JPH03109373A - １，４―ジヒドロピリジン化合物 - Google Patents
１，４―ジヒドロピリジン化合物Info
- Publication number
- JPH03109373A JPH03109373A JP24703989A JP24703989A JPH03109373A JP H03109373 A JPH03109373 A JP H03109373A JP 24703989 A JP24703989 A JP 24703989A JP 24703989 A JP24703989 A JP 24703989A JP H03109373 A JPH03109373 A JP H03109373A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- dihydropyridine
- compound shown
- methyl ester
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
この発明は、筋の収縮に関するＣａの流れに影響を及ば
ず薬物として知られている、新規な１．４−ジヒドロピ
リジン化合物を提供するものである。
ず薬物として知られている、新規な１．４−ジヒドロピ
リジン化合物を提供するものである。
（従来の技術）
１．４−ジヒドロピリジン化合物の中、４−ニトロ置換
フェニル−２，６−シメチルー１．４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステルが、１８８
７年に公知になっている。（Ｃｈｅｍ、 Ｂｅｒ、ＶＯ
ｌ、２０）％一般名二フェジピンとして知られている４
−（２°−ニトロフェニル）−２，６，−ジメチル−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチ
ルエステルが冠血管拡張作用、全末梢血管抵抗の減少、
抗高血圧作用、心筋酸素需要のバランス改善、細胞内Ｃ
ａ過負荷による動脈壁へのＣａ沈着抑制作用を示す薬剤
として疾病の治療に使用されている。更に、この薬物と
構造類似の薬物で、一般名塩酸二カルジピンと呼ばれて
いる ４−（３’ −二トロフェニル）−２，６−シメ
チルー１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸３−メチルエステル− ミノ）エチルエステル塩酸塩が冠血管、脳血管の拡張作
用を示し、脳血流障害、高血圧症の治療に使用されてい
る。しかしながら、時に、頻脈、発汗、頭痛、のぼせ、
めまい、どうき等の好ましくない副作用が現れることが
あり、主作用を投与後できるだけ長時間持続させ、副作
用を少なくした化合物を見つけ出すために、数多くの化
合物が合成され、活性試験に供せられ、試行錯誤を繰り
返しながら、よりすぐれた化合物の創製が行われている
現状にある。
フェニル−２，６−シメチルー１．４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステルが、１８８
７年に公知になっている。（Ｃｈｅｍ、 Ｂｅｒ、ＶＯ
ｌ、２０）％一般名二フェジピンとして知られている４
−（２°−ニトロフェニル）−２，６，−ジメチル−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチ
ルエステルが冠血管拡張作用、全末梢血管抵抗の減少、
抗高血圧作用、心筋酸素需要のバランス改善、細胞内Ｃ
ａ過負荷による動脈壁へのＣａ沈着抑制作用を示す薬剤
として疾病の治療に使用されている。更に、この薬物と
構造類似の薬物で、一般名塩酸二カルジピンと呼ばれて
いる ４−（３’ −二トロフェニル）−２，６−シメ
チルー１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸３−メチルエステル− ミノ）エチルエステル塩酸塩が冠血管、脳血管の拡張作
用を示し、脳血流障害、高血圧症の治療に使用されてい
る。しかしながら、時に、頻脈、発汗、頭痛、のぼせ、
めまい、どうき等の好ましくない副作用が現れることが
あり、主作用を投与後できるだけ長時間持続させ、副作
用を少なくした化合物を見つけ出すために、数多くの化
合物が合成され、活性試験に供せられ、試行錯誤を繰り
返しながら、よりすぐれた化合物の創製が行われている
現状にある。
（本発明が解決しようとする問題点）
本発明は、式（Ｉ）で示される新しい１．４−ジヒドロ
ピリジン化合物を提供せんとするものである。即ち、 式 又は異なりてアルキル基、置換基を有しても良いアラル
キル基を、Ｒは低級アルキル基を示す）で示される１、
４−ジヒドロピリジン化合物が提供される。
ピリジン化合物を提供せんとするものである。即ち、 式 又は異なりてアルキル基、置換基を有しても良いアラル
キル基を、Ｒは低級アルキル基を示す）で示される１、
４−ジヒドロピリジン化合物が提供される。
（問題を解決するための手段）
本発明が提供する上記式（Ｔ）で示される化合物は、次
のようにして造られる。
のようにして造られる。
式（Ｔｌ）
（式中Ｂは水素、あるいは置換基を有しても良いフェニ
ル基を示し、Ａ、Ｒは前記と同じ）で示される化合物に
式（ＩＩＩ） ｐ′ （式中Ａは置換基を有しているフェニル基、ヘテロ原子
を構成員とする芳香環を、Ｒ’ Ｒ”は同一（式中Ｒ’
Ｒ”は前記と同じ） で示されるアミノアルコール又はそのアルカリ金属基を
反応させることによって造られる。反応はベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ヘキサン、など反応に関与しない溶媒中炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、ナトリウム、カリウムなどの存在又は
不存在下で室温或は加熱して行われる。
