JPH09510992A - ブラジキニンアンタゴニストとしてのジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

ブラジキニンアンタゴニストとしてのジヒドロピリジン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ） 〔式中、Ａ1及びＡ2は、それぞれ、ハロゲン原子であり；Ｘは、直接結合、ＣＨ2基、ＣＯ基、酸素原子、イオウ原子、Ｓ（Ｏ）基、又はＳ（Ｏ）2基であり；Ｒ1は、種々の群から選択した基、例えば、水素原子；置換又は非置換の炭素数１〜４のアルキル基；置換又は非置換のピペリジニル基；置換又は非置換の炭素数５〜１４のシクロアルキル基、ビシクロアルキル基、若しくはトリシクロアルキル基；置換又は非置換の炭素数７〜１４のアザシクロアルキル基、アザビシクロアルキル基、若しくはアザトリシクロアルキル基；ビシクロ炭素数７〜１０のアルケニル基；ベンゾシクロ炭素数５〜７のアルキル基；及び複素環式環基であり；Ｒ2は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、置換又は非置換のフェニル基、又は複素環式環基であり；そして、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ炭素数１〜５のアルキル基である〕で表される化合物及びその薬剤学的に許容することのできる塩。本発明の新規なジヒドロピリジン化合物は、優れたブラジキニンアンタゴニスト活性を有し、従って哺乳類、特にヒトにおける、炎症、心臓血管の疾病、疼痛、普通の風邪、アレルギー、ぜんそく、膵臓炎、やけど、ウイルス感染、頭部損傷、多重外傷等の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ブラジキニンアンタゴニストとしてのジヒドロピリジン誘導体技術分野 本発明は、新規な１，４−ジヒドロピリジン化合物、特には、ジヒドロピリジ ン環の２位に結合した、置換又は非置換のピペラジニルカルボニルメチル基を有 する１，４−ジヒドロピリジン化合物に関する。前記の化合物は、ブラジキニン のアンタゴニストとして有用であり、従って哺乳類、特にヒトにおける、炎症、 心臓血管の疾病、疼痛（ｐａｉｎ）、普通の風邪、アレルギー、ぜんそく、膵臓 炎、やけど、ウイルス感染、頭部損傷（ｉｎｊｕｒｙ）、多重外傷（ｔｒａｕｍ ａ）等の治療に有用である。また、本発明は、本発明の１，４−ジヒドロピリジ ン化合物、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、前記の臨床的状態 の治療に有用な医薬組成物にも関する。背景技術 ブラジキニン（ＢＫ）は、高分子量キニノーゲンに対する種々のプラスマ酵素 （例えば、カリクレイン）の作用によって、哺乳類において正常な状態で産出さ れる。ＢＫは、哺乳類において広く分布しており、それらには、その２種類のレ セプターサブタイプＢＫ1及びＢＫ2がある。ＢＫ1レセプターにおけるＢＫの作 用には、主に、動脈及び静脈試料の収縮が含まれるが、ＢＫは、末梢抵抗管を弛 緩させることもできる。 しかし、ＢＫのより重要な多くの機能（例えば、血管の透過性、疼痛、及び血 管拡張の増加）は、ＢＫ2レセプターによって媒介される。ＢＫ2レセプターにお けるこれらの効果は、多くの疾病、例えば、炎症、心臓血管の疾病、疼痛、及び 普通の風邪におけるＢＫの役割の原因であると考えられている。従って、ＢＫ2 レセプターにおけるアンタゴニストには、かなりの治療用途が見出されるであろ う。従って、この領域におけるほとんどの努力は、ＢＫの構造のペプチド類似体 に向けられており、それらの中には、鎮痛剤、及び抗炎症剤として研究されてき たものもある。 良好なＢＫ2アンタゴニスト活性及び良好な代謝安定性を有する、ＢＫ2レセプ ターの非ペプチドアンタゴニストが提供されることになれば望ましいであろう。 種々のジヒドロピリジン化合物が抗高血圧剤の分野で合成されてきた。しかしな がら、そのいずれのジヒドロピリジン化合物もブラジキニンアンタゴニストとし ては報告されていない。発明の簡単な説明 本発明は、以下の式（Ｉ） 〔式中、Ａ1及びＡ2は、それぞれ、ハロゲン原子であり； Ｘは、直接結合、ＣＨ2基、ＣＯ基、酸素原子、イオウ原子、Ｓ（Ｏ）基、又は Ｓ（Ｏ）2基であり； Ｒ1は、 （ａ）水素原子、場合により、水酸基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキルアミ ノ基、ジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基、ピリジル基、カルバモイル基、 ピロリジノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、ピペリジノカルボニル 基、又はモルホリノカルボニル基から選択した置換基１又は２個で置換されてい ることのある炭素数１〜４のアルキル基； （ｂ）窒素原子が、場合により炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のア ルコキシカルボニル基で置換されていることのあるピペリジニル基； （ｃ）場合により、オキソ基、水酸基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキルアミ ノ基、ジ−（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基、メトキシベンズアミド基、又 はモルホリノ基から選択した置換基１又は２個で置換されていることのある、炭 素数５〜１４のシクロアルキル基、ビシクロアルキル基、又はトリシクロアルキ ル基； （ｄ）炭素数７〜１４のアザシクロアルキル基、アザビシクロアルキル基、又は アザトリシクロアルキル基［これらにおいて、窒素原子は、場合により、炭素数 １〜４のアルキル基、場合によりハロゲン原子及びハロゲン原子３個で置換され ている炭素数１〜４のアルキル基から選択した置換基１又は２個で置換されてい ることのあるベンジル基、場合によりハロゲン原子１又は２個で置換されている ことのある炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、及び炭素数２〜５のアシル 基から選択した置換基１個を有することがある］；並びに （ｅ）炭素数７〜１０のビシクロアルケニル基、ベンゾ−炭素数５〜７のシクロ アルキル基、又は複素環式環基；から選択した基であり； Ｒ2は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、場合により、ハロゲン原子、炭 素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子３個で置換されている炭素数１〜４のア ルキル基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基から選択した置換基１又は２個で置 換されていることのあるフェニル基、又は複素環式環基であり；そして、 Ｒ3及びＲ4は、それぞれ炭素数１〜５のアルキル基である〕で表される化合物及 び薬剤学的に許容することのできるその塩を提供する。 本発明のジヒドロピリジン化合物は、優れたブラジキニンアンタゴニスト活性 を有し、従って哺乳類、特にヒトにおける、炎症、心臓血管の疾病、疼痛、普通 の風邪、アレルギー、ぜんそく、膵臓炎、やけど、ウイルス感染、頭部損傷、多 重外傷等の治療に有用である。 また、本発明は、炎症、心臓血管の疾病、疼痛、普通の風邪、アレルギー、ぜ んそく、膵臓炎、やけど、ウイルス感染、頭部損傷、多重外傷等治療用であり、 治療有効量の式（Ｉ）で表されるジヒドロピリジン化合物又はその薬剤学的に許 容することのできる塩と薬剤学的に許容することのできる担体とを含む医薬組成 物も提供する。発明の詳細な説明 本明細書において「炭素数１〜４のアルキルアミノ基」及び「炭素数１〜４の ジアルキルアミノ基」は、Ｎ（Ｒ’）Ｒ”基（ここで、Ｒ’は、水素原子又は炭 素数１〜４のアルキル基であり、そしてＲ”は、炭素数１〜４のアルキル基であ る）を意味し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ 基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ジメチ ルアミノ基、ジエチルアミノ基、及びエチルメチルアミノ基を挙げることができ る。 