JPH05247308A - ニュートン型粘性を示すカルボキシビニルポリマー - Google Patents
ニュートン型粘性を示すカルボキシビニルポリマーInfo
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- JPH05247308A JPH05247308A JP4325171A JP32517192A JPH05247308A JP H05247308 A JPH05247308 A JP H05247308A JP 4325171 A JP4325171 A JP 4325171A JP 32517192 A JP32517192 A JP 32517192A JP H05247308 A JPH05247308 A JP H05247308A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 本発明により、ニュートン型粘性を示すカル
ボキシビニルポリマー（Ｎ−ＣＶＰ）およびその製造法
が提供される。また本発明により、上記Ｎ−ＣＶＰを含
有する点眼液およびその基剤が提供される。 【効果】 点眼液用基剤としてＮ−ＣＶＰを使用するこ
とによって、粘度が低く、薬物の吸収性のよい点眼液を
提供することができる。
ボキシビニルポリマー（Ｎ−ＣＶＰ）およびその製造法
が提供される。また本発明により、上記Ｎ−ＣＶＰを含
有する点眼液およびその基剤が提供される。 【効果】 点眼液用基剤としてＮ−ＣＶＰを使用するこ
とによって、粘度が低く、薬物の吸収性のよい点眼液を
提供することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はニュートン型粘性を示す
カルボキシビニルポリマー、その製法、およびこれを配
合した点眼液に関する。
カルボキシビニルポリマー、その製法、およびこれを配
合した点眼液に関する。
【０００２】
【従来の技術】カルボキシビニルポリマーはアクリル酸
を主としこれに少量のポリアリルシュクロ−スなど種々
の架橋剤で架橋した水溶性の共重合体である。分子量範
囲では１００万から３００万、粘度範囲では１％の水溶
液で３０００〜７０００ｃＰ（アメリカ薬局方のカーボ
マー９１０の粘度規格）のように低粘度のものから、
０．２％の水溶液で１５００〜５００００ｃＰ（日本薬
局方外医薬品成分規格の粘度規格）のように高粘度を示
すものまで、いろいろな種類のカルボキシビニルポリマ
ーが化粧用、医薬用、化学工業用等の分野に用いられて
いる。
を主としこれに少量のポリアリルシュクロ−スなど種々
の架橋剤で架橋した水溶性の共重合体である。分子量範
囲では１００万から３００万、粘度範囲では１％の水溶
液で３０００〜７０００ｃＰ（アメリカ薬局方のカーボ
マー９１０の粘度規格）のように低粘度のものから、
０．２％の水溶液で１５００〜５００００ｃＰ（日本薬
局方外医薬品成分規格の粘度規格）のように高粘度を示
すものまで、いろいろな種類のカルボキシビニルポリマ
ーが化粧用、医薬用、化学工業用等の分野に用いられて
いる。
【０００３】これらのカルボキシビニルポリマーの特徴
は、高い降伏値を有する非ニュートン型粘性を示すこと
にある。すなわち、少ない添加量でも非常に高い粘度が
得られるという特徴がある。ここで、降伏値とは溶液の
粘度を回転粘度計で測定したとき、ずり速度が０でのず
り応力の値をいう。
は、高い降伏値を有する非ニュートン型粘性を示すこと
にある。すなわち、少ない添加量でも非常に高い粘度が
得られるという特徴がある。ここで、降伏値とは溶液の
粘度を回転粘度計で測定したとき、ずり速度が０でのず
り応力の値をいう。
【０００４】カルボキシビニルポリマーを眼科領域に応
用したものとしては、薬物の徐放化を目的として点眼液
に配合したものが既に知られている（特開昭５４−６７
０２１、特開昭５４−１１０３１２号、特開平２−５０
３２０１号公報参照）。カルボキシビニルポリマーを水
溶液とするとゲル状になり高い粘度を持つものとなる。
その高粘度によりゲルは角膜上に長時間滞留することが
でき、そのゲルが少しづつ崩壊することにより薬物が徐
放化するものと考えられている。従って、上記記載の技
術もその粘度が１０００ｃＰ以上に限定されており、こ
の高い粘度が徐放化作用のために必要であると考えられ
ていた。
用したものとしては、薬物の徐放化を目的として点眼液
に配合したものが既に知られている（特開昭５４−６７
０２１、特開昭５４−１１０３１２号、特開平２−５０
３２０１号公報参照）。カルボキシビニルポリマーを水
溶液とするとゲル状になり高い粘度を持つものとなる。
その高粘度によりゲルは角膜上に長時間滞留することが
でき、そのゲルが少しづつ崩壊することにより薬物が徐
放化するものと考えられている。従って、上記記載の技
術もその粘度が１０００ｃＰ以上に限定されており、こ
の高い粘度が徐放化作用のために必要であると考えられ
ていた。
【０００５】以上のように、従来技術の特徴は少ない添
加量でも高い粘度が得られる非ニュートン型粘性を示す
カルボキシビニルポリマーの特性を活用することにあっ
た。
加量でも高い粘度が得られる非ニュートン型粘性を示す
