルボン酸の活性化のために適した試薬は
通常の試薬、例えば無機ハライド、例えばチオニルクロ
リド、三塩化リン又は五塩化リン、又はカルボニルジイ
ミダゾール、カーボジイミド、例えばシクロヘキシルカ
ーボジイミド又は１−シクロヘキシル−３−［２−（Ｎ
−メチルモルホリノ）エチル］−カーボジイミド−ｐ−
トルエンスルホネートあるいはＮ−ヒドロキシフタルイ
ミド又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
通常の試薬、例えば無機ハライド、例えばチオニルクロ
リド、三塩化リン又は五塩化リン、又はカルボニルジイ
ミダゾール、カーボジイミド、例えばシクロヘキシルカ
ーボジイミド又は１−シクロヘキシル−３−［２−（Ｎ
−メチルモルホリノ）エチル］−カーボジイミド−ｐ−
トルエンスルホネートあるいはＮ−ヒドロキシフタルイ
ミド又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
【００３０】エナンチオマー的に純粋な形態は、例えば
Ｒ2又はＲ3が光学活性エステル基である一般式（Ｉ）の
化合物のジアステレオマー混合物を通常の方法により分
離し、その後直接エステル交換するか、又は最初にキラ
ールカルボン酸を製造し、その後エステル化によりエナ
ンチオマー的に純粋なジヒドロピリジンを製造すること
により得ることができる。
Ｒ2又はＲ3が光学活性エステル基である一般式（Ｉ）の
化合物のジアステレオマー混合物を通常の方法により分
離し、その後直接エステル交換するか、又は最初にキラ
ールカルボン酸を製造し、その後エステル化によりエナ
ンチオマー的に純粋なジヒドロピリジンを製造すること
により得ることができる。
【００３１】キラールエステル基として適したエステル
基は、すべてのエナンチオマー的に純粋なアルコール、
例えばフェニルエタノール、乳酸、乳酸エステル、マン
デリン酸、マンデリン酸エステル、２−アミノアルコー
ル、糖誘導体、ヒドロキシアミノ酢酸誘導体及び他の多
くのエナンチオマー的に純粋なアルコールのエステルで
ある。
基は、すべてのエナンチオマー的に純粋なアルコール、
例えばフェニルエタノール、乳酸、乳酸エステル、マン
デリン酸、マンデリン酸エステル、２−アミノアルコー
ル、糖誘導体、ヒドロキシアミノ酢酸誘導体及び他の多
くのエナンチオマー的に純粋なアルコールのエステルで
ある。
【００３２】一般にジアステレオマーは分別結晶化、カ
ラムクロマトグラフィー又はＣｒａｉｇ分離のいずれか
により分離される。いずれが最適な方法であるかは、場
合に即して決定しなければならない；各方法の組み合わ
せの利用が薦められる場合もある。結晶化又はＣｒａｉ
ｇ分離あるいは両方法の組み合わせによる分離が特に適
している。
ラムクロマトグラフィー又はＣｒａｉｇ分離のいずれか
により分離される。いずれが最適な方法であるかは、場
合に即して決定しなければならない；各方法の組み合わ
せの利用が薦められる場合もある。結晶化又はＣｒａｉ
ｇ分離あるいは両方法の組み合わせによる分離が特に適
している。
【００３３】エナンチオマー的に純粋な化合物もキラー
ル相上におけるラセミエステルのクロマトグラフィーに
より得ることができる。
ル相上におけるラセミエステルのクロマトグラフィーに
より得ることができる。
【００３４】一般式（ＩＩ）の化合物はそれ自体既知で
あるか、又は既知の方法により製造することができる。
あるか、又は既知の方法により製造することができる。
【００３５】一般式（ＩＩＩ）のアセト酢酸誘導体は既
知であるか、又は既知の方法により製造することができ
る。
知であるか、又は既知の方法により製造することができ
る。
【００３６】式（ＩＶ）のアミノクロトン酸誘導体は既
知であるか、又は既知の方法により製造することができ
る。
知であるか、又は既知の方法により製造することができ
る。
【００３７】一般式（Ｖ）の化合物は新規化合物であ
り、方法［Ａ］で記載した通りに最初に一般式（ＩＩ）
の化合物を一般式（ＩＩＩ）のアセト酢酸エステルで処
理し、その後一般式（ＶＩ）
り、方法［Ａ］で記載した通りに最初に一般式（ＩＩ）
の化合物を一般式（ＩＩＩ）のアセト酢酸エステルで処
理し、その後一般式（ＶＩ）
【００３８】
【化８】
【００３９】の化合物で処理し、得られるジヒドロピリ
ジンシアノエチルエステルを上記の塩基の１つ、好まし
くは水酸化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ドで処理することにより製造することができる。
ジンシアノエチルエステルを上記の塩基の１つ、好まし
くは水酸化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ドで処理することにより製造することができる。
【００４０】上記の製造法は単に明確にするために示す
ものである。一般式（Ｉ）の化合物の製造はこれらの方
法に制限されるものではなく、これらの方法のいずれの
修正も同様に本発明の化合物の製造に適用することがで
きる。
ものである。一般式（Ｉ）の化合物の製造はこれらの方
法に制限されるものではなく、これらの方法のいずれの
修正も同様に本発明の化合物の製造に適用することがで
きる。
【００４１】本発明の化合物は予想以上の有用な範囲の
薬理学的活性を示す。
薬理学的活性を示す。
【００４２】本発明の化合物は中枢神経系のＬ−型カル
シウムチャンネルに対する選択性を有するカルシウムチ
ャンネルリガンドである。この選択性は例えばラットの
脳及びラットの心臓におけるＤＨＰ結合部位への結合ア
フィニティーの比較により知ることができる。
シウムチャンネルに対する選択性を有するカルシウムチ
ャンネルリガンドである。この選択性は例えばラットの
脳及びラットの心臓におけるＤＨＰ結合部位への結合ア
フィニティーの比較により知ることができる。
【００４３】水迷路（ｗａｔｅｒ ｍａｚｅ）、モーリ
ス迷路（Ｍｏｒｒｉｓ ｍａｚｅ）、受動的回避（ｐａ