「炭素数５〜１４のシクロアルキル基、ビシクロアルキル基、又はトリシクロア ルキル基」は、炭素原子５〜１４個を有する、単環式アルキル基、二環式アルキ ル基、又は三環式アルキル基を意味し、例えば、シクロペンチル基、シクロヘプ チル基、シクロオクチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、ビシクロ［３ ．３．０］オクチル基、及びトリシクロ［４．３．３．０］ドデシル基を挙げる ことができる。 「炭素数７〜１４のアザシクロアルキル基、アザビシクロアルキル基、又はアザ トリシクロアルキル基」は、環中に窒素原子１個及び炭素原子７〜１４個を有す る、単環式アルキル基、二環式アルキル基、又は三環式アルキル基を意味し、例 えば、アザビシクロ［３．２．１］オクチル基、アザビシクロ［３．３．１］ノ ニル基、及びアザトリシクロ［３．３．３．０］ウンデシル基を挙げることがで きる。そして、 「複素環式環基」は、環中にヘテロ原子１個以上（好ましくは、炭素原子４〜１ ０個及びヘテロ原子１〜３個）を有する、単環式炭化水素基、又は二環式炭化水 素基を意味し、ピペリジノ基、モルホリノ基、チアモルホリノ基、ピロリジノ基 、ピラゾリノ基、ピラゾリジノ基、ピラゾリル基、ピペラジニル基、フリル基、 チエニル基、オキサゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基 、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、ピロリジニル基、 キノリル基、及びキヌクリジニル基を挙げることができる。 前記の式（Ｉ）において、Ａ1及びＡ2は、それぞれ相互に同一であるかあるい は異なることができ、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、及びフッ素原子、好ま しくは塩素原子又は臭素原子から選択した基である。 前記の式（Ｉ）において、Ｘは、直接結合、又はＣＨ2基であることが好まし い。 前記の式（Ｉ）の中で、（ａ）群から選択したＲ1の例は、水素原子、ピリジ ルメチル基、ピロリジニルカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、ヒドロ キシエチル基、及びジメチルアミノプロピル基である。 （ｂ）群から選択したＲ1の例は、ピペリジニル基、１−（ブチルカルボニル ）ピペリジニル基、及び１−メチルピペリジニル基である。 （ｃ）群から選択したＲ1の例は、炭素数５〜６のシクロアルキル基、ビシク ロ［３．２．１］オクチル基、及び以下の式 （ここで、Ｒ5は水素原子であり、Ｒ6は、水酸基、アミノ基、メトキシベンズア ミド基、又はモルホリノ基であるか、あるいはＲ5及びＲ6は、一緒になってオキ ソ基を意味する）で表されるいずれかの基である。 （ｄ）群から選択したＲ1の例は、以下の式 （ここで、Ｒ7は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、場合によりハロゲン 原子及びハロゲン原子３個で置換されているアルキル基から選択した置換基１又 は２個で置換されていることのあるベンジル基、アセチル基、又はクロロエトキ シカルボニル基である）で表される基である。 （ｅ）群から選択したＲ1の例は、ノルボルネニル基、インダノニル基、キヌ クリジニル基、又はピリミジニル基である。 前記の式（Ｉ）におけるＲ2の例は、水素原子、フェニル基、メトキシフェニ ル基、プロピル（メトキシ）フェニル基、メチルフェニル基、クロロフェニル基 、ピリジル基、及びチエニル基である。 前記の式（Ｉ）におけるＲ3及びＲ4の例は、メチル基、エチル基、プロピル基 、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、及びペンチル基であり、炭素数１〜３のアルキ ル基、例えば、メチル基及びエチル基が好ましい。 本発明のジヒドロピリジン化合物の中で好ましい個々の化合物は： ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジ ニル）カルボニルメチル−６−フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジヒドロ ピリジン−３，５−ジカルボキシレート； ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジ ニル）カルボニルメチル−６−（２−トリル）スルフィニルメチル−１，４−ジ ヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート； ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジ ニル）カルボニルメチル−６−（２−ピリジル）スルフィニルメチル−１，４− ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート； ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−［２−（２−メトキシフェニ ル）エチル］−２−（４−ピロリジニル−カルボニルメチル−１−ピペラジニル ）カルボニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート ； ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（２−フェニルエチル）−２ −（４−ピロリジニルカルボニルメチル−１−ピペラジニル）カルボニルメチル −１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート； ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−［２−（２−メトキシフェニ ル）エチル］−２−［４−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１−ピペラジニ ル］カルボニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー ト； ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−［２−（２−メトキシフェニ ル）エチル］−２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オク タン−３−イル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−１，４−ジヒドロピ リジン−３，５−ジカルボキシレート； ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−［２−（２−メトキシフェニ ル）エチル］−２−［４−（３−キヌクリジニル）−１−ピペラジニル］カルボ ニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート； ジメチル２−［４−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン −３−イル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−４−（２，６−ジクロロ フェニル）−６−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−１，４−ジヒドロ ピリジン−３，５−ジカルボキシレート； ジメチル２−［４−（ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン−７−イル） −１−ピペラジニル］カルボニルメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）− ６−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３ ，５−ジカルボキシレート； ジメチル２−［４−（ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オール−７−イル ）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル） −６−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン− ３，５−ジカルボキシレート； ジメチル２−［４−（ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−アミン−７−イル ）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル） −６−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン− ３，５−ジカルボキシレート；及び ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジ ニル）カルボニルメチル−６−フェナシル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５ −ジカルボキシレートである。 