JPH0524131B2

JPH0524131B2 -

Info

Publication number: JPH0524131B2
Application number: JP14854783A
Authority: JP
Inventors: Ko Akashi; Tomonori Kadowaki; Tooru Nishibayashi; Akio Sonoda
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1983-08-12
Filing date: 1983-08-12
Publication date: 1993-04-06
Also published as: EP0137212A3; EP0137212A2; JPS6041607A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、軟膏基剤、より詳しくは薬物の局所
投与用の軟膏基剤に関する。軟膏は、薬効成分たる薬物を軟膏基剤に配合し
た局所投与用の半固形製剤であつて、これを皮膚
又は粘膜に塗擦又は塗布して皮膚又は粘膜に薬物
を移行、浸透させるものである。従つて、軟膏の
基本的要件としては、軟膏基剤に含有される薬効
成分が、適用された患部に迅速且つ確実に移行し
浸透することが重要である。また、皮膚に対する
刺激性及び毒性が低いことも重要であり、更に軟
膏自体長期にわたつて安定に保存できることが望
ましい。かかる基本的要件を充足するには、軟膏基剤の
選択が最も重要な因子の一つであり、この選択の
如何によつては、薬効成分の治療効果が充分に発
揮されない場合がある。従来公知の軟膏は、主と
してペトロラタム、脂肪及びグリセリンなどの基
剤とするものが多い。しかしながら、ある種の薬
物、例えば、ステロイド等は、一般にペトロラタ
ム等の軟膏基剤にわずかに溶解するに過ぎず、残
りの溶解しな薬物は微細粒子として物理的に分散
するだけである。このように溶解しない薬物は、
軟膏マトリクス中での分散性、患部への移行性に
乏しく、充分に治療効果を奏することができな
い。このような場合、薬物を高濃度に溶解するこ
とができる溶解剤を使用することにより、薬物を
充分軟膏基剤中に分散、溶解せしめ、ひいては患
部への移行性をも向上させ得、更には治療効果を
も向上させ得る。従来、かかる溶解剤としてアル
コール類、プロピレングリコール、グリコールエ
ーテル類、ポリエチレングリコール等が使用され
ているが、これらの溶解剤では充分に満足し得る
結果が得られない。本発明者は、軟膏及び軟膏基剤の研究を行なつ
て来たが、これまでこの分野で全く用いられたこ
とのない特定のイミダゾリジノン誘導体が、軟膏
基剤における薬効成分の溶解剤として優れた特性
を有し、従来の溶解剤ではその溶解性、分散性及
び患部への移行性等が不充分であつた薬物に対し
ても有効であると共に、他の広い範囲の薬物に対
しても優れた溶解剤となることを見出し、本発明
を完成するに至つた。すなわち、本発明は、軟膏基剤において、薬効
成分の溶解剤として一般式〔式中、X¹及びX²はは低級アルキル基を示す。〕で表わされるイミダゾリジノン誘導体を含有する
ことを特徴とする軟膏基剤に係るものである。上記一般式（）のイミダゾリジノン誘導体
は、それ自身公知の化合物ではあるが、軟膏基剤
において薬効成分の溶解剤として用いられた例は
全くなく、該イミダゾリジノン誘導体が軟膏基剤
における薬効成分の溶解剤として優れた性能を有
することを本発明者により始めて見出された新知
見である。本発明の軟膏基剤は、基本的には従来から汎用
されているペトロラタム、ポリシロキサン等の主
体軟膏成分に、上記一般式（）のイミダゾリジ
ノン誘導体を含有せしめ、必要に応じ、界面活性
剤、増粘剤、浸透剤、主体軟膏成分の補助剤、保
存剤又は抗酸化剤等を配合させてなるものであ
る。本発明の軟膏基剤において、上記主体軟膏成分
としては、従来より広く一般に用いられているも
のが特に制限なく使用でき、例えばペトロラタ
ム、ポリシロキサン及びこれらの混合物等が例示
できる。ペトロラタムは、鉱油よりパラフインロ
ウまでの粘度範囲のパラフインがいずれも使用で
きるが、好ましいペトロラタムとしては、白色ワ
セリンを例示できる。また、ポリシロキサン（別
名シリコーン）は0.5〜10⁶センチストークスの範
囲の粘度を有し、ポリシロキサンに結合している
有機部分が低級アルキル、低級アルケニル、フエ
ニル及びアルキル置換フエニル基等であるポリシ
ロキサンを例示できる。上記ペトロラタム、ポリ
シロキサンの主体軟膏成分の軟膏基剤に対する割
合は、通常公知の軟膏基剤中の主体軟膏成分の量
に準じ適宜決定されるが、通常30〜99.9重量％程
度、好ましくは60〜99.9重量％程度、特に好まし
くは80〜99.5重量％程度である。本発明の軟膏基剤においては、溶解剤として前
記一般式（）のイミダゾリジノン誘導体を使用
することが必須である。上記一般式（）におい
て、X¹及びX²で表わされる低級アルキル基とし
ては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、tert−ブチル、イソブチル、sec−
ブチル等が例示される。上記イミダゾリジノン誘
導体は、公知の軟膏基剤の溶解剤の量に準じ適宜
決定されるが軟膏基剤に対し、通常0.1〜30重量
％程度、好ましくは0.5〜30重量％程度、特に好
ましくは、0.5〜10重量％程度の割合で配合され
る。本発明の上記一般式（）のイミダゾリジノン
誘導体は、それ単独で使用してもよいが、必要に
応じ、この分野で用いられている他の溶解剤を一
種又は二種以上共溶媒として併用してもよい。上
記一般式（）のイミダゾリジノン誘導体と共溶
媒との併用する場合には、両者の使用量の総量中
に占める上記一般式（）のイミダゾリジノン誘
導体の割合は特に限定はないが、通常約30重量％
以上とするのが望ましく、また、上記イミダゾリ
ジノン誘導体及び共溶媒の軟膏基剤に占める割合
は、特に限定されず、公知の軟膏基剤の溶解剤及
び共溶媒の量に準じ決定されるが、通常0.1〜30
重量％程度、好ましくは0.5〜30重量％程度、特
に好ましくは0.5〜10重量％程度とするのがよい。
上記共溶媒としては、メタノール、エタノール、
プロパノール、セチルアルコール、ステアリルア
ルコール、２−フエニルエチルアルコール、ベン
ジルアルコール等の炭素数１〜22の１価のアルコ