ｓｓｉｖｅ ａｖｏｉｄａｎｃｅ）などの典型的学習及
び記憶モデル、及び自動化スキナーボックス（ａｕｔｏ
ｍａｔｅｄ Ｓｋｉｎｎｅｒｂｏｘｅｓ）の記憶試験に
おけるラットへのそれらの能力−増強（ｐｏｗｅｒ−ｅ
ｎｈａｎｃｉｎｇ）効果が示す通り、化合物は学習及び
記憶力に正の効果を与える。これらはＰｏｒｓｏｌｔに
従うラット水泳試験におけるその活性が確証する通り、
抗うつ力を有する。
ス迷路（Ｍｏｒｒｉｓ ｍａｚｅ）、受動的回避（ｐａ
ｓｓｉｖｅ ａｖｏｉｄａｎｃｅ）などの典型的学習及
び記憶モデル、及び自動化スキナーボックス（ａｕｔｏ
ｍａｔｅｄ Ｓｋｉｎｎｅｒｂｏｘｅｓ）の記憶試験に
おけるラットへのそれらの能力−増強（ｐｏｗｅｒ−ｅ
ｎｈａｎｃｉｎｇ）効果が示す通り、化合物は学習及び
記憶力に正の効果を与える。これらはＰｏｒｓｏｌｔに
従うラット水泳試験におけるその活性が確証する通り、
抗うつ力を有する。
【００４４】結合検定(Binding assays) ラットの脳又はラットの心臓におけるＰＮ−２００−１
１０結合部位への結合アフィニティーをＲａｍｐｅ
Ｄ．Ｒ．，Ｍｕｔｌｅｄｇｅ，Ｊａｎｉｓ Ｒ．Ａ．，
Ｔｒｅｉｇｇｌｅ Ｄ．Ｊ．：Ｃａｎ．Ｊｏｕｒｎ．Ｐ
ｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６５，（１９８
７）１４５２に従って決定する。
１０結合部位への結合アフィニティーをＲａｍｐｅ
Ｄ．Ｒ．，Ｍｕｔｌｅｄｇｅ，Ｊａｎｉｓ Ｒ．Ａ．，
Ｔｒｅｉｇｇｌｅ Ｄ．Ｊ．：Ｃａｎ．Ｊｏｕｒｎ．Ｐ
ｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６５，（１９８
７）１４５２に従って決定する。
【００４５】水迷路 老齢のＷｉｓｔｅｒラット（２４月）を、冷水（１４−
１５o）を満たし、垂直な壁で細分したプラスチックの
槽（１２０ｘ５０ｘ４０ｃｍ）中の出発位置に置く。動
物が水から逃げることができるはしごに達するために、
彼らはこれらの壁の回りを泳ぎ回らねばならない。出口
を見付けるのに要する時間及び途中の間違いの数を記録
する。この場合間違いは、行き止まりのアレーを泳ぎ上
る、又は槽が出口から離れた方向に細分される仮想の四
角の境界上を泳ぐこととして定義する。
１５o）を満たし、垂直な壁で細分したプラスチックの
槽（１２０ｘ５０ｘ４０ｃｍ）中の出発位置に置く。動
物が水から逃げることができるはしごに達するために、
彼らはこれらの壁の回りを泳ぎ回らねばならない。出口
を見付けるのに要する時間及び途中の間違いの数を記録
する。この場合間違いは、行き止まりのアレーを泳ぎ上
る、又は槽が出口から離れた方向に細分される仮想の四
角の境界上を泳ぐこととして定義する。
【００４６】ラットは出口を見付けるまで、しかし最長
３０秒間迷路中に留まる。その後彼らは取り出され、赤
い光の下で乾燥され、温められる。その後彼らはその飼
育箱に戻る。
３０秒間迷路中に留まる。その後彼らは取り出され、赤
い光の下で乾燥され、温められる。その後彼らはその飼
育箱に戻る。
【００４７】典型的実験の場合、２つの同等な動物群
（プラシーボ、試験物質、それぞれｎ＝５）を予備試験
を用いて決定する。その後動物は６試験セッションを１
日に２回受ける。試験物質又はプラシーボを実験の３０
分前に経口投与する。プラシーボと比較した試験物質の
学習−及び記憶−増強効果の尺度は、出口に達するまで
の時間の短縮、間違いの数の減少、及び出口を見付ける
動物の数の増加である。Ｐｏｒｓｏｌｔに従うラットの水泳試験 予備試験において、２５℃の水を１７ｃｍの高さで満た
したガラスの円筒（高さ４０ｃｍ、直径２０ｃｍ）に若
いラットを入れる。水中で２０分後、動物を取り出し、
ランプの下で３０分間温める。この予備試験ですべての
ラットは、約１５分後に不動のままになる（“行動的絶
望（ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ｄｅｓｐａｉｒ）”、あ
きらめの行動）まで円筒から出ようと試みる。２４時間
後、試験セッションを開始し、ラットを前日と同様にガ
ラス円筒に入れるが、今回は５分のみである。この５分
の間でラットが不動のままである時間の長さを記録す
る。この場合水中で直立で浮遊し、その頭を水上に保つ
ために最小の動きをしているだけのラットを不動とみな
す。プラシーボ又は試験物質（０．２５、０．５、１、
５、１０ｍｇ／ｋｇ；群当たりｎ＝６）を、試験セッシ
ョンの２３、５及び１時間前（予備試験の１、１９、２
３時間後）に３回経口投与する。試験化合物の抗うつ効
果は、プラシーボの値と比較した不動の時間の減少でわ
かる。
（プラシーボ、試験物質、それぞれｎ＝５）を予備試験
を用いて決定する。その後動物は６試験セッションを１
日に２回受ける。試験物質又はプラシーボを実験の３０
分前に経口投与する。プラシーボと比較した試験物質の
学習−及び記憶−増強効果の尺度は、出口に達するまで
の時間の短縮、間違いの数の減少、及び出口を見付ける
動物の数の増加である。Ｐｏｒｓｏｌｔに従うラットの水泳試験 予備試験において、２５℃の水を１７ｃｍの高さで満た
したガラスの円筒（高さ４０ｃｍ、直径２０ｃｍ）に若
いラットを入れる。水中で２０分後、動物を取り出し、
ランプの下で３０分間温める。この予備試験ですべての
ラットは、約１５分後に不動のままになる（“行動的絶
望（ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ｄｅｓｐａｉｒ）”、あ
きらめの行動）まで円筒から出ようと試みる。２４時間
後、試験セッションを開始し、ラットを前日と同様にガ
ラス円筒に入れるが、今回は５分のみである。この５分
の間でラットが不動のままである時間の長さを記録す
る。この場合水中で直立で浮遊し、その頭を水上に保つ
ために最小の動きをしているだけのラットを不動とみな