前記の化合物の中で最も好ましい化合物は、 ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジ ニル）カルボニルメチル−６−フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジヒドロ ピリジン−３，５−ジカルボキシレート； ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−［２−（２−メトキシフェニ ル）エチル］−２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オク タン−３−イル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−１，４−ジヒドロピ リジン−３，５−ジカルボキシレート；及び ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−［２−（２−メトキシフェニ ル）エチル］−２−［４−（３−キヌクリジニル）−１−ピペラジニル）カルボ ニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートである。 式（Ｉ）で表される本発明のジヒドロピリジン化合物は、当業者に公知の多様 な合成方法によって調製することができる。例えば、式（Ｉ）で表されるジヒド ロピリジン化合物は、化合物（II）と化合物（III）とを反応させ、及び所望に より続けてＲ1が水素原子である化合物をＲ1が水素原子以外の基である化合物に 変換することによって、以下の調製方法Ａ調製方法Ａ （ここで、Ｚは、水素原子又は低級アルキル基、例えば、メチル基及びエチル基 であり；そして他の記号は、前記と同じ意味である）に記載のとおりに調製する ことができる。 調製方法ＡにおいてＺが低級アルキル基である場合には、化合物（II）の２位 にあるエステル残基の選択的鹸化を最初に行い、続いて酸性化することにより遊 離酸とし、これをピペラジン化合物（III）とカップリングさせて、ジヒドロピ リジン化合物（Ｉ）を得ることができる。Ｚが水素原子である場合には、化合物 （II）を、化合物（III）と直接カップリングさせて、ジヒドロピリジン化合物 （Ｉ）を得ることができる。 前記の選択的鹸化及び前記の酸性化は、通常の手順によって実施することがで きる。典型的な手順では、選択的鹸化は、水性メタノール中の６Ｎ水酸化ナトリ ウムで処理することによって実施する。典型的な手順では、酸性化は、適当な反 応不活性溶媒中の１Ｎ塩酸で処理することによって実施する。 前記の得られた酸と、Ｒ1が水素原子であるピペラジン又はＲ1が水素原子以外 の基である４−Ｎ−置換ピペラジンとの間のカップリング反応は、前記の反応不 活性溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中で、カップリング剤、例えば、ジシ クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣＤ）、 ２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、Ｂｏｐ剤 ［ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチ ルアミノ）ホスホニウム］、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィ ン、ジエチルシアノホスホン酸、及びジフェニルホスホリルアジドを用いて実施 することができる。この反応は、０℃〜２５℃の温度で、３０分〜２０時間で実 施することができる。 Ｒ1が水素原子以外の基である化合物（Ｉ）は、Ｒ1が水素原子である相当する 化合物（Ｉ）から、その末端窒素を適当なアルデヒド又はケトンで還元的にアル キル化することによって得ることができる。この還元的アルキル化は、適当な反 応不活性溶媒中で、適当な還元剤、例えば、ＮａＢＨ4、ＮａＢＨ3ＣＮ、又はＮ ａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で、０〜８０℃の範囲の温度で、３０分〜５０時間 で実施することができる。 更に、本発明における４−Ｎ−置換ピペラジン（III）は、公知であるか、あ るいは公知の方法によって調製することができる。例えば、４−Ｎ−置換ピペラ ジンは、（１）適当なハロゲン化アルキル、Ｒ1−ハロゲン原子による４−Ｎ− 保護ピペラジンのＮアルキル化、あるいは、（２）還元剤存在下での適当なアル デヒド又はケトンによる４−Ｎ−保護ピペラジンの還元的アミノ化、及び続いて のアミノ保護基の脱保護によって調製することができる。適当なアミノ保護基と しては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、及びｔ−ブトキシカルボニル基 を挙げることができる。適当な還元剤としては、例えば、ナトリウムシアノボロ ハイドライド、アルミニウム系還元剤、ボラン、ボロハイドライド、又はトリア ルキルシランを挙げることができる。所望なＲ1基の導入が終了した後に、適当 な標準的手順によってアミノ保護基を除去して目的の化合物を得る。 化合物（II）は、以下の調製方法Ｂ−１〜Ｂ−３に記載のいくつかの方法によ って調製することができる。調製方法Ｂ−１ この方法は、Ａ．Ｓａｕｓｉｎｓ ａｎｄ Ｇ．Ｄｕｂｕｒｓ，Ｈｅｔｅｒｏ ｃｙｃｌｅｓ，１９８８，２７，２６９に記載の修正ハンチ合成を利用している 。この方法では、β−ケトエステル（IV）と、置換ベンズアルデヒド（Ｖ）とを 最初に反応させ、化合物（VI）を得る。この反応は、適当な反応不活性溶媒中で 実施することができる。適当な溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素（例えば 、ベンゼン、トルエン、及びキシレン）；アルコール（例えば、メタノール、エ タノール、プロパノール、及びブタノール）；エーテル（例えば、エチルエーテ ル、ジオキサン、及びテトラヒドロフラン）；ハロゲン化炭化水素（例えば、塩 化メチレン、クロロホルム、及びジクロロエタン）；アミド（例えば、Ｎ，Ｎ− ジメチルホルムアミド）；並びにニトリル（例えば、アセトニトリル）を挙げる ことができる。この反応は、０℃〜２００℃、好ましくは８０℃〜１２０℃の温 度で、３０分〜２４時間、好ましくは３０分〜６時間で実施することができる。 この反応は、所望により、塩基（例えば、ピペリジン、ピリジン、又はアルコキ シド）、あるいは酸触媒（例えば、酢酸、ＴｉＣｌ4、又はｐ−トルエンスルホ ン酸）によって触媒作用をさせることができる。 その後、前記において得た化合物（VI）と、化合物（VII）とを、適当な縮合 剤（例えばルイス酸）の存在下又は不在下で反応させて、式（II）で表されるピ リジン化合物を得る。この反応は、前記の反応不活性溶媒の存在下又は不在下で 実施することができる。しかし、この反応は、溶媒の不在下で実施することが好 ましい。前記の反応は、０℃〜２００℃、好ましくは６０℃〜１５０℃の温度で 、３０分〜４８時間、好ましくは１０時間〜２０時間で実施することができる。 更に、本発明で用いることのできるβ−ケトエステル（IV）及び置換されたベ ンズアルデヒド（Ｖ）は、いずれも既に公知であるか、あるいは公知の方法によ って調製することができる。例えば、β−ケトエステル（IV）は、（１）Ｄ．Ｓ ｃｈｅｒｌｉｎｇ，Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｄｓ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒ ｍ．，１９８９，２７，５９９；（２）Ｃ．