JPH05247082A

JPH05247082A - ２’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシドの製造方法及び中間体

Info

Publication number: JPH05247082A
Application number: JP4082891A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Kawakami; 浩川上; Takashi Ebata; 隆恵畑; Koji Okano; 耕二岡野; Katsuya Matsumoto; 克也松本; Hajime Matsushita; 肇松下
Original assignee: Japan Tobacco Inc
Current assignee: Japan Tobacco Inc
Priority date: 1992-03-06
Filing date: 1992-03-06
Publication date: 1993-09-24

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−ヒドロ
キシメチル−４−ブタノリト（７）の５位の水酸基を保
護して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−ヒドロ
キシメチル−４−ブタノリド誘導体（６）を得、（６）
の２位にフッ素原子を導入して（５）とし（５）を還元
してペントフラノース誘導体（４）を得、（４）と５−
置換ピリミジン誘導体（３）とを縮合させついで、保護
基の脱保護反応に付することにより、２’−フルオロ−
２’，３’−ジデオキシヌクレオシド（１）を得る。〔式中、ＸはＯ，ＮＲ^５を；ＹはＨ、ハロゲン、アルキ
ル基等を；Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３はアルキル基又はフェニル
基を；Ｒ^４は水酸基の保護基を；Ｒ^５はＨ、アルキル基
等を示す〕【効果】より簡便かつ汎用性のある製造工程で、２’−
フルオロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシド類を製
造できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】

【０００２】本発明は、それ自身抗エイズウィルス等の
抗ウィルス作用を有する化合物であると同時に、他の医
薬上有用な関連化合物の原料である、２’−フルオロ−
２’，３’−ジデオキシヌクレオシドの製造方法に関す
る。

【０００３】

【従来の技術】

【０００４】従来、２’−フルオロ−２’，３’−ジデ
オキシヌクレオシドの製造法としては、リボヌクレオシ
ド誘導体から選択的に２’位にフッ素原子を導入した
後、３’位水酸基を還元的に脱離する方法［ジャーナル
オブメディシナルケミストリー（J.Med.Chem.）、1990
年第33巻第2137ページ］等が挙げられる。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】

【０００６】しかしながら、前記の方法においては天然
から得られるリボヌクレオシド誘導体を原料としてお
り、種々の誘導体を製造する場合には、一旦非天然リボ
ヌクレオシドを製造した後、目的とする２’−フルオロ
−２’，３’−ジデオキシヌクレオシド誘導体へと導く
必要がある。

【０００７】また、フッ素化する時、２つの２級水酸基
の一方のみを選択的に保護する必要がある。

【０００８】さらに、水酸基の還元的除去の際、有害な
有機スズ化合物を用いるといった問題がある。

【０００９】本発明はかかる点に鑑みてなされたもので
あり、より簡単な製造工程により、より広範な２’−フ
ルオロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシド誘導体を
単一の方法で製造することができる製造方法を提供する
ものである。

【００１０】

【課題を解決するための手段】

【００１１】上記の課題を解決するために、本発明の発
明者等は、２，３−ジデオキシ−２−フルオロペントフ
ラノース誘導体を、入手容易な（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒ
ドロキシ−４−ヒドロキシメチル−４−ブタノリド誘導
体から合成する方法を見いだし、さらに、この２，３−
ジデオキシ−２−フルオロペントフラノース誘導体と、
５−置換ピリミジン誘導体とを縮合することにより、
２’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシド
誘導体が得られることを見出した。

【００１２】すなわち、本発明は、（ａ）一般式
〔７〕、

【００１３】

【化１０】

【００１４】で表される、（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロ
キシ−４−ヒドロキシメチル−４−ブタノリドの５位の
水酸基を保護して、一般式〔６〕、

【００１５】

【化１１】

【００１６】（上記式中、Ｒ⁴ は水酸基の保護基を示
す。）で表される、（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−
４−ヒドロキシメチル−４−ブタノリド誘導体を得る工
程と、（ｂ）工程（ａ）で得た、（２Ｓ，４Ｓ）−２
−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−４−ブタノリド
誘導体〔６〕の２位にフッ素原子を導入し、一般式
〔５〕、