す。プラシーボ又は試験物質（０．２５、０．５、１、
５、１０ｍｇ／ｋｇ；群当たりｎ＝６）を、試験セッシ
ョンの２３、５及び１時間前（予備試験の１、１９、２
３時間後）に３回経口投与する。試験化合物の抗うつ効
果は、プラシーボの値と比較した不動の時間の減少でわ
かる。
【００４８】その薬理学的性質の結果、化合物は例えば
痴呆（多発梗塞性痴呆、ＭＩＤ、一次退行性痴呆（ｐｒ
ｉｍａｒｙ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｅｍｅｎｔ
ｉａ）ＰＤＤ、前−及び老年性アルツハイマー病、ＨＩ
Ｖ痴呆及び他の形態の痴呆）、パーキンソン氏病又は筋
萎縮性側索硬化症で起こる中枢性退行疾患の処置のため
の薬剤の製造に用いることができる。
痴呆（多発梗塞性痴呆、ＭＩＤ、一次退行性痴呆（ｐｒ
ｉｍａｒｙ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｅｍｅｎｔ
ｉａ）ＰＤＤ、前−及び老年性アルツハイマー病、ＨＩ
Ｖ痴呆及び他の形態の痴呆）、パーキンソン氏病又は筋
萎縮性側索硬化症で起こる中枢性退行疾患の処置のため
の薬剤の製造に用いることができる。
【００４９】さらに活性化合物は老年における中枢機能
障害、器質性精神病（ＯＢＳ）及び年令−関連記憶障害
（ＡＡＭＩ）の処置にも適している。
障害、器質性精神病（ＯＢＳ）及び年令−関連記憶障害
（ＡＡＭＩ）の処置にも適している。
【００５０】これらは一過性虚血性発作、クモ膜下出血
の発作などの脳循環異常の後遺症の予防及び抑制、なら
びに脳損傷の処置に有用である。
の発作などの脳循環異常の後遺症の予防及び抑制、なら
びに脳損傷の処置に有用である。
【００５１】これらはうつ病の処置に適している。
【００５２】さらに別の適用範囲は、片頭痛、ニューロ
パシー、嗜癖異常（ａｄｄｉｃｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄ
ｅｒ）及び離脱症状の処置である。
パシー、嗜癖異常（ａｄｄｉｃｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄ
ｅｒ）及び離脱症状の処置である。
【００５３】本発明は、製薬学的に適した不活性無毒性
助剤及び賦形剤の他に１種類又はそれ以上の一般式
（Ｉ）の化合物を含む、又は１種類又はそれ以上の式
（Ｉ）の化合物から成る製薬学的組成物、及びこれらの
組成物の製造法も含む。
助剤及び賦形剤の他に１種類又はそれ以上の一般式
（Ｉ）の化合物を含む、又は１種類又はそれ以上の式
（Ｉ）の化合物から成る製薬学的組成物、及びこれらの
組成物の製造法も含む。
【００５４】式（Ｉ）の活性化合物はこれらの組成物中
で混合物全体の０．１−９９．５重量％、好ましくは
０．５−９５重量％の濃度で存在しなければならない。
で混合物全体の０．１−９９．５重量％、好ましくは
０．５−９５重量％の濃度で存在しなければならない。
【００５５】製薬学的組成物は式（Ｉ）の活性化合物に
加えて他の製薬学的活性化合物も含むことができる。
加えて他の製薬学的活性化合物も含むことができる。
【００５６】上記の製薬学的組成物は、例えば賦形剤又
は助剤を用いた既知の方法により通常のやり方で製造す
ることができる。
は助剤を用いた既知の方法により通常のやり方で製造す
ることができる。
【００５７】一般に式（Ｉ）の活性化合物を２４時間毎
に合計約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは
合計約１ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇ体重の量で、場
合により数回の投薬量にわけた形態で投与するのが所望
の結果を得るために有利であることがわかった。
に合計約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは
合計約１ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇ体重の量で、場
合により数回の投薬量にわけた形態で投与するのが所望
の結果を得るために有利であることがわかった。
【００５８】しかしある場合には、主に処置するべき患
者の種類及び体重、薬剤に対する患者の挙動、疾患の性
質及び重度、組成物及び投与の種類、ならびに投与を行
う時間と間隔に依存して上記の量から変動させることが
有利である。
者の種類及び体重、薬剤に対する患者の挙動、疾患の性
質及び重度、組成物及び投与の種類、ならびに投与を行
う時間と間隔に依存して上記の量から変動させることが
有利である。
【００５９】それぞれの場合のＲf値は、他に記載がな
ければシリカゲル上の薄層クロマトグラフィー（アルミ
ニウム箔、シリカゲル６０Ｆ２５４、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ）
により決定した。物質点はＵＶ光下における観察によ
り、及び／又は濃度１％の過マンガン酸カリ溶液を噴霧
することにより視覚化した。
ければシリカゲル上の薄層クロマトグラフィー（アルミ
ニウム箔、シリカゲル６０Ｆ２５４、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ）
により決定した。物質点はＵＶ光下における観察によ
り、及び／又は濃度１％の過マンガン酸カリ溶液を噴霧
することにより視覚化した。
【００６０】フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲ
ル６０、０．０４０−０．０６４ｍｍ、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ
上で行った。溶媒勾配を用いた溶離は：純粋な非−極性
溶媒混合物成分から出発し、極性溶離剤成分を、所望の
生成物が溶離されるまで（ＴＬＣ試験）量を増加させな
がら混合することを意味する。
