JPH05227988A - （２ｒ，３ｅ）−４−ハロ−３−ブテン−２−オールの製造方法 - Google Patents
（２ｒ，３ｅ）−４−ハロ−３−ブテン−２−オールの製造方法Info
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- JPH05227988A JPH05227988A JP4298799A JP29879992A JPH05227988A JP H05227988 A JPH05227988 A JP H05227988A JP 4298799 A JP4298799 A JP 4298799A JP 29879992 A JP29879992 A JP 29879992A JP H05227988 A JPH05227988 A JP H05227988A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 （２Ｒ，３Ｅ）−４−ハロ−３−ブテン−２
−オールを、相当するラセミ化合物から動力学的ラセミ
分割により製造する。この化合物は、光学活性天然物質
を製造するための、光学活性を有する合成要素である。 【構成】 ラセミ化合物をカルボン酸誘導体、好ましく
は塩化クロロアセチルで変換することによりエステル化
する。 続いてシュードモナス・フルオレセンスから得
たリパーゼにより（Ｒ）エステルを鏡像異性体選択的に
加水分解する。 残留する（Ｓ）エステルからは、分離
後に、相当する（２Ｓ，３Ｅ）−４−ハロ−３−ブテン
−２−オールも得られる。
−オールを、相当するラセミ化合物から動力学的ラセミ
分割により製造する。この化合物は、光学活性天然物質
を製造するための、光学活性を有する合成要素である。 【構成】 ラセミ化合物をカルボン酸誘導体、好ましく
は塩化クロロアセチルで変換することによりエステル化
する。 続いてシュードモナス・フルオレセンスから得
たリパーゼにより（Ｒ）エステルを鏡像異性体選択的に
加水分解する。 残留する（Ｓ）エステルからは、分離
後に、相当する（２Ｓ，３Ｅ）−４−ハロ−３−ブテン
−２−オールも得られる。
Description
【０００１】本発明の目的は、相当するラセミ性（２Ｒ
Ｓ，３Ｅ）−４−ハロ−３−ブテン−２−オールから、
エステル化およびそのエステルの鏡像異性体を選択する
加水分解により（２Ｒ，３Ｅ）−４−ハロ−３−ブテン
−２−オールを製造する方法である。
Ｓ，３Ｅ）−４−ハロ−３−ブテン−２−オールから、
エステル化およびそのエステルの鏡像異性体を選択する
加水分解により（２Ｒ，３Ｅ）−４−ハロ−３−ブテン
−２−オールを製造する方法である。
【０００２】光学活性の第二級γ−ハロアリルアルコー
ル、とくにγ−ヨードアリルアルコールは、プロスタグ
ランジン（たとえばＦ．−Ｔ．ルオおよびＥ．−ｉ．ネ
ギシ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，４７６
２〜４７６６参照）またはさまざまな天然物質の構成要
素である、光学活性のプロパルギルアルコール（たとえ
ばＴ．イトーら，テトラヘドロンレター１９８９，３
０，７０８３〜７０８６参照）製造のための重要な合成
要素である。
ル、とくにγ−ヨードアリルアルコールは、プロスタグ
ランジン（たとえばＦ．−Ｔ．ルオおよびＥ．−ｉ．ネ
ギシ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，４７６
２〜４７６６参照）またはさまざまな天然物質の構成要
素である、光学活性のプロパルギルアルコール（たとえ
ばＴ．イトーら，テトラヘドロンレター１９８９，３
０，７０８３〜７０８６参照）製造のための重要な合成
要素である。
【０００３】ラセミ性γ−ハロアリルアルコールは、カ
ルボン酸塩化物およびアセチルから相当するクロロビニ
ルケトンを経由して容易に得られる（たとえばＹ．キタ
ノら，テトラヘドロンレター，１９８７，３０，６３５
１〜６３５４参照）ので、光学活性化合物をラセミ分割
により製造するのが有利である。 このための既知の方