ール；プロピレングリコール、グリセリン等の２
価の多価アルコール；エチレン、ジエチレン、プ
ロピレン又はジプロピレングリコール等の低級ア
ルキルエーテル；分子量100〜20000のポリエチレ
ングリコール又はポリプロピレングリコール；ミ
リスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチ
ル、ステアリン酸セチル、ステアリン酸メチル、
セバシン酸イソプロピル等の炭素数２〜22の脂肪
族−塩基性又は二塩基性酸と炭素数１〜20の１価
のアルコールとのエステル；コレステロール、ラ
ノリン等のステロール等が例示される。本発明の軟膏基剤には、基剤中の溶解剤又は共
溶媒の分散を容易にし、安定化させるため又は基
剤の伸展性を向上させるために必要に応じて、１
種又は２種以上の界面活性剤を配合することがで
きる。適当な界面活性剤としては、公知の軟膏基
剤に使用されるものがいずれも使用でき、局所塗
布に医薬的に適用可能な陰イオン性、陽イオン
性、両性及び非イオン性の界面活性剤が含まれ
る。本発明の軟膏基剤に使用可能な適当な界面活
性剤の代表例として以下のものを例示することが
できる。陰イオン界面活性剤としては、例えばラウリル
硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナ
トリウム等のスルホン酸塩を例示できる。陽イオン界面活性剤としては、例えば臭化セチ
ルトリメチルアンモニウム、塩化ベンズアルコニ
ウム等の第４級アンモニウム塩を例示できる。非イオン性界面活性剤としては、例えばエチレ
ンオキシド６〜20モルとアルキルフエノールとの
縮合生成物のようなエーテルで、前記フエノール
が炭素数５〜18のアルキル側鎖を有するもの及び
相当するナフタレン又はジフエニル化合物、ポリ
オキシエチレン及びポリオキシエチレン・ポリオ
キシプロピレン共重合体でモノアルキル化、ジア
ルキル化又はポリアルキル化されているもの、式
RCOOR¹（式中Ｒは炭素数12〜22の脂肪酸より誘
導された長鎖炭化水素であり、R¹は多価アルコ
ールである）で表わされる化合物のようなエステ
ルで、例えばラウリン酸、パルミチン酸、ステア
リン酸、及びオレイン酸より誘導された例えばモ
ノステアリン酸グリセリル、モノラウリン酸ジエ
チレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、
ポリオキシエチレン鎖が脂肪酸のエステル未反応
ヒドロキシ基及び多価アルコールと共に見出され
るエーテル−エステル、ラウロイルジエタノール
アミドのような脂肪酸アミド等を例示できる。また、両性界面活性剤としては、アミノ基及び
カルボキシル基を有するもの、例えばドデシルβ
−アラニン、ミラノールのようなイミダゾリン誘
導体、アルカンスルホンアミドをホルムアルデヒ
ド及びメチルタウリンと縮合させて生成されるア
ミノ及び硫酸又はスルホン酸基を含有するもの等
を例示できる。上記の界面活性剤は、更に詳しくは、例えば、
トリオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソ
ルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、モノス
テアリン酸グリセロール、モノステアリン酸ソル
ビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノラウ
リン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンラウリル
エーテル、モノステアリン酸ポリエチレングリコ
ール400、オレイン酸トリエタノールアミン、モ
ノラウリン酸ポリオキシエチレングリコール400、
モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタ
ン、モノオレイン酸ポリオキシエチンレンソルビ
タン、モノラウリン酸ポリオキシエチンレンソル
ビタン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロイルイミ
ダゾリン、ドデシルベンゼン硫酸ナトリウム、モ
ノグリセリド硫酸ナトリウム、オレイルタウリン
酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリ
ウム、ラウリルポリグリコールエーテル、ジブチ
ルナフタリンスルホン酸ナトリウム、アルキルフ
エノールポリグリコールエーテル、ソルビタンモ
ノラウレートポリグリコールエーテル、スルホン
化ヒマシ油、トール油ポリグリコールエステル、
塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウム、塩
化アルキルナフタレンピリジニウム、臭化セチル
ジメチルエチルアンモニウム、塩化アルキルジメ
チルクロロベンジルアンモニウム、スルホン酸ジ
ブチルフエニルフエノール、スルホン化メチルオ
レイルアミド、ソルビタンモノラウレートポリグ
リコールエーテル、オレイン酸ポリグリコール、
ラウリルスルホ酢酸ナトリウム、２−エチルヘキ
サノール硫酸ナトリウム、７−エチル−２−メチ
ルウンデカノール−４硫酸ナトリウム、３，９−
ジエチルトリデカノール−６硫酸ナトリウム、ラ
ウリルスルホン酸ナトリウム及びＮ−４（スルホ
エチルナトリウム）オレアミド等を例示できる。
界面活性剤の軟膏基剤に対する割合としては、公
知の軟膏基剤中の界面活性剤の量に準じ適宜決め
られるが、通常約45重量％以下、好ましくは0.1
重量％〜10重量％程度、更に好ましくは0.1〜５
重量％程度とするのがよい。本発明の軟膏基剤には、基剤の粘度を適切に調
整し、又は軟膏状とするために、必要に応じ増粘
剤を配合することができる。適当な増粘剤として
は、コロイド状アルミナ、コロイド状シリカ、ア
ルギン酸及びその誘導体、カルボポール
（Carbopol、カルボキシビニル重合体、）、クルー
セル（Klucel、セルローズエーテル）、メトセル
（Methocel、メチルセルロース）、ナトロソル
（Natrosol、ヒドロキシエチルセルロース）、カ
ルボキシメチルセルロース等のセルロース誘導
体、ゼラチン、寒天、トラガカント、アカシアガ
ム、グアルガム等のガム類、エチレンオキサイド
重合体等の樹脂が例示できる。増粘剤の軟膏基剤
に対する使用割合としては、前記主体軟膏成分及
び溶解剤等の種類や使用量に応じ適量を加えれば
