JPH05239004A - ロイコトリエンｂ４拮抗物質 - Google Patents

ロイコトリエンｂ４拮抗物質

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JPH05239004A
JPH05239004A JP4164065A JP16406592A JPH05239004A JP H05239004 A JPH05239004 A JP H05239004A JP 4164065 A JP4164065 A JP 4164065A JP 16406592 A JP16406592 A JP 16406592A JP H05239004 A JPH05239004 A JP H05239004A
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JP
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lower alkyl
chr
coor
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JP4164065A
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Hideo Nagata
英夫 永田
Hajime Kawakami
肇 川上
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Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 潰瘍性大腸炎、乾癬もしくは喘息などの炎症
性疾患あるいはアレルギー性疾患の治療薬となり得るロ
イコトリエンＢ４拮抗物質を提供する。 【構成】 一般式 具体的には、例えば

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なロイコトリエンＢ
4 拮抗物質に関するものである。本発明のロイコトリエ
ンＢ4 拮抗物質は潰瘍性大腸炎、乾癬、もしくは喘息な
どの炎症性疾患またはアレルギー性疾患の治療において
有用である。
【０００２】
【従来の技術】ロイコトリエンＢ4 はアラキドン酸代謝
経路の生成物であり、白血球に対し強力な遊走作用及び
粘着作用を有し、さらに白血球の脱顆粒作用を有するこ
とが知られている。各種の炎症性疾患及びアレルギー性
疾患、例えば、乾癬、潰瘍性大腸炎、慢性関節リウマ
チ、痛風、アトピー性皮膚炎、ある種の呼吸器疾患が発
生した部位においては高いレベルのロイコトリエンＢ4
が検出されており、このことはロイコトリエンＢ4 が炎
症性疾患及びアレルギー性疾患に深くかかわっているこ
とを示唆している。また、心筋梗塞においても、梗塞巣
に高いレベルのロイコトリエンＢ4 が検出されており、
炎症を伴う梗塞巣の拡大とロイコトリエンＢ4 とのあい
だにも深いかかわりのあることが示唆されている。この
ようにロイコトリエンＢ4 は炎症の重要なメディエータ
ーであると考えられており、従って、ロイコトリエンＢ
4 拮抗物質は炎症性疾患に対し新しい治療薬として有用
であると考えられる。
【０００３】最近の研究により、ロイコトリエンＢ4 拮
抗作用を有する化合物がいくつか報告されている。例え
ば、 （１）特開昭62-195346 号公報には、一般式
【化２】 （２）特開昭63-188644 号公報には、一般式
【化３】 （３）特開昭63-188646 号公報には、一般式
【化４】 （４）特開平 1-121255 号公報には、一般式
【化５】 （５）特開昭64- 38045 号公報には、一般式
【化６】 （６）特表平 2-501734 号には、一般式
【化７】 で示される化合物が記載されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】前述のようにロイコト
リエンＢ4 は炎症の重要なメディエーターであると考え
られており、このロイコトリエンＢ4 に拮抗する化合物
は、今までとはまったく異なった作用機序による炎症性
疾患治療薬となりうると考えられる。本発明の目的は、
まさにこの点にあり、即ち、抗アレルギー剤、抗炎症
剤、潰瘍性大腸炎治療薬、乾癬治療薬または痛風治療薬
として有効な新規化合物を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、従来の化
合物とは異なった化学構造でロイコトリエンＢ4 に対す
る拮抗作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究をかさ
ねた結果、次の一般式（１）で表されるアミド化合物が
ロイコトリエンＢ4 拮抗作用を有することを見出し、本
発明を完成した。すなわち、本発明は一般式〔Ｉ〕
【化８】
【０００６】〔式中、Ａは低級アルキレン基を、Ｂはフ
ェニレン基または１〜２個の窒素原子と炭素原子よりな
る６員環ヘテロ芳香環を表す。ただし、Ｂは低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、水酸基、カルボキシル基、ニ
トロ基およびハロゲン原子の中から選ばれる１〜２個の
置換基によって置換されてもよい。Ｒ1 は低級アルキル
基を、Ｒ2 はヒドロキシル基または低級アルコキシ基
を、Ｒ3 及びＲ4 は各々独立して水素原子、低級アルキ
ル基、低級アルケニル基または低級アルキニル基を、Ｒ
5 は水素原子、低級アルキル基または低級ヒドロキシア
ルキル基を、Ｒ6 は式−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｒ6'（式中、Ｘは
フェニレン基または５〜６員環ヘテロ芳香環を表す。た
だし、Ｘは低級アルキル基、水酸基、カルボキシル基、
ニトロ基及びハロゲン原子の中から選ばれる１〜２個の
置換基によって置換されてもよい。Ｙは単結合または酸
素原子を、Ｚは単結合または低級アルキレン基を表す
（ただし、Ｙが酸素原子の時、Ｘはフェニレン基を、Ｚ
は低級アルキレン基を表す。）。 Ｒ6'は、 i）ＣＯＯＲ7 基、 ii）ＣＯＮＲ8 Ｒ9 基、 iii）ＣＯＮＨＣＨＲ20（ＣＨ2 ）n ＣＯＯＲ7 基、 iv）ＣＯＮＨＣＨＲ20（ＣＨ2 ）n ＣＯＮＲ8 Ｒ9 基、 v）ＣＯＮＨＣＨＲ20ＣＯＮＨＣＨＲ22ＣＯＯＲ7 基ま
たは vi）スルファモイル基 （式中、Ｒ7 は水素原子、ベンジル基、低級アルキル基