ル６０、０．０４０−０．０６４ｍｍ、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ
上で行った。溶媒勾配を用いた溶離は：純粋な非−極性
溶媒混合物成分から出発し、極性溶離剤成分を、所望の
生成物が溶離されるまで（ＴＬＣ試験）量を増加させな
がら混合することを意味する。
【００６１】
【実施例】製造例 実施例１ ４−（２−クロロチエン−３−イル）−１，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチル−ピリジンジカルボン酸３−（２
−メトキシエチル） ５−（２−シアノエチル）
ロ−２，６−ジメチル−ピリジンジカルボン酸３−（２
−メトキシエチル） ５−（２−シアノエチル）
【００６２】
【化９】
【００６３】１４．７ｇ（１００ミリモル）の２−クロ
ロチオフェン−３−アルデヒド、１６．０ｇ（１００ミ
リモル）のアセト酢酸２−メトキシエチル及び１５．４
ｇ（１００ミリモル）の３−アミノクロトン酸２−シア
ノエチルを１５０ｍｌのイソプロパノール中で反応させ
る。融点が１１２から１１４℃の２３．１ｇ（５４％）
の標題化合物を得、それを粗生成物としてさらに反応さ
せる。
ロチオフェン−３−アルデヒド、１６．０ｇ（１００ミ
リモル）のアセト酢酸２−メトキシエチル及び１５．４
ｇ（１００ミリモル）の３−アミノクロトン酸２−シア
ノエチルを１５０ｍｌのイソプロパノール中で反応させ
る。融点が１１２から１１４℃の２３．１ｇ（５４％）
の標題化合物を得、それを粗生成物としてさらに反応さ
せる。
【００６４】その後の反応：２２．９ｇ（５４ミリモ
ル）の実施例１からの化合物を２２９ｍｌの１，２−ジ
メトキシエタンに溶解する。７２ｍｌの１Ｎ水酸化ナト
リウム溶液を室温で３０分かけて滴下し、反応溶液を室
温で１８時間撹拌する。その後７２ｍｌの１Ｎ塩酸を滴
下し、この後さらに８５ｍｌの水を滴下するとゆっくり
結晶化が始まる。混合物を１５℃にさらに２時間冷却
し、結晶を吸引濾過する。９．６ｇ（４８％）の融点が
１５７から１５９℃（分解）の４−（２−クロロチエン
−３−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−メトキシエチルモ
ノエステルが得られる。母液を体積の半分に濃縮した
後、さらに８．５ｇの融点が１５０から１５７℃の化合
物が得られる。
ル）の実施例１からの化合物を２２９ｍｌの１，２−ジ
メトキシエタンに溶解する。７２ｍｌの１Ｎ水酸化ナト
リウム溶液を室温で３０分かけて滴下し、反応溶液を室
温で１８時間撹拌する。その後７２ｍｌの１Ｎ塩酸を滴
下し、この後さらに８５ｍｌの水を滴下するとゆっくり
結晶化が始まる。混合物を１５℃にさらに２時間冷却
し、結晶を吸引濾過する。９．６ｇ（４８％）の融点が
１５７から１５９℃（分解）の４−（２−クロロチエン
−３−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−メトキシエチルモ
ノエステルが得られる。母液を体積の半分に濃縮した
後、さらに８．５ｇの融点が１５０から１５７℃の化合
物が得られる。
【００６５】実施例２ ４−（２−クロロチエン−３−イル）−１，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチル−ピリジンジカルボン酸イソプロ
ピル ２−メトキシエチル
ロ−２，６−ジメチル−ピリジンジカルボン酸イソプロ
ピル ２−メトキシエチル
【００６６】
【化１０】
【００６７】Ａ）７．３ｇ（５０ミリモル）の２−クロ
ロチオフェン−３−アルデヒドを７５ｍｌのイソプロパ
ノールに７．２ｇ（５０ミリモル）のアセト酢酸イソプ
ロピルと共に溶解する。６ｍｌのイソプロパノール中の
０．３５ｍｌ（３．５ミリモル）のピペリジン及び０．
２０ｍｌ（３．５ミリモル）の酢酸の添加後、混合物を
４０℃に２時間加熱し、その後８．０ｇ（５０ミリモ
ル）の３−アミノクロトン酸２−メトキシエチルを加
え、混合物を４０℃でさらに８時間撹拌する。冷却後、
バッチを４００ｍｌの水及び２００ｍｌのトルエンの混
合物中に撹拌しながら入れる。水相を１００ｍｌのトル
エンでもう一度抽出し、合わせた有機相をそれぞれ１０
０ｍｌの０．１Ｎ塩酸及び濃度１％の炭酸水素ナトリウ
ム溶液で１回、それぞれ１００ｍｌの水で２回洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥する。約７５ｍｌに濃縮し、濾
過し、さらに濃縮し、石油エーテルで沈澱させた後、粗
生成物留分が得られ、新しい濾過物をシリカゲル上の酢
酸エチル／シクロヘキサン １：１中でクロマトグラフ
ィーにより精製し、酢酸エチル／シクロヘキサンから結
晶化する。８．５ｇ（４１％）の融点が１２５から１２
６℃の目標化合物が得られる。母液からさらに２．７ｇ
（１３％）の同一の融点の化合物が得られる。
ロチオフェン−３−アルデヒドを７５ｍｌのイソプロパ
ノールに７．２ｇ（５０ミリモル）のアセト酢酸イソプ
ロピルと共に溶解する。６ｍｌのイソプロパノール中の
０．３５ｍｌ（３．５ミリモル）のピペリジン及び０．
２０ｍｌ（３．５ミリモル）の酢酸の添加後、混合物を
４０℃に２時間加熱し、その後８．０ｇ（５０ミリモ
ル）の３−アミノクロトン酸２−メトキシエチルを加
え、混合物を４０℃でさらに８時間撹拌する。冷却後、
バッチを４００ｍｌの水及び２００ｍｌのトルエンの混
合物中に撹拌しながら入れる。水相を１００ｍｌのトル
エンでもう一度抽出し、合わせた有機相をそれぞれ１０
０ｍｌの０．１Ｎ塩酸及び濃度１％の炭酸水素ナトリウ
ム溶液で１回、それぞれ１００ｍｌの水で２回洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥する。約７５ｍｌに濃縮し、濾
過し、さらに濃縮し、石油エーテルで沈澱させた後、粗