法は、光学活性助剤の存在下でシャープレスの方法によ
るエポキシド化により動力学的にラセミ分割する方法で
ある（Ｙ．キタノら、上記引用文中）。 この方法の欠
点は、大量に使用する場合、安全性の問題が生じるペル
オキシ化合物を使用すること、ならびにそれによって形
成されたエポキシドが処理の際に分解することにより、
鏡像異性体の一つが失われることである。
ルボン酸塩化物およびアセチルから相当するクロロビニ
ルケトンを経由して容易に得られる（たとえばＹ．キタ
ノら，テトラヘドロンレター，１９８７，３０，６３５
１〜６３５４参照）ので、光学活性化合物をラセミ分割
により製造するのが有利である。 このための既知の方
法は、光学活性助剤の存在下でシャープレスの方法によ
るエポキシド化により動力学的にラセミ分割する方法で
ある（Ｙ．キタノら、上記引用文中）。 この方法の欠
点は、大量に使用する場合、安全性の問題が生じるペル
オキシ化合物を使用すること、ならびにそれによって形
成されたエポキシドが処理の際に分解することにより、
鏡像異性体の一つが失われることである。
【０００４】本発明の目的は、ペルオキシ化合物を使用
せずに実施でき、また、（２Ｓ）鏡像異性体を利用する
ことができる、（２Ｒ，３Ｅ）−４−ハロ−３−ブテン
−２−オールの製造方法を提供することである。
せずに実施でき、また、（２Ｓ）鏡像異性体を利用する
ことができる、（２Ｒ，３Ｅ）−４−ハロ−３−ブテン
−２−オールの製造方法を提供することである。
【０００５】この目的は、請求項１に記載の方法により
達成される。
達成される。
【０００６】ラセミ性（Ｅ）−４−ハロ−３−ブテン−
２−オールから既知の方法により製造可能な、一般式
２−オールから既知の方法により製造可能な、一般式
【０００７】
【化３】
【０００８】（式中、Ｒは、所望によりハロゲンで置換
された、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基であ
り、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素である。）のエステル
をシュードモナス・フルオレセンスから得たリパーゼに
より鏡像異性体選択的に加水分解できることがわかっ
た。 加水分解されなかった（２Ｓ，３Ｅ）エステル
は、その物理特性が異なることにより、加水分解生成物
（２Ｒ，３Ｅ）−４−ハロ−３−ブテン−２−オールか
ら容易に分離することができ、続いて（２Ｓ，３Ｅ）−
４−ハロ−３−ブテン−２−オールに加水分解すること
ができる。 好ましいエステルは、２〜８個の炭素原子
を有するカルボン酸およびそのハロゲン化誘導体のエス
テルであり、とくに好ましいのはクロロ酢酸のエステル
である（Ｒ＝クロロメチル）。
された、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基であ
り、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素である。）のエステル
をシュードモナス・フルオレセンスから得たリパーゼに
より鏡像異性体選択的に加水分解できることがわかっ
た。 加水分解されなかった（２Ｓ，３Ｅ）エステル
は、その物理特性が異なることにより、加水分解生成物
（２Ｒ，３Ｅ）−４−ハロ−３−ブテン−２−オールか
ら容易に分離することができ、続いて（２Ｓ，３Ｅ）−
４−ハロ−３−ブテン−２−オールに加水分解すること
ができる。 好ましいエステルは、２〜８個の炭素原子
を有するカルボン酸およびそのハロゲン化誘導体のエス
テルであり、とくに好ましいのはクロロ酢酸のエステル
である（Ｒ＝クロロメチル）。
【０００９】エステルは好ましくは、ラセミ性（Ｅ）−
４−ハロ−３−ブテン−２−オールを、相当する酸無水
物または酸塩化物で、すなわちたとえばクロロ酢酸に対
しては塩化クロロアセチルで、第三級アミン、たとえば
トリエチルアミンの存在下に、塩化水素を生じるように
変換させることにより製造する。 その際、４−（ジメ
