KR100233473B1

KR100233473B1 - 뉴튼형 점성을 보이는 카르복시비닐 폴리머

Info

Publication number: KR100233473B1
Application number: KR1019920023926A
Authority: KR
Inventors: 요우이치 가와시마; 미즈아키 구와노
Original assignee: 모리타 다카카즈; 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 1991-12-13
Filing date: 1992-12-11
Publication date: 1999-12-01
Anticipated expiration: 2012-12-11
Also published as: NO300016B1; EP0546810A1; FI925649A0; FI925649L; NO924774D0; DK0546810T3; ES2097887T3; US5458873A; ATE148724T1; CN1074224A; NO924774L; FI925649A7; JPH11130661A; DE69217338D1; JPH05247308A; JP2873530B2; TW305848B; EP0546810B1; DE69217338T2; CA2085149A1

Abstract

본 발명에 의하여, 뉴튼형 점성을 나타내는 카르복시비닐 폴리머 (N-CVP)및 그 제조 방법이 제공된다. 또, 본 발명에 의하여, 상기 N-CVP를 함유하는 점안액 및 그 기제가 제공된다.

점안액용 기제로서 N-CVP를 사용함으로써, 점도가 낮고, 약물의 흡수성이 좋은 점안액을 제공할 수 있다.

Description

뉴튼형 점성을 보이는 카르복시비닐 폴리머

제1도는 와코 준야쿠 고교의 팜플렛에 기재되어 있던 그래프로서, 와코 준야쿠 고교에서 판매되고 있는 카르복시 비닐 폴리머의 농도와 점도의 관계를 나타낸 것이다. 종축은 점도(단위 : cP)를, 횡축은 농도(단위 : %)를 나타낸다.

제2도는 회전 점도계를 사용하여, 하이비스 와코 105의 0.2% 수용액(pH 7.0)의 전단 응력과 전단 속도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다. 종축은 전단 응력(단위 : dyn/cm²)을, 횡축은 전단 속도(1/s)를 나타낸다.

제3도는 회전 점도계를 사용하여, 조제예 1에서 제조한 N-CVP의 0.2% 수용액(pH 7.0)의 전단 응력과 전단 속도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다. 종축은 전단응력(단위 : dyn/cm²)을, 횡축은 전단 속도(1/s)를 나타낸다.

제4도는 본 발명의 제제와 대조 제제를 토끼에 점안한후 각시간 대별에 따른 소변중의 플루오레세인 농도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다. 종축은 소변중 플루오레세인 농도(ng/ml)를, 횡축은 시간(시간)을 나타낸다. -■-은 본 발명의 제제의 결과를 나타내고, -□-는 대조 제제의 결과를 나타낸다.

본 발명은 뉴튼형 점성을 나타내는 카르복시비닐 폴리머, 그 제법, 및 이것을 배합한 점안액에 관한 것이다.

카르복시비닐 폴리머는, 아크릴산을 주성분으로 하며 소량의 폴리아릴 수크로오스등의 각종 가교제에 의해 가교된 수용성 공중합체이다. 분자량 범위는 100만 내지 300만이고, 점도범위는 1%의 수용액에서 3000∼7000cP(미국 식품 의약품국의 카보머 910의 점도 규격)와 같은 저점도의 것으로 부터 0.2%의 수용액에서 1500∼50000cP(일본 약국방 외의약품 성분 규격의 점도 규격)와 같이 고점도에 이르는 여러 종류의 카르복시비닐 폴리머가 화장용, 의약용, 화학 공업용 등의 분야에 사용되고 있다.

이들 카르복시비닐 폴리머의 특징은, 높은 항복치를 갖는 비뉴튼형 점성을 제공하는데 있다. 즉, 소량만 첨가하여도 매우 높은 점도를 제공할 수 있는 특징이 있다. 여기서, 항복치란 용액의 점도를 회전 점도계로 측정할때, 전단 속도 0에서의 전단 응력값을 말한다.

카르복시비닐 폴리머를 안과 분야에 응용한 것으로는, 약물의 서방화(徐放化)를 목적으로 하여 점안액에 배합한 것이 이미 공지되어 있다(일본 특허 공개 번호 소 54-67021, 특허 공개 번호 소 54-110312, 특허 공개 번호 평 2-503201).

