JPS63123399A - 光学活性なアルコ−ルおよびエステルの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は酵素を用い前記一般式のアルコール籟に作用さ
せた、生化学的手法による光学活性なアルコールおよび
エステルの製造法に関するものである。

〔従来の技術と発明が解決しようとする問題点〕光学活
性な前記一般式のアルコール類は、医薬、農薬などの生
理活性物質、あるいはその中間原料、又は液晶化合物の
中間体として非常に需要の多い化合物として知られてい
る。

しかしながら、一般式： ％式％ ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、アミ
ノ基、アルキルアミノ基、了り−ルオアルキル基もしく
はアルコキシ基の群から選ばれ、Ｙは、ハロゲン原子、
アルキル基、シアノ基、トリフルオロメチル基の群から
選ばれ、Ｚｔ、ｚｚ。

ｚ３．ｚ’、ｚ’は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ
基、トリフルオロメチル基、アミノ基、アルキルアミノ
基、および炭素数１〜２０のアルキル基もしくはアルコ
キシ基の群から選ばれ、Ｒは炭素数１〜２０のアルキレ
ン基であり、ｎは、０または１である。）で表されるよ
うなアルコール類は、光学異性体が存在することから、
Ｒ一体、Ｓ−体、どちらか一方を純度良く含むものでな
ければ多くの場合、充分な生理活性を示さない。

そのため光学活性体を得るためには通常の合成化学的製
造法で得られるラセミ体を光学分割するか、不斉合成を
行うか、あるいは光学活性な物質から立体化学的手法で
合成するかしなければならず、工程が繁雑であり工業的
に不利であった。

それゆえ、工業的に有利な方法によって光学分割をする
技術の開発が望まれてきた。

現在知られている前記一般式のようなアルコールの光学
分割法としては、生化学的手法として、例えば、特開昭
５９−２０５９８９号公報のようにラセミ体のエステル
をリパーゼによって加水分解し、目的とする光学活性な
アルコールを得る方法がある。

この場合、出発物質のエステルは水に不溶の場合が多く
、エマルジョンにするか大量の水で激しく攪拌する必要
がある。また、酵素は水溶性でありかつ水分に対して不
安定なため、安定に作用させるため、また反応後に酵素
を容易に除去したり、再使用するため、酵素を固定化す
る必要があった。

また、ラングランド（Ｇ、　Ｌａｎｇｒａｎｄ）らは、
アルコール類に酵素を用いてエステル合成し分割してい
るが（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２６
．１８５’、（１９８５））、分割対象のアルコール類
は置換シクロヘキサノール類に限られている。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、工業的に有利な方法で光学活性な前記一
般式のアルコールの製造法を見いだすべく研究を行った
結果、ラセミ体の前記一般式のアルコールを原料とし、
生化学的に不斉エステル合成を行い、効率良く光学活性
なエステルとその対掌体である光学活性なアルコールに
分割することを見いだした。

即ち、本発明は前記一般式で表される（Ｒ，Ｓ）−アル
コールに作用して、Ｒ一体、およびＳ−体のどちらか一
方のアルコールと優先的にカルボン酸と不斉エステル合
成反応させる能力を有する酵素を用い、前記（Ｒ，Ｓ）
−アルコールを用い、実質的に水分の存在しない条件下
でカルボン酸と有機溶媒中でエステル合成反応を行い、
Ｒ一体、およびＳ一体のどちらか一方に冨む光学活性な
アルコールとエステルに分割する方法である。

本発明の方法は、従来の方法と異なり、水分の存在しな
い条件下で反応を行う。この方法は水分や水分の代わり
に低級アルコールを用いる必要のないことから、合成さ
れるエステルの加水分解を起こさず、酵素を有＠溶媒中
で安定に保ち、反応後の容易な分怨、再使用が可能であ
る。さらに直接電素を用いるので微生物汚染が起こらな
いため、特別な装置、防腐剤などの必要がなく、開放系
で反応を行える。

次に本発明方法について詳細に述べる。

本発明において、原料となる（Ｒ，Ｓ）−アルコールは
入手可能、あるいは容易に合成することができる化合物
である。

カルボン酸についても容易に入手できる市販品で十分で
あり、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、カプロン酸
、ラウリン酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、オレイン
酸等が挙げられる。

本発明において用いられる酵素としては、リパーゼ、リ
ボブ℃ティンリパーゼ、あるいはエステラーゼ等が好ま
しい。しかし、（Ｒ，Ｓ）−アルコールに作用してＲ一
体、Ｓ−体のどちらか一方のアルコールと優先的にカル
ボン酸とエステル合成反応をさせる能力を有するもので
あれば種類を問わない。市販されているものとして下記
のものが挙げられる。

また、これら酵素の他に、上記の反応を行う能力を有す
る酵素を産生ずる微生物であれば、その種類を問わずに
、そこから産生された酵素を使用できる。かかる微生物
の例として、アルスロバクタ−（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔ
ｅｒ）属　、アクロモバクタ−ＣＡｃｒｏａｒｏｂａｃ
　ｔｅｒ）Ｔｅｌｓ、アルカリゲネス（Ａｌｃａｌ　ｉ
ｇｅｎｅｓ）属、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｉｇｉ　
Ｉ　１ｕｓ）属、クロモバクテリウム（Ｃｈｒｏｍｏｂ
ａｃｔｅｒｉｕｍ）属、カンディダ（Ｃａｎｄｉｄａ）
属、ムコール（Ｍｕｃｏｒ）属、シュウトモナス（Ｐｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、リゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ
）属等に属するものが挙げられる。