生成物留分が得られ、新しい濾過物をシリカゲル上の酢
酸エチル／シクロヘキサン １：１中でクロマトグラフ
ィーにより精製し、酢酸エチル／シクロヘキサンから結
晶化する。８．５ｇ（４１％）の融点が１２５から１２
６℃の目標化合物が得られる。母液からさらに２．７ｇ
（１３％）の同一の融点の化合物が得られる。
【００６８】Ｂ）５．６ｇ（１５ミリモル）の４−（２
−クロロチオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−ピリジン−３，５−ジカルボン酸２
−メトキシエチルモノエステルを５０ｍｌの無水テトラ
ヒドロフラン中で５０℃に加熱する。３５ｍｌの無水テ
トラヒドロフランに溶解した２．７ｇ（１６．５ミリモ
ル）のカルボニルジイミダゾールを加え、混合物を二酸
化炭素の発生が完了するまで約１時間撹拌する。その後
常圧下の蒸留により１００ｍｌの溶媒を除去し、同時に
１００ｍｌのイソプロパノールを加えると、その結果８
２℃の沸点に達する。その後混合物をさらに２４時間沸
点に保つ（シクロヘキサン／酢酸エチル ３０：７０中
で薄層クロマトグラフィーにより変換を試験）。仕上げ
のために、混合物を４００ｍｌの濃度５％の塩化ナトリ
ウム溶液、３３ｍｌの１Ｎ塩酸及び２００ｍｌのトルエ
ンの混合物に加え、相の分離後、水相をもう一度トルエ
ンで抽出する。合わせた有機相をそれぞれ１００ｍｌの
０．１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液で１回、及び水
で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、約５０ｍｌ
に濃縮する。１００ｍｌの石油エーテルの添加後に沈澱
する粗生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル １：１中
シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、シク
ロヘキサン／酢酸エチルから結晶化する。かくして３．
９ｇ（６３％）の融点が１２３から１２４℃の目標化合
物が得られる。
−クロロチオフェン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−ピリジン−３，５−ジカルボン酸２
−メトキシエチルモノエステルを５０ｍｌの無水テトラ
ヒドロフラン中で５０℃に加熱する。３５ｍｌの無水テ
トラヒドロフランに溶解した２．７ｇ（１６．５ミリモ
ル）のカルボニルジイミダゾールを加え、混合物を二酸
化炭素の発生が完了するまで約１時間撹拌する。その後
常圧下の蒸留により１００ｍｌの溶媒を除去し、同時に
１００ｍｌのイソプロパノールを加えると、その結果８
２℃の沸点に達する。その後混合物をさらに２４時間沸
点に保つ（シクロヘキサン／酢酸エチル ３０：７０中
で薄層クロマトグラフィーにより変換を試験）。仕上げ
のために、混合物を４００ｍｌの濃度５％の塩化ナトリ
ウム溶液、３３ｍｌの１Ｎ塩酸及び２００ｍｌのトルエ
ンの混合物に加え、相の分離後、水相をもう一度トルエ
ンで抽出する。合わせた有機相をそれぞれ１００ｍｌの
０．１Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液で１回、及び水
で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、約５０ｍｌ
に濃縮する。１００ｍｌの石油エーテルの添加後に沈澱
する粗生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル １：１中
シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、シク
ロヘキサン／酢酸エチルから結晶化する。かくして３．
９ｇ（６３％）の融点が１２３から１２４℃の目標化合
物が得られる。
【００６９】表１に示す化合物は、実施例２の方法と類
似の方法で製造する：
似の方法で製造する：
【００７０】
【表１】
【００７１】
【表２】
【００７２】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。
である。
【００７３】１．一般式（Ｉ）
【００７４】
【化１１】
【００７５】［式中、Ｒ1及びＲ2は同一もしくは相異な
り炭素数が３〜８のシクロアルキルを示すか、あるいは
場合により炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルコキシ、シアノ、炭素数が３〜８のシクロアルキル又
はその部分が同一もしくは相異なるハロゲンもしくはシ
アノ置換基によりあるいは炭素数が最高６の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシにより最高３
回置換されていることができる炭素数が６〜１０のアリ
ールオキシにより置換されていてもよい炭素数が最高８
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ａは硫黄原
子又は−Ｃ＝Ｎ−基を示し、Ｒ3は水素、ハロゲン、ト
リフルオロメチル又はシアノを示す］の４−複素環−置
換ジヒドロピリジン及びそれらの塩。
り炭素数が３〜８のシクロアルキルを示すか、あるいは
場合により炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルコキシ、シアノ、炭素数が３〜８のシクロアルキル又
はその部分が同一もしくは相異なるハロゲンもしくはシ
アノ置換基によりあるいは炭素数が最高６の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシにより最高３
回置換されていることができる炭素数が６〜１０のアリ
ールオキシにより置換されていてもよい炭素数が最高８