카르복시비닐 폴리머를 수용액 상태로 하면 겔상으로 형성되어 점도가 높아진다. 이러한 높은 점도로 인해, 겔은 각막상에 장시간 체류하면서 겔이 조금씩 붕괴되므로 약물이 서방화되는 것으로 생각되고 있다. 따라서, 상기 기재된 기술에서도 점도를 1000cP 이상으로 한정하고 있으며, 이러한 그 높은 점도는 서방화 작용을 위해 필요한 것으로 생각되고 있다.

이상과 같이, 종래 기술의 특징은 적은 첨가량으로도 높은 점도를 제공할 수 있는 비뉴튼형 점성을 갖는 카르복시비닐 폴리머의 특성을 활용하는데 있었다.

종래의 비뉴튼형 점성을 갖는 카르복시비닐 폴리머를 점안액에 응용하면, 서방화 효과를 얻을 수 있는 이점이 있긴 하나, 점도가 너무 높다는 결점도 있다. 점안액은, 그 점도가 높아지면 이물감이 생기므로 점도는 가급적 낮은 것이 바람직하고, 특히 10000cP 이상에서는 안연고 형태로 형성되기 때문에, 약물을 점안병에서 일정량 점안하는 것은 물론, 환자 자신이 점안하기도 곤란해져 의사가 결막낭내에 도포해줄 필요가 생기게 된다.

또한 1000cP 이상의 고점도 점안액을 제조하는 경우에는, 용액중에 기포가 생겨서 탈기가 곤란하다든가 여과 멸균을 할 수 없는 등의 곤란한 점이 몇가지 발생한다.

따라서 사용상의 편의나 제조상의 문제를 생각하면, 점안액의 점도는 1000cP미만이 바람직하다.

이 문제의 해결 방법중 하나는, 카르복시비닐 폴리머의 배합량을 대폭 줄여서 점도를 1000cP 미만으로 하는 것이다. 공지된 카르복시비닐 폴리머의 농도와 점도와의 관계는 제1도에 도시한다. 그러나, 이 방법으로는 점도의 문제는 해결할 수 있으나, 제1도를 보면 명백히 알 수 있는 바와 같이 카르복시비닐 폴리머를 극히 낮은 농도로만 배합할 수 있으므로 그 배합 효과가 소실된다.

또한 공지된 기술에는 개시되어 있지 않지만, 카르복시비닐 폴리머의 효과로서 약물의 흡수 촉진 효과가 기대되므로 카르복시비닐 폴리머의 새로운 효과에 대한 연구가 요망되고 있다. 그러나 극히 낮은 배합량으로는 그 효과를 기대할 수 없으므로, 새로운 종류의 카르복시비닐 폴리머의 개발이 요망되고 있다.

그래서, 본 발명자들은 배합량을 극단적으로 감소시키지 않고서도 낮은 점도의 점안액을 제조할 수 있는 카르복시비닐 폴리머를 예의 검토하였다. 그 결과, 낮은 항복치를 가지며 뉴튼형 점성을 보이는 카르복시비닐 폴리머를 발견하는데 성공하였고, 그 뉴튼형 점성을 나타내는 카르복시비닐 폴리머를 사용하면 배합 효과를 발휘할 수 있는 농도가 유지되면서 동시에 1000cP 미만의 저점도 점안액이 제조될 수 있음을 발견하였다.

먼저, 본 발명자들은 뉴튼형 점성을 보이는 카르복시비닐 폴리머의 제조 방법에 대해 검토한 결과, 비뉴튼형 점성을 보이는 카르복시비닐 폴리머 수용액을 초음파 조사 장치등으로 전단 처리하면 뉴튼형 점성을 보이는 카르복시비닐 폴리머를 수득할 수 있음을 발견하였다.

이어서, 상기에서 얻어진 뉴튼형 점성을 보이는 카르복시비닐 폴리머(이하 N-CVP로 한다)를 점안액에 배합하여 약물의 흡수도를 조사한 결과, 우수한 약물 흡수 촉진 효과를 제공함을 발견하였다.