【００１７】

【化１２】

【００１８】（上記式中、Ｒ⁴ は水酸基の保護基を示
す。）で表される、２−フルオロ−５−ヒドロキシペン
タン−４−オリド誘導体を得る工程と、（ｃ）工程
（ｂ）で得た、２−フルオロ−５−ヒドロキシペンタン
−４−オリド誘導体〔５〕を還元して、一般式〔４〕、

【００１９】

【化１３】

【００２０】（上記式中、Ｒ⁴ は水酸基の保護基を示
す。）で表される、２，３−ジデオキシ−２−フルオロ
ペントフラノース誘導体を得る工程と、（ｄ）工程
（ｃ）で得た、２，３−ジデオキシ−２−フルオロペン
トフラノース誘導体〔４〕と、一般式〔３〕、

【００２１】

【化１４】

【００２２】（上記式中、Ｒ¹ 〜Ｒ³ は、アルキル基ま
たはフェニル基を示し、これらは同じでも異なってもよ
く、また置換されていてもよい。Ｘは、酸素原子または
窒素原子を示し、窒素原子は他の原子もしくは原子団を
有する。Ｙは、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基ま
たはアルケニル基を示し、アルキル基およびアルケニル
基はハロゲン原子で置換されていてもよい。）で表され
る、５−置換ピリミジン誘導体とを縮合させて、一般式
〔２〕、

【００２３】

【化１５】

【００２４】（上記式中、Ｒ⁴ は水酸基の保護基を示
す。Ｘは、酸素原子または窒素原子を示し、窒素原子は
他の原子もしくは原子団を有する。Ｙは、水素原子、ハ
ロゲン原子、アルキル基またはアルケニル基を示し、ア
ルキル基およびアルケニル基はハロゲン原子で置換され
ていてもよい。）で表される、１−［２，３−ジデオキ
シ−２−フルオロ−Ｄ−ペントフラノシル］ピリミジン
誘導体を得る工程と、（ｅ）工程（ｄ）で得た、１−
［２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｄ−ペントフラ
ノシル］ピリミジン誘導体〔２〕を、保護基の脱保護反
応に付することにより、一般式〔１〕、

【００２５】

【化１６】

【００２６】（上記式中、Ｘは、酸素原子または窒素原
子を示し、窒素原子は他の原子もしくは原子団を有す
る。Ｙは、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基または
アルケニル基を示し、アルキル基およびアルケニル基は
ハロゲン原子で置換されていてもよい。）で表される、
２’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシド
を得る工程を具備したことを特徴とする、２’−フルオ
ロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシドの製造方法で
ある。

【００２７】また、本発明は上記製造方法の工程
（ｂ）、工程（ｃ）で得られる特定の中間体化合物を提
供する。

【００２８】第１の化合物は、一般式〔５〕、

【００２９】

【化１７】

【００３０】（上記式中、Ｒ⁴ は水酸基の保護基を示
す。）で表される。

【００３１】第２の化合物は、一般式〔４〕、

【００３２】

【化１８】

【００３３】（上記式中、Ｒ⁴ は水酸基の保護基を示
す。）で表される。

【００３４】以下、本発明の製造方法をさらに詳細に説
明する。

【００３５】一般式〔７〕で表される（２Ｓ，４Ｓ）−
２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル-４-ブタノリド
は、動物の体液中に存在し、空腹時のラットにおいて血
中濃度の増加が観察されたり、その投与により摂食行動
の誘発が観察されることから、内因性摂食促進物質とし
て知られている［大村裕，清水宣明、「化学と生物」，
２２巻,４号,２２８頁、及びその参考文献、O.Uchikaw
a,N.Okukado,T.Sakata,K.Arase,K.Terada,Bull.Chem.So
c.Jpn.,61,2025 (1988)］。

【００３６】そして、一般式〔７〕で表される、（２
Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル-
４-ブタノリドの５位の水酸基を保護し、一般式〔６〕
で表される（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−ヒド
ロキシメチル−４−ブタノリド誘導体を得る工程は、通
常の方法により行われる。