または５〜６員環アミノヘテロ芳香環で置換された低級
アルキル基を、Ｒ8 及びＲ9 は各々独立して水素原子、
低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、ヒドロキ
シエチルピリジル基またはヒドロキシエチルチアゾリル
基を、またはＲ8 とＲ9 の両者が結合する窒素原子と一
緒になって−ＮＲ8 Ｒ9 はピロリジノ基、ピペリジノ基
あるいはモルホリノ基を、Ｒ20は水素原子、水酸基、低
級アルキル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、ベ
ンジル基もしくはヒドロキシベンジル基を、またはＲ20
は水酸基、低級アルコキシ基、メルカプト基、メチルチ
オ基、アミノ基、インドリル基、イミダゾリル基、カル
ボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイ
ル基もしくはグアニジノ基で置換された低級アルキル基
を、ｎは０、１、２、３、４または５を、Ｒ22は水素原
子、低級アルキル基または低級ヒドロキシアルキル基を
表す。）を表す。）を表すか、または、Ｒ6 は i）ＣＨＲ20（ＣＨ2 ）n ＣＯＯＲ7 基、 ii）ＣＨ2 ＣＨＲ20ＣＯＯＲ7 基、 iii）ＣＨＲ20（ＣＨ2 ）n ＣＯＮＲ8 Ｒ9 基、 iv）ＣＨ2 ＣＨＲ20ＣＯＮＲ8 Ｒ9 基、 v）ＣＨＲ20（ＣＨ2 ）n ＯＨ基、 vi）ＣＲ20Ｒ22（ＣＨ2 ）n ＯＨ基 vii）ＣＨ2 ＣＨＲ20ＯＨ基または viii）ＣＨＲ20ＣＯＮＨＣＨＲ22ＣＯＯＲ7 基 （式中、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ20、Ｒ22及びｎは前記と
同じ意味を表す。）を表すが、Ｒ5 とＲ6 は両者の結合
する窒素原子と一緒になって−ＮＲ5 Ｒ6 はアゼチジノ
基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ホモピペリジノ基を
形成することができる。また、これらの基は、水酸基、
低級ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、低級アル
コキシカルボニル基及びベンジルオキシカルボニル基の
中から選ばれる１〜２個の置換基によって置換されても
よい。] で示される新規なアミド化合物またはその塩に
関するものである。
【０００７】本発明において、「低級アルキレン基」と
しては、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テ
トラメチレン、ペンタメチレン、１−メチルエチレン及
び２−エチルトリメチレン等の直鎖または分岐した炭素
数原子数１〜５のアルキレン基が挙げられる。
【０００８】「低級アルキル基」としては、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル及びネオペンチル等の
直鎖または分岐の炭素原子数１〜５のアルキル基が挙げ
られる。
【０００９】「低級アルケニル基」としては、例えばエ
テニル、１−メチルエテニル、１−エチルエテニル、１
−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−１−プロ
ペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２
−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１，２−
ジメチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニ
ル、３−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、２−メ
チル−１−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−
メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３
−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、
２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニ
ル、１−ぺンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル
及び４−ペンテニル等の直鎖または分岐の炭素原子数２
〜５のアルケニル基が挙げられる。
【００１０】「低級アルキニル基」としては、例えばエ
チニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−メチル
−２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−
ブチニル、３−メチル−１−ブチニル、１−メチル−２
−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１−ぺンチニ
ル、２−ペンチニル、３−ペンチニル及び４−ペンチニ
ル等の直鎖または分岐の炭素原子数２〜５のアルキニル
基が挙げられる。
【００１１】「低級アルコキシ基」としては、例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブ
トキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ｓｅｃ−ペント
キシ及びネオペントキシ等の直鎖または分岐の炭素原子
数１〜５のアルコキシ基が挙げられる。
【００１２】「低級ヒドロキシアルキル基」としては、
例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−
ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシイソプロピル、４
−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシイソブチル、３−
ヒドロキシ−ｓｅｃ−ブチル、４−ヒドロキシイソペン
チル及び３−ヒドロキシネオペンチル等の直鎖または分
岐の炭素原子数１〜５のヒドロキシアルキル基が挙げら
れる。
【００１３】「低級アルコキシカルボニル基」として
は、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−
ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、
ペントキシカルボニル、イソペントキシカルボニル、ｓ
ｅｃ−ペントキシカルボニルまたはネオペントキシカル
ボニル等のアルコキシ部分が直鎖または分岐の炭素原子
数１〜５のアルコキシカルボニル基が挙げられる。
【００１４】「フェニレン基」としては、例えばｍ−フ
ェニレンまたはｐ−フェニレンが挙げられる。
【００１５】「１〜２個の窒素原子と炭素原子からなる
６員環ヘテロ芳香環」としては、例えばピリジンジイ
ル、ピラジンジイル及びピリミジンジイルなどの二価の
単環式複素芳香族基が挙げられる。
【００１６】「５〜６員環ヘテロ芳香環」としては、例
えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子及び酸化された窒素
原子（Ｎ→Ｏ）のうちの１〜３個のヘテロ原子を含む二
価の単環式複素芳香族基が挙げられ、さらに具体的に
は、例えば２、６−ピリジンジイル及び式(i) 〜(viii)
で表される基を例示することができる。
【化９】
【００１７】「５〜６員環アミノヘテロ芳香環」として
は、例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子及び酸化され
た窒素原子（Ｎ→Ｏ）のうちの１〜３個のヘテロ原子を
含む、アミノ基が置換した一価の単環式複素芳香族基が
挙げられ、さらに具体的には６−アミノ−２−ピリジ
ル、６−アミノ−２−ピラジルまたは２−アミノ−４−
チアゾリルを例示することができる。
【００１８】ヒドロキシフェニル基としては、２−ヒド
ロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基あるいは
４−ヒドロキシフェニル基が挙げられる。
【００１９】ヒドロキシベンジル基としては、２−ヒド
ロキシベンジル基、３−ヒドロキシベンジル基あるいは
４−ヒドロキシベンジル基が挙げられる。
【００２０】ハロゲン原子としては例えば、塩素、臭
素、フッ素原子が挙げられる。
【００２１】インドリル基としては、例えば２−インド
リル基、３−インドリル基が挙げられる。
【００２２】イミダゾリル基としては、例えば４−イミ
ダゾリル基が挙げられる。ヒドロキシエチルピリジル基
としては、例えば６−ヒドロキシエチル−２−ピリジル
基が挙げられる。ヒドロキシエチルチアゾリル基として
は、例えば４−ヒドロキシエチル−２−チアゾリル基が
挙げられる。
【００２３】一般式（Ｉ）で表される新規なアミド化合
物の塩としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸もし
くはリン酸などの鉱酸との塩、ギ酸、酢酸、フマル酸、
マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸もしく
はグルタミン酸などの有機カルボン酸との塩、メタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、ヒドロキシベンゼンスルホン酸もしくはジヒドロキ
シベンゼンスルホン酸などのスルホン酸との塩、ナトリ
ウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属との塩、カル
シウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ土類金属と
の塩、トリメチルアミン、トリエチルアミンもしくはピ
リジンなどの有機塩基との塩もしくはアンモニウム塩な
どが挙げられる。
【００２４】本発明化合物は光学活性体及び互変異性体
を包含するものであり、更にすべての水和物および結晶
形を包含するものである。
【００２５】本発明化合物は、以下に示す方法に従って
製造することができる。反応式
【００２６】
【化１０】
【００２７】
【化１１】
【００２８】
【化１２】
【００２９】〔式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1 、
Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6'及びＲ20は前記と同じ意
味を表し、Ｒ11はＲ6'と同じ意味を表すが、カルボキシ
ル基は含まない。 Ｒ12は i）Ｘ−Ｙ−Ｚ−ＣＯＯＲ7'基、 ii）Ｘ−Ｙ−Ｚ−ＣＯＮＨＣＨＲ20（ＣＨ2 ）n ＣＯＯ
Ｒ7'基、 iii）Ｘ−Ｙ−Ｚ−ＣＯＮＨＣＨＲ20ＣＯＮＨＣＨＲ22
ＣＯＯＲ7'基、 iv）ＣＨＲ20（ＣＨ2 ）n ＣＯＯＲ7'基、 v）ＣＨ2 ＣＨＲ20ＣＯＯＲ7'基または vi）ＣＨＲ20ＣＯＮＨＣＨＲ22ＣＯＯＲ7'基を表す。 （式中Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｒ20，Ｒ22及びｎは前記と同じ意味
を表し、Ｒ7'はＲ7 と同じ意味を表すが、水素原子は含
まない。） Ｒ13は i）Ｘ−Ｙ−Ｚ−ＣＯＯＨ基、 ii）Ｘ−Ｙ−Ｚ−ＣＯＮＨＣＨＲ20（ＣＨ2 ）n ＣＯＯ
Ｈ基、 iii）Ｘ−Ｙ−Ｚ−ＣＯＮＨＣＨＲ20ＣＯＮＨＣＨＲ22
ＣＯＯＨ基、 iv）ＣＨＲ20（ＣＨ2 ）n ＣＯＯＨ基、 v）ＣＨ2 ＣＨＲ20ＣＯＯＨ基または vi）ＣＨＲ20ＣＯＮＨＣＨＲ22ＣＯＯＨ基を表す。 （式中Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｒ20，Ｒ22及びｎは前記と同じ意味
を表す。） Ｒ14は i）（ＣＨ2 ）n ＣＯＯＲ7'基または ii）ＣＯＮＨＣＨＲ22ＣＯＯＲ7'基を表す。 （式中Ｒ7'，Ｒ22及びｎは前記と同じ意味を表す。） Ｒ15は i）ＣＯＯＲ7'基 ii）ＣＯＮＨＣＨＲ20（ＣＨ2 ）n ＣＯＯＲ7'基または iii）ＣＯＮＨＣＨＲ20ＣＯＮＨＣＨＲ22ＣＯＯＲ7'基
を表す。 （式中Ｒ7'，Ｒ20，Ｒ22及びｎは前記と同じ意味を表
す。） Ｒ16は i）ＣＯＯＨ基 ii）ＣＯＮＨＣＨＲ20（ＣＨ2 ）n ＣＯＯＨ基または iii）ＣＯＮＨＣＨＲ20ＣＯＮＨＣＨＲ22ＣＯＯＨ基を
表す。 （式中Ｒ20，Ｒ22及びｎは前記と同じ意味を表す。） Ｒ26は i）（ＣＨ2 ）n ＣＯＯＨ基または ii）ＣＯＮＨＣＨＲ22ＣＯＯＨ基を表す。 （式中Ｒ22及びｎは前記と同じ意味を表す。）
【００３０】Ａ法 一般式〔II〕、〔VII 〕で示される化合物を、縮合剤