カルボキシビニルポリマーの特性を活用することにあっ
た。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】従来の非ニュートン型
粘性を示すカルボキシビニルポリマーを点眼液に応用す
ると、徐放効果が得られるという利点があるが、粘度が
高すぎるという欠点もある。点眼液はその粘度が高くな
ると異物感が生じることから、粘度はできるだけ低いも
のが好ましく、特に、１００００ｃＰ以上では眼軟膏状
となるため、点眼瓶より一定量点眼することはもちろん
患者自身で点眼することが困難となり、医者によって結
膜嚢内に塗布してもらう必要が出てくる。
粘性を示すカルボキシビニルポリマーを点眼液に応用す
ると、徐放効果が得られるという利点があるが、粘度が
高すぎるという欠点もある。点眼液はその粘度が高くな
ると異物感が生じることから、粘度はできるだけ低いも
のが好ましく、特に、１００００ｃＰ以上では眼軟膏状
となるため、点眼瓶より一定量点眼することはもちろん
患者自身で点眼することが困難となり、医者によって結
膜嚢内に塗布してもらう必要が出てくる。
【０００７】また、１０００ｃＰ以上の粘度の高い点眼
液を製造する場合、溶液中に気泡が噛んで脱気しにくい
ことや濾過滅菌できない等、困難な点がいくつか生じ
る。
液を製造する場合、溶液中に気泡が噛んで脱気しにくい
ことや濾過滅菌できない等、困難な点がいくつか生じ
る。
【０００８】従って、使用上の便宜や製造上の問題を考
えると、点眼液の粘度は１０００ｃＰ未満が望ましい。
えると、点眼液の粘度は１０００ｃＰ未満が望ましい。
【０００９】この問題の解決方法の一つとしては、配合
するカルボキシビニルポリマーの量を極端に減らして１
０００ｃＰ未満とすることが考えられる。公知のカルボ
キシビニルポリマーの濃度と粘度との関係を図１に示
す。しかしながら、この方法では粘度の問題は解決する
ものの、図１から明らかなようにカルボキシビニルポリ
マーは極めて低い濃度でしか配合できずその配合効果も
消失する。
するカルボキシビニルポリマーの量を極端に減らして１
０００ｃＰ未満とすることが考えられる。公知のカルボ
キシビニルポリマーの濃度と粘度との関係を図１に示
す。しかしながら、この方法では粘度の問題は解決する
ものの、図１から明らかなようにカルボキシビニルポリ
マーは極めて低い濃度でしか配合できずその配合効果も
消失する。
【００１０】また、公知技術には開示されていないもの
の、カルボキシビニルポリマーの効果として薬物の吸収
促進効果が期待され、カルボキシビニルポリマーの新し
い効果の研究が望まれている。しかし、極端に低い配合
量ではその効果は期待できず、新しいタイプのカルボキ
シビニルポリマーの開発が望まれている。
の、カルボキシビニルポリマーの効果として薬物の吸収
促進効果が期待され、カルボキシビニルポリマーの新し
い効果の研究が望まれている。しかし、極端に低い配合
量ではその効果は期待できず、新しいタイプのカルボキ
シビニルポリマーの開発が望まれている。
【００１１】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者等は配
合量を極端に減少させなくても低い粘度の点眼液が得ら
れるカルボキシビニルポリマーを鋭意検討した。その結
果、小さな降伏値を有し、ニュートン型粘性を示すカル
ボキシビニルポリマーを見い出すことに成功し、そのニ
ュートン型粘性を示すカルボキシビニルポリマーを用い
ることにより、配合効果を発揮しうる濃度を保持しつ
つ、１０００ｃＰ未満の低粘度の点眼液ができることを
見い出した。
合量を極端に減少させなくても低い粘度の点眼液が得ら
れるカルボキシビニルポリマーを鋭意検討した。その結
果、小さな降伏値を有し、ニュートン型粘性を示すカル
ボキシビニルポリマーを見い出すことに成功し、そのニ
ュートン型粘性を示すカルボキシビニルポリマーを用い
ることにより、配合効果を発揮しうる濃度を保持しつ
つ、１０００ｃＰ未満の低粘度の点眼液ができることを
見い出した。
【００１２】まず、本発明者等はニュートン型粘性を示
すカルボキシビニルポリマーの製造方法について検討を
行なったところ、非ニュートン型粘性を示すカルボキシ
ビニルポリマー水溶液を超音波照射装置等で剪断処理す
ることにより、ニュートン型粘性を示すカルボキシビニ
ルポリマーが得られることを見い出した。
すカルボキシビニルポリマーの製造方法について検討を
行なったところ、非ニュートン型粘性を示すカルボキシ
ビニルポリマー水溶液を超音波照射装置等で剪断処理す
ることにより、ニュートン型粘性を示すカルボキシビニ
ルポリマーが得られることを見い出した。
【００１３】次に、このようにして得られたニュートン
型粘性を示すカルボキシビニルポリマー（以下、Ｎ−Ｃ
ＶＰとする）を点眼液に配合して薬物の吸収を調べたと
ころ、優れた薬物の吸収促進効果を有することがわかっ
た。
型粘性を示すカルボキシビニルポリマー（以下、Ｎ−Ｃ
ＶＰとする）を点眼液に配合して薬物の吸収を調べたと
ころ、優れた薬物の吸収促進効果を有することがわかっ
た。
【００１４】すなわち、本発明の第１のものは、Ｎ−Ｃ
ＶＰを提供する発明である。Ｎ−ＣＶＰの降伏値は好ま