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ａは硫黄原
子又は−Ｃ＝Ｎ−基を示し、Ｒ3は水素、ハロゲン、ト
リフルオロメチル又はシアノを示す］の４−複素環−置
換ジヒドロピリジン及びそれらの塩。
【００７６】２．上記第１項に記載の４−複素環−置換
ジヒドロピリジンにおいて、式中Ｒ1及びＲ2が同一もし
くは相異なりシクロプロピル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル又はシクロヘプチルを示すか、あるいは場合に
より炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキ
シ、シアノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル又はその部分が同一もしくは
相異なるフッ素もしくはシアノ置換基により、又はそれ
ぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
もしくはアルコキシにより最高３回置換されていること
ができるフェノキシにより置換されていてもよい炭素数
が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ａ
が硫黄原子又は−Ｃ＝Ｎ−基を示し、Ｒ3が水素、フッ
素、塩素、臭素、トリフルオロメチル又はシアノを示す
化合物及びそれらの塩。
ジヒドロピリジンにおいて、式中Ｒ1及びＲ2が同一もし
くは相異なりシクロプロピル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル又はシクロヘプチルを示すか、あるいは場合に
より炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキ
シ、シアノ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル又はその部分が同一もしくは
相異なるフッ素もしくはシアノ置換基により、又はそれ
ぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
もしくはアルコキシにより最高３回置換されていること
ができるフェノキシにより置換されていてもよい炭素数
が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ａ
が硫黄原子又は−Ｃ＝Ｎ−基を示し、Ｒ3が水素、フッ
素、塩素、臭素、トリフルオロメチル又はシアノを示す
化合物及びそれらの塩。
【００７７】３．上記第１項に記載の４−複素環−置換
ジヒドロピリジンにおい、式中Ｒ1及びＲ2が同一もしく
は異相なりシクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシ
クロヘプチルを示すか、あるいは場合によりメトキシ、
シアノ、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシク
ロヘプチルにより置換されていてもよい炭素数が最高４
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ａが硫黄原
子又は−Ｃ＝Ｎ−基を示し、Ｒ3が水素、塩素、トリフ
ルオロメチル又はシアノを示す化合物及びそれらの塩。
ジヒドロピリジンにおい、式中Ｒ1及びＲ2が同一もしく
は異相なりシクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシ
クロヘプチルを示すか、あるいは場合によりメトキシ、
シアノ、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシク
ロヘプチルにより置換されていてもよい炭素数が最高４
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ａが硫黄原
子又は−Ｃ＝Ｎ−基を示し、Ｒ3が水素、塩素、トリフ
ルオロメチル又はシアノを示す化合物及びそれらの塩。
【００７８】４．系列 ４−（２−クロロチエン−３−イル）−１，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸
イソプロピル ２−メトキシエチル ４−（２−クロロチエン−３−イル）−１，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸
シクロペンチル ２−メトキシエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（チエン−
３−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロペ
ンチル ２−メトキシエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（チエン−
３−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロ
ピル ２−メトキシエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（チエン−
３−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロ
ピル ２−メトキシエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（チエン−
２−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロペ
ンチル ２−メトキシエチル ４−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジン−３，５−ジカル
ボン酸シクロペンチル ２−メトキシエチル ４−（６−シアノ−ピリジン−２−イル）−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジン−３，５−ジカル