【００３７】一般式〔６〕で表される、（２Ｓ，４Ｓ）
−２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−４−ブタノ
リド誘導体の５位の水酸基の保護に用いられるＲ⁴ （一
般式〔２〕、一般式〔４〕、一般式〔５〕中のＲ⁴ も同
じ）は、例えば、ベンジル基、トリチル基等のアラルキ
ル基、あるいは、アセチル基、プロピオニル基、ピバロ
イル基、ベンゾイル基等のアシル基、エトキシカルボニ
ル基等のアルキルオキシカルボニル基、フェノキシカル
ボニル基等のアリールオキシカルボニル基、トリメチル
シリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジ
フェニルシリル基等のトリオルガノシリル基等、また
は、これらの保護基がフェニル基を有する場合は、その
置換基として、アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、
アルコキシ等を有するものであるが、特に限定されな
い。

【００３８】工程（ｂ）の（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロ
キシ−４−ヒドロキシメチル−４−ブタノリド誘導体
〔６〕から２−フルオロ−５−ヒドロキシペンタン−４
−オリド誘導体〔５〕を得る工程は、通常の水酸基から
フッ素原子への立体反転を伴った置換反応を行う方法を
用いる。

【００３９】例えば、（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ
−４−ヒドロキシメチル−４−ブタノリド誘導体〔６〕
に対してフッ素化硫黄誘導体を用いるＭｉｄｄｌｅｔｏ
ｎらの方法［ジャーナルオブオーガニックケミストリー
（J.Org.Chem.）、1975年第40巻第574 ぺージ］また
は、水酸基を一旦、メタンスルホニル化した後、フッ化
物イオンと反応させるＬｉｏｔｔａらの方法［ジャーナ
ルオブアメリカンケミカルソサィエティー（J.Am.Chem.
Soc.）、1974年第96巻第2250ページ］等を用いて２位に
フッ素原子を導入する。

【００４０】工程（ｃ）の２−フルオロ−５−ヒドロキ
シペンタン−４−オリド誘導体〔５〕から２，３−ジデ
オキシ−２−フルオロペントフラノース誘導体〔４〕へ
の変換は、通常の方法により行われる。

【００４１】例えば、ラクトンカルボニル基を、水素化
ジ（イソブチル）アルミニウムを用い、特開昭６４−９
８号公報（ブリストルマイヤーズ社出願）に開示されて
いる方法等で還元することにより変換される。

【００４２】一方、工程（ｄ）において用いられる、５
−置換ピリミジン誘導体〔３〕は、ピリミジン塩基の２
位のカルボニル基および４位のＸ基をシリル化し、トリ
オルガノシリル基を導入して得られる。

【００４３】５−置換ピリミジン誘導体〔３〕のシリル
化は、例えば、フォルブルッゲンらの方法［ケミッシェ
ベリヒテ（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．）、1981年第114 巻第12
34ページ］に記載されている方法等を用いて行われる。

【００４４】すなわち、ピリミジン塩基のヘキサメチル
ジシラザン懸濁液に、トリメチルシリルクロリドを加
え、アルゴンガス雰囲気下で加熱還流する方法により得
られるが、特にこの方法に限定されるものでない。

【００４５】前記ピリミジン塩基としては、天然に存在
する核酸から分解して得られるチミン、ウラシル、シト
シン、あるいはこれらの塩基から通常の方法により合成
して得られるもの、または、天然物に由来せずに、完全
に合成により得られるそれ以外のピリミジン塩基を用い
ることができる。

【００４６】シリル化により導入される５−置換ピリミ
ジン誘導体〔３〕のトリオルガノシリル基は、通常の水
酸基またはアミノ基の保護基として用いられるもの、例
えば、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル
基、フェニルジメチルシリル基などであるが、特に限定
されない。

【００４７】一般式〔３〕中のＸは、酸素原子、または
窒素原子を表す。この窒素原子は、水素原子、あるいは
アルキル基、アシル基等の原子もしくは原子団を有す
る。

【００４８】また、Ｙは、水素原子、フッ素原子・塩素
原子・臭素原子・ヨウ素原子等のハロゲン原子、アルキ
ル基またはアルケニル基であり、ハロゲン原子により置
換されていてもよい。