チルアミノ）ピリジンのような触媒を使用するのが有利
である。
４−ハロ−３−ブテン−２−オールを、相当する酸無水
物または酸塩化物で、すなわちたとえばクロロ酢酸に対
しては塩化クロロアセチルで、第三級アミン、たとえば
トリエチルアミンの存在下に、塩化水素を生じるように
変換させることにより製造する。 その際、４−（ジメ
チルアミノ）ピリジンのような触媒を使用するのが有利
である。
【００１０】エステルの鏡像異性体選択的加水分解は、
本発明により、シュードモナス・フルオレセンスから得
たリパーゼにより行なう。 そのようなリパーゼは、た
とえばアマノ社またはバイオキャタリスツ社から市販さ
れている。
本発明により、シュードモナス・フルオレセンスから得
たリパーゼにより行なう。 そのようなリパーゼは、た
とえばアマノ社またはバイオキャタリスツ社から市販さ
れている。
【００１１】好ましくは、この鏡像異性体選択的加水分
解は、水および水と混和しない有機溶剤からなる撹拌二
相系で行なう。 有機溶剤としてとくに好ましいのはト
ルエンである。 反応温度は０〜５０℃、好ましくは５
〜２５℃が有利である。
解は、水および水と混和しない有機溶剤からなる撹拌二
相系で行なう。 有機溶剤としてとくに好ましいのはト
ルエンである。 反応温度は０〜５０℃、好ましくは５
〜２５℃が有利である。
【００１２】好ましくない副反応を排除するために、加
水分解をｐＨ５〜９、好ましくはｐＨ６〜８で行なうの
が有利である。
水分解をｐＨ５〜９、好ましくはｐＨ６〜８で行なうの
が有利である。
【００１３】加水分解の際に酸が遊離するので、緩衝液
を加えるか、または反応の進行に応じて塩基を加えるこ
とにより、ｐＨを一定に維持することが望ましい。 塩
基の添加は、ｐＨ測定装置および自動配量装置（自動滴
定装置）を使用して行なうとよい。 塩基としては、好
ましくはアルカリ水酸化物、とくに好ましくは苛性ソー
ダの水溶液を使用する。
を加えるか、または反応の進行に応じて塩基を加えるこ
とにより、ｐＨを一定に維持することが望ましい。 塩
基の添加は、ｐＨ測定装置および自動配量装置（自動滴
定装置）を使用して行なうとよい。 塩基としては、好
ましくはアルカリ水酸化物、とくに好ましくは苛性ソー
ダの水溶液を使用する。
【００１４】（Ｒ）エステルの主要量、すなわちラセミ
化合物に対して約５０％が変換された後、反応を中断さ
せ、光学活性アルコールを未変換エステルから分離す
る。この分離は、減圧下で分別蒸留により行なうのが好
ましい。
化合物に対して約５０％が変換された後、反応を中断さ
せ、光学活性アルコールを未変換エステルから分離す
る。この分離は、減圧下で分別蒸留により行なうのが好
ましい。
【００１５】以下、実施例により本発明を詳細に説明す
る。
る。
【００１６】
【実施例１】（Ｅ）−４−ヨード−３−ブテン−２−オン １２５ｍｌのアセトン中に５０ｇ（０．４８モル）の
（Ｅ）−４−クロロ−３−ブテン−２−オン（Ｗ．Ｂ．
ベンソン，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４，２９，３
８５により製造）を溶解させ、アルゴン雰囲気中で８
９．４ｇ（０．６０モル）のヨウ化ナトリウムととも
に、６０℃で１．８時間撹拌した。 続いて反応混合物
を、回転蒸発装置中で、１３０ｍｂａｒおよび浴温３５
℃において濃縮した。 残留物に１５０ｍｌのトルエン
を加え、得られた懸濁液を１５０ｍｌの水で洗浄した。
水相を各１００ｍｌのトルエンで３回抽出した。 有
機相を一つに合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、回転
蒸発装置で濃縮した。
（Ｅ）−４−クロロ−３−ブテン−２−オン（Ｗ．Ｂ．
ベンソン，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４，２９，３
８５により製造）を溶解させ、アルゴン雰囲気中で８
９．４ｇ（０．６０モル）のヨウ化ナトリウムととも
に、６０℃で１．８時間撹拌した。 続いて反応混合物