よいが、通常約20重量％以下でよい。本発明の軟膏基剤には、軟膏基剤の伸展性及び
使用感を良くするため、必要に応じて主体軟膏成
分の補助剤として、蜜ろう、鯨ろう、炭素数10〜
22の脂肪酸等を配合することができる。本発明の軟膏基剤には、薬効成分の吸収を促進
させるため、必要に応じ更に浸透剤を配合し得
る。浸透剤としては、例えば、炭素数１〜22のア
ルキル基を有するジアルキルスルホキシド、例え
ばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラ
ン、テトラヒドロフルフリルアルコール等が挙げ
られる。本発明の軟膏基剤は、また、スクアレ
ン、アクアラン、アセチル化ラノリン区分等の如
き炭化水素のような浸透助剤を含有し得る。また、本発明の軟膏基剤には、必要に応じ保存
剤は抗酸化剤を配合することもできる。本発明の
軟膏基剤に使用し得る保存剤又は抗酸化剤として
は、パラヒドロキシ安息香酸のメチル、エチル、
プロピル及びブチルエステル、没食子酸プロピ
ル、ソルビン酸及びそのナトリウム塩及びカリウ
ム塩、プロピオン酸及びそのカルシウム及びナト
リウム塩、６−アセトキシ−２，４−ジメチル−
ｍ−ジオキサン、２−ブロモ−２−ニトロプロパ
ン−１，３−ジオール、ジブロモサリチルアニリ
ド、トリブロモサリチルアニリド等のサリチルア
ニリド、シナリル（Cinaryl）100及び200、又は
ドビシル（Dowicil）100及び200〔１−（３−クロ
ロアリル−３，５，７−トリアザ−１−アザニア
ダマンタンクロリドのシス異性体〕ヘキサクロロ
フエン、安息香酸ナトリウム、クエン酸、エチレ
ンジアミンテトラ酢酸及びそのアルカリ金属及び
アルカリ土類金属塩、ブチルヒドロキシアニソー
ル、ブチルヒドロキシトルエン、クロロ−及びブ
ロモークレゾール等のフエノール化合物、塩化ベ
ンザルコニウム等の第四級アンモニウム化合物、
クロロブタノール、ヨードクロルヒドロキシキノ
リン、トコフエロール等を挙げることができる。
上記保存剤及び抗酸化剤の使用量は、軟膏基剤に
対し、0.1〜２重量％程度とすればよい。本発明の軟膏基剤は、一般に次の如くして製造
される。即ち、本発明の軟膏基剤を製造するに
は、公知方法に従い行なえばよい。例えば、本発
明の軟膏基剤は前記した各成分を室温又は上昇さ
せた温度下で充分に混合すればよい。好ましく
は、例えば、上記一般式（）のイミダゾリジノ
ン誘導体又はこれと共溶媒との混合溶剤又は該混
合溶剤に界面活性剤及び／又は増粘剤を加え、各
成分のそれぞれが液体であるうちに十分に混合溶
解させる。この場合、必要であれば溶解させるた
めに、例えば、60〜85℃に加熱攪拌することもで
きる。次いで、ペトロラタム等の主体軟膏成分及
び他の成分を液状となる温度（例えば60〜85℃）
まで加熱し、液状としたものに、前記混合溶剤を
ゆつくり加えつつ混合し、混合物を十分攪拌して
冷却することにより本発明の軟膏基剤を製造でき
る。尚、得られる軟膏基剤の粘度が低い場合又は
分離が生じる場合は、更に増粘剤又は界面活性剤
を加えて加熱攪拌するか、或いは前記製法におい
て増粘剤又は界面活性剤を増量する等の方法を適
宜採用することにより解決できる。本発明の軟膏基剤は、上記一般式（）のイミ
ダゾリジノン誘導体を溶解剤として使用すること
に基づき、各種の薬効成分の局所投与用製剤の軟
膏基剤とし使用できる。本発明の軟膏基剤と共に
使用される薬物としては、ステロイド、非ステロ
イド等の消炎剤、各種眼の治療剤、強心剤、抗ウ
イルス剤、抗真菌剤、抗アレルギー剤、ホルモン
剤、鎮痛剤等が挙げられる。上記した薬物を含有する軟膏は、公知方法に従
い製造できる。例えば、前記下各成分を室温又は
上昇させた温度下で十分に混合すればよい。好ま
しくは、例えば、前記した如き薬物を、上記一般
式（）のイミダゾリジノン誘導体又はこれと共
溶媒との混合溶剤又は該混合溶剤に界面活性剤及
び／又は増粘剤を加えた混合物に添加し、各成分
の夫々が液体であるうちに十分混合溶解させる。
この場合、必要であれば溶解させるために、例え
ば、60〜85℃に加熱攪拌することもできる。次い
で、ペトロラタム等の主体軟膏成分及び他の成分
を液状となる温度（例えば60〜85℃）まで加熱
し、液状としたものに、前記薬物含有混合物をゆ
つくりと加えつつ混合し、得られる混合物を十分
攪拌して冷却することにより軟膏を製造できる。
また、別法として、薬物を本発明の軟膏基剤に添
加し、加温して十分攪拌後冷却することによつて
も、軟膏を得ることができる。更に、機械的攪拌
を、製造工程の中間又は最終段階で行ない、一層
の均一性を付与することもできる。これは、公知
の装置、例えば、プロペラミキサー、コロイドミ
ル、ホモジナイザー、ローラーミル、音波ミキサ
ー等を用いて行ない得る。本発明の軟膏基剤は、ステロイド類を含有させ
るのに特に好適である。該ステロイド類として
は、例えば、下記一般式(A)で表わされる特開昭57
−45200号記載の消炎性ステロイド、９−フルオ
ル−11β，17，21−トリヒドロキシ−160α−メチ
ルフレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン 11β，17，21−トリヒドロキシプレグン−４−
エン−３，20−ジオン９−フルオロ−11β，17，21−トリヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
20−ジオン（ベタメサゾン） 11β−21−ジヒドロキシプレグン−４−エン−
３，10−ジオン−17−ブチレート 6α，9α−ジフルオロ−11β，16α，17α，21−
テトラヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−
３，10−ジオン−16α，17α−アセトニド等を例
示できる。上記式中R₁はC₁−C₁₀アルキル基、モノヒドロ
キシもしくはポリヒドロキシ−C₂−C₁₀アルキル
基、モノハロもしくはポリハロ−C₁−C₁₀アルキ
ル基又は−CH₂COOR₆基（R₆は置換基を有しも
しくは有しない、C₁−C₁₀アルキル基、C₃−C₈シ
クロアルキル基、C₃−C₈シクロアルケニル基又
はC₂−C₁₀アルケニル基を示し、置換基はハロゲ
ン原子、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ
基、低級アルキルスルフイニル基、低級アルキル
スルホニル基、