【００４９】工程（ｄ）の２，３−ジデオキシ−２−フ
ルオロペントフラノース誘導体〔４〕と５−置換ピリミ
ジン誘導体〔３〕との縮合反応は、２，３−ジデオキシ
−２−フルオロペントフラノース誘導体〔４〕をそのま
ま、もしくはその１位を活性化した誘導体とした後に行
う。

【００５０】この１位の活性基として用いられるもの
は、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロ
ゲン原子、メトキシ基等のアルキルオキシ基、フェノキ
シ基等のアリールオキシ基、アセチルオキシ基、プロピ
オニルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンゾイルオキ
シ基等のアシロキシ基、エトキシカルボニルオキシ基等
のアルキルオキシカルボニルオキシ基、フェノキシカル
ボニルオキシ基等のアリールオキシカルボニルオキシ基
等、または、これらの基がフェニル基を有する場合は、
その置換基として、アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ
基、アルコキシ基等を有するもの等であるが、特に限定
されない。

【００５１】縮合反応は、５−置換ピリミジン誘導体
〔３〕を、２，３−ジデオキシ−２−フルオロペントフ
ラノース誘導体〔４〕に対して等量以上用いて、無触
媒、もしくは、ルイス酸類の存在下で行われる。

【００５２】このルイス酸類としては、例えばトリメチ
ルシリルトリフルオロメタンスルホナート、四塩化ス
ズ、四塩化チタン等がある。

【００５３】この縮合反応は、例えば周囲温度で非プロ
トン性溶媒、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、
１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル中において、
ルイス酸類を用いる場合には、触媒として有効に働く
量、例えば２０モル％から１０当量を用いて行われ、通
常２４時間で反応は完結する。

【００５４】その後必要に応じて炭酸水素ナトリウム水
溶液での処理および有機溶媒の抽出等の後処理を行った
後、クロマトグラフ等の公知の方法により精製を行う。

【００５５】これによって、目的の１−［２，３−ジデ
オキシ−２−フルオロ−Ｄ−ペントフラノシル］ピリミ
ジン誘導体〔２〕が得られる。

【００５６】工程（ｅ）の１−［２，３−ジデオキシ−
２−フルオロ−Ｄ−ペントフラノシル］ピリミジン誘導
体〔２〕の脱保護は、すべて公知の方法によって行うこ
とができる。

【００５７】ただし脱保護のための具体的な反応は、保
護基の種類によって異なる。

【００５８】例えば、保護基がトリオルガノシリル基の
場合、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフルオリドと
テトラヒドロフラン中で脱保護を行うことができる。

【００５９】また、アラルキル基の場合、ベンジル基は
水素ガス雰囲気下、接触水素添加触媒を用いて還元する
ことにより、またトリチル基は酢酸中で処理することに
より脱保護が可能である。

【００６０】アシル基の場合は、アルカリ加水分解、ア
ルコリシス、アンモノリシス等を行うことで脱保護が可
能である。

【００６１】アリールオキシカルボニル基およびアルキ
ルオキシカルボニル基の場合にも、アシル基と同様の方
法で脱保護を行うことができる。

【００６２】上記の脱保護反応により得られた反応混合
物を、結晶化あるいはクロマトグラフを用いて分離する
ことにより、目的の純粋な２’−フルオロ−２’，３’
−ジデオキシヌクレオシド〔１〕を得ることができる。

【００６３】

【実施例１】

【００６４】以下、本発明の一実施例として、２’−フ
ルオロ−２’，３’−ジデオキシウリジンの製造工程に
ついて説明する。

【００６５】・工程（ａ）：（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒド
ロキシ−４−ヒドロキシメチル−４−ブタノリド誘導体
〔６〕の製造

【００６６】リボノラクトン１.０３ｇ（６.７５mmol）
をピリジン１６mlに溶解し、これにピバロイルクロリド
２.０４ｇ（１６.８９mmol）を氷水冷下において徐々に
滴下し、次いで室温で３０分間攪拌した。上記の反応液
に、メシルクロリド３.０９ｇ（２６.９８mmol）を氷水
冷下において徐々に滴下し、次いで室温で３時間攪拌し
た。得られた反応液を氷水中に注ぎ、ジエチルエーテル
で抽出した後、エーテル層を１規定塩酸、炭酸水素ナト
リウム水溶液、水、飽和硫酸銅水溶液、水の順で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去した。
その後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（ヘキ
サン：酢酸エチル＝６：１）を用いて精製し、ヘキサ
ン：ジエチルエーテル混合溶媒から再結晶させることに
より、一般式