ボン酸シクロペンチル ２−メトキシエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（ピリジン
−３−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロ
ヘキシルメチル ２−メトキシエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（ピリジン
−３−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロ
ヘキシル ２−メトキシエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（ピリジン
−３−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロ
ヘプチル ２−メトキシエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（ピリジン
−３−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロ
ペンチル ２−メトキシエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（ピリジン
−２−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロ
ペンチル ２−メトキシエチル （＋）−４−（２−クロロチエン−３−イル）−１，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジン−３，６−ジ
カルボン酸イソプロピル ２−メトキシエチル （−）−４−（２−クロロチエン−３−イル）−１，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジン−３，６−ジ
カルボン酸イソプロピル ２−メトキシエチルの４−複
素環−置換ジヒドロピリジン。
ロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸
イソプロピル ２−メトキシエチル ４−（２−クロロチエン−３−イル）−１，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸
シクロペンチル ２−メトキシエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（チエン−
３−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロペ
ンチル ２−メトキシエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（チエン−
３−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロ
ピル ２−メトキシエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（チエン−
３−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロ
ピル ２−メトキシエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（チエン−
２−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロペ
ンチル ２−メトキシエチル ４−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジン−３，５−ジカル
ボン酸シクロペンチル ２−メトキシエチル ４−（６−シアノ−ピリジン−２−イル）−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジン−３，５−ジカル
ボン酸シクロペンチル ２−メトキシエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（ピリジン
−３−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロ
ヘキシルメチル ２−メトキシエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（ピリジン
−３−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロ
ヘキシル ２−メトキシエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（ピリジン
−３−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロ
ヘプチル ２−メトキシエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（ピリジン
−３−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロ
ペンチル ２−メトキシエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（ピリジン
−２−イル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロ
ペンチル ２−メトキシエチル （＋）−４−（２−クロロチエン−３−イル）−１，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジン−３，６−ジ
カルボン酸イソプロピル ２−メトキシエチル （−）−４−（２−クロロチエン−３−イル）−１，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジン−３，６−ジ