しくは０．５ｄｙｎ／ｃｍ2 以下である。Ｎ−ＣＶＰの
ずり応力とずり速度との間にはほぼ直線関係がある。Ｎ
−ＣＶＰの分子量は好ましくは２万から５０万である。
ＶＰを提供する発明である。Ｎ−ＣＶＰの降伏値は好ま
しくは０．５ｄｙｎ／ｃｍ2 以下である。Ｎ−ＣＶＰの
ずり応力とずり速度との間にはほぼ直線関係がある。Ｎ
−ＣＶＰの分子量は好ましくは２万から５０万である。
【００１５】本発明の第２のものは、Ｎ−ＣＶＰの製造
法を提供する発明である。この方法は、非ニュートン型
粘性を示すカルボキシビニルポリマーを水溶液中で剪断
処理することからなるものである。この方法において、
剪断処理は超音波照射装置、高圧ホモジナイザー、高速
撹拌機などで実施される。
法を提供する発明である。この方法は、非ニュートン型
粘性を示すカルボキシビニルポリマーを水溶液中で剪断
処理することからなるものである。この方法において、
剪断処理は超音波照射装置、高圧ホモジナイザー、高速
撹拌機などで実施される。
【００１６】本発明の第３のものは、点眼液およびその
基剤を提供する発明である。この製剤は基剤中にＮ−Ｃ
ＶＰを含有するものであり、Ｎ−ＣＶＰの含有量は好ま
しくは０．１〜５％（Ｗ／Ｖ）である。この製剤の粘度
は好ましくは１０００ｃＰ未満である。
基剤を提供する発明である。この製剤は基剤中にＮ−Ｃ
ＶＰを含有するものであり、Ｎ−ＣＶＰの含有量は好ま
しくは０．１〜５％（Ｗ／Ｖ）である。この製剤の粘度
は好ましくは１０００ｃＰ未満である。
【００１７】本発明で用いられるＮ−ＣＶＰとはポリア
リルシュクロース、ポリアリルペンタエリスリトールな
どのポリアルケニルポリエーテル、ジビニルグリコール
やジビニルベンゼンなどの二官能性架橋剤、ジオレフィ
ン性非親水性高分子等の架橋剤で架橋されたアクリル酸
の共重合体であり、回転粘度計を用いてＮ−ＣＶＰの水
溶液の粘度の測定を行なった時、小さな降伏値、好まし
くは０．５ｄｙｎ／ｃｍ2 以下の小さな降伏値を有し、
ずり応力とずり速度との間にほぼ直線関係が得られるも
のを言う。
リルシュクロース、ポリアリルペンタエリスリトールな
どのポリアルケニルポリエーテル、ジビニルグリコール
やジビニルベンゼンなどの二官能性架橋剤、ジオレフィ
ン性非親水性高分子等の架橋剤で架橋されたアクリル酸
の共重合体であり、回転粘度計を用いてＮ−ＣＶＰの水
溶液の粘度の測定を行なった時、小さな降伏値、好まし
くは０．５ｄｙｎ／ｃｍ2 以下の小さな降伏値を有し、
ずり応力とずり速度との間にほぼ直線関係が得られるも
のを言う。
【００１８】本発明のＮ−ＣＶＰの特徴は、小さな降伏
値を有し、ずり応力とずり速度の間にほぼ直線関係が得
られることにあって、分子量には直接関係しないが、参
考として極限粘度の値から分子量を推算することもでき
る。本発明のＮ−ＣＶＰの分子量は原料として用いる公
知の非ニュートン型のカルボキシビニルポリマーの約５
分の１から約５０分の１になっており、約２万から約５
０万の範囲であると推定される。
値を有し、ずり応力とずり速度の間にほぼ直線関係が得
られることにあって、分子量には直接関係しないが、参
考として極限粘度の値から分子量を推算することもでき
る。本発明のＮ−ＣＶＰの分子量は原料として用いる公
知の非ニュートン型のカルボキシビニルポリマーの約５
分の１から約５０分の１になっており、約２万から約５
０万の範囲であると推定される。
【００１９】Ｎ−ＣＶＰ配合点眼液は、抗菌剤、緑内障
治療剤、抗白内障剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、診断
用剤等ほとんど全ての領域に応用できる。また、薬物の
種類によって制限されることはなく、従来の非ニュート
ン型粘性を示すカルボキシビニルポリマーと同様、眼科
領域に用いられる薬物に幅広く応用できるものである。
治療剤、抗白内障剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、診断
用剤等ほとんど全ての領域に応用できる。また、薬物の
種類によって制限されることはなく、従来の非ニュート
ン型粘性を示すカルボキシビニルポリマーと同様、眼科
領域に用いられる薬物に幅広く応用できるものである。
【００２０】本発明のＮ−ＣＶＰの調製法としては、グ
ッドリッチケミカル社や和光純薬工業（株）からカーボ
ポール９１０、９３４、９３４Ｐ、９４０、９４１、９
７６、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、２０
４、３０４等の名称で販売されている非ニュートン型粘
性を示すカルボキシビニルポリマーを水溶液中で超音波
照射装置、マントンゴーリンやマイクロフルイダイザー
などの高圧ホモジナイザーまたは高速撹拌機といったよ
うな剪断力を有する機器を用いて処理することにより、
ニュートン型の粘性のものに変える方法などが挙げられ
る。
ッドリッチケミカル社や和光純薬工業（株）からカーボ
ポール９１０、９３４、９３４Ｐ、９４０、９４１、９
７６、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、２０