〔９〕で表わされる化合物１.２６ｇ（出発
原料からの収率６２.８％）を得た。

【００６７】

【化１９】

【００６８】一般式

〔９〕で表わされる化合物６.９３
ｇ（２３.２３mmol）を酢酸エチル７０mlに溶解し、これ
に１０％パラジウム−カーボン０.７０ｇを加えて、水
素ガス雰囲気において室温で２時間攪拌した。次いで、
反応液からパラジウム−カーボンをろ別除去し、ろ液か
ら減圧下にて溶媒を留去した。その後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフ（ヘキサン：酢酸エチル＝６：
１）を用いて精製し、ヘキサン：ジエチルエーテル混合
溶媒から再結晶させることにより、下記一般式〔８〕で
表わされる化合物７.１６ｇを得た。

【００６９】

【化２０】

【００７０】上記一般式〔８〕で表わされる化合物１
０.５５ｇをメタノール５３.７mlに溶解し、この溶液に
１０％水酸化ナトリウム水溶液５３.７mlを加えて室温
で２０時間攪拌した。その後、氷水冷下において、この
反応液に１規定塩酸を徐々に滴下することにより酸性溶
液とした。次いで、反応液から減圧下で溶媒を留去して、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ（酢酸エチル）
を用いて精製し、一般式〔７〕で表される、油状の（２
Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−
４−ブタノリド４.５３ｇ（収率９７.６％）を得た。そ
して、上記した一連の工程を実施することで、必要量の
（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチ
ル−４−ブタノリドを得た。次に、該（２Ｓ，４Ｓ）−
２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−４−ブタノリ
ド４.６３ｇ（３５.０mmol）のＮ，Ｎ-ジメチルホルム
アミド３０ml溶液に、０℃でイミダゾール２.４０ｇ
（３５.２mmol）を加え、さらにｔ−ブチルクロロジフ
ェニルシラン１０.５ml（４１.０mmol）をゆっくり滴下
した。滴下終了後、無水条件下、室温で２.４時間攪拌
した。反応終了後、溶液を水にあけ、エーテルで抽出し
た。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２
〜１：１）で精製し、目的物である、５−（ｔ−ブチル
ジフェニルシリルオキシ）−２−ヒドロキシペンタン−
４−オリド８.９８ｇ（２４.２mmol）を得た。（収率６
９％）

【００７１】・工程（ｂ）：５−（ｔ−ブチルジフェニ
ルシリルオキシ）−２−フルオロペンタン−４−オリド
〔５〕の製造

【００７２】三フッ化イオウジエチルアミン錯体３.５
６ｇ（２２.０mmol）の無水塩化メチレン２０ml溶液
に、アルゴンガス雰囲気下、−７８℃で、工程（ａ）で
得た５−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−
ヒドロキシペンタン−４−オリド７.４３ｇ（２０.０mm
ol）の無水塩化メチレン３０ml溶液を滴下した。滴下終
了後、ゆっくりと室温まで昇温し、さらに２.５時間撹
拌した。反応終了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。この有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し
て残留物を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で
精製し、目的物である５−（ｔ−ブチルジフェニルシリ
ルオキシ）−２−フルオロペンタン−４−オリド４.４
４ｇ（１１.９mmol）を得た。（収率６０％）得られた生成物の物理的データは以下の通りである。

【００７３】融点：１１９.０−１２２.５℃（ｎ−ヘキ
サン−塩化メチレン）旋光度：〔α〕_D ＋５１.３°（ｃ１.１７、ＣＨＣｌ
₃ 、２９℃）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ７.６７−７.５９（４Ｈ，ｍ，aromatic Ｈ）７.５０−７.３８（６Ｈ，ｍ，aromatic Ｈ）５.５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５２.８，８.２Hz，Ｈ−
２）４.７５−４.６８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４）３.９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１.５，１.９Hz，Ｈ−
５）３.６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１.４，１.７Hz，Ｈ−
５）２.７８−２.４５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３）１.０５（３Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（cm^-1）１７９８（ｓ），１１９３
（ｍ）,１１１２（ｓ）,１０９４（ｓ），１０８１
（ｍ），７０４（ｓ），５０５（ｍ），４９１（ｍ）