（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、エチルジメ
チルアミノプロピルカルボジイミドヒドロクロリド等）
とヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて、三級アミン
（例えばトリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジ
ン等）の存在下に、一般式〔III 〕、〔VIII〕で示され
るアミンと、不活性有機溶媒（例えばジクロロメタンも
しくはジクロロメタンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
との混合溶媒等）中、冷却ないし加熱下で反応させるこ
とにより一般式〔IV〕、〔IX〕で表される新規なアミド
化合物を製造することができる。Ｒ20の置換基が本反応
に際して障害となる場合、例えばメルカプト基、カルボ
キシル基、アミノ基などを有する場合にはこれを適当な
保護基（例えばベンジル基、ベンジルオキシカルボニル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基など）であらかじめ保護
して反応させ、しかる後に保護基を除くことにより製造
することができる。なお、これらＲ20の置換基の保護、
脱保護の手段は通常のペプチド製造法においてひろく知
られている方法を用いることができ、当業者には容易に
実施可能である。
【００３１】Ｂ法 一般式〔II〕、〔VII 〕で示される化合物を酸クロリド
もしくは混合酸無水物とした後に、三級アミン（例えば
トリエチルアミン等）の存在下あるいは非存在下に一般
式〔III 〕あるいは〔VIII〕で示されるアミンを冷却な
いし加熱下でそのまま反応させるか、一般式〔III 〕あ
るいは〔VIII〕で表されるアミンを金属塩（例えばナト
リウム塩、カリウム塩等）として反応させることにより
前記一般式〔IV〕あるいは〔IX〕で表される新規なアミ
ド化合物を製造することができる。一般式〔II〕あるい
は〔VII 〕で示される化合物の酸クロリドへの変換は、
不活性溶媒中（例えばクロロホルム等）、もしくは無溶
媒でオキシ塩化リンあるいはチオニルクロリドなどと−
４０℃から混合物の沸点の範囲で反応させることにより
可能であり、混合酸無水物への変換は三級アミンの存在
下に不活性溶媒中（例えばクロロホルム等）、−４０℃
から溶媒の沸点の範囲でクロロ炭酸エステル（例えばク
ロロ炭酸エチル等）と反応させることにより可能であ
る。Ｒ20の置換基が本反応に際して障害となる場合、例
えばメルカプト基、カルボキシル基、アミノ基などを有
する場合にはこれを適当な保護基（例えばベンジル基、
ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル
基など）であらかじめ保護して反応させ、しかる後に保
護基を除くことにより製造することができる。なお、こ
れらＲ20の置換基の保護、脱保護の手段は通常のペプチ
ド製造法においてひろく知られている方法を用いること
ができ、当業者には容易に実施可能である。
【００３２】Ｃ法 Ａ法またはＢ法で得られる前記一般式〔Ｖ〕、〔IX〕あ
るいは〔ＸIII 〕で示されるエステル化合物を、水と混
和しうる溶媒（例えばテトラヒドロフラン、メタノー
ル、エタノール等）中、アルカリ（例えば水酸化ナトリ
ウム等）の水溶液を用いて加水分解することにより一般
式〔VI〕、〔Ｘ〕、〔ＸIV〕で表されるアミド化合物を
製造することができる。
【００３３】Ｄ法 一般式〔ＸＩ〕で示されるピリジン化合物を不活性溶媒
中（例えばジクロロメタン等）、酸化剤（例えばｍ−ク
ロロ過安息香酸等）で酸化することにより一般式〔ＸI
I〕で表されるＮ−オキシド化合物を製造することがで
きる。
【００３４】上記方法において用いた一般式〔III 〕及
び〔VIII〕で示されるアミンはそれ自体公知化合物であ
るか、もしくは公知の合成法、例えばゴトウジロウ、サ
カネカズオ、ナカイヨシハル、テラジツトム、ジャーナ
ル オブ アンチバイオティクス(J. Goto, K. Sakane,
Y. Nakai, T. Teraji, The journal of antibiotics)
,37,532(1984) 、Ｉ．センデス，Ｂ．Ｗ．ミューラ
ー，Ｗ．トシュ，ジャーナル オブ アンチバイオティ
クス(I. Csendes, B. W. Mueller, W. Tosch, Thejourn
al of antibiotics),36,1020(1983) 、特開昭５８−２
３６９７あるいは太田正樹、薬学雑誌、72,1536(1983)
に記載の方法等によって製造することができる。
【００３５】一般式〔ＶＩＩ〕で示される化合物は一般
式〔ＶＩ〕で示される化合物に含まれる。また、出発原
料として用いた一般式〔II〕（次式では（II−１）及び
（II−２）を示す）で示される化合物は以下の方法によ
って製造することができる。反応式
【化１３】
【００３６】〔式中、Ａ、Ｂ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、及び
Ｒ4 は前記と同じ意味を表し、Ｒ17は低級アルキル基を
表し、Ｒ18は低級アルキル基を表し、Ｈａｌは塩素原子
または臭素原子を表す。〕すなわち一般式〔ＸＶ〕で表
される化合物と一般式〔ＸVI〕で表される化合物を適当
な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中に
共存させ、塩基（例えば無水炭酸カリウム等）で処理す
ることにより一般式〔ＸVII 〕で表される化合物とし、
さらに必要に応じて一般式〔ＸＶ〕で表される化合物か
ら一般式〔ＸVII 〕で表される化合物を合成するのと同
様の方法により〔ＸVII 〕で表される化合物のＲ1 ＣＯ
−基に対しメタ位の水酸基をＲ18−Ｈａｌでアルキル化
して一般式〔ＸVIII〕で表される化合物へ誘導すること
ができる。その後に、一般式〔ＸVII 〕または一般式
〔ＸVIII〕のエステルを加水分解することにより一般式
〔II〕〔（II−１）及び（II−２）〕で表される化合物
を製造することができる。
【００３７】一般式〔ＸＶ〕で示される化合物は、それ
自体公知化合物であるか、もしくは公知の合成法、例え
ばボビク，ホルダー，リャンら，ジャーナル オブ メ
ディシナル ケミストリー(Bobik,Holder,Ryan et al.