Ｒ．Ｈｏｌｍｑｕｉｓｔ ａｎｄ Ｅ．Ｊ．Ｒｏｓｋａｍｐ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，５４，３２５８ ；（３）Ｓ．Ｎ．Ｈｕｃｋｉｎ ａｎｄ Ｌ．Ｗｅｉｌｅｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ ｍ．Ｓ℃．，１９７４，９６，１０８２；（４）Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ，１９７９，５２９；及び（５）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８６，３７；Ｊ． Ｃ．Ｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９７７，９３２中に記載されているよう な、報告されている方法に従って調製することができる。調製方法Ｂ−２ （ここで、全ての記号は前記と同じ意味である） この方法は、３成分ハンチ反応を利用している。典型的な手順では、β−ケト エステル（IV）、適当なベンズアルデヒド（Ｖ）、及び化合物（VII）を、適当 な前記の反応不活性溶媒（好ましくは、低級アルカノール、例えば、メタノール 及びエタノール）中で一緒に加熱することができる。低級アルカン酸、例えば酢 酸を少量、触媒として加えることが好ましい。この反応混合物を、０℃〜２００ ℃、好ましくは室温〜還流温度で、３０分〜１週間加熱することができる。調製方法Ｂ−３ （ここで、全ての記号は前記と同じ意味である） この方法も、前記のように３成分ハンチ反応を利用している。この方法でも、 前記の反応条件と同様の反応条件を用いることができる。 エナミンである化合物（VIII）は、公知化合物であるか、又は公知の方法によ って調製することができる。例えば、エナミン化合物（VIII）は、β−ケトエス テル（IV）とアンモニアとを反応させることによって調製することができる。ま た特に、前記のβ−ケトエステル（IV）は、前記の適当な溶媒中に溶解すること もできる。アンモニアガス過剰量を、０℃〜６０℃の温度で、前記の溶液中に導 入する。あるいは、β−ケトエステル（IV）を含む前記の溶液に、前記の溶媒に 溶解したアンモニアを含む溶液を加え、そして得られた混合物を、０〜６０℃の 温度で反応させて、化合物（VIII）を得る。この方法では、−Ｘ−Ｒ2部分を変 性して、ジヒドロピリジン（Ｉ）のピリジン環の６位に結合する所望の−ＣＨ2 −Ｘ−Ｒ2部分を有する式（Ｉ）で表されるジヒドロピリジン化合物を得る方が 容易である。 前記の調製方法に記載されている式（Ｉ）で表される化合物及び中間体は、通 常の手順、例えば、再結晶化、又はクロマトグラフィー精製によって単離及び精 製することができる。 本発明のジヒドロピリジン化合物は、少なくとも２個の不整中心を有するので 、それらは種々の立体異性形態又は立体配置で存在することが可能である。従っ て、前記の化合物は、（＋）−及び（−）−の光学的活性形態で別々に、あるい はそれらのラセミ体又は（＋）−混合物として存在することができる。それらす べての形態が本発明の範囲内に含まれる。個々の異性体は、公知の方法（例えば 、最終生成物若しくはその中間体の調製における、光学的選択反応又はクロマト グラフィー分離）によって得ることができる。 本発明のジヒドロピリジン化合物が、塩基性化合物である場合には、それらは 種々の無機酸及び有機酸と共に、多様な種々の塩を形成することができる。 前記の式（Ｉ）で表される本発明のジヒドロピリジン塩基化合物の薬剤学的に 許容することのできる酸付加塩を調製するのに用いる酸は、無毒な酸付加塩、（ すなわち薬学的に許容することのできるアニオンを含む塩）、例えば、塩酸塩、 臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくは重硫酸塩、リン酸塩若 しくは酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩若しくは酸性クエン酸塩、酒 石酸塩若しくは重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン 酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼ ンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわち、１，１ ’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）の塩］を形成する酸 である。前記の酸付加塩は通常の手順によって調製することができる。 式（Ｉ）で表される本発明のジヒドロピリジン化合物は、有意なブラジキニン レセプター結合活性を示し、従って、哺乳類、特にヒトにおける多様な種々の臨 床的状態の治療において価値がある。前記の状態には、例えば、炎症、心臓血管 の疾病、疼痛、普通の風邪、アレルギー、ぜんそく、膵臓炎、やけど、ウイルス 感染、頭部損傷、多重外傷等を挙げることができる。 従って、これらの化合物は、ヒトをはじめとする哺乳類における前記の臨床的 状態のいずれかの制御及び／又は治療用ブラジキニンアンタゴニストとしての治 療用途に容易に適合する。 本発明のジヒドロピリジン化合物のブラジキニンアンタゴニストとしての活性 は、放射性リガンドを用いて、ＢＫ2レセプターを表すＩＭＲ９０細胞、又はＡ ４３１細胞中のブラジキニンレセプター部位におけるその結合を阻害する能力に よって決定する。 ジヒドロピリジン化合物のブラジキニンアンタゴニスト活性は、例えば、Ｂａ ｅｎｚｉｇｅｒ Ｎ．Ｌ．，Ｊｏｎｇ Ｙ−Ｊ．Ｉ．，Ｙｏｃｕｍ Ｓ．Ａ．， Ｄａｌｅｍａｒ Ｌ．Ｒ．，Ｗｉｌｈｅｌｍ Ｂ．，Ｖａｕｒｅｋ Ｒ．，Ｓｔ ｅｗａｒｔ Ｊ．Ｍ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１９９２，５８， ７１−８０に記載の標準的アッセイ手順を用いることによって評価する。この方 法は、個々の化合物が、ラット、モルモット若しくは猿の組織、又はＡ４３１若 しくはＩＭＲ９０細胞内の放射能標識ブラジキニンリガンドの量を５０％まで減 少させるのに必要な濃度を決定し、それによって各供試化合物に対する特徴的Ｉ Ｃ50値を得ることを本質的に含んでいる。 詳細には、前記のアッセイは、以下のように実施する。始めに、ラット、モル モット、又は猿の回腸組織を細かく切り刻み、そしてバッファー［大豆トリプシ ン阻害剤０．１ｍｇ／ｍｌを含むピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスル ホン酸）（ＰＩＰＥＳ）（２５ｍＭ）］（ｐＨ６．８に調節）中に懸濁する。次 に、その組織を＃６セッティングのポリトロンホモジェナイザーを用いて３０秒 間ホモジェナイズし、そして３０，０００×ｇで２０分間遠心する。こうして得 られたペレットを同じバッファーでホモジェナイズし、再び遠心する。その組織 ペレット、ＩＭＲ９０細胞又はＡ４３１細胞を、アッセイバッファー［ジチオト レイトール（１．２５ｍＭ）、バシトラシン（１．７５μｇ／ｍｌ）、ｏ−フェ ナントロリン（１２５μＭ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）（６．２５ μＭ）、及び牛血清アルブミン（１．２５ｍｇ／ｍｌ）、ＰＩＰＥＳ（２５ｍＭ ）（ｐＨ６．８）］中に懸濁して、組織／細胞懸濁液を調製する。次に、ＤＭＳ Ｏ中に溶解した供試化合物溶液１０μｌ、又はブラジキニン（１２．５μＭ）を 、反応プレート中に入れる。その反応プレート中の前記の混合物に、［3Ｈ］ブ ラジキニン（８．３ｎＭ）１５μｌを加える。最終的には、前記の組織又は細胞 の懸濁液１００μｌを、反応プレート中の前記混合物に加え、そして２５℃で１ 時間インキュベートする。インキュベーション後に、反応プレート中の得られた 生成物を、０．１％ポリエチレンイミンに予め浸しておいたＬＫＢフィルターマ ットを通してろ過する。そのろ液を、スカトロン（Ｓｋａｔｒｏｎ）自動細胞ハ ーベスターを用いて洗浄する。組織結合放射能は、ＬＫＢベータプレート計数機 を用いて決定する。ＩＣ50値は、式： 結合＝Ｂｍａｘ／（１＋［Ｉ］／ＩＣ50） （式中、［Ｉ］は供試化合物の濃度を意味する）を用いて決定する。 後述する実施例において調製した全化合物に関して、この方法で試験を行った ところ、そのレセプターにおける結合阻害に関して、５ｎＭ〜１μＭのＩＣ50値 を示した。 