【００７４】・工程（ｃ）：５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフ
ェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−
Ｄ−ｅｒｙｔｈｒｏ−ペントフラノース〔４〕の製造

【００７５】工程（ｂ）で得た、５−（ｔ−ブチルジフ
ェニルシリルオキシ）−２−フルオロペンタン−４−オ
リド２.０４ｇ（５.４８mmol）の無水テトラヒドロフラ
ン２０ml溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃で、１リ
ットルあたり１.０molの水素化ジ（イソブチル）アルミ
ニウムを含むトルエン溶液１１ml（１１mmol）を滴下し
た。滴下終了後、そのまま３時間撹拌した。反応終了
後、反応溶液に少量の水を加えた後、室温まで昇温し、
無水硫酸マグネシウムを加えた。生じてきた固体をセラ
イトを用いて濾別した後、減圧下溶媒を留去し残留物を
得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、５
−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデ
オキシ−２−フルオロ−Ｄ−ｅｒｙｔｈｒｏ−ペントフ
ラノース１.９３ｇ（５.１６mmol）を得た。（収率９４
％）得られた生成物の物理的データは以下の通りである。

【００７６】融点：６７.５−６８.５℃（ｎ−ヘキサ
ン−ジエチルエーテル）旋光度：〔α〕_D −６.９°（ｃ０.９１、ＣＨＣｌ₃ 、
２９℃）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ７.７２−７.６４（４Ｈ，ｍ，aromatic Ｈ）７.５０−７.３５（６Ｈ，ｍ，aromatic Ｈ）５.３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Hz，Ｈ−１）４.９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５２.６，４.１Hz，Ｈ−
２）４.５２（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７.７，２.６Hz，Ｈ−４）３.８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１.１，２.７Hz，Ｈ−
５）３.６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.８Hz，ＯＨ）３.４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１.１，２.４Hz，Ｈ−
５）２.３４（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝４２.８，１４.７，８.
０,４.２Hz,Ｈ−３）２.１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２５.１，１４.７，７.４
Hz，Ｈ−３）１.０７（３Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（cm^-1）３３９４（ｗ），１４２９
（ｍ）,１１１２（ｓ）,１０５８（ｍ），１０４４
（ｍ），９９２（ｍ），７０４（ｓ），５０９（ｍ）

【００７７】工程（ｄ）：１−［５−Ｏ−（ｔ−ブチル
ジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２−フルオ
ロ−Ｄ−ｅｒｙｔｈｒｏ−ペントフラノシル］ウラシル
〔２〕の製造

【００７８】工程（ｃ）で得た、５-Ｏ-（ｔ-ブチルジ
フェニルシリル）-２,３-ジデオキシ-２-フルオロ-Ｄ-
ｅｒｙｔｈｒｏ-ペントフラノース３１５mg（０.８４mm
ol）の無水塩化メチレン１０mlに溶解した後、無水酢酸
０.５０ml（５.３mmol）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジン１０mgを加え、無水条件下、一晩撹拌した。
反応終了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
にあけ、クロロホルムで抽出した。この有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して残留物
を得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、
１−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシ
リル）−２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｄ−ｅｒ
ｙｔｈｒｏ−ペントフラノース３５２mg（０.８４mmo
l）を得た。（収率１００％）得られた生成物の物理的データは以下の通りである。

【００７９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ７.７２−７.６５（４Ｈ，ｍ，aromatic Ｈ）７.４８−７.３５（６Ｈ，ｍ，aromatic Ｈ）６.３７（０.１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４.１，１.７Hz，Ｈ−１
minor）６.３０（０.９Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０.４Hz，Ｈ−１ majo
r）５.４０−４.９６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２）４.５８−４.４４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４）３.８４−３.６８（１.９Ｈ，ｍ，Ｈ−５）３.６０（０.１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１.３，２.９Hz，Ｈ−
５ minor）２.４５−２.１１（２.３Ｈ，ｍ，Ｈ−３，Ａｃ mino
r）１.９０（２.７Ｈ，ｓ，Ａｃ major）１.０６（３Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）