, Journal of Medicinal Chemistry) ,20,1194(1977)
に記載の方法により製造できる化合物である。また一般
式〔ＸVI〕で示される化合物のうち、ＨａｌとＢとが同
一の炭素原子に結合しているものはそれ自体公知化合物
であるか、もしくは公知の合成法、例えばＪ．ハース
ト、Ｄ．Ｊ．ウィバレー、ジャーナル オブ ケミカル
ソサイアティー(J. Hurst, J. Wibberley, Journal o
f Chemical Society),1962,119に記載の方法により製造
できる化合物であり、ＨａｌとＢとが炭素２個以上を介
在して結合しているものは以下に示す方法によって製造
することができる。 反応式
【００３８】
【化１４】
【００３９】〔式中、Ａ、Ｂ、Ｈａｌは前記と同じ意味
を表し、Ｒ19は低級アルキル基を表す（ただしＢに結合
しているアルキル基Ｒ19は、Ｂに隣接する炭素原子上に
少なくとも１個の水素を有していなければならない）。
Ｒ21、Ｒ23はそれぞれ独立して水素原子もしくは低級ア
ルキル基を表す。Ｒ24は低級アルキル基を表す。Ｒ25は
低級アルキル基もしくはフェニル基を表す。〕
【００４０】式〔ＸVI〕で示される化合物のうちＨａｌ
とＢとが炭素原子２個を介在して結合しているものを製
造する場合には一般式〔ＸＸ〕で示されるカルボン酸を
原料とし、まず、カルボキシル基を４，４ジメチル−２
−オキサゾリンとして保護する。ついでＢに結合したア
ルキル基Ｒ19のＢに隣接する炭素原子上の水素について
塩基（例えばナトリウムアミド、ノルマルブチルリチウ
ム等）で脱プロトン化し、これを一般式〔ＸＸＩ〕で表
されるアルデヒドまたはケトンと反応させた後、水酸基
をＲ24−Ｈａｌでアルキル化し、さらにＲ17ＯＨで表さ
れるアルコ−ル溶媒中、ハロゲン化水素（塩化水素、臭
化水素等）で処理することにより製造することができ
る。
【００４１】また、式〔ＸVI〕で示される化合物のうち
ＨａｌとＢとが炭素原子３個以上を介在して結合してい
るものを製造する場合には、前記と同様に一般式〔Ｘ
Ｘ〕で表される化合物のカルボキシル基を保護し、アル
キル基Ｒ19のＢに隣接する炭素原子上の水素について脱
プロトン化した後、一般式〔ＸＸII〕で示されるアルキ
ルハライドと反応させてアルキル化する。さらにＲ17Ｏ
Ｈで表されるアルコ−ル溶媒中、ハロゲン化水素（例え
ば塩化水素、臭化水素等）で処理することにより製造す
ることができる。
【００４２】これらの反応に於いて、反応終了後は通常
の方法、例えば結晶化、クロマトグラフィーなどによっ
て生成物を単離精製することができる。再結晶溶媒とし
ては、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノー
ル等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル
溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒、トルエン等の芳香
族溶媒、アセトン等のケトン溶媒、ヘキサン等の炭化水
素溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化
炭化水素溶媒等またはこれらの混合溶媒等が挙げられ
る。
【００４３】上記製造方法によりたとえば以下の表に示
す新規なアミド化合物が得られる。
【００４４】
【表１】
【００４５】
【表２】
【００４６】
【表３】
【００４７】
【表４】
【００４８】
【表５】
【００４９】
【表６】
【００５０】
【表７】
【００５１】
【表８】
【００５２】
【表９】
【００５３】
【表１０】
【００５４】
【表１１】
【００５５】
【表１２】
【００５６】
【表１３】
【００５７】
【表１４】
【００５８】
【表１５】
【００５９】
【表１６】
【００６０】
【表１７】
【００６１】
【表１８】
【００６２】
【表１９】
【００６３】
【表２０】
【００６４】
【表２１】
【００６５】
【表２２】
【００６６】
【表２３】
【００６７】
【表２４】
【００６８】
【表２５】
【００６９】
【表２６】
【００７０】
【表２７】
【００７１】
【表２８】
【００７２】
【表２９】
【００７３】
【表３０】
【００７４】
【表３１】
【００７５】
【表３２】
【００７６】
【表３３】
【００７７】
【表３４】
【００７８】
【表３５】
【００７９】
【表３６】
【００８０】
【表３７】
【００８１】
【表３８】
【００８２】
【表３９】
【００８３】
【表４０】
【００８４】
【表４１】
【００８５】
【表４２】
【００８６】
【表４３】
【００８７】
【表４４】
【００８８】
【表４５】
【００８９】
【表４６】
【００９０】
【表４７】
【００９１】
【発明の効果】前記一般式〔Ｉ〕で表される本発明のア
ミド化合物は、潰瘍性大腸炎、乾癬、痛風、喘息または
アトピー性皮膚炎などの炎症性疾患またはアレルギー性
疾患の治療薬として理想的な薬理作用を有することが明
らかとなった。即ち、Boyden法に準じた試験の結果、ロ
イコトリエンＢ4 によって誘発される白血球の遊走を本
発明化合物が抑制したことから、本発明化合物はロイコ
トリエンＢ4 拮抗作用を有し、潰瘍性大腸炎、乾癬、喘
息またはアトピー性皮膚炎などの炎症性疾患またはアレ
ルギー性皮膚炎の治療薬として有用であることがわかっ
た。前記一般式〔Ｉ〕で表される本発明化合物及びその
塩は、これを医薬として用いるにあたり経口的または非
経口的に投与することができる。すなわち通常用いられ
る投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、縣
濁液等のかたちで経口的に投与することができ、あるい
はその溶液、乳剤、縣濁液等の液剤のかたちにしたもの
を注射のかたちで非経口投与することができる。坐剤の
かたちで直腸投与することもできる。さらには経皮的に
適用することも可能である。また、前記の適当な投与剤
形は許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤な
どに活性化合物を配合することにより製造することがで
きる。また、注射剤型で用いる場合には許容される緩衝
剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。投
与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態によって
異なるが、通常は成人に対し一日あたり約１〜２０００
ｍｇ、好ましくは２０〜１０００ｍｇを一回または数回
に分けて投与することができる。
【００９２】
【実施例】以下に実施例及び参考例により本発明を説明
するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではな
い。