즉, 본 발명은 첫째 N-CVP를 제공하는 발명이다. N-CVP의 항복치(yield value)는 0.5dyn/cm²이하가 바람직하다. N-CVP의 전단 응력(Shear Stress)과 전단 속도(ghear rate)는 거의 직선 관계에 있다. N-CVP의 분자량은 2만 내지 50만이 바람직하다.

본 발명은 둘째 N-CVP의 제조 방법을 제공하는 발명이다. 이 방법은, 비뉴튼형 점성을 보이는 카르복시비닐 폴리머를 수용액중에서 전단 처리하는 것을 특징으로 하는 방법이다. 이 방법에 있어서, 전단 처리는 초음파 조사 장치, 고압 호모지나이저, 고속 교반기 등으로 실시한다.

본 발명은 셋째 점안액 및 그 기제(vehicle)를 제공하는 발명이다. 이 제제는 기제중에 N-CVP를 함유한 것으로서, N-CVP의 함유량은 0.1-5%(w/v)가 바람직하다. 이 체제의 점도는 1000cP 미만이 바람직하다.

본 발명에 사용되는 N-CVP란, 폴리아릴 수크로오스, 폴리아릴 펜타에리스리톨 등의 폴리알케닐 폴리에테르, 디비닐글리콜이나 디비닐벤젠등의 2관능성 가교제, 디올레핀성의 비친수성 고분자등의 가교제로 가교된 아크릴산의 공중합체로서, 회전 점도계를 사용하여 N-CVP 수용액의 점도를 측정했을 때, 낮은 항복치, 바람직하게는 0.5dyn/cm²이하의 낮은 항복치를 지니고, 전단 응력과 전단 속도가 거의 직선 관계로서 얻어지는 것을 말한다.

본 발명의 N-CVP의 특징은 낮은 항복치를 가지며, 전단 응력과 전단 속도가 거의 직선 관계에 있으며, 분자량과는 직접적인 관계가 없으나 극한 점도값을 참고로 하여 분자량을 추산할 수 있다. 본 발명의 N-CVP의 분자량은, 원료로 사용되는 공지된 비뉴튼형의 카르복시비닐 폴리머의 약 5분의 1 내지 약 50분의 1로서, 약 2만 내지 약 50만의 범위인 것으로 추정된다.

N-CVP 배합 점안액은, 항균제, 녹내장 치료제, 항-백내장제, 항-염증제, 항- 알레르기제, 진단용 제제등 거의 모든 영역에 응용할 수 있다. 또한 약물의 종류에 의해 제한되지 않고, 비뉴튼형 점성을 보이는 종래의 카르복시비닐 폴리머와 같이 안과 분야에 사용되는 약물에 폭넓게 응용될 수 있다.

본 발명의 N-CVP의 조제법으로서는, 굿리치 케미칼사나 와코 준야쿠 고교(주)에서 시판되는 카보폴 910, 934, 934P, 940, 941, 976, 하이비스 와코 103, 104, 105, 204, 304등의 명칭으로 판매되고 있는 비뉴튼형 점성을 보이는 카르복시비닐 폴리머를 수용액중에서 초음파 조사 장치, 맨튼 골린이나 마이크로 액화기 등의 고압 호모지나이저 또는 고속 교반기등의 전단력을 갖는 기기를 사용하여 처리함으로써, 뉴튼형의 점성을 갖는 것으로 전환시키는 방법등을 들 수 있다.

상세한 사항에 대해서는 점도 측정 항목에서 제시할 것이나, 비뉴튼형 점성을 보이는 카르복시비닐 폴리머가 특징적으로 큰 항복치를 나타내는데 반해, 본 발명의 N-CVP는 항복치가 매우 낮아 용액의 점도가 현저하게 감소하였다.

이 N-CVP를 사용하여 점안액을 조제하면, 용액중에 기포가 적게 발생하고, 종래의 카르복시비닐 폴리머로는 전혀 불가능하였던 여과 멸균도 가능해지므로, 종래부터 공지되어 있는 카르복시비닐 폴리머 배합 점안액에 비해 점안액의 제조가 매우 용이해졌다.