【式】（C₁−C₁₀アルキル）基及び

【式】（C₁−C₁₀アルキル）基から選択されるか或いはR₆は置換基を有しもしくは有しない、
フエニル基又はベンジル基を示し、この置換基は
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル
基、低級アルカノイルオキシ基、低級ハロアルキ
ル基、モノ−低級アルキルアミノ基、ジ−低級ア
ルキルアミノ基、モノ−低級アルキルカルバモイ
ル基、ジ−低級アルキルカルバモイル基、低級ア
ルキルチオ基、低級アルキルスフルイニル基及び
低級アルキルスルホニル基から選択される）を示
す。或いはR₁は−CH₂CONR₇R₈基（R₇及びR₈は同
一又は相異なつて水素原子、低級アルキル基、
C₃−C₈シクロアルキル基、フエニル基又はベン
ジル基を示すか又は両者が結合して飽和モノ環状
第二級アミン残基を示す）；置換基を有しもしく
は有しない、フエニル又はベンジル基（置換基は
上記R₆に定義する置換フエニル又はベンジル基
のそれと同じである）；

【式】（低級アルキル）基（Ｙは−Ｓ −、−SO−、−SO₂−又は−Ｏ−を、R₉は水素原
子、低級アルキル基の又はフエニル基を示す。ま
た上記R₉はＹに隣接する低級アルキル基と結合
してR₁が