４、３０４等の名称で販売されている非ニュートン型粘
性を示すカルボキシビニルポリマーを水溶液中で超音波
照射装置、マントンゴーリンやマイクロフルイダイザー
などの高圧ホモジナイザーまたは高速撹拌機といったよ
うな剪断力を有する機器を用いて処理することにより、
ニュートン型の粘性のものに変える方法などが挙げられ
る。
【００２１】詳細については粘度の測定の項で示すが、
非ニュートン型粘性を示すカルボキシビニルポリマーが
その特徴である大きい降伏値を示すのに対して、本発明
のＮ−ＣＶＰは降伏値が非常に小さな値をとり、その溶
液の粘度は著しく減少した。
非ニュートン型粘性を示すカルボキシビニルポリマーが
その特徴である大きい降伏値を示すのに対して、本発明
のＮ−ＣＶＰは降伏値が非常に小さな値をとり、その溶
液の粘度は著しく減少した。
【００２２】このＮ−ＣＶＰを用いて点眼液を調製する
と、溶液中に気泡が噛むことが少なく、従来のカルボキ
シビニルポリマーでは全く不可能であったろ過滅菌も可
能となるため、従来から知られているカルボキシビニル
ポリマー配合点眼液に比べ点眼液の製造が非常に容易に
なった。
と、溶液中に気泡が噛むことが少なく、従来のカルボキ
シビニルポリマーでは全く不可能であったろ過滅菌も可
能となるため、従来から知られているカルボキシビニル
ポリマー配合点眼液に比べ点眼液の製造が非常に容易に
なった。
【００２３】また、このＮ−ＣＶＰ配合点眼液であれ
ば、粘度が低いことから患者自身で容易に点眼でき、か
つ点眼瓶より一定量点眼できる利点を有している。
ば、粘度が低いことから患者自身で容易に点眼でき、か
つ点眼瓶より一定量点眼できる利点を有している。
【００２４】次に、Ｎ−ＣＶＰの効果を調べるために、
ウサギにＮ−ＣＶＰを使用した本発明製剤と、対照とし
てＮ−ＣＶＰを除いた製剤を点眼して、薬物の吸収を比
較した。詳細なデータについては吸収実験の項で示す
が、本発明製剤の組織濃度曲線下面積は対照製剤と比較
して明らかに大きいことから、本発明のＮ−ＣＶＰが優
れた吸収促進作用を有することが明らかとなった。すな
わち、Ｎ−ＣＶＰは薬物の吸収促進することにより、薬
物の組織内濃度を高めることができ、吸収性の悪い薬物
の吸収を改良することはもちろん、薬物の投与量や投与
回数を減らす効果も有するものである。
ウサギにＮ−ＣＶＰを使用した本発明製剤と、対照とし
てＮ−ＣＶＰを除いた製剤を点眼して、薬物の吸収を比
較した。詳細なデータについては吸収実験の項で示す
が、本発明製剤の組織濃度曲線下面積は対照製剤と比較
して明らかに大きいことから、本発明のＮ−ＣＶＰが優
れた吸収促進作用を有することが明らかとなった。すな
わち、Ｎ−ＣＶＰは薬物の吸収促進することにより、薬
物の組織内濃度を高めることができ、吸収性の悪い薬物
の吸収を改良することはもちろん、薬物の投与量や投与
回数を減らす効果も有するものである。
【００２５】本発明点眼液の調製方法としては、Ｎ−Ｃ
ＶＰを用いて常法により調製すればよく、例えば、滅菌
精製水に薬物とＮ−ＣＶＰを加え、最後に水酸化ナトリ
ウムや希塩酸のようなｐＨ調整剤を用いてｐＨを調整す
ることにより本発明製剤が得られる。このとき、必要に
応じて、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン等
の浸透圧調節剤、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等
の緩衝剤、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、パラオキ
シ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、ソルビ
ン酸等の防腐剤などを加えてもよい。
ＶＰを用いて常法により調製すればよく、例えば、滅菌
精製水に薬物とＮ−ＣＶＰを加え、最後に水酸化ナトリ
ウムや希塩酸のようなｐＨ調整剤を用いてｐＨを調整す
ることにより本発明製剤が得られる。このとき、必要に
応じて、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン等
の浸透圧調節剤、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等
の緩衝剤、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、パラオキ
シ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、ソルビ
ン酸等の防腐剤などを加えてもよい。
【００２６】また、非ニュートン型粘性を示すカルボキ
シビニルポリマーの水溶液を剪断処理してＮ−ＣＶＰと
した後、Ｎ−ＣＶＰを単離することなく、それに各種の
添加剤を加えてもよい。
シビニルポリマーの水溶液を剪断処理してＮ−ＣＶＰと
した後、Ｎ−ＣＶＰを単離することなく、それに各種の
添加剤を加えてもよい。
【００２７】本発明製剤のｐＨは通常点眼液として使用
される範囲であれば特に制限はないが、３〜８が好まし
い。また、本発明製剤で使用されるＮ−ＣＶＰの量は点