ル基を示し、Ａ、Ｒは前記と同じ）で示される化合物に
式（ＩＩＩ） ｐ′ （式中Ａは置換基を有しているフェニル基、ヘテロ原子
を構成員とする芳香環を、Ｒ’ Ｒ”は同一（式中Ｒ’
Ｒ”は前記と同じ） で示されるアミノアルコール又はそのアルカリ金属基を
反応させることによって造られる。反応はベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ヘキサン、など反応に関与しない溶媒中炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、ナトリウム、カリウムなどの存在又は
不存在下で室温或は加熱して行われる。
式（ｎ）においてＢがＨである化合物は、置換又は、置
換されていないフェニルである化合物を合成した後、こ
れを加水分解することによって造られる。かくして得ら
れるカルボン酸化合物はＮ、Ｎ−ジシクロへキシルカル
ボジイミドのような縮合剤を用いて式（ＩＩＩ）の化合
物と反応させることにより同様にエステル化物を得るこ
とができる。
換されていないフェニルである化合物を合成した後、こ
れを加水分解することによって造られる。かくして得ら
れるカルボン酸化合物はＮ、Ｎ−ジシクロへキシルカル
ボジイミドのような縮合剤を用いて式（ＩＩＩ）の化合
物と反応させることにより同様にエステル化物を得るこ
とができる。
また原料として用いられる式（Ｕ）で示される化合物は
、置換ベンズアルデヒド、アセト酢酸フェニルエステル
、−一アミノクロトン酸エステルの反応により造られる
。
、置換ベンズアルデヒド、アセト酢酸フェニルエステル
、−一アミノクロトン酸エステルの反応により造られる
。
以下本発明を更に具体的に説明するために実施例を記述
する。
する。
各実施例において得た化合物は次に記載する方法で薬理
活性を測定した。
活性を測定した。
ラット胸部大動脈の弛緩作用
体！１３００〜４００ｇのウィスター系ラットを頚動脈
放血により致死させ、直ちに胸部大動脈を摘出した。こ
れを螺旋条片（２ｍｍＸ２０ｍｍ）標本とし、３７℃に
保温し９５％酸素と５％炭酸ガスからなる混合ガスを通
気した栄養液を２０ｍ！満たしたマグヌス管中に１．Ｏ
ｇの張力を負荷して懸垂した。
放血により致死させ、直ちに胸部大動脈を摘出した。こ
れを螺旋条片（２ｍｍＸ２０ｍｍ）標本とし、３７℃に
保温し９５％酸素と５％炭酸ガスからなる混合ガスを通
気した栄養液を２０ｍ！満たしたマグヌス管中に１．Ｏ
ｇの張力を負荷して懸垂した。
標本を５０ｍＭのカリウム液で収縮させた後被験化合物
を累積的に適用し弛緩度、を測定し、ｆ＆後に塩酸ババ
ベリン（ｔｏ−’Ｍ）を適用し最大弛緩値を求めた。最
大弛緩値を１００％とし、５０％弛緩させるのに必要な
被験化合物の濃度（ＩＣ，。）を累積的用量作用曲線よ
り算出した。
を累積的に適用し弛緩度、を測定し、ｆ＆後に塩酸ババ
ベリン（ｔｏ−’Ｍ）を適用し最大弛緩値を求めた。最
大弛緩値を１００％とし、５０％弛緩させるのに必要な
被験化合物の濃度（ＩＣ，。）を累積的用量作用曲線よ
り算出した。
実施例１
６０％油性水素化ナトリウム０．９０ｇを乾燥テトラハ
イドロ７ラン２０ｍ１に懸濁し、これに水冷下で１−（
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−ｔ−ハイドロキシ
メチルシクロヘキサン５．５７ｇを加えた後室温で３０
分間撹拌した。続いて水冷下で２．６−シメチルー４−
（２’ 、３’ジクロロフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メチルエステル
−５−ｐ−メチルフェニルエステル６．６９ｇを添加し
、二日間室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して残
さをクロロホルムに溶解し、希塩酸、水で洗浄しｔ；。
イドロ７ラン２０ｍ１に懸濁し、これに水冷下で１−（
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−ｔ−ハイドロキシ
メチルシクロヘキサン５．５７ｇを加えた後室温で３０
分間撹拌した。続いて水冷下で２．６−シメチルー４−
（２’ 、３’ジクロロフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−メチルエステル
−５−ｐ−メチルフェニルエステル６．６９ｇを添加し
、二日間室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して残
さをクロロホルムに溶解し、希塩酸、水で洗浄しｔ；。
更に炭酸水素ナトリウム溶液、水洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後溶媒を減圧濃縮し残さをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付した。トルエン−酢酸エチ
ルを溶離液として２．６−シメチルー４− （２’ 、
３°−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３゜５−シカフレポン酸３−メチルエステル−−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチルクロヘキシル〕メ
チルエステルを得た。
ネシウムで乾燥後溶媒を減圧濃縮し残さをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付した。トルエン−酢酸エチ
ルを溶離液として２．６−シメチルー４− （２’ 、
３°−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３゜５−シカフレポン酸３−メチルエステル−−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチルクロヘキシル〕メ