【００８０】ウラシル１８０mg（１.６１mmol）のヘキ
サメチルジシラザン５ml懸濁液に、トリメチルシリルク
ロリド０.１mlを加え、アルゴンガス雰囲気下で、３０分
加熱還流した。懸濁していた結晶が完全に溶解したとこ
ろで、室温まで冷却後、真空ポンプ減圧下で低沸点物を
留去して油状の残留物を得た。得られた残留物に先に得
た、１−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニ
ルシリル）−２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｄ−
ｅｒｙｔｈｒｏ−ペントフラノース５５.５mg（０.１３
３mmol）の無水１，２−ジクロロエタン１ml溶液を加
え、アルゴンガス雰囲気下、１mlあたりトリメチルシリ
ルトリフルオロメタンスルホナート５１μｌを含む無水
１，２−ジクロロエタン溶液５.５ml（１.５mmol）をゆ
っくり加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応溶
液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホル
ムで抽出した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下溶媒を留去して残留物を得た。得られた残
留物を薄層分取クロマトグラフ（ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝１：１）で精製した。得られた精製物４８.７mg
は、１−〔５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−
２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−ｅｒｙｔ
ｈｒｏ−ペントフラノシル〕ウラシル（β体）とそのα
体の混合物であり、その比はβ：α＝６：４であった。
（収率７８％）得られた生成物の物理的データは以下の通りである。

【００８１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ９.３５（０.４Ｈ，ｂｒ，ＮＨ minor）９.２８（０.６Ｈ，ｂｒ，ＮＨ major）７.９７（０.６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Hz，Ｈ−６ major）７.６７−７.６１（４Ｈ，ｍ，aromatic Ｈ）７.４８−７.３３（６.４Ｈ，ｍ，aromatic Ｈ，Ｈ−
６ minor）６.１５（０.４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２０.０，２.８Hz，Ｈ−
１’ minor）６.０８（０.６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.７Hz，Ｈ−１’ majo
r）５.７４（０.４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Hz，Ｈ−５ minor）５.４５−５.０７（１.６Ｈ，ｍ，Ｈ−５ major, Ｈ−
２’）４.６２−４.４２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４’）４.２５（０.６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２.１，２.０Hz，Ｈ−
５’major）３.９１（０.４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１.４，３.２Hz，Ｈ−
５’minor）３.７７（０.６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２.２，２.４Hz，Ｈ−
５’major）３.６８（０.４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１.４，３.６Hz，Ｈ−
５’minor）２.５０−２.０５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３’）１.０９（１.８Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ major）１.０７（１.２Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ minor）

【００８２】・工程（ｅ）：２’−フルオロ−２’，
３’−ジデオキシウリジン〔１〕の製造

【００８３】工程（ｄ）で得られた、１−［５−Ｏ−
（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ
−２−フルオロ−Ｄ−ｅｒｙｔｈｒｏ−ペントフラノシ
ル］ウラシル１６４mg（０.３５mmol）のテトラヒドロ
フラン５ml溶液に、１リットルあたり１molのテトラ
（ｎ−ブチル）アンモニウムフルオリドを含むテトラヒ
ドロフラン溶液０.４ml（０.４mmol）を加え、無水条件
下、室温で、６０分撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒
を留去して残留物を得た。得られた残留物を高速液体ク
ロマトグラフ（固定層：ＹＭＣ社Ａ−３６３、ＯＤ
Ｓ、直径３０mm×長さ２５０mm；移動層：アセトニトリ
ル：水＝１０：９０、流速１０ml／分；検出：紫外線吸
収、λ＝２５４nm）を用いて精製し、２’−フルオロ−
２’，３’−ジデオキシウリジン３６mg（０.１６mmo
l）を得た。（収率４５％）得られた生成物の物理的データは以下の通りである。