【式】型の環状基を示す基であつてもよく、上記型においてはＹは上記に同じ
であり、アルキレン基は炭素数３〜10であり、そ
の３〜６が環形成炭素である）；又は

【式】（R₆は上記に同じであり、R₁₀ は水素原子、低級アルキル基、フエニル基又はハ
ロアルキル基を示す）を示す。 R₂は置換基を有しもしくは有しない、C₁−C₁₀
アルキル、C₃−C₈シクロアルキル基、C₃−C₈シ
クロアルケニル基又はC₂−C₁₀アルケニル基を示
し、置換基はハロゲン原子、低級アルコキシ基、
低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフイニル
基、低級アルキルスルホニル基の、

【式】（C₁−C₁₀アルキル）基及び

【式】（C₁−C₁₀アルキル）基から選択されるき或いはR₂は置換基を有しもしくは有しない、
フエニル基又はベンジル基を示し、この置換基は
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル
基、低級アルカノイルオキシ基、低級ハロアルキ
ル基、モノ−低級アルキルアミノ基、ジ−低級ア
ルキルアミノ基、モノ−低級アルキルカルバモイ
ル基、ジ−低級アルキルカルバモイル基、低級ア
ルキルチオ基、低級アルキルスルフイニル基及び
低級アルキルスルホニル基から選択される。 R₃は水素原子、α−ヒドロキシ基、β−ヒド
ロキシ基、α−メチル基、β−メチル基、＝CH₂
基又はα−もしくは