式（Ｉ）で表される本発明のジヒドロピリジン化合物は、経口、非経口、又は 局所のいずれの経路によっても哺乳類に投与することができる。一般的に、これ らの化合物は、１日当たり０．３ｍｇ〜７５０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜５０ ０ｍｇの範囲の投与量でヒトに投与することが最も望ましいが、当然のことなが ら治療される対象者の体重及び体調、治療する疾病の状態、並びに選択した個々 の投与経路によって変化させることになるであろう。しかし、炎症の治療用とし ては１日当たり０．０６ｍｇ〜２ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内の投与レベルで、 用いるのが最も望ましい。 本発明の化合物は、単独で、又は薬剤学的に許容することのできる担体若しく は希釈剤と組み合わせて、前記投与経路のいずれによっても投与することができ 、そして前記の投与は、単回又は複数回の投与で実施することができる。また特 に、本発明の新規な治療剤は、広範で多様な種々の投与形態で投与することがで きる。すなわち、種々の薬剤学的に許容することのできる不活性担体と組み合わ せて、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬質キャンディー、粉剤、噴霧剤 、クリーム、軟膏（ｓａｌｖｅｓ）、坐薬、ゼリー、ジェル、ペースト、ローシ ョン、軟膏（ｏｉｎｔｍｒｎｔ）、水性懸濁液、注射溶液、エリキシル、シロッ プ等の形態にすることができる。前記の担体には、固体希釈剤又は充填剤、無菌 水性媒体、及び各種の非毒性有機溶媒等が含まれる。更に、経口投与用の医薬組 成物に、適当に甘味及び／又は香味を付与することができる。本発明の治療有効 化合物は、一般的に、濃度レベルが５重量％〜７０重量％、好ましくは１０重量 ％〜５０重量％の範囲で、前記の投与形態中に存在させる。 経口投与用に、種々の賦形剤、例えば、微晶性セルロース、クエン酸ナトリウ ム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、及びグリシンを含んだ錠剤を、種々 の崩壊剤、例えば、でんぷん（好ましくは、コーン、ポテト、又はタピオカので んぷん）、アルギン酸、及び或る種のコンプレックスシリケート（ｃｏｍｐｌｅ ｘ ｓｉｌｉｃａｔｅ）、並びに顆粒バインダー、例えば、ポリビニルピロリド ン、蔗糖、ゼラチン、及びアラビアゴムと一緒に用いることができる。更に、潤 滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタル クが、錠剤化の目的に、しばしば非常に有用である。また、同様のタイプの固体 組成物は、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる。また、これ に関連する好ましい材料には、ラクトース（又は乳糖）及び高分子ポリエチレン グリコールも挙げることができる。経口投与用に水性懸濁液及び／又はエリキシ ルが望ましい場合には、種々の甘味剤又は香味剤、着色剤又は染料、並びに所望 により、乳化剤及び／又は懸濁剤と、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピ レングリコール、グリセリン、及び種々のそれらの混合物と活性成分とを組み合 わせることができる。 非経口投与用に、ゴマ油若しくはピーナッツ油、又は水性プロピレングリコー ル中の本発明化合物の溶液を用いることができる。前記の水溶液は、必要に応じ て適当に緩衝化（好ましくはｐＨ＞８）した方がよく、そして液体希釈剤は最初 に等張にする。これらの水溶液は、静脈注射の目的に適している。前記の油性溶 液は、関節内、筋肉内及び皮下の注射目的に適している。無菌条件下におけるこ れら全ての溶液の調製は、当業者に周知の標準的製剤技術によって容易に実施す ることができる。更に、皮膚の炎症状態の治療の場合には本発明の化合物を局所 的投与することもできる。これは、標準的製剤慣行に従ってクリーム、ゼリー、 ジェル、ペースト、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）等によって行うことが好ましい 。実施例 以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を 限定するものではない。融点は、Ｂｕｃｈｉマイクロ融点装置で計測し、修正し ていない。赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）は、Ｓｈｉｍａｚｕ赤外分光計（ＩＲ −４７０）によって測定した。特に断らない限り、1Ｈ及び13Ｃの核磁気共鳴ス ペクトル（ＮＭＲ）は、ＣＤＣｌ3で、ＪＥＯＬ ＮＭＲ分光計（ＪＮＭ−ＧＸ ２７０，２７０ＭＨｚ）によって測定し、ピークの位置は、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）（テトラメチルシリルからダウンフィールド）で表す 。ピークの鋭さは、以下のように示す。ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線； ｍ＝多重線；ｂｒ＝幅広。実施例１：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−ピペ ラジニルカルボニルメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボキ シレート ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メトキシカルボニルメチル −６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート（１３ ．９ｇ，３０ｍｍｏｌ）、ピペラジン（３９．２ｇ，４６０ｍｍｏｌ）、及びジ メチルホルムアミド（３０ｍｌ）の混合物を１００℃に加熱し（溶液になる）、 そ して１．５時間撹拌した（より長い反応時間では分解する）。この反応混合物を しばらく冷却し、水（８００ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。こ の抽出物を水で充分に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮して、次 の工程で用いるのに適当なオレンジ色の油状体１２．２ｇ（８４％）を得た。前 記の油状体は、ジクロロメタン／メタノール：２／１を溶出液として用いるシリ カゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製することができる。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．２４（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｍ，４Ｈ）， ３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｍ，４Ｈ），４．０ ２（ＡＢｑ，Ｊ＝１６Ｈｚ，ｖ＝１２６，２Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），６． ９９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ） 。実施例２：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−［４ −（トリシクロ［４．３．３．０］ドデカン−８−オン−１１−イル）−１−ピ ペラジニル］カルボニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ キシレート ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−ピペラジニル カルボニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート（ ０．５０ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、トリシクロ［４．３．３．０］ドデカン−８ ，１１−ジオン（０．６０ｇ，３．１２ｍｍｏｌ；Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１ ９７８，５６，１８９に報告された方法に従って調製）、メタノール（１５ｍｌ ）、３Ａ分子ふるい、及びＮａＢＨ3ＣＮ（０．