또한 이 N-CVP 배합 점안액이라면, 점도가 낮으므로 환자 자신이 용이하게 점안할 수 있고, 또한 점안병으로부터 일정량 점안할 수 있다는 이점이 있다.

이하에서는 N-CVP의 효과를 조사하기 위하여, N-CVP를 사용한 본 발명의 제제와, N-CVP를 제외한 제제를 대조 제제로서 토끼에게 점안하여, 약물의 흡수도를 비교하였다. 상세한 데이타에 대하여는 흡수 실험 항목에서 제시하겠으나, 본 발명 제제의 조직 농도 곡선의 아래 면적이 대조 제제에 비해 명백하게 넓기 때문에, 본 발명의 N-CVP가 우수한 흡수 촉진 작용을 지닌다는 것은 명백해졌다.

즉, N-CVP는 약물의 흡수를 촉진시킴으로써 약물의 조직내 농도를 높일 수 있고, 흡수성이 나쁜 약물의 흡수를 개량시키는 것은 물론, 약물의 투여량이나 투여 회수를 줄이는 효과도 지닌다.

본 발명의 점안액은, N-CVP를 사용하여 통상적인 방법에 따라 조제하면 좋은데, 예를 들어 멸균 정제수에 약물과 N-CVP를 첨가하고, 최후에 수산화 나트륨 이나 묽은 염산과 같은 pH 조정제를 사용하여 pH를 조정함으로써 본 발명의 제제를 제조할 수 있다. 이때 필요에 따라, 염화 나트륨, 염화 칼륨, 글리세린 등의 침투압 조절제, 인산 나트륨, 인산 칼륨등의 완충제, 에데트산 나트륨등의 안정화제, 파라옥시안식향산 에틸, 파라옥시안식향산 부틸, 솔빈산 등의 방부제 등을 첨가해도 좋다.

또한, 비뉴튼형 점성을 보이는 카르복시비닐 폴리머의 수용액을 전단 처리하여 N-CVP로 형성시킨 후 N-CVP를 단리시키지 않고, 여기에 각종 첨가제를 첨가해도 좋다.

본 발명의 제제의 pH는 통상 점안액으로 사용되는 범위이면 특별히 제한되지 않으나, 3∼8이 바람직하다. 또한 본 발명의 제제로 사용되는 N-CVP의 양은 점안액의 점도가 1000cP이하로 되도록 배합하면 좋고, pH나 제조 방법에 따라서 약간 상이하지만 0.1∼5%가 바람직하고, 0.1∼2%가 보다 바림직하다.

이하의 실시예에서는, N-CVP의 조제법과 점안액의 제조예를 제시한다.

[실시예]

1. N-CVP의 조제 방법.

[조제예 1]

와코 준야쿠 고교(주) 제품인 하이비스 와코 105(1.0g)에 물(100ml)을 첨가하여 수용액으로 만든후, 탐침형의 초음파 발생 장치(발진 주파수 : 20kHz)를 사용하여 9분간 초음파 처리하였다.

이어서, 이 용액을 동결 건조시킴으로써 N-CVP(정량적)를 수득하였다.

상기와 동일한 방법을 이용하고, 시판되는 카르복시비닐 폴리머를 사용하며 초음파 조사시간을 변경시킴으로써 여러 항복치를 가진 N-CVP를 수득하였다.

[조제예 2]

굿리치 케미칼사 제품인 카보폴 976(1.0g)에 물(100ml)을 가하여 수용액으로 제조한 후, 고속 교반기(회전수 : 10000rpm)를 사용하여 30분간 교반하였다.

다음에, 이 용액을 동결 건조시키고, N-CVP(정량적)를 수득하였다.

상기와 마찬가지의 방법에 의하여, 시판되는 카르복시비닐 폴리머를 사용하고 교반 시간을 변경시킴으로써 여러 항복치를 갖는 N-CVP를 수득하였다.

2. 점도의 측정

조제예 1의 N-CVP의 성질을 명백히 밝히기 위하여, 0.2% 수용액을 pH 7.0으로 조절한 후, 회전 점도계인 Rotovisco CV 20형 점도계(HAAKE사 제품)를 사용하여 25℃에서 점도를 측정하였다. 비교를 위해, 종래의 카르복시비닐 폴리머의 대표예로서 와코 준야쿠 고교(주)제의 하이비스 와코 105를 같은 조건에서 측정하였다.