【式】基（R₂は上記に同じ）を示す。 R₄は水素原子、弗素原子又は塩素原子を示す。 R₅は水素原子、弗素原子、塩素原子又はメチ
ル基を示す。Ｘは−Ｏ−又は−Ｓ−を示す。Ｚはカルボニル
又はα−ヒドロキシエチレン基を示す。Ａ環における点線は１，２−位結合が飽和又は
不飽和結合であることを示す。上記R₁及びR₂の少なくとも一方がハロ−アル
キル基である場合、上記一般式(A)の化合物の第四
級アンモニウム塩を包含される。本発明の軟膏基剤に配合すべき薬物の量は、勿
論薬物の種類、効力及びその用途等によつても変
化するが、一般に薬物の治療的に有効な量に応じ
て適宜の量を配合すればよく、通常軟膏基剤100
重量部に対して0.01〜5.0重量部程度配合すれば
よい。特にステロイド類を配合させる場合は、好
ましくは、通常0.01〜1.0重量部より好ましくは
0.05〜0.2重量％程度とするのがよい。以下、実施例及び各種試験例を掲げる。尚、実
施例及び各試験例において「ステロイドＡ」と
は、17α−エトキシカルボニルオキシ−11β−ヒ
ドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オ
ン−17β−カルボン酸クロロメシルを、「ステロ
イドＢ」とは、17α−エトキシカルボニルオキシ
−9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチ
ルアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−
17βカルボン酸クロロメチルを指す。実施例１ (1) 下記組成の軟膏基剤を調製する。成分量（ｇ）１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン 3.0 プロピレングリコール 3.0 ミリスチン酸イソプロピル 2.0 白色ワセリン 92.0 １，３−ジメチル−２イミダゾリジノン及び
プロピレングリコールからなる混合物を75℃の
温度に加熱する。次いで、白色ワセリンとミリ
スチン酸イソプロピルを70℃に加熱し、混合す
る。この混合物に、上記１，３−ジメチル−２
−イミダゾリジノンとプロピレングリコールと
の混合物を攪拌しながら加え、十分に攪拌後、
得られる混合物を更に攪拌しながら室温まで冷
却し、本発明の軟膏基剤を得た。 (2) １，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン及
びプロピレングリコールからなる混合物を加熱
する前にステロイドB1.0ｇを該混合物に溶解
させ、以下上記(1)と同様の操作を行なつて、軟
膏を製造した。実施例２ (1) 下記組成の軟膏基剤を調製する。成分量（ｇ）１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン 5.0 ポリオキシエチンレンソルビタンモノステアレ
ート（20M）（商標名「ニツコール TS−10」、
日光ケミカルズ(株)製） 2.0 ソルビタンセスキオレート 1.0 ポリエチレングリコール400 2.0 ステアリルアルコール 2.0 白色ワセリン 83.0 ラノリン 5.0 １，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、
ポリエチレングリコール400及びポリオキシエ
チレンソルビタンモノステアレート（20M）
（1.0ｇ）を70℃に加熱しながら混合する。別
に、ソルビタンセスキオレート、ポリオキシエ
チレンソルビタンモノステアレート（20M）
（1.0ｇ）、ステアリルアルコール、ラノリン及
び白色ワセリン70℃に加熱し混合する。これら
両混合物を70℃に加熱しつつ、均一となるまで
混合した後、攪拌下室温まで冷却する。こうし
て本発明の軟膏基剤を得た。 (2) １，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、
ポリエチレングリコール400及びポリオキシエ
チレンソルビタンモノステアレート（20M）の
混合物に代えて、該混合物にステロイドB0.1
ｇを溶解させたものを用いる以外は上記(1)と同
様にして軟膏を製造した。実施例３ (1) 下記組成の軟膏基剤を調製する。成分量（ｇ）１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン 10.0 ソルビタンモノラウレート 3.0 ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート
（20M）（商標名「ニツコール TO−10」、日
光ケミカルズ(株)製） 5.0 固形パラフイン（融点：56〜58℃） 5.0 流動パラフイン（粘度350cs） 20.0 蜜ロウ 5.0 白色ワセリン 52.0 １，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン及
びポリオキシエチレンソルビタンモノオレート
から成る混合物を70℃に加熱しつつ混合する。
固形パラフイン、流動パラフイン、蜜ロウ、白
色ワセリンを70℃に加熱しながら十分に混合す
る。前者の混合物を、後者の混合物に同温度で
混合物に攪拌しつつ加え、得られる混合物が均
一となるまで攪拌後、更に攪拌しつつ室温まで
冷却し、本発明の軟膏基剤を製造した。 (2) １，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンと
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレートか
ら成る混合物に代えて、該混合物にステロイド
B0.1ｇを溶解させたものを使用する以外は上
記(1)と同様にして、軟膏を製造した。実施例４ (1) 下記組成の軟膏基剤を調製する。成分量（ｇ）１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン 11.0 流動パラフイン（粘度350cs） 45.0 蜜ロウ 5.0 ミリスチン酸イソプロピル 24.0 コロイド状シリカ（商標名「アエロジル300」、
日本アエロジル(株)製） 15.0 １，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを
70℃に加熱し、流動パラフイン、蜜ロウ及びミ
リスチン酸イソプロピルの加熱混合物（70℃）
に加え、攪拌する。この混合物にコロイド状シ
リカをゆつくりと添加し、混合物を均一となる
まで攪拌しながら室温に冷却することにより、
本発明の軟膏基剤を製造した。 (2) １，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンに
代えて、これにステロイドB0.1ｇを溶解させ
たものを使用する以外は上記(1)と同様にして、
軟膏を製造した。実施例５ (1) 下記組成の軟膏基剤を調製する。成分量（ｇ）１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン 4.0 ポリシロキサン（粘度1000cs） 30.0 プロピレングリコール 2.0 ソルビタンセスキオレート 3.0 白色ワセリン 61.0 白色ワセリン及びポリシロキサンを65〜70℃
に一緒に加熱して攪拌しつつ十分に混合する。
次いで、この混合物にソルビタンセスキオレー
トを添加して混合する。これに、１，３−ジメ
チル−２−イミダゾリジノンとプロピレングリ
コールとの均一混合物を攪拌下添加し、得られ
る混合物を均一となるまで攪拌しながら室温に
冷却して本発明の軟膏基剤を製造した。 (2) １，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンに
代えて、これにステロイドB0.1ｇを溶解して