眼液の粘度が１０００ｃＰ以下となるように配合すれば
よく、ｐＨや製造方法によって若干異なるものの、０．
１〜５％が好ましく、より好ましくは０．１〜２％であ
る。
される範囲であれば特に制限はないが、３〜８が好まし
い。また、本発明製剤で使用されるＮ−ＣＶＰの量は点
眼液の粘度が１０００ｃＰ以下となるように配合すれば
よく、ｐＨや製造方法によって若干異なるものの、０．
１〜５％が好ましく、より好ましくは０．１〜２％であ
る。
【００２８】以下に、実施例としてＮ−ＣＶＰの調製法
と点眼液の製造例を示す。
と点眼液の製造例を示す。
【００２９】
１．Ｎ−ＣＶＰの調製方法 調製例１ 和光純薬工業（株）製のハイビスワコー１０５（１．０
ｇ）に水（１００ｍｌ）を加えて水溶液とした後、プル
ーブ型の超音波発生装置（発振周波数：２０ｋＨｚ）を
用いて９分間超音波処理を行なった。
ｇ）に水（１００ｍｌ）を加えて水溶液とした後、プル
ーブ型の超音波発生装置（発振周波数：２０ｋＨｚ）を
用いて９分間超音波処理を行なった。
【００３０】次にこの溶液を凍結乾燥し、Ｎ−ＣＶＰ
（定量的）を得た。
（定量的）を得た。
【００３１】上記と同様の方法により、市販のカルボキ
シビニルポリマーを用い、超音波照射の時間を変えるこ
とにより種々の降伏値を持ったＮ−ＣＶＰを得た。
シビニルポリマーを用い、超音波照射の時間を変えるこ
とにより種々の降伏値を持ったＮ−ＣＶＰを得た。
【００３２】調製例２ グッドリッチケミカル社製のカーボポール９７６（１．
０ｇ）に水（１００ｍｌ）を加えて水溶液とした後、高
速撹拌機（回転数：１００００ｒｐｍ）を用いて３０分
間撹拌した。
０ｇ）に水（１００ｍｌ）を加えて水溶液とした後、高
速撹拌機（回転数：１００００ｒｐｍ）を用いて３０分
間撹拌した。
【００３３】次にこの溶液を凍結乾燥し、Ｎ−ＣＶＰ
（定量的）を得た。
（定量的）を得た。
【００３４】上記と同様の方法により、市販のカルボキ
シビニルポリマーを用い、撹拌時間を変えることにより
種々の降伏値を持ったＮ−ＣＶＰを得た。
シビニルポリマーを用い、撹拌時間を変えることにより
種々の降伏値を持ったＮ−ＣＶＰを得た。
【００３５】２．粘度の測定 調製例１のＮ−ＣＶＰの性質を明らかにするために０．
２％水溶液をｐＨ７．０に調節した後、回転粘度計であ
るＲｏｔｏｖｉｓｃｏ ＣＶ２０型粘度計（ＨＡＡＫＥ
社製）を用い２５℃で粘度の測定を行なった。比較のた
め、従来のカルボキシビニルポリマーの代表例として和
光純薬工業（株）製のハイビスワコー１０５を同様の条
件で測定した。
２％水溶液をｐＨ７．０に調節した後、回転粘度計であ
るＲｏｔｏｖｉｓｃｏ ＣＶ２０型粘度計（ＨＡＡＫＥ
社製）を用い２５℃で粘度の測定を行なった。比較のた
め、従来のカルボキシビニルポリマーの代表例として和
光純薬工業（株）製のハイビスワコー１０５を同様の条
件で測定した。
【００３６】図２に示すように、ハイビスワコー１０５
では約５２ｄｙｎ／ｃｍ2 の高い降伏値（ずり速度０で
のずり応力の値）を有し、ずり応力とずり速度との間に
曲線関係を示す非ニュートン型の粘性を示した。
では約５２ｄｙｎ／ｃｍ2 の高い降伏値（ずり速度０で
のずり応力の値）を有し、ずり応力とずり速度との間に
曲線関係を示す非ニュートン型の粘性を示した。
【００３７】一方、図３に示すように調製例１のＮ−Ｃ
ＶＰでは降伏値が０．０２ｄｙｎ／ｃｍ2 と小さな値を
示し、ずり応力とずり速度との間に直線関係が得られた
ことから、Ｎ−ＣＶＰがニュートン型粘性であることが
明らかとなった。また、ずり速度が１．９２（１／ｓ）
での粘度の値は調製例１のＮ−ＣＶＰでは６ｃＰとな
り、ハイビスワコー１０５の４７００ｃＰに比べて著し
く低い粘度を示した。
ＶＰでは降伏値が０．０２ｄｙｎ／ｃｍ2 と小さな値を
示し、ずり応力とずり速度との間に直線関係が得られた
ことから、Ｎ−ＣＶＰがニュートン型粘性であることが
明らかとなった。また、ずり速度が１．９２（１／ｓ）
での粘度の値は調製例１のＮ−ＣＶＰでは６ｃＰとな
り、ハイビスワコー１０５の４７００ｃＰに比べて著し
く低い粘度を示した。
【００３８】このように、非ニュートン型粘性のカルボ
キシビニルポリマーをニュートン型の粘性に変えたこと
により、非ニュートン型カルボキシビニルポリマーの特
徴であった高い降伏値が小さな値となり、溶液の粘度を
著しく減少させることができた。
キシビニルポリマーをニュートン型の粘性に変えたこと
により、非ニュートン型カルボキシビニルポリマーの特
徴であった高い降伏値が小さな値となり、溶液の粘度を
著しく減少させることができた。
【００３９】３．分子量の測定 高分子の極限粘度（［η］）と分子量（Ｍ）の間には下
記式１で示される関係がある。
記式１で示される関係がある。
【００４０】［η］＝ＫＭα ［式中、Ｋとαは経験的定数。］ そこで、この式を用いてＮ−ＣＶＰの分子量を求めた。
【００４１】まず、調製例１のＮ−ＣＶＰを０．９％塩
化ナトリウム水溶液に０．０８％（Ｗ／Ｖ）の濃度とな
るように溶解した。
化ナトリウム水溶液に０．０８％（Ｗ／Ｖ）の濃度とな
るように溶解した。
【００４２】次に、この溶液の粘度（η1 ）をウベロー
デ型粘度計を用いて測定した。溶媒である０．９％塩化