１２５ｇ，２．０８ｍｍｏｌ） の混合物を５０時間還流した。その反応混合物を冷却、及び急冷［１Ｎ−ＨＣｌ （２ｍｌ）による］した。この反応混合物を酢酸エチル／炭酸水素ナトリウム水 溶液の間で分配した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液及びブライン で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。その残さをジクロロメ タン中の４％メタノールを溶出液として用いたシリカゲル上クロマトグラフィー で処理して、油状体として所望の生成物３９０ｍｇ（５７％）を得た。この材料 は、更なる反応に適当であったか、あるいはエーテル中のＨＣｌガスで塩酸塩に 変換し、白色固体（融点＝１９０〜１９５℃）とすることができる。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２−２．０（ｍ，１２Ｈ），２．１９（ｓ， ３Ｈ），２．２４（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ） ，３．４７（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｍ，４Ｈ），３． ９０（ＡＢｑ，Ｊ＝１５Ｈｚ，ｖ＝１３５，２Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），６ ．９４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（，ＫＢｒ）：１７２０，１６７５ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｅ：６５７（＜１，Ｍ+），５１２（１９，２，６−ジクロロフェ ニルが欠失），３６４（１００），２５０（６２），２２２（８１），１３６（ ８２），１０７（３２），９１（４４）。 Ｃ34Ｈ41Ｎ3Ｏ6Ｃｌ2・２ＨＣｌに対する分析理論値：Ｃ，５５．８２；Ｈ， ５．９２；Ｎ，５．７４。 実測値：Ｃ，５５．６２；Ｈ，５．６２；Ｎ，６．０３。実施例３：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−［４ −（トリシクロ［４．３．３．０］ドデカン−８−オール−１１−イル）−１− ピペラジニル］カルボニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル ボキシレート ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−ピペラジニル カルボニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート（ ０．２０ｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）、トリシクロ［４．３．３．０］ドデカン− ８，１１−ジオン（０．２４ｇ，１．２４５ｍｍｏｌ；Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ． ，１９７８，５６，１８９に報告された方法に従って調製）、メタノール（１０ ｍｌ）、３Ａ分子ふるい、及びＮａＢＨ3ＣＮ（０．０５２ｇ，０．８３ｍｍｏ ｌ）の混合物を４日間還流した。冷却した後に、その反応混合物にＮａＢＨ4（ １６ｍｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で２日間撹拌した。この反 応混合物を１Ｎ−ＨＣｌ（２ｍｌ）で急冷した。この反応混合物を酢酸エチル６ −２０５／炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。有機層を分離し、炭酸水 素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして 濃縮した。その残さをジクロロメタン中の１５％メタノールを溶出液として用い たシリカゲル上クロマトグラフィーで処理して、油状体として所望の生成物を得 た。この生成物をエーテル中のＨＣｌガスで塩酸塩に変換して、固体５２ ｍｇ（１８％）（融点＝１８５〜１９５℃）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２−２．０（ｍ，１６Ｈ），２．１９（ｓ， ３Ｈ），２．４（ｍ，５Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ）， ３．６２（ｍ，４Ｈ），３．８９（ＡＢｑ，Ｊ＝１５Ｈｚ，ｖ＝１０８，２Ｈ） ，４．４（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．２ ０（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９７ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｅ：６５９（＜１，Ｍ+−１），５１４（２４，２，６−ジクロロ フェニルが欠失），１１９（６７），９３（８５），９１（７５），５５（６６ ）。 Ｈｉｇｈ Ｒｅｓ．ＦＡＢ ＭＳ：Ｃ34Ｈ43Ｎ3Ｏ6Ｃｌ2に対する理論値：６６ ０．２６０７。実測値：６６０．２６５６９。実施例４：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−［４ −（トリシクロ［４．３．３．０］ドデカン−８−アミン−１１−イル）−１− ピペラジニル］カルボニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル ボキシレート ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−［４−（トリ シクロ［４．３．３．０］ドデカン−８−オン−１１−イル）−１−ピペラジニ ル］カルボニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー ト（０．３９ｇ，０．５９２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．４５６ｇ，５ ．９２ｍｍｏｌ）、メタノール（６ｍｌ）、及びＮａＢＨ3ＣＮ（０．０７４ｇ ，１．１８ｍｍｏｌ）の混合物を２．５日間撹拌した。その反応混合物を１Ｎ− ＨＣｌ（２ｍｌ）で急冷した。この反応混合物を酢酸エチル／炭酸水素ナトリウ ム水溶液の間で分配した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラ インで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮して、ゴム状の固体を得 た。有効精製のために、この材料を、最初に、以下のようにそのＮ−ｔ−Ｂｏｃ 誘導体に変換した。前記のガム状体を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中に 溶解し、そして室温で１４時間、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１１６ｍｇ， ０．５３０ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を濃縮し、その残さをジクロ ロメ タン中の１５％メタノールを溶出液として用いたシリカゲル上クロマトグラフィ ー（この系で、生成物はＲｆ＝０．７）で処理して、油状体３５０ｍｇ（全体で ７８％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２−２．０（ｍ，１６Ｈ），１．３９（ｓ， ９Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｍ，４Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ）， ３．４８（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），３．９ ６（ＡＢｑ，Ｊ＝１５Ｈｚ，ｖ＝１２８，２Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），６．９ ４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）。 ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｅ：７５９（３５，Ｍ+），６１２（８，２，６−ジクロ ロフェニルが欠失），３６４（３０），３０７（３７），２５０（１００）。 ジクロロメタン（５ｍｌ）中の前記の油状体の撹拌した溶液に、トリフルオロ 酢酸（５ｍｌ）を０℃で加えた。１時間撹拌した後に、その反応混合物を慎重に 炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。抽出物を 硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮して、ガム状体を得た。このガム状体を ＨＣｌガス飽和エーテルを用いてその塩酸塩に変換して、固体１６４ｍｇ（５５ ％）（融点＝２１０〜２２０℃）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２−２．０（ｍ，１６Ｈ），２．２０（ｓ， ３Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ） ，３．４９（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），３． ９５（ｍ，２Ｈ；ピペラジンアミド窒素原子に隣接するプロトンは、三環式環の 異性体によって、コンプレックスパターンにおいて分けられている），５．９１ （ｓ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．９−８．０ （ｍ，１Ｈ，ジヒドロピリジン環のこのＮ−Ｈは、前記のようなコンプレックス パターンである）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９８ｃｍ-1。 ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｅ：６５９（Ｍ+）。 Ｈｉｇｈ Ｒｅｓ．ＦＡＢ ＭＳ：Ｃ34Ｈ44Ｎ4Ｏ5Ｃｌ2に対する理論値：６５ ９．２７６６８．実測値：６５９．２７４８。 Ｃ34Ｈ44Ｎ4Ｏ5Ｃｌ2・２．５ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ， ５３．７５；Ｈ，６．３０；Ｎ，７．３７。 実測値：Ｃ，５３．９４；Ｈ，５．９４；Ｎ，６．７９。実施例５：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛４−［８−（２ −メトキシベンズアミド）−トリシクロ［４．３．３．０］−ドデカン−１１− イル］−１−ピペラジニル｝カルボニルメチル−６−メチル−１，４−ジヒドロ ピリジン−３，５−ジカルボキシレート ジクロロエタン（５ｍｌ）中のジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）− ６−メチル−２−［４−（トリシクロ［４．３．３．０］−ドデカン−８−アミ ン−１１−イル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−１，４−ジヒドロピ リジン−３，５−ジカルボキシレート（１００ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）、及 びトリエチルアミン（３８μｌ，０．２７３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、塩化 ２−メトキシベンゾイル（２４μｌ，０．１６４ｍｍｏｌ）を加え、そしてその 反応混合物を室温で２．５日間撹拌した。その反応混合物を炭酸水素ナトリウム 水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残さをジクロロメ タン中の１０％メタノールを溶出液として用いたシリカゲル上クロマトグラフィ ーによって精製して、油状体を得た。この油状体をＨＣｌガス飽和エーテルで塩 酸塩に変換して、固体４０ｍｇ（３５％）（融点＝１７５〜１８５℃）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２−２．０（ｍ，１６Ｈ），２．２１（ｓ， ３Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ）， ３．５１（ｓ，３Ｈ），３．７（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．２（ ｍ，２Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），６．９−８．１（ｍ ，７Ｈ），７．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１６８０ｃｍ-1。 ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｅ：７９３（Ｍ+）。 Ｈｉｇｈ Ｒｅｓ．ＦＡＢ ＭＳ：Ｃ42Ｈ50Ｎ4Ｏ7Ｃｌ2に対する理論値：７ ９３．３１３４５。 実測値：７９３．３１９０。 Ｃ42Ｈ50Ｎ4Ｏ7Ｃｌ2・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５８． ８５；Ｈ，６．３５；Ｎ，６．５４。 実測値：Ｃ，５８．８０；Ｈ，６．０６；Ｎ，６．１５。実施例６：ジメチル２−［４−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．３．１ ］ノナン−９−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル−メチル−４−（２，６ −ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ ルボキシレート Ａ：３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン ベンジルアミン（１７．２５ｍｌ，０．６８３ｍｏｌ）、酢酸（１８２ｍｌ） 、ｃ−ＨＣｌ（１３．２５ｍｌ）、シクロヘキサノン（１３．２５ｍｌ，０．１ ２７ｍｏｌ）、及びホルムアルデヒド水溶液（４．１Ｍ，３１．２５ｍｌ，１． ２５ｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌し、冷却し、そして濃縮した。その 残さを、エーテルと水の間で分配し、そして固体Ｎａ2ＣＯ3でｐＨを８に調整し た。その反応混合物をジクロロメタンで抽出し、そしてその抽出物を硫酸ナトリ ウム上で乾燥し、濃縮した。その残さをエタノール３７ｍｌ中に取り、無水酢酸 （１２．５ｍｌ，０．５３０ｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌し、ｃ−ＨＣ ｌ（１５ｍｌ）で処理し、そして室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮 し、そしてその残さを水中に取り、ジクロロメタンで洗浄した。固体Ｎａ2ＣＯ3 で水性層をｐＨ８に調整し、そしてジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。 一緒にした抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。この残さを、 ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１を溶出液として用いたシリカゲル上クロマトグ ラフィーで処理し、放置することによって固体化した油状体２．４ｇ（２０．５ ％）（融点＝４８〜５０．５℃）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２３（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ）， ２．１２（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ）， ２．９４（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），７．２ −７．４（ｍ，４Ｈ）。Ｂ：３−ベンジル−９−ピペラジニル−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン ３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン（０．