【００８４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）： δ８.１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Hz，Ｈ−６）５.９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.４Hz，Ｈ−１’）５.６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Hz，Ｈ−５）５.３５−５.１３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２’）４.４８−４.３９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４’）４.００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２.５，２.６Hz，Ｈ−
５’）３.７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２.５，３.２Hz，Ｈ−
５’）２.３５−２.１１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３’）

【００８５】

【発明の効果】

【００８６】本発明により、それ自身抗エイズウィルス
作用を有する化合物であると同時に、他の医薬上有用な
関連化合物の原料となる、２’−フルオロ−２’，３’
−ジデオキシヌクレオシドを簡便に合成することが可能
となり、大量に安定して供給できることになる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者松本克也神奈川県横浜市緑区梅が丘６番地２日本たばこ産業株式会社生命科学研究所内 (72)発明者松下肇神奈川県横浜市緑区梅が丘６番地２日本たばこ産業株式会社生命科学研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（ａ）一般式〔７〕、【化１】で表される、（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−ヒ
ドロキシメチル−４−ブタノリドの５位の水酸基を保護
して、一般式〔６〕、【化２】（上記式中、Ｒ⁴ は水酸基の保護基を示す。）で表され
る、（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシ
メチル−４−ブタノリド誘導体を得る工程と、（ｂ）
工程（ａ）で得た、（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシ−
４−ヒドロキシメチル−４−ブタノリド誘導体の２位に
フッ素原子を導入し、一般式〔５〕、【化３】（上記式中、Ｒ⁴ は水酸基の保護基を示す。）で表され
る、２−フルオロ−５−ヒドロキシペンタン−４−オリ
ド誘導体を得る工程と、（ｃ）工程（ｂ）で得た、２
−フルオロ−５−ヒドロキシペンタン−４−オリド誘導
体を還元して、一般式〔４〕、【化４】（上記式中、Ｒ⁴ は水酸基の保護基を示す。）で表され
る、２，３−ジデオキシ−２−フルオロペントフラノー
ス誘導体を得る工程と、（ｄ）工程（ｃ）で得た、
２，３−ジデオキシ−２−フルオロペントフラノース誘
導体と、一般式〔３〕、【化５】（上記式中、Ｒ¹ 〜Ｒ³ は、アルキル基またはフェニル
基を示し、これらは同じでも異なってもよく、また置換
されていてもよい。Ｘは、酸素原子または窒素原子を示
し、窒素原子は他の原子もしくは原子団を有する。Ｙ
は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルケ
ニル基を示し、アルキル基およびアルケニル基はハロゲ
ン原子で置換されていてもよい。）で表される、５−置
換ピリミジン誘導体とを縮合させて、一般式〔２〕、【化６】（上記式中、Ｒ⁴ は水酸基の保護基を示す。Ｘは、酸素
原子または窒素原子を示し、窒素原子は他の原子もしく
は原子団を有する。Ｙは、水素原子、ハロゲン原子、ア
ルキル基またはアルケニル基を示し、アルキル基および
アルケニル基はハロゲン原子で置換されていてもよ
い。）で表される、１−［２，３−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−Ｄ−ペントフラノシル］ピリミジン誘導体を得
る工程と、（ｅ）工程（ｄ）で得た、１−［２，３−
ジデオキシ−２−フルオロ−Ｄ−ペントフラノシル］ピ
リミジン誘導体を、保護基の脱保護反応に付することにより、一般式〔１〕、【化７】（上記式中、Ｘは、酸素原子または窒素原子を示し、窒
素原子は他の原子もしくは原子団を有する。Ｙは、水素
原子、ハロゲン原子、アルキル基またはアルケニル基を
示し、アルキル基およびアルケニル基はハロゲン原子で
置換されていてもよい。）で表される、２’−フルオロ
−２’，３’−ジデオキシヌクレオシドを得る工程を具
備したことを特徴とする、２’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシド
の製造方法。
【請求項２】一般式〔５〕、【化８】（上記式中、Ｒ⁴ は水酸基の保護基を示す。）で表され
る、化合物。
【請求項３】一般式〔４〕、【化９】（上記式中、Ｒ⁴ は水酸基の保護基を示す。）で表され
る、化合物。