ナトリウム水溶液の粘度（η2 ）も同様に測定した。こ
れらの値より、比粘度 η3 ＝（η1 ／η2 ）−１ を
求め、次いで比粘度を溶質の濃度で割った値である還元
粘度を極限粘度とした。比較のために、ハイビスワコー
１０５についても同様の実験を行ない極限粘度を求め
た。
デ型粘度計を用いて測定した。溶媒である０．９％塩化
ナトリウム水溶液の粘度（η2 ）も同様に測定した。こ
れらの値より、比粘度 η3 ＝（η1 ／η2 ）−１ を
求め、次いで比粘度を溶質の濃度で割った値である還元
粘度を極限粘度とした。比較のために、ハイビスワコー
１０５についても同様の実験を行ない極限粘度を求め
た。
【００４３】このようにして求めた極限粘度とデキスト
ランで求められている定数（Ｋ＝９．００×１０-4、α
＝０．５０、高分子化学 １３，２０（１９５６）に記
載）より計算された分子量はＮ−ＣＶＰで１１万８千、
ハイビスワコー１０５で１６０万であった。
ランで求められている定数（Ｋ＝９．００×１０-4、α
＝０．５０、高分子化学 １３，２０（１９５６）に記
載）より計算された分子量はＮ−ＣＶＰで１１万８千、
ハイビスワコー１０５で１６０万であった。
【００４４】この結果から、ハイビスワコー１０５を調
製例１に従って剪断処理することによって得られたＮ−
ＣＶＰの分子量は、ハイビスワコー１０５の約１４分の
１になることがわかった。
製例１に従って剪断処理することによって得られたＮ−
ＣＶＰの分子量は、ハイビスワコー１０５の約１４分の
１になることがわかった。
【００４５】４．点眼液の製造例 製造例１ 処方１−１ １００ｍｌ中 カーボポール９７６（グッドリッチケミカル社） １．３ｇ フルオレセインナトリウム ０．０１ｇ 塩化ナトリウム ０．９ｇ 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量
【００４６】製法 カーボポール９７６を滅菌精製水に溶解した後、水酸化
ナトリウムを用いてｐＨを４．３に調節した。次に、プ
ルーブ型の超音波照射装置（発振周波数：２０ｋＨｚ）
を用いて５分間超音波処理することによりニュートン型
の粘性にした。最後にフルオレセインナトリウムと塩化
ナトリウムを加えて調製した。Ｒｏｔｏｖｉｓｃｏ Ｃ
Ｖ２０型粘度型（ＨＡＡＫＥ社製）を用い、２５℃、ず
り速度１．９２（１／ｓ）の条件で粘度を測定した結
果、２６０ｃＰであった。尚、以下に示す製剤の粘度は
全てこの条件を用いて測定した。
ナトリウムを用いてｐＨを４．３に調節した。次に、プ
ルーブ型の超音波照射装置（発振周波数：２０ｋＨｚ）
を用いて５分間超音波処理することによりニュートン型
の粘性にした。最後にフルオレセインナトリウムと塩化
ナトリウムを加えて調製した。Ｒｏｔｏｖｉｓｃｏ Ｃ
Ｖ２０型粘度型（ＨＡＡＫＥ社製）を用い、２５℃、ず
り速度１．９２（１／ｓ）の条件で粘度を測定した結
果、２６０ｃＰであった。尚、以下に示す製剤の粘度は
全てこの条件を用いて測定した。
【００４７】処方１−１の製法と同様にして下記処方の
点眼液が得られる。
点眼液が得られる。
【００４８】 処方１−２ １００ｍｌ中（粘度 ２０ｃＰ） カーボポール９７６（グッドリッチケミカル社） ０．１ｇ フルオレセインナトリウム ０．０１ｇ 塩化ナトリウム ０．９ｇ 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量
【００４９】 処方１−３ １００ｍｌ中（粘度 ４００ｃＰ） カーボポール９７６（グッドリッチケミカル社） ２．０ｇ フルオレセインナトリウム ０．０１ｇ 塩化ナトリウム ０．９ｇ 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量
【００５０】製造例２ 処方２−１ １００ｍｌ中（粘度 ５００ｃＰ） ハイビスワコー１０５（和光純薬工業（株）） １．５ｇ リン酸ベタメタゾン ０．１ｇ 塩化ナトリウム ０．９ｇ パラオキシ安息香酸エチル ０．００８ｇ パラオキシ安息香酸ブチル ０．００４ｇ 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量
【００５１】製法 ハイビスワコー１０５を滅菌精製水に溶解した後、高速
撹拌機（回転数：１０００ｒｐｍ、１０分間）を用いて
ニュートン型の粘性にした。この溶液にリン酸ベタメタ
ゾン、塩化ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチル、パ
ラオキシ安息香酸ブチルを加えた後、水酸化ナトリウム
を加えｐＨを６．０に調節した。
撹拌機（回転数：１０００ｒｐｍ、１０分間）を用いて
ニュートン型の粘性にした。この溶液にリン酸ベタメタ
ゾン、塩化ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチル、パ
ラオキシ安息香酸ブチルを加えた後、水酸化ナトリウム
を加えｐＨを６．０に調節した。
【００５２】製造例３ 処方３−１ １００ｍｌ中（粘度 １５ｃＰ） Ｎ−ＣＶＰ １．０ｇ ピレノキシン ０．００５ｇ 塩化ナトリウム ０．９ｇ パラオキシ安息香酸エチル ０．００８ｇ パラオキシ安息香酸ブチル ０．００４ｇ 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量