７２ ｇ，３．１４ｍｍｏｌ）、メタノール（２５ｍｌ）、ピペラジン（２．７１ｇ， ３１．４ｍｍｏｌ）、３Ａ分子ふるい（適量）、及びＮａＢＨ3ＣＮ（０．３９ ｇ，６．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０時間還流し、冷却し、そして濃縮した 。その残さを１Ｎ−ＨＣｌ（５０ｍｌ）中に取り、酢酸エチルで洗浄し、１Ｎ水 酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１２に調整し、そしてジクロロメタンで抽出した 。この抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮して、油状体０．７２ｇ （７２％，粗製）を得た。この油状体は、直接次の工程で用いた。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３−２．０（ｍ，１０Ｈ），２．１−２．７ （ｍ，６Ｈ），２．８４（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ， ２Ｈ），７．２−７，４（ｍ，５Ｈ）。 ＭＳ ｍ／ｅ：２９８（９，Ｍ+＋１），２６９（３６），１３４（４０）， ９１（１００），５６（４８）。Ｃ：ジメチル２−［４−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナ ン−９−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル−メチル−４−（２，６−ジク ロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキ シレート ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メトキシカルボニルメチル −６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート（１． ０４ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）、及び水性エタノール（２０ｍｌ，エタノール／水 ＝９／１）中のＫＯＨ（０．６７ｇ）の溶液の混合物を、室温で３０分撹拌した 。溶媒を蒸発させた後に、残さを水中に取り、そして１Ｎ−ＨＣｌでｐＨを１に 調整した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、この抽出物を水及びブラインで洗 浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。この得られた酸をジクロロ メタン（３０ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、３−ベンジル−９−ピペラジニ ル−３−アザビシクロ−［３．３．１］ノナン（０．７２ｇ，２．４２ｍｍｏｌ ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸 塩（０．７０ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で１４時間撹拌した。 この反応混合物を水及び炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上 で乾燥し、そして濃縮した。この残さを、ジクロロメタン中５％メタノールを溶 出液として用いたシリカゲル上クロマトグラフィー（この系において、生成物の Ｒｆ＝０．６）で処理して、油状体０．８５ｇ（５０％）を得て、この油状体を 、 塩酸塩（融点＝１９２〜２０２℃）に変換した。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３−１．５（ｍ，３Ｈ），１．８６（ｍ，５ Ｈ），２．１−２．２（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，４ Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ）， ３．４９（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｍ，４Ｈ），３．９ ７（ＡＢｑ，Ｊ＝１５Ｈｚ，ｖ＝１０５，２Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），６． ９４（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，５Ｈ），７．９４（ ｓ，１Ｈ）。 13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１９．６，２１．４，２４．７，３０．６，３ ２．２，３８．０，４２．４，４６．４，４８．９，４９．５，５０．４，５０ ．７，５９．８，６３．４，６５．１，９９．９，１２７．３，１２８．２，１ ２８．６，１３７．１，１３９．５，１３９．８，１４３．０，１４５．８，１ ６７．８，１６８．０，１６８．２。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９７ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｅ：６９４（２，Ｍ+），５４９（２０），２３１（３１），２３ ０（３０），１４０（３１），９１（１００）。 Ｃ37Ｈ44Ｎ4Ｏ5Ｃｌ2・２ＨＣｌ・１．２５Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５ ６．２８；Ｈ，６．１８；Ｎ，７．０８。 実測値：Ｃ，５６．４３；Ｈ，６．４８；Ｎ，６．６８。実施例７：ジメチル２−｛４−［３−（１−クロロエトキシカルボニル）−３− アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル］−１−ピペラジニル｝カルボニ ルメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ ピリジン−３，５−ジカルボキシレート ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の、ジメチル２−［４−（３−ベンジル−３− アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）−１−ピペラジニル］−カルボ ニルメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒド ロピリジン−３，５−ジカルボキシレート（０．８５ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、 及び１−クロロエチルクロロホルメート（０．１９ｍ，１．７１ｍｍｏｌ）の混 合物を、１．６時間還流した。この反応混合物を冷却し、濃縮し、そしてジクロ ロメタン中の４％メタノールを溶出液として用いたシリカゲル上クロマトグラフ ィー（出発材料のＲｆ＝０．６に対して、本系の生成物のＲｆ＝０．４）処理し て、油状体０．５３ｇ（６１％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３−１．５（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．８６（ｍ，５Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．３７（ ｍ，４Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３ Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ）， ５．９２（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１ Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９９ｃｍ-1。 ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｅ：６０５（Ｍ+−ＣＯＣＨ（ＣＨ3）Ｃｌ） Ｃ33Ｈ41Ｎ4Ｏ7Ｃｌ3・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５１．７１； Ｈ，５，７９；Ｎ，７．３１。 実測値：Ｃ，５１．９７；Ｈ，６