カルボン酸イソプロピル ２−メトキシエチルの４−複
素環−置換ジヒドロピリジン。
【００７９】５．治療的用途のための上記第１〜４項に
記載の４−複素環−置換ジヒドロピリジン。
記載の４−複素環−置換ジヒドロピリジン。
【００８０】６．［Ａ］一般式（ＩＩ）
【００８１】
【化１２】
【００８２】［式中、Ｒ3及びＡは上記第１項に記載し
たと同義である］のアルデヒドを最初に一般式（ＩＩ
Ｉ）
たと同義である］のアルデヒドを最初に一般式（ＩＩ
Ｉ）
【００８３】
【化１３】 Ｈ3Ｃ−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ2 （ＩＩＩ） ［式中、Ｒ2は上記第１項に記載したと同義である］の
アセト酢酸エステルと、場合によりベンジリデン化合物
を単離して反応させ、その後生成物を一般式（ＩＶ）
アセト酢酸エステルと、場合によりベンジリデン化合物
を単離して反応させ、その後生成物を一般式（ＩＶ）
【００８４】
【化１４】
【００８５】［式中、Ｒ1は上記第１項に記載したと同
義である］の３−アミノクロトン酸エステルと、不活性
溶媒中で塩基及び場合により酸の存在下で反応させる、
又は ［Ｂ］一般式（Ｖ）
義である］の３−アミノクロトン酸エステルと、不活性
溶媒中で塩基及び場合により酸の存在下で反応させる、
又は ［Ｂ］一般式（Ｖ）
【００８６】
【化１５】
【００８７】［式中、Ｒ3及びＲ2は上記と同義である］
の化合物を場合により活性酸誘導体を介して、塩基の存
在下で適したアルコールと反応させ、その場合一般式
（Ｖ）の化合物のエナンチオマー的に純粋な誘導体を用
いることにより一般式（Ｉ）の対応するエナンチオマー
を得ることを特徴とする上記第１〜４項に記載の４−複
素環−置換ジヒドロピリジンの製造方法。
の化合物を場合により活性酸誘導体を介して、塩基の存
在下で適したアルコールと反応させ、その場合一般式
（Ｖ）の化合物のエナンチオマー的に純粋な誘導体を用
いることにより一般式（Ｉ）の対応するエナンチオマー
を得ることを特徴とする上記第１〜４項に記載の４−複
素環−置換ジヒドロピリジンの製造方法。
【００８８】７．上記第１〜４項に記載の４−複素環−
置換ジヒドロピリジンの少なくとも１種を含む薬剤。
置換ジヒドロピリジンの少なくとも１種を含む薬剤。
【００８９】８．脳疾患の処置のための上記第７項に記
載の薬剤。
載の薬剤。
【００９０】９．４−複素環−置換ジヒドロピリジンを
場合により適した助剤及び賦形剤を用いて適した投与形
態とすることを特徴とする上記第７項に記載の薬剤の製
造方法。
場合により適した助剤及び賦形剤を用いて適した投与形
態とすることを特徴とする上記第７項に記載の薬剤の製
造方法。
【００９１】１０．薬剤の製造のための４−複素環−置
換ジヒドロピリジンの利用。
換ジヒドロピリジンの利用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 333:00） 9165−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 401/04 211:00 9165−4Ｃ 213:00） 8217−4Ｃ (72)発明者 ハインリヒ・マイアー ドイツ連邦共和国デー42105ブツペルター ル・ブリラーシユトラーセ99 (72)発明者 ルドルフ・シヨーエ−ロープ ドイツ連邦共和国デー42113ブツペルター ル・アルントシユトラーセ10アー (72)発明者 ツアン・ガオ 中華人民共和国ベイジン100020・チヤオヤ ングデイストリクト・フジアロウ・ジング グアングセンター30／エフ・ユニツト 3009・バイエルベイジンリアイソンオフイ ス内 (72)発明者 ベルナルト・シユミツト ドイツ連邦共和国デー51789リンドラー・ インデルフール８ (72)発明者 マールテン・デ・ヨンゲ ドイツ連邦共和国デー51491オフエラー ト・アムクロイツベルク９ (72)発明者 トイニス・シユールマン ドイツ連邦共和国デー53797ローマー・ロ ールベルクシユトラーセ20
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は同一もしくは相異なり炭素数が３
〜８のシクロアルキルを示すか、あるいは場合により炭
素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ、シ
アノ、炭素数が３〜８のシクロアルキル又はその部分が
同一もしくは相異なるハロゲンもしくはシアノ置換基に
より又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キルもしくはアルコキシにより最高３回置換されている
ことができる炭素数が６〜１０のアリールオキシにより
置換されていてもよい炭素数が最高８の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルを示し、Ａは硫黄原子又は−Ｃ＝Ｎ−
基を示し、Ｒ3は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル
又はシアノを示す］の４−複素環−置換ジヒドロピリジ
ン及びそれらの塩。
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| AU2603197A (en) | 1996-04-10 | 1997-10-29 | United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The | Use of an a1 adenosine receptor agonist to treat cerebral ischaemia |
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