제2도에 도시한 바와 같이, 하이비스 와코 105는 약 52dyn/cm²의 높은 항복치(전단 속도 0에서의 전단 응력값)를 가지고, 전단 응력과 전단 속도가 곡선 관계에 있는 비뉴튼형 점성을 나타내 보였다.

한편 제3도에 도시한 바와같이, 조제예 1의 N-CVP는 항복치가 0.02dyn/cm²로서 작은 값을 나타내고, 전단 응력과 전단 속도와의 사이에 직선 관계가 얻어지는 것을 통해, N-CVP가 뉴튼형 점성을 지닌다는 것이 명백해졌다. 또한 전단 속도가 1.92(1/s)인 상태에서의 점도값은, 조제예 1의 N-CVP는 6cP로서 하이비스 와코 105의 4700cP에 비해 현저하게 낮은 점도를 나타냈다.

이와같이, 비뉴튼형 점성의 카르복시비닐 폴러머를 뉴튼형의 점성으로 전환시킴으로써, 비뉴튼형 카르복시비닐 폴리머의 특징적인 높은 항복치가 낮은 값으로 됨에 따라 용액의 점도가 현저하게 감소될 수 있었다.

3. 분자량의 측정

고분자의 극한 점도([η])와 분자량(M)사이에는 하기 식 1로 표시되는 관계가 있다:

[η]=KM^α

[식중, K와 α는 경험적 정수임]

그래서, 이 식을 사용하여 N-CVP의 분자량을 구하였다.

먼저, 조제예 1의 N-CVP를 0.9% 염화 나트륨 수용액에 0.08%(M/V)의 농도가 되도록 용해시켰다.

이어서 우벨로데(Ubbelohde)형 점도계를 사용하여 이 용액의 점도(η 1)를 측정하였다. 용매인 0.9%의 염화 나트륨 수용액의 점도(η2)도 동일한 방식으로 측정하였다. 이들의 값에서 비점도 η3=(η1/η2)-1을 구한 후, 비점도를 용질의 농도로 나눈 값인 환원 점도값을 극한 점도로서 구하였다. 비교를 위해, 하이비스와코 105에 대해서도 상기와 동일한 실험을 하여 극한 점도를 구하였다.

이와같이 하여 구한 극한 점도와 덱스트란에서 구해진 정수(K=9.00×10^-4, α=0.50, 고분자 화학 13,20(1956)에 기재)로 부터 계산한 분자량은 N-CVP의 경우 11만 8천, 하이비스 와코 105의 경우 160만이었다.

이 결과를 통해, 하이비스 와코 105를 조제예 1에 따라서 전단 처리하여 제조한 N-CVP의 분자량은, 하이비스 와코 105의 약 14분의 1이 됨을 알 수 있었다.

4. 점안액의 제조예

[제조예 1]

[처방 1-1 100ml 중]

카보폴 976(굿리치 케미칼사) 1.3g

플루오레세인 나트륨 0.01g

염화나트륨 0.9g

수산화 나트륨 적당량

멸균 정제수 적당량

[제법]

카보폴 976을 멸균 정제수에 용해시킨후, 수산화 나트륨을 사용하여 pH를 4.3으로 조절하였다. 이어서, 탐침형의 초음파 조사 장치(발진 주파수 : 20 kHz)를 사용하여 5분간 초음파 처리함으로써 뉴튼형 점성으로 전환시켰다. 최종적으로, 플루오레세인 나트륨과 염화 나트륨을 가하여 조제하였다. Rotovisco CV 20형 점도계(HAAKE사 제품)를 사용하여 25℃, 전단 속도 1.92(1/s)의 조건에서 점도를 측정한 결과 점도는 260cP였다. 이하에 제시된 점도도 모두 이 조건을 사용하여 측정한 것이다.

처방 1-1의 제법에서와 같이 하여 하기 처방의 점안액을 제조하였다.