【００５３】製法 調製例１で得たＮ−ＣＶＰを滅菌精製水に溶解し、ピレ
ノキシン、塩化ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチ
ル、パラオキシ安息香酸ブチルを加えた後、水酸化ナト
リウムを加えｐＨを６．０に調節した。
ノキシン、塩化ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチ
ル、パラオキシ安息香酸ブチルを加えた後、水酸化ナト
リウムを加えｐＨを６．０に調節した。
【００５４】製造例３と同様の方法を用いて下記の処方
の点眼液を得ることができる。
の点眼液を得ることができる。
【００５５】 処方３−２ １００ｍｌ中（粘度 ５ｃＰ） Ｎ−ＣＶＰ ０．２ｇ 塩酸ピロカルピン １．０ｇ 塩化ナトリウム ０．６ｇ ソルビン酸 ０．１ｇ リン酸水素ナトリウム 適量 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量
【００５６】「吸収実験」本発明のＮ−ＣＶＰの効果を
明らかにするため、ウサギを用いて点眼による薬物の吸
収実験を行なった。
明らかにするため、ウサギを用いて点眼による薬物の吸
収実験を行なった。
【００５７】本発明製剤の例として処方１−１の点眼液
をウサギの眼に点眼した後（１群５羽）１，２，３，
４，６および８時間後の房水内のフルオレセイン濃度を
蛍光分光光度計を用いて測定した。対照としては、製造
例１の点眼液よりカルボキシビニルポリマーを除いたも
のを用いた。
をウサギの眼に点眼した後（１群５羽）１，２，３，
４，６および８時間後の房水内のフルオレセイン濃度を
蛍光分光光度計を用いて測定した。対照としては、製造
例１の点眼液よりカルボキシビニルポリマーを除いたも
のを用いた。
【００５８】各時間での房水中のフルオレセイン濃度を
図４に示した。また、これらの値から求めた組織濃度曲
線下面積（ＡＵＣ）を表１に示した。
図４に示した。また、これらの値から求めた組織濃度曲
線下面積（ＡＵＣ）を表１に示した。
【００５９】
【表１】 図４と表１から明らかなように、Ｎ−ＣＶＰ配合によっ
て薬物の吸収は、Ｎ−ＣＶＰを含まない対照製剤よりも
５倍以上優れたものであった。
て薬物の吸収は、Ｎ−ＣＶＰを含まない対照製剤よりも
５倍以上優れたものであった。
【００６０】この結果は、本発明のＮ−ＣＶＰが優れた
薬物の吸収促進効果を有することを示すものである。
薬物の吸収促進効果を有することを示すものである。
【００６１】
【発明の効果】本発明によって得られたＮ−ＣＶＰを使
用することによって、粘度が低く、薬物の吸収性のよい
点眼液を提供できるという効果を有している。
用することによって、粘度が低く、薬物の吸収性のよい
点眼液を提供できるという効果を有している。
【図１】図１は和光純薬工業のパンフレットに記載され
ていたグラフで、和光純薬工業で販売されているカルボ
キシビニルポリマーの濃度と粘度の関係を示したもので
ある。縦軸は粘度（単位：ｃＰ）、横軸は濃度（単位：
％）を示す。
ていたグラフで、和光純薬工業で販売されているカルボ
キシビニルポリマーの濃度と粘度の関係を示したもので
ある。縦軸は粘度（単位：ｃＰ）、横軸は濃度（単位：
％）を示す。
【図２】図２は回転粘度計を用いて、ハイビスワコー１
０５の０．２％水溶液（ｐＨ７．０）のずり応力とずり
速度を測定した結果を示したグラフである。縦軸はずり
応力（単位：ｄｙｎ／ｃｍ2 ）、横軸はずり速度（１／
ｓ）を示す。
０５の０．２％水溶液（ｐＨ７．０）のずり応力とずり
速度を測定した結果を示したグラフである。縦軸はずり
応力（単位：ｄｙｎ／ｃｍ2 ）、横軸はずり速度（１／
ｓ）を示す。
【図３】図３は回転粘度計を用いて、調製例１で得たＮ
−ＣＶＰの０．２％水溶液（ｐＨ７．０）のずり応力と
ずり速度を測定した結果を示したグラフである。縦軸は
ずり応力（単位：ｄｙｎ／ｃｍ2 ）、横軸はずり速度
（１／ｓ）を示す。
−ＣＶＰの０．２％水溶液（ｐＨ７．０）のずり応力と
ずり速度を測定した結果を示したグラフである。縦軸は
ずり応力（単位：ｄｙｎ／ｃｍ2 ）、横軸はずり速度
（１／ｓ）を示す。
【図４】図４は本発明製剤と対照製剤をウサギに点眼後
各時間における房水中でのフルオレセイン濃度を測定し
た結果を示すグラフである。縦軸は房水中のフルオレセ
イン濃度（ｎｇ／ｍｌ）、横軸は時間（ｈｒ）を示す。
−■−は本発明製剤の結果を示し、−□−は対照製剤の
結果を示す。
各時間における房水中でのフルオレセイン濃度を測定し
た結果を示すグラフである。縦軸は房水中のフルオレセ
イン濃度（ｎｇ／ｍｌ）、横軸は時間（ｈｒ）を示す。
−■−は本発明製剤の結果を示し、−□−は対照製剤の
結果を示す。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年１月１３日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５１】製法 ハイビスワコー１０５を滅菌精製水に溶解した後、高速