を、回転蒸発装置中で、１３０ｍｂａｒおよび浴温３５
℃において濃縮した。 残留物に１５０ｍｌのトルエン
を加え、得られた懸濁液を１５０ｍｌの水で洗浄した。
水相を各１００ｍｌのトルエンで３回抽出した。 有
機相を一つに合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、回転
蒸発装置で濃縮した。
【００１７】収量：８５ｇ（粗製物）
【００１８】
【実施例２】（２ＲＳ，３Ｅ）−４−ヨード−３−ブテン−２−オン アルゴン雰囲気中で、８５ｇ（０．４３モル）の（Ｅ）
−４−ヨード−３−ブテン−２−オン（実施例１におい
て製造）を、８００ｍｌのトルエン中に溶解させた。
この溶液を−１０℃に冷却し、０．５時間以内に、３．
５モルのジハイドライドビス（２−メトキシエトキシ）
アルミン酸ナトリウムのトルエン溶液６５ｍｌを滴下し
て加えた。
−４−ヨード−３−ブテン−２−オン（実施例１におい
て製造）を、８００ｍｌのトルエン中に溶解させた。
この溶液を−１０℃に冷却し、０．５時間以内に、３．
５モルのジハイドライドビス（２−メトキシエトキシ）
アルミン酸ナトリウムのトルエン溶液６５ｍｌを滴下し
て加えた。
【００１９】続いてこの混合物をまず室温に温め、次い
で０℃に冷却し、その温度で注意深く、最初に１０ｍｌ
のメタノール、次いで４０ｍｌの１０％苛性ソーダ溶液
を加えた。 各相を分離し、水相を２００ｍｌのトルエ
ンで抽出した。 このトルエン相を２００ｍｌの水で１
回、１００ｍｌの水で２回洗浄し、続いて硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、回転蒸発装置で濃縮した。
で０℃に冷却し、その温度で注意深く、最初に１０ｍｌ
のメタノール、次いで４０ｍｌの１０％苛性ソーダ溶液
を加えた。 各相を分離し、水相を２００ｍｌのトルエ
ンで抽出した。 このトルエン相を２００ｍｌの水で１
回、１００ｍｌの水で２回洗浄し、続いて硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、回転蒸発装置で濃縮した。
【００２０】収量：６７．７ｇ（粗製物、純度（ＧＣ）
８５％）1 Ｈ−ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ １，３（ｄ、３Ｈ）；２．０５（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）；
４．２３−４．３６（ｍ，１Ｈ）；６．３５（ｄ，１
Ｈ）；６．６２（ｄｄ、１Ｈ）．
８５％）1 Ｈ−ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ １，３（ｄ、３Ｈ）；２．０５（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）；
４．２３−４．３６（ｍ，１Ｈ）；６．３５（ｄ，１
Ｈ）；６．６２（ｄｄ、１Ｈ）．
【００２１】
【実施例３】（２ＲＳ，３Ｅ）−４−ヨード−３−ブテン−２−イル
のクロロ酢酸エステル アルゴン雰囲気中で、５７．１ｇ（０．２５モル）の
（２ＲＳ，３Ｅ）−４−ヨード−３−ブテン−２−オン
（８６％、実施例２において製造）を４００ｍｌのトル
エン中に溶解させ、０℃に冷却し、２．４ｇ（２０ｍｍ
ｏｌ）の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを加えた。
続いてこの混合物を−５℃に冷却し、１１．０７ｇのト
リエチルアミンを加え、さらに−１０℃に冷却した。
のクロロ酢酸エステル アルゴン雰囲気中で、５７．１ｇ（０．２５モル）の
（２ＲＳ，３Ｅ）−４−ヨード−３−ブテン−２−オン
（８６％、実施例２において製造）を４００ｍｌのトル
エン中に溶解させ、０℃に冷却し、２．４ｇ（２０ｍｍ
ｏｌ）の４−（ジメチルアミノ）ピリジンを加えた。
続いてこの混合物を−５℃に冷却し、１１．０７ｇのト
リエチルアミンを加え、さらに−１０℃に冷却した。
【００２２】１２．４ｇの塩化クロロアセチルの第一の