[처방 1-2 100ml중 (점도 20cP)]

카보폴 976 (굿리치 케미칼사) 0.1g

플루오레세인 나트륨 0.01g

염화 나트륨 0.9g

수산화 나트륨 적당량

멸균 정제수 적당량

[처방 1-3 100ml 중 (점도 400cP)]

카보폴 976 (굿리치 케미칼사) 2.0g

플루오레세인 나트륨 0.01g

염화 나트륨 0.9g

수산화 나트륨 적당량

멸균 정제수 적당량

[제조예 2]

[처방 2-1 100ml 중( 점도 500cP)]

하이비스 와코 105 (와코 준야쿠 고교(주)) 1.5g

인산 베타메타존 0.1g

염화 나트륨 0.9g

파라옥시 안식향산 에틸 0.008g

파라옥시안식향산 부틸 0.004g

수산화 나트륨 적당량

멸균 정제수 적당량

[제법]

하이비스 와코 105를 멸균 정제수에 용해시킨 후, 고속 교반기(회전수 : 1000rpm, 10분간)를 사용하여 뉴튼형 점성으로 전환시켰다. 이 용액에 인산 베타메타존, 염화 나트륨, 파라옥시안식향산 에틸, 파라옥시안식향산 부틸을 첨가한후, 수산화 나트륨을 첨가하여 pH를 6.0으로 조절하였다.

[제조예 3]

[처방 3-1 100ml 중 (점도 15cP)]

N-CVP 1.0g

피레녹신 0.005g

염화 나트륨 0.9g

파라옥시 안식향산 에틸 0.008g

파라옥시안식향산 부틸 0.004g

수산화 나트륨 적당량

멸균 정제수 적당량

[제법]

제조예 1에서 얻은 N-CVP를 멸균 정제수에 용해시키고, 피레녹신, 염화 나트륨 파라옥시안식향산 에틸, 파라옥시안식향산 부틸을 첨가한후, 수산화 나트륨을 첨가하여 pH를 6.0으로 조절하였다.

제조예 3과 같은 방법을 사용하여 하기 처방의 점안액을 제조하였다.

[처방 3-2 100ml 중 (점도 6cP)]

N-CVP 0.2g

염산 피로카르핀 1.0g

염화 나트륨 0.6g

솔빈산 0.1g

인산수소 나트륨 적당량

수산화 나트륨 적당량

멸균 정제수 적당량

[흡수실험]

본 발명의 N-CVP의 효과를 명백히 하기 위해, 토끼를 이용하여 점안에 의한 약물의 흡수 실험을 실시하였다.

본 발명 제제의 예로서 처방 1-1의 점안액을 토끼의 눈에 점안한후(1군 5마리), 1, 2, 3, 4, 6 및 8시간후의 소변중 플루오레세인 농도를 형광 분광 광도계를 사용하여 측정하였다. 대조 제제로서는, 제조예 1의 점안액중에서 카르복시비닐 폴리머가 제외된 것을 사용하였다.

각 시간대별 소변중 플루오레세인 농도를 제4도에 도시하였다. 또한, 이들 값에서 구한 조직 농도 곡선의 아래 면적(AUC)을 표 1에 제시하였다.

[표 1]

제4도와 표 1에서 명백히 알 수 있듯이, N-CVP를 배합한 약물의 흡수도는 N-CVP를 함유하지 않은 대조 제제 보다도 5배 이상 우수하였다.

이 결과는, 본 발명의 N-CVP가 우수한 약물의 흡수 촉진 효과를 갖는다는 점을 말해준다.

본 발명에 의해 제조된 N-CVP를 사용하면, 점도가 낮고 약물의 흡수성이 좋은 점안액을 제조할 수 있는 효과가 제공된다.

Claims

항복치가 0.5dyn/cm²이하이고 전단 응력과 전단 속도가 거의 직선 관계에 있으며 분자량이 2만 내지 50만이며, 뉴튼형 점성을 보이는 카르복시비닐 플리머를 함유하는 점안액용 기제.
제1항에 있어서, 뉴튼형 점성을 보이는 카르복시비닐 폴리머의 함유량이 0.1∼5%(W/V)인 점안액용 기제.
제1항에 있어서, 점도가 1000cP 미만인 점안액용 기제.