チルエステルを得た。
融点１５１〜１５４℃
このものをイソプロピルエーテル中で塩酸塩にすると融
点１３８〜１４０℃を示す１／２イソグロビルエーテル
付加物を得た。（表中実施例Ｉの化合物） 同様にして表中実施例２から１２までの化合物を得 Ｉ
こ 。
点１３８〜１４０℃を示す１／２イソグロビルエーテル
付加物を得た。（表中実施例Ｉの化合物） 同様にして表中実施例２から１２までの化合物を得 Ｉ
こ 。
実施例１３
２、６−シメチルー４−（３’−ピリジル）−ｌ。
４−ジヒドロピリジン−３．５−ジカルボン酸モノメチ
ルエステル１．Ｏｇ，ｌ − （Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノメチル）−１−ハイドロキシメチルシクロヘキサン０
．６２ｇ，ピリジン３ｍｌの混合物にＮ，Ｎ’ −ジシ
クロヘキシルカルボジイミド０、７５ｇを加えた後８０
℃で１時間撹拌した。
ルエステル１．Ｏｇ，ｌ − （Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノメチル）−１−ハイドロキシメチルシクロヘキサン０
．６２ｇ，ピリジン３ｍｌの混合物にＮ，Ｎ’ −ジシ
クロヘキシルカルボジイミド０、７５ｇを加えた後８０
℃で１時間撹拌した。
冷却後、トルエンを加え希塩酸でｐＨ２とし３０分間水
冷撹拌した後不溶物を濾別した。水層を分取し希水酸化
ナトリウム水溶液でアルカリ性とし酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を水洗し無水硫酸マグネシウム乾燥後
溶媒を減圧濃縮し、残さにイソプロピルエーテルを加え
結晶を濾取して２、６−シメチルー４−（３″ −ピリ
ジル）−１。
冷撹拌した後不溶物を濾別した。水層を分取し希水酸化
ナトリウム水溶液でアルカリ性とし酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を水洗し無水硫酸マグネシウム乾燥後
溶媒を減圧濃縮し、残さにイソプロピルエーテルを加え
結晶を濾取して２、６−シメチルー４−（３″ −ピリ
ジル）−１。
４−ジヒドロピリジン−３．５−ジカルボン酸３−メチ
ルニスデル−５− （１− （Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノメチル）シクロヘキシル〕メチルエステル１．
１８ｇを得た。
ルニスデル−５− （１− （Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノメチル）シクロヘキシル〕メチルエステル１．
１８ｇを得た。
融点１７０〜１７３℃
このものの塩酸塩は吸湿性が強い７オーム状物であった
。（表中実施例１３の化合物） 同様にして表中実施例１４から１９の化合物を得Ｉこ
。
。（表中実施例１３の化合物） 同様にして表中実施例１４から１９の化合物を得Ｉこ
。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａは置換基を有しているフェニル基、ヘテロ原子
を有する芳香環を、Ｒ′、Ｒ″は同一又は異なりてアル
キル基、置換基を有しても良いアラルキル基を、Ｒは低
級アルキル基を示す） で示される１，４−ジヒドロピリジン化合物及びその塩
。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24703989A JPH03109373A (ja) | 1989-09-22 | 1989-09-22 | １，４―ジヒドロピリジン化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24703989A JPH03109373A (ja) | 1989-09-22 | 1989-09-22 | １，４―ジヒドロピリジン化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03109373A true JPH03109373A (ja) | 1991-05-09 |
Family
ID=17157507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24703989A Pending JPH03109373A (ja) | 1989-09-22 | 1989-09-22 | １，４―ジヒドロピリジン化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH03109373A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0479665A3 (en) * | 1990-10-05 | 1992-07-08 | Teikoku Chemical Industries Co., Ltd. | 1,4-dihydropyridine derivatives, method for preparing the same and use thereof |
-
1989
- 1989-09-22 JP JP24703989A patent/JPH03109373A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0479665A3 (en) * | 1990-10-05 | 1992-07-08 | Teikoku Chemical Industries Co., Ltd. | 1,4-dihydropyridine derivatives, method for preparing the same and use thereof |
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