【００９３】参考例１ ５−エチル−２，４−ジヒドロキシアセトフェノン
（０．９７ｇ，５．０ｍｍｏｌ）と６−ブロモメチルピ
リジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．３８ｇ，
５，８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）
に溶解させ、無水炭酸カリウム（４８０ｍｇ）を加え、
室温で１６時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチ
ル（１００ｍｌｘ３）で抽出した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的の
６−〔（４−アセチル−２−エチル−５−ヒドロキシフ
ェノキシ）メチル〕ピリジン−２−カルボン酸メチルエ
ステルを得た。
【００９４】参考例２ ６−〔（４−アセチル−２−エチル−５−ヒドロキシフ
ェノキシ）メチル〕ピリジン−２−カルボン酸メチルエ
ステル（３８ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷攪拌下に１Ｎの水酸化ナトリウム水
溶液（１ｍｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、氷
冷攪拌下に０．１Ｎの硫酸水素カリウム水溶液でｐＨを
２とした。析出した白色結晶を瀘取し、水で洗浄した
後、減圧乾燥させ目的の６−〔（４−アセチル−２−エ
チル−５−ヒドロキシフェノキシ）メチル〕ピリジン−
２−カルボン酸を得た。
【００９５】参考例３ ３−ｎ−プロピル−２，４−ジヒドロキシアセトフェノ
ン（８１６ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０
ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下に金属ナトリウム（１０４
ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分同温度にて攪
拌した後これを減圧濃縮し、減圧乾燥した。得られた３
−ｎ−プロピル−２，４−ジヒドロキシアセトフェノン
のナトリウム塩をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に
溶解させ、これを６−ブロモメチルピリジン−２−カル
ボン酸メチルエステル（９２０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）
のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に室温で加
え、同温度で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、１Ｎ
の硫酸水素カリウム水溶液でｐＨを３とし、酢酸エチル
（１００ｍｌｘ３）で抽出した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的の６
−〔（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピ
ルフェノキシ）メチル〕ピリジン−２−カルボン酸メチ
ルエステルを得た。
【００９６】参考例４ 参考例２の方法に従い６−〔（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチル〕ピリジ
ン−２−カルボン酸メチルエステルを加水分解すること
により目的の６−〔（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチル〕ピリジン−２−
カルボン酸を得た。
【００９７】参考例５ ６−〔（４−アセチル−２−エチル−５−ヒドロキシフ
ェノキシ）メチル〕ピリジン−２−カルボン酸メチルエ
ステル（５００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル
（５ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍ
ｌ）溶液に無水炭酸カリウム（１ｇ）を加え、７０℃で
２時間反応させた。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽
出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させた。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、目的の６−〔（４
−アセチル−２−エチル−５−メトキシフェノキシ）メ
チル〕ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得
た。
【００９８】参考例６ 参考例２の方法に従い、６−〔（４−アセチル−２−エ
チル−５−メトキシフェノキシ）メチル〕ピリジン−２
−カルボン酸メチルエステルを加水分解することにより
６−〔（４−アセチル−２−エチル−５−メトキシフェ
ノキシ）メチル〕ピリジン−２−カルボン酸を得た。
【００９９】参考例７ 参考例５の方法に従い、６−〔（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−ｎ−プロピルフェノキシ）メチル〕ピリ
ジン−２−カルボン酸メチルエステルより目的の６−
〔（４−アセチル−２−ｎ−プロピル−３−メトキシフ
ェノキシ）メチル〕ピリジン−２−カルボン酸メチルエ
ステルを得た。
【０１００】参考例８ 参考例２の方法に従い、６−〔（４−アセチル−２−ｎ
−プロピル−３−メトキシフェノキシ）メチル〕ピリジ
ン−２−カルボン酸メチルエステルを加水分解すること
により目的の６−〔（４−アセチル−２−ｎ−プロピル
−３−メトキシフェノキシ）メチル〕ピリジン−２−カ
ルボン酸を得た。以下の表に参考例１から８までの各化
合物の構造並びに1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータを示
す。
【０１０１】
【表４８】
【０１０２】
【表４９】
【０１０３】
【表５０】
【０１０４】
【表５１】
【０１０５】参考例９（一般式〔XVI 〕で表される化合
物の製造例） ６−メチルピリジン−２−カルボン酸（１３．７ｇ，１
００ｍｍｏｌ）とチオニルクロライド（４０ｍｌ）を７
０℃で１時間反応させる。過剰のチオニルクロライドを
減圧下に留去し、ジクロロメタン（４０ｍｌ）を加え
る。このジクロロメタン液を２−アミノ−２−メチル−
プロパノール（３６．０ｇ，４００ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン溶液に加えて攪拌する。反応液を水で洗浄し、
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製し、アミド体を得る。これを再びジクロロメタ
ンに溶解させ、チオニルクロライドを加えて４，４−ジ
メチル−２−オキサゾリン保護体とする。保護体（９５
０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を無水のテトラヒドロフランに溶
解させ、−７８℃に冷却下、ｎ−ブチルリチウム（５．
３ｍｍｏｌ）で処理し、クロロエチルフェニルエーテル
（７８２ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を加える。生成するアルキ
ル化体を精製後、塩化水素で飽和させたエチルアルコー
ルで処理すると６−（３−クロロプロピル）ピリジン−
２−カルボン酸エチルエステルが得られる。
【０１０６】参考例１０（一般式（II）で表される化合
物の製造例） 参考例９で得られる６−（３−クロロプロピル）ピリジ
ン−２−カルボン酸エチルエステルと５−エチル−２，
４−ジヒドロキシアセトフェノンを参考例１の方法に従
って反応させ、ついで参考例２の方法に従って加水分解
すると６−〔３−（４−アセチル−２−エチル−５−ヒ
ドロキシフェノキシ）プロピル〕ピリジン−２−カルボ
ン酸が得られる。
【０１０７】実施例１ ６−〔（４−アセチル−２−エチル−５−ヒドロキシフ
ェノキシ）メチル〕ピリジン−２−カルボン酸（６３ｍ
ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４０ｍ
ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（３０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、２−アミノチ
アゾール−４−カルボキサミド（３５ｍｇ，０．２４ｍ
ｇ）、トリエチルアミン（２０ｍｇ，０．２０ｍｍｏ
ｌ）の混合物を塩化メチレン（２ｍｌ）とジメチルホル
ムアミド（２ｍｌ）の混合溶媒中、室温で４４時間攪拌
した。反応液を水で希釈し、酢酸エチル（８０ｍｌｘ
３）で抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させ、減圧濃縮して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的の２
−〔６−〔（４−アセチル−２−エチル−５−ヒドロキ
シフェノキシ）メチル〕ピリジン−２−カルボキサミ
ド〕チアゾール−４−イルカルボキサミドを得た。
【０１０８】実施例２〜３５、６２、８８、９０、９２ 実施例１の操作に従って、標題の化合物を得た。
【０１０９】実施例３６ 実施例１４で得られた２−〔６−〔（４−アセチル−２
−エチル−５−ヒドロキシフェノキシ）メチル〕ピリジ
ン−２−カルボキサミド〕チアゾール−４−イルカルボ
ン酸エチルエステル（２４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を
メタノール（１．５ｍｌ）中に縣濁させ、０．５Ｎの水
酸化ナトリウム水溶液を１．０ｍｌ加えた。混合物を室
温で２時間攪拌した後、０．５Ｎの硫酸水素カリウム溶
液で酸性とし、析出した結晶を瀘取し、水で洗浄し、乾
燥させ、目的の２−〔６−〔（４−アセチル−２−エチ
ル−５−ヒドロキシフェノキシ）メチル〕ピリジン−２
−カルボキサミド〕チアゾール−４−イルカルボン酸を
得た。
【０１１０】実施例３７〜５２、６１、８７、８９、９
１ 実施例３６の操作に従って加水分解することにより表題
の化合物を得た。
【０１１１】実施例５４〜５６、６４、６７、６８、７
０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８
６、９４、９６、１００、１０２、１０４、１０６、１
０８、１１２、１１４〜１２１、１２３、１２６、１２
７、１３８、１４１ 実施例１の操作に従って、表題の化合物を得た。
【０１１２】実施例５３、５７〜６０、６３、６５、６
９、７１、７３、７５、７７、７９８１、８３、８５、
９３、９５、９９、１０１、１０５、１０７、１１１、
１１３、１２２、１３０ 実施例３６の操作に従って加水分解することにより表題
の化合物を得た。
【０１１３】実施例９８ ２−〔６−〔（４−アセチル−２−エチル−５−ヒドロ
キシフェノキシ）メチル〕ピリジン−２−カルボキサミ
ド〕ピリジン−６−イルカルボン酸エチルエステル（２
８０ｍｇ、０．６０ｍＭ）をジクロロメタン５ｍｌに溶
解させ、室温にてｍ−クロロ過安息香酸（１２４ｍｇ、
０．７２ｍＭ）を加え、１６時間室温攪拌した。反応修
了後、反応液を亜硫酸ナトリウム−重曹水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、濾過、溶媒留去し、目的の２
−〔６−〔（４−アセチル−２−エチル−５−ヒドロキ
シフェノキシ）メチル〕ピリジン−２−カルボキサミ
ド〕ピリジン−Ｎ−オキシド−６−イルカルボン酸エチ
ルエステルを得た。
【０１１４】実施例１１０、１２５、１２９、１３１、
１３４、１３６、１３９、１４２ 実施例９８の操作に従って表題の化合物を得た。
【０１１５】実施例９７、１０９、１２４、１２８、１
３２、１３３、１３５、１３７、１４０ 実施例３６の操作に従って加水分解することにより表題
の化合物を得た。
【０１１６】実施例１４３〜１７８、２１２、２１４、
２１６、２１８、２２２、２２５、２２６ 実施例１の操作に従って、表題の化合物を得た。
【０１１７】実施例１７９〜２１１、２１３、２１５、
２２３、２２４ 実施例３６の操作に従って加水分解することにより表題
の化合物を得た。
【０１１８】以下の表に実施例１から２２６までの各化
合物の構造並びに1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータを示
す。
【表５２】
【０１１９】
【表５３】
【０１２０】
【表５４】
【０１２１】
【表５５】
【０１２２】
【表５６】
【０１２３】
【表５７】
【０１２４】
【表５８】
【０１２５】
【表５９】
【０１２６】
【表６０】
【０１２７】
【表６１】
【０１２８】
【表６２】
【０１２９】
【表６３】
【０１３０】
【表６４】
【０１３１】
【表６５】
【０１３２】
【表６６】
【０１３３】
【表６７】
【０１３４】
【表６８】
【０１３５】
【表６９】
【０１３６】
【表７０】
【０１３７】
【表７１】
【０１３８】
【表７２】
【０１３９】
【表７３】
【０１４０】
【表７４】
【０１４１】
【表７５】
【０１４２】
【表７６】
【０１４３】
【表７７】
【０１４４】
【表７８】
【０１４５】
【表７９】
【０１４６】
【表８０】
【０１４７】
【表８１】
【０１４８】
【表８２】
【０１４９】
【表８３】
【０１５０】
【表８４】
【０１５１】
【表８５】
【０１５２】
【表８６】
【０１５３】
【表８７】
【０１５４】
【表８８】
【０１５５】
【表８９】
【０１５６】
【表９０】
【０１５７】
【表９１】
【０１５８】
【表９２】
【０１５９】
【表９３】
【０１６０】
【表９４】
【０１６１】
【表９５】
【０１６２】
【表９６】
【０１６３】
【表９７】
【０１６４】
【表９８】
【０１６５】
【表９９】
【０１６６】
【表１００】
【０１６７】
【表１０１】
【０１６８】
【表１０２】
【０１６９】
【表１０３】
【０１７０】
【表１０４】
【０１７１】
【表１０５】
【０１７２】
【表１０６】
【０１７３】
【表１０７】
【０１７４】
【表１０８】
【０１７５】
【表１０９】
【０１７６】
【表１１０】
【０１７７】
【表１１１】
【０１７８】
【表１１２】
【０１７９】
【表１１３】
【０１８０】
【表１１４】
【０１８１】
【表１１５】
【０１８２】
【表１１６】
【０１８３】
【表１１７】
【０１８４】
【表１１８】
【０１８５】
【表１１９】
【０１８６】
【表１２０】
【０１８７】
【表１２１】
【０１８８】
【表１２２】
【０１８９】
【表１２３】
【０１９０】
【表１２４】
【０１９１】
【表１２５】
【０１９２】
【表１２６】
【０１９３】
【表１２７】
【０１９４】
【表１２８】
【０１９５】
【表１２９】
【０１９６】
【表１３０】
【０１９７】
【表１３１】
【０１９８】
【表１３２】
【０１９９】
【表１３３】
【０２００】
【表１３４】
【０２０１】
【表１３５】
【０２０２】
【表１３６】
【０２０３】
【表１３７】
【０２０４】
【表１３８】
【０２０５】
【表１３９】
【０２０６】
【表１４０】
【０２０７】
【表１４１】
【０２０８】
【表１４２】
【０２０９】
【表１４３】
【０２１０】
【表１４４】
【０２１１】
【表１４５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 321/04 9160−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 213/81 277/42 9051−4Ｃ 401/12 8829−4Ｃ 413/12 8829−4Ｃ 417/12 9051−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＢＥ 7252−4Ｃ ＡＢＦ ＡＣＬ ＡＥＤ 31/50 ＡＤＭ 7252−4Ｃ 31/505 ＡＤＡ 7252−4Ｃ

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔式中、Ａは低級アルキレン基を、Ｂはフェニレン基ま
    たは１〜２個の窒素原子と炭素原子よりなる６員環ヘテ
    ロ芳香環を表す。ただし、Ｂは低級アルキル基、低級ア
    ルコキシ基、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基および
    ハロゲン原子の中から選ばれる１〜２個の置換基によっ
    て置換されてもよい。Ｒ1 は低級アルキル基を、Ｒ2 は
    ヒドロキシル基または低級アルコキシ基を、Ｒ3 及びＲ
    4 は各々独立して水素原子、低級アルキル基、低級アル
    ケニル基または低級アルキニル基を、Ｒ5 は水素原子、
    低級アルキル基または低級ヒドロキシアルキル基を、Ｒ
    6 は式−Ｘ−Ｙ−Ｚ−Ｒ6'（式中、Ｘはフェニレン基ま
    たは５〜６員環ヘテロ芳香環を表す。ただし、Ｘは低級
    アルキル基、水酸基、カルボキシル基、ニトロ基及びハ
    ロゲン原子の中から選ばれる１〜２個の置換基によって
    置換されてもよい。Ｙは単結合または酸素原子を、 Ｚは単結合または低級アルキレン基を表す（ただし、Ｙ
    が酸素原子の時、Ｘはフェニレン基を、Ｚは低級アルキ
    レン基を表す。）。 Ｒ6'は、 i）ＣＯＯＲ7 基、 ii）ＣＯＮＲ8 Ｒ9 基、 iii）ＣＯＮＨＣＨＲ20（ＣＨ2 ）n ＣＯＯＲ7 基、 iv）ＣＯＮＨＣＨＲ20（ＣＨ2 ）n ＣＯＮＲ8 Ｒ9 基、 v）ＣＯＮＨＣＨＲ20ＣＯＮＨＣＨＲ22ＣＯＯＲ7 基ま
    たは vi）スルファモイル基 （式中、Ｒ7 は水素原子、ベンジル基、低級アルキル基
    または５〜６員環アミノヘテロ芳香環で置換された低級
    アルキル基を、 Ｒ8 及びＲ9 は各々独立して水素原子、低級アルキル
    基、低級ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシエチルピリ
    ジル基またはヒドロキシエチルチアゾリル基を、または
    Ｒ8 とＲ9 の両者が結合する窒素原子と一緒になって−
    ＮＲ8 Ｒ9 はピロリジノ基、ピペリジノ基あるいはモル
    ホリノ基を、 Ｒ20は水素原子、水酸基、低級アルキル基、フェニル
    基、ヒドロキシフェニル基、ベンジル基もしくはヒドロ
    キシベンジル基を、またはＲ20は水酸基、低級アルコキ
    シ基、メルカプト基、メチルチオ基、アミノ基、インド
    リル基、イミダゾリル基、カルボキシル基、低級アルコ
    キシカルボニル基、カルバモイル基もしくはグアニジノ
    基で置換された低級アルキル基を、 ｎは０、１、２、３、４または５を、 Ｒ22は水素原子、低級アルキル基または低級ヒドロキシ
    アルキル基を表す。）を表す。）を表すか、 または、Ｒ6 は i）ＣＨＲ20（ＣＨ2 ）n ＣＯＯＲ7 基、 ii）ＣＨ2 ＣＨＲ20ＣＯＯＲ7 基、 iii）ＣＨＲ20（ＣＨ2 ）n ＣＯＮＲ8 Ｒ9 基、 iv）ＣＨ2 ＣＨＲ20ＣＯＮＲ8 Ｒ9 基、 v）ＣＨＲ20（ＣＨ2 ）n ＯＨ基、 vi）ＣＲ20Ｒ22（ＣＨ2 ）n ＯＨ基 vii）ＣＨ2 ＣＨＲ20ＯＨ基または viii）ＣＨＲ20ＣＯＮＨＣＨＲ22ＣＯＯＲ7 基 （式中、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ20、Ｒ22及びｎは前記と
    同じ意味を表す。）を表すが、Ｒ5 とＲ6 は両者の結合
    する窒素原子と一緒になって−ＮＲ5 Ｒ6 はアゼチジノ
    基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ホモピペリジノ基を
    形成することができる。また、これらの基は、水酸基、
    低級ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、低級アル
    コキシカルボニル基及びベンジルオキシカルボニル基の
    中から選ばれる１〜２個の置換基によって置換されても
    よい。] で示されるアミド化合物またはその塩。
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