部分１２．４ｇを１５分間以内に滴下して加え（発熱反
応）、０．５時間撹拌した後、さらに同量のトリエチル
アミンおよび塩化クロロアセチルの第二の部分を順に加
え、さらに０．５時間後、最後に第三の部分を、従って
合計３３．２１ｇのトリエチルアミンおよび３７．２ｇ
の塩化クロロアセチルを加えた。 塩化クロロアセチル
を加えている間に塩化トリエチルアンモニウムが沈殿し
た。 最後の部分を加えた後、この混合物を−５℃でさ
らに１．５時間撹拌し、続いて室温に温めた。 さらに
３時間後、塩化トリメチルアンモニウムを濾別し、トル
エンで洗浄した。 濾液を各８０ｍｌの０．１Ｍ塩酸で
洗浄した。 水相を５０ｍｌのトルエンで抽出した。
有機相を一つに合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、回
転蒸発装置で濃縮した。
部分１２．４ｇを１５分間以内に滴下して加え（発熱反
応）、０．５時間撹拌した後、さらに同量のトリエチル
アミンおよび塩化クロロアセチルの第二の部分を順に加
え、さらに０．５時間後、最後に第三の部分を、従って
合計３３．２１ｇのトリエチルアミンおよび３７．２ｇ
の塩化クロロアセチルを加えた。 塩化クロロアセチル
を加えている間に塩化トリエチルアンモニウムが沈殿し
た。 最後の部分を加えた後、この混合物を−５℃でさ
らに１．５時間撹拌し、続いて室温に温めた。 さらに
３時間後、塩化トリメチルアンモニウムを濾別し、トル
エンで洗浄した。 濾液を各８０ｍｌの０．１Ｍ塩酸で
洗浄した。 水相を５０ｍｌのトルエンで抽出した。
有機相を一つに合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、回
転蒸発装置で濃縮した。
【００２３】収量：７２．４ｇ（粗製物、なお少量のト
ルエンを含む）1 Ｈ−ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ １．３８（ｄ，３Ｈ）；４．０５（ｓ、２Ｈ）；５．３
０−５．４３（ｍ，１Ｈ）；６．５０−６．５８（ｍ，
２Ｈ）．
ルエンを含む）1 Ｈ−ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ １．３８（ｄ，３Ｈ）；４．０５（ｓ、２Ｈ）；５．３
０−５．４３（ｍ，１Ｈ）；６．５０−６．５８（ｍ，
２Ｈ）．
【００２４】
【実施例４】（２Ｒ，３Ｅ）−４−ヨード−３−ブテン−２−オール １３６ｍｌのトルエンに７２ｇの（２ＲＳ，３Ｅ）−４
−ヨード−３−ブテン−２−イルのクロロ酢酸エステル
（実施例３において製造）を溶解させた。 この溶液を
室温で６８０ｍｌの水および６８０ｍｇのリパーゼＰＳ
（シュードモナス・フルオレセンスから得た、アマノ
製）とともに撹拌し、その際、ｐＨをガラス電極で測定
し、自動滴定装置を使用して１Ｍの苛性ソーダを加える
ことにより、一定値７に維持した。 ２．５時間後、反
応を中断した。 反応混合物をセライト(R)で濾別し、
さらに１６０ｍｌのトルエンを加え、振とうした。 相
を分離した後、各１６０ｍｌのトルエンでさらに２回抽
出した。 有機相を一つに合わせ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過して、回転蒸発装置で濃縮した。
−ヨード−３−ブテン−２−イルのクロロ酢酸エステル
（実施例３において製造）を溶解させた。 この溶液を
室温で６８０ｍｌの水および６８０ｍｇのリパーゼＰＳ
（シュードモナス・フルオレセンスから得た、アマノ
製）とともに撹拌し、その際、ｐＨをガラス電極で測定
し、自動滴定装置を使用して１Ｍの苛性ソーダを加える
ことにより、一定値７に維持した。 ２．５時間後、反
応を中断した。 反応混合物をセライト(R)で濾別し、
さらに１６０ｍｌのトルエンを加え、振とうした。 相
を分離した後、各１６０ｍｌのトルエンでさらに２回抽
出した。 有機相を一つに合わせ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過して、回転蒸発装置で濃縮した。