溶液を用いる以外は上記(1)と同様にして、軟膏
を得た。実施例６ステロイドＢの使用量を0.01ｇとする以外は実
施例２(2)と同様にして軟膏を得た。実施例７ステロイドＢに代えてステロイドＡを用いる以
外は実施例１〜６と同様にして６種類の軟膏を得
た。実施例８ (1) 下記組成の軟膏基剤を調製する。成分量（ｇ）白色ワセリン 95 １，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン５１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを
70℃に加熱し、70℃に加熱した白色ワセリンに
攪拌下添加し、均一となるまで混合し攪拌しな
がら室温に冷却し、本発明の軟膏基剤を得る。
この軟膏基剤を、以下「軟膏基剤−」と呼
ぶ。 (2) １，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンに
代えて、これにステロイドＡを0.1ｇ溶解させ
た溶液を用いる以外は上記(1)と同様にして軟膏
を製造した。この軟膏を「軟膏Ａ」と呼ぶ。実施例９ステロイドＡに代えてステロイドＢを用いる以
外は実施例８の(2)と同様にして軟膏を製造した。
この軟膏を「軟膏Ｂ」と呼ぶ。実施例 10 (1) 下記組成の軟膏基剤を調製する。成分量（ｇ）白色ワセリン 98 １，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン２１，３−ジメチル−２−イミダゾリジンノン
を70℃に加熱し、70℃に加熱した白色ワセリン
に撹拌下添加し、均一に混合する。この混合物
を撹拌しながら室温に冷却して本発明の軟膏基
剤を得た。 (2) １，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンに
代えて、これにステロイドＡを0.1ｇ溶解させ
た溶液を用いる以外は上記(1)と同様にして軟膏
を製造した。この軟膏を「軟膏Ｃ」と呼ぶ。実施例 11 ステロイドＡに代えてステロイドＢを用いる以
外は実施例10(2)と同様にして軟膏を得た。これを
「軟膏Ｄ」と呼ぶ。実施例 12 ステロイドＡに代えてベタメサゾン0.12ｇを用
いる以外は実施例10の(2)と同様にして軟膏を得
た。これを「軟膏Ｅ」と呼ぶ。比較例１白色ワセリン100ｇを70℃に加熱し、これにベ
タメサゾン0.12ｇを撹拌下添加し、均一に混合す
る。この混合物を撹拌しながら室温に冷却し、軟
膏を得た。これを「軟膏Ｆ」と呼ぶ。実施例 13 下記薬物を用い、実施例１〜５と同様にして軟
膏を得た。 Γ17α−エトキシカルボニルオキシ−9α−フルオ
ロ−11β−ヒドロキシ−16β−メチルアンドロ
スタ−１，４−ジエン−３−オン−17β−カル
ボン酸クロロメチル Γ9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−17α−イソ
プロポキシカルボニルオキシ−16α−メチルア
ンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−17β
−カルボン酸クロロメチル Γ17α−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ
−11β−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−
３−オン−17β−カルボン酸クロロメチル Γ11β−ヒドロキシ−17α−イソプロポキシカル
ボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オ
ン−17β−カルボン酸メチル Γ11β−ヒドロキシ−17α−イソプロポキシカル
ボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オ
ン−17β−カルボン酸エトキシメチル Γ17α−ベンジルオキシカルボニルオキシ−11β
−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オ
ン−17β−カルボン酸クロロメチル Γ11β−ヒドロキシ−17α−イソプロポキシカル
ボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オ
ン−17β−カルボン酸１−クロロエチル Γ11β−ヒドロキシ−17α−イソプロポキシカル
ボニルオキシアンドロスト−４−エン−３−オ
ン−17β−カルボン酸エトキシカルボニルメチ
ル Γ9α−フルオロ−17α−イソプロポキシカルボニ
ルオキシ−16α−メチルアンドロスタ−１，４
−ジエン−３，11−ジオン−17β−カルボン酸
クロロメチル Γ9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−17α−メト
キシカルボニルオキシ−16α−メチルアンドロ
スタ−１，４−ジエン−３−オン−17β−カル
ボン酸クロロメチル Γ9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチ
ル−17α−ペンチルオキシカルボニルオキシア
ンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−17β
−カルボン酸クロロメチル Γ16α，17α−ジ（エトキシキシカルボニルオキ
シ）−6α−フルオロ−11β−ヒドロキシアンド
ロスタ−１，４−ジエン−３−オン−17β−カ
ルボン酸クロロメチル Γ17α−エトキシカルボニルオキシ−9α−フルオ
ロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチルアンドロ
スタ−１，４−ジエン−３−オン−17β−カル
ボン酸フルオロメチル Γ17α−エトキシカルボニルオキシ−11β−ヒド
ロキシアンドロスト−４−エン−３−オン−
17β−カルボン酸アセトキシメチル Γ17α−エトキシカルボニルオキシ−9α−フルオ
ロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチルアンドロ
スタ−１，４−ジエン−３−オン−17β−カル
ボン酸２−クロロメチル Γ８−（１−ピペラジニル）−９−フルオロ−５−
メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−1H，
5H−ベンゾ〔ｉ、ｊ〕キノリジン−２−カル
ボン酸 ΓＤ（−）−スレオ−２，２−ジクロル−Ｎ−〔β
−ヒドロキシ−α−（ヒドロキシメチル）−ｐ−
ニトロフエネチル〕アセタミド Γ２−ジフエニルメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメニルエ
チルアミン Γ１−（０−クロロ−α，α−ジフエニルベンジ
ル）イミダゾール Γ４−（ジメチルアミノ）−１，４，4a，５，5a，
６，11，12a−オクタヒドロ−３，６，10，
12，12a−ペンタヒドロキシ−６−メチル−
１，11−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシ
アミド Γ１，４ジメチル−７−イソプロピルアズレン Γ１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−
２−メチル−３−インドリル酢酸 Γ６−〔Ｄ（−）−α−アミノフエニルアセトアミ
ド〕ペニシラミツクアシツドトリハイドレイト以下、本発明の溶解剤及び軟膏基剤を用いた軟
膏につき各種の試験を行なつた結果を示す。ステロイド溶解度試験各種溶解剤１mlに対し20℃にてステロイドＡ及
びステロイドＢが完全に溶解する最大重量を求め
た。結果を第１表に示す。