（Ｒ，Ｓ）−アルコールのエステル合成反応は、（Ｒ，
Ｓ）−アルコールをカルボン酸とトルエン、ヘキサン、
ヘプタンなどの有機溶媒中で混合し、酵素と効率良（接
触させることにより行われる。

このとき反応温度は２０ないし７０℃が適当であり、特
に好ましくは３０ないし４５℃である０反応時間は輻広
く、５ないし１０００時間であり、反応温度を高めたり
、活性の高い（単位数の多い）酵素を用いたり、基！濃
度を下げたりすることにより反応時間の短縮も可能であ
る。

基質である（Ｒ，Ｓ）−アルコールとカルボン酸の割合
は、１：０．５ないし１：５（モル比）であり、好まし
くは１：１．１ないし１：２（モル比）である。

このようにして不斉エステル合成反応を行った後、酵素
は通常の濾過操作で除去することができ、そのまま再使
用することができる。濾液である反応液を減圧蒸留ある
いはカラムクロマトグラフィーなどにより光学活性なエ
ステルとアルコールをそれぞれ分離取得する事ができ、
さらに合成反応で生成したエステルは、通常のアルカリ
加水分解をすることにより前述のアルコールとの対掌体
である光学活性なアルコールとなる。

以上の操作により、Ｒ一体、Ｓ−体それぞれ、光学活性
なアルコールを得ることができる。

〔発明の効果〕

この発明の効果を列挙すれば、以下のとおりである。

■　実質上水分の存在しない条件で反応を行うことから
、不必要なエステルの加水分解が殆ど起こらない。

■　酵素の回収、再使用が容易に行える。

■　反応が比較的低温で、なおかつ開放系で行えるため
、特別の装置、材料を必要としない。

■　−段階の反応で高純度の光学活性体を得ることがで
きる。

■　水を必要としないため、生化学反応にも拘わらず基
質濃度を高くでき、基質に対して大容量の反応容器を必
要としない。

〔実施例〕

次に本発明を実施例によって、更に詳しく説明するが、
本発明はこれらの実施例によって限定されるものではな
い。

・　実施例１ 酵素（天野製薬、リパーゼ「アマノ、、ｌＰ）２０ｇ、
（Ｒ，Ｓ）　−１−フェニルエチルアルコール２４．４
ｇ　（０，２ｍｏｌ）、およびラウリンａ４４．１　ｇ
　（０，２２ｍｏｌ）を三ロフラスコに入れ、３５℃で
９日間攪拌して反応を行った。反応停止後、濾過により
酵素を除き、これをトルエンで洗浄し、洗液を濾液に加
え、次いで減圧薫留を行った。沸点５２〜６２℃／　３
　ｍｍＨｇで５−（−）−１−フェニルエチルアルコー
ル１６．７　ｇ（収率６８．５％、〔α）　Ｄ−−２８
，９”　（ｎｅａｔ））を得た。

釜残をカラムクロマトグラフィーにかけ、Ｒ−（＋）−
１−フェニルエチルラウレートを得た。

次に通常の方法で加水分解し、Ｒ−（＋）−１−フェニ
ルエチルアルコール４．７９ｇ　　（収率１９．６％、
〔α〕。＝　　３９．９　”　（ｎｅａｔ））を得た。

実施例２ 実施例１の方法に準じて、（Ｒ，Ｓ）　−４−（２−ヒ
ドロキシエチル）−４゛　　−オクチルビフェニル１２
．４ｇをラウリン酸８．８ｇによるエステル合成反応に
よって光学分割したところ、５−（−）−４−（２−ヒ
ドロキシエチル）−４゛　−オクチルビフェニル４．６
ｇ　（収率３７．２％、〔α）Ｄ＝　　３．２’（ｃｌ
、ｏ、　）ルエン））、およびＲ−（＋）−４−（２−
ドデカノイルオキシエチル）−４゛　−オクチルビフェ
ニル５．４ｇを得た。これを通常の方法で加水分解して
、Ｒ−（＋）−４−（２−ヒドロキシエチル）−４゛　
−オクチルビフェニル３．０ｇ　（収率２４．２％、　
〔α〕。＝”　１５．４　＠（ｃｌ、Ｏｒ　）ルエン）
）を得た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（１） （Ｘ＾１、Ｘ＾２、Ｘ＾３、Ｘ＾４、Ｘ＾５は、水素原
   子、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、
   アミノ基、アルキルアミノ基、アリールオキシ基、▲数
   式、化学式、表等があります▼、および炭素数１〜２０
   の アルキル基もしくはアルコキシ基の群から選ばれ、Ｙは
   、ハロゲン原子、アルキル基、シアノ基、トリフルオロ
   メチル基の群から選ばれ、Ｚ＾１、Ｚ＾２、Ｚ＾３、Ｚ
   ＾４、Ｚ＾５は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、
   トリフルオロメチル基、アミノ基、アルキルアミノ基、
   および炭素数１〜２０のアルキル基もしくはアルコキシ
   基の群から選ばれ、Ｒは炭素数１〜２０のアルキレン基
   であり、ｎは、０または１である。）で表される（Ｒ、
   Ｓ）−アルコールに作用して、Ｒ−体およびＳ−体のど
   ちらか一方のアルコールと優先的にカルボン酸と不斉エ
   ステル合成反応させる能力を有する酵素の存在下に、実
   質的に水分の存在しない条件下で、 前記（Ｒ、Ｓ）−アルコールと、前記カルボン酸を有機
   溶媒中で反応させエステル合成反応を行い、Ｒ−体、お
   よびＳ−体のどちらか一方に富む光学活性なアルコール
   とエステルに分割することを特徴とする生化学的手法に
   よる光学活性なアルコールおよびエステルの製造法。