【００２５】そのようにして得られた粗製物（５７．４
ｇ）を精留塔(Spaltrohrkolonne)で精製した。
ｇ）を精留塔(Spaltrohrkolonne)で精製した。
【００２６】収量：１６．６５ｇ（ラセミ性（Ｅ）−４
−ヨード−３−ブテン−２−オールに対して３４％、ま
たは理論値の６８％） 純度（ＧＣ）≒１００％ 光学純度（ｅｅ値）：＞９９％
−ヨード−３−ブテン−２−オールに対して３４％、ま
たは理論値の６８％） 純度（ＧＣ）≒１００％ 光学純度（ｅｅ値）：＞９９％
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素である。）の（２
Ｒ，３Ｅ）−４−ハロ−３−ブテン−２−オールを相当
するラセミ性（２ＲＳ，３Ｅ）−４−ハロ−３−ブテン
−２−オールから製造するための方法において、ラセミ
性アルコールを相当するラセミ性エステル 【化２】 （式中、Ｒは、所望によりハロゲンで置換された、１〜
８個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｘは上記の
意味を有する。）に変換し、続いてシュードモナス・フ
ルオレセンスから得たリパーゼにより鏡像異性体選択的
に加水分解することを特徴とする方法。 - 【請求項２】 Ｒがクロロメチルであることを特徴とす
る請求項１の方法。 - 【請求項３】 ラセミ性エステルを、第三級アミンの存
在下にラセミ性アルコールを塩化クロロアセチルで変換
することにより製造することを特徴とする請求項２の方
法。 - 【請求項４】 鏡像異性体選択的加水分解を、水および
水と混和しない有機溶剤からなる二相系で行なうことを
特徴とする請求項１〜３のいずれかの方法。 - 【請求項５】 鏡像異性体選択的加水分解を、ｐＨ６〜
８で行なうことを特徴とする請求項１〜４のいずれかの
方法。 - 【請求項６】 Ｘがヨウ素であることを特徴とする請求
項１〜５のいずれかの方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH333991 | 1991-11-15 | ||
| CH3339/91-2 | 1991-11-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05227988A true JPH05227988A (ja) | 1993-09-07 |
Family
ID=4253831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4298799A Withdrawn JPH05227988A (ja) | 1991-11-15 | 1992-11-09 | （２ｒ，３ｅ）−４−ハロ−３−ブテン−２−オールの製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5254756A (ja) |
| EP (1) | EP0549872A3 (ja) |
| JP (1) | JPH05227988A (ja) |
| FI (1) | FI924881A7 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5258529A (en) * | 1989-06-22 | 1993-11-02 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing propargylcarbinol compounds |
| JP3133480B2 (ja) * | 1992-04-15 | 2001-02-05 | 昭和シェル石油株式会社 | 光学活性ハロゲン含有アルコールの製造方法 |
| KR100379756B1 (ko) * | 2000-10-02 | 2003-04-11 | 한국과학기술연구원 | 이성질체 분할방법 |
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