撹拌機（回転数：１００００ｒｐｍ、１０分間）を用い
てニュートン型の粘性にした。この溶液にリン酸ベタメ
タゾン、塩化ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチル、
パラオキシ安息香酸ブチルを加えた後、水酸化ナトリウ
ムを加えｐＨを６．０に調節した。
撹拌機（回転数：１００００ｒｐｍ、１０分間）を用い
てニュートン型の粘性にした。この溶液にリン酸ベタメ
タゾン、塩化ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチル、
パラオキシ安息香酸ブチルを加えた後、水酸化ナトリウ
ムを加えｐＨを６．０に調節した。
Claims (14)
- 【請求項１】 ニュートン型粘性を示すカルボキシビニ
ルポリマー。 - 【請求項２】 降伏値が０．５ｄｙｎ／ｃｍ2 以下であ
る請求項第１項記載のカルボキシビニルポリマー。 - 【請求項３】 ずり応力とずり速度との間にほぼ直線関
係が得られる請求項第２項記載のカルボキシビニルポリ
マー。 - 【請求項４】 分子量が２万から５０万である請求項第
３項記載のカルボキシビニルポリマー。 - 【請求項５】 非ニュートン型粘性を示すカルボキシビ
ニルポリマーを水溶液中で剪断処理することを特徴とす
るニュートン型粘性を示すカルボキシビニルポリマーの
製造法。 - 【請求項６】 剪断処理を超音波照射装置で行なうこと
を特徴とする請求項第５項記載の製造法。 - 【請求項７】 剪断処理を高圧ホモジナイザーで行なう
ことを特徴とする請求項第５項記載の製造法。 - 【請求項８】 剪断処理を高速撹拌機で行なうことを特
徴とする請求項第５項記載の製造法。 - 【請求項９】 ニュートン型粘性を示すカルボキシビニ
ルポリマーを含有する点眼液用基剤。 - 【請求項１０】 ニュートン型粘性を示すカルボキシビ
ニルポリマーの含有量が０．１〜５％（Ｗ／Ｖ）である
請求項第９項記載の基剤。 - 【請求項１１】 粘度が１０００ｃＰ未満である請求項
第９項記載の基剤。 - 【請求項１２】 ニュートン型粘性を示すカルボキシビ
ニルポリマーおよび薬物を配合し、薬物の吸収促進効果
を有する点眼液。 - 【請求項１３】 ニュートン型粘性を示すカルボキシビ
ニルポリマーの配合量が０．１〜５％（Ｗ／Ｖ）である
請求項第１２項記載の点眼液。 - 【請求項１４】 粘度が１０００ｃＰ未満である請求項
第１２項記載の点眼液。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33091091 | 1991-12-13 | ||
| JP3-330910 | 1991-12-13 |
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|---|---|---|---|
| JP10233842A Division JPH11130661A (ja) | 1991-12-13 | 1998-08-20 | ニュートン型粘性を示すカルボキシビニルポリマー |
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|---|---|
| JPH05247308A true JPH05247308A (ja) | 1993-09-24 |
| JP2873530B2 JP2873530B2 (ja) | 1999-03-24 |
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|---|---|---|---|
| JP4325171A Expired - Fee Related JP2873530B2 (ja) | 1991-12-13 | 1992-12-04 | ニュートン型粘性を示すカルボキシビニルポリマー含有点眼液基剤 |
| JP10233842A Pending JPH11130661A (ja) | 1991-12-13 | 1998-08-20 | ニュートン型粘性を示すカルボキシビニルポリマー |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10233842A Pending JPH11130661A (ja) | 1991-12-13 | 1998-08-20 | ニュートン型粘性を示すカルボキシビニルポリマー |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0546810B1 (ja) |
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| KR (1) | KR100233473B1 (ja) |
| CN (1) | CN1074224A (ja) |
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| TW (1) | TW305848B (ja) |
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