【表】第１表より、１，３−ジメチル−２−イミダゾ
リジノンが極めて優秀な溶解性を示すことが判
る。ヒト血管収縮反応健康成人男子６人を被験者として、市販パツチ
テスト用絆創膏（鳥居薬品(株)製）に前記軟膏Ｂ〜
Ｆをそれぞれ約60mgずつ塗布し、これを被験者各
人の上背部に貼付した。４時間密封貼付の後、軟
膏を除去し、除去後２時間及び４時間の２回にわ
たつて、４人の判定人各人が薬物による血管収縮
作用に基づく皮膚の蒼白現像の程度を各貼付部位
ごとに三段階評価した（西日皮膚38巻２号、286
〜293頁、昭和51年）。評価基準は、次の通りであ
る。＋：著明な蒼白現象が観察される ±：蒼白現象が観察される −：反応なしこうして、一つの軟膏につき24の評価（被験者
(6)×判定人(4)＝24）を得る、これに対する蒼白現
象又は著明な蒼白現象が観察された評価の数
（N₁）、著明な蒼白現象のみが観察された評価の
数（N₂）並びにそれらを百分率で現わした結果
（100N₁／24又は100N₂／24を求めた。結果を第
２表に示す。

【表】第２表から明らかな通り、１，３−ジメチル−
２−イミダゾリジノンを使用することにより（軟
膏Ｂ〜Ｅ）、溶解剤を使用しない場合（軟膏Ｆ）
に比し、有意にヒト血管を収縮させることが判
る。因みに、上記血管収縮反応試験は、ステロイ
ド剤を含有する軟膏の薬効験として常用されてい
るものであり、ヒトにおける血管収縮作用と臨床
的効果が高い相関関係を有することが判つてい
る。従つて、第２表より、１，３−ジメチル−２
−イミダゾリジノンを溶解剤として用いることに
より、各薬物の治療効果が向上することが判る。ラツトにおけるカラゲナン足蹠浮腫抑制作用ラツトの足蹠に軟膏を塗布後、起炎剤であるカ
ラゲナンを注射し、生じる浮腫の大きさの程度を
求める。すなわち、ラツト５匹（体重175ｇ）を
１群とし、ラツトの右後肢足蹠の体積を測定して
おく。これは、右後肢足蹠を水中に入れ増加する
水量を測定することにより行なつた。次いで、起
炎剤（カラゲナン）注射の２時間前及び１時間前
の２回、該右後肢足蹠に被検軟膏を200mgずつ丹
念に擦り込み、サランラツプ（商標名）で塗布部
位を包み、更にその上を伸縮性絆創膏で被つた。
１％カラゲナン溶液0.1mlを、右後肢足蹠皮下に
注射し、以後１時間毎に右後肢足蹠の体積を測定
し、起炎剤注射前の値から次式に従い浮腫率を求
めた。結果を第１図に示す。浮腫率（％）＝V₁−V₀／V₀×100 V₀：カラゲナン投与前右後肢足蹠体積。 V₁：カラゲナン投与後右後肢足蹠体積。第１図において●−●は軟膏Ａを塗布した場合
及び▲−▲は軟膏Ｂを塗布した場合の結果をそれ
ぞれ示す。第１図より、ステロイドＡ及びステロイドＢの
消炎作用が認められることが判る。ヒスタミン血管透過性亢進抑制作用本試験は、Microbiol.Immunol.Vol.22(2)、89
−101、1978記載の方法に従い、ヒスタミン注射
により行進する血管透過性を被検軟膏が抑制する
程度を測定することにより行なつた。即ち、ラツ
ト８筆（体重約200ｇ）を一群として、背部を予
め電気バリカンで除毛した後、被検軟膏100mgを
塗布したパツチテスト用絆創膏を、ラツト正中線
の一方の側にヒスタミン注射５時間前及び３時間
前の２回にわたつて貼付し、更に粘着包帯で保定
した。次いで、軟膏を除去の直ちにヒスタミン生
理食塩水溶液（10μｇ／0.1ml）を、エーテル麻酔
下で上記軟膏塗布部分及び正中線を対称軸とする
反対側の部分（無処理部分）の２ケ所に各部分当
り0.1ml皮内注射し、直ちに１％エバンスブルー
（Evans blue、色素）の生理食塩水溶液0.5ml／
bodyを静脈注射した。30分経過後、ラツトを放
血致死させ、ヒスタミン生理食塩水を注射した変
色部分の皮膚片を同一の大きさに剥離し、夫々の
皮膚片を別々に1N水酸化カリウム１ml中に入れ、
37℃にて一夜放置した後、0.6N H₃PO₄とアセト
ンの混合物（５：13）９mlを添加し、振とうし、
遠心分離（3000rpm、15分間）を行なう。得られ
た上清の620nｍでの吸光度を吸光度計にて測定
し、各皮膚片からの漏出色素量を測定した。軟膏の評価は、無処理部分からの漏出色素量
（W₀）と軟膏塗布部分からの漏出色素量（W₁）
とから、次式に従い、抑制率を算出して行なつ
た。抑制率（％）＝（１−W₁／W₀）×100 結果を第３表に示す。第３表から、１，３−ジ
メチル−２−イミダゾリジノンを溶解剤として使
用した場合（軟膏Ａ及びＢ）、ヒスタミンによる
血管透過性に対する抑制率が高く、優れた抗炎症
作用が発揮されることが判る。

【表】ウサギ皮膚一時刺激性試験９匹のウサギの背部の電気バリカンにて剪毛
し、翌日被検軟膏又はペトロラタムを100mgの量
で直径約２cmの円状に単純塗布した。動物の固体
差及び皮膚の場所による感受性の差を考慮して塗
布部位を固体ごとに変えた。。塗布３、６、24及
び48時間後に塗布部位を観察し、皮膚刺激性に対
するドレイジ（Draize）の判定基準（薬理と治
療Vol.9、No.８、Aug.、95〜105、1981）に従い、
紅斑及び痂皮について評価し、それらの合計点を
刺激強度の指標とし、、第４表に示した。第４表
より軟膏Ｂは皮膚刺激性をほとんど有しないこと
が判る。尚、ドレイジの基準は次の通り。 (1) 紅斑及び痂皮点数紅斑なし０わずかな紅斑１明確にわかる紅斑２やや重篤な紅斑３重篤な紅斑４ (2) 浮腫、水腫点数浮腫なし０わずかな浮腫１明確にわかる浮腫２やや重篤な浮腫３重篤な浮腫４上記(1)の紅斑及び痂皮及び(2)浮腫、水腫の各々
の点数を加えて評価とする。

【表】【図面の簡単な説明】

第１図は、ラツトにおけるカラゲナンにより生
じる足蹠浮腫の抑制作用を示すグラフである。

Claims

【特許請求の範囲】１軟膏基剤において、薬効成分の溶解剤として
一般式〔式中、X¹及びX²は低級アルキル基を示す。〕で表わされるイミダゾリジノン誘導体を含有する
ことを特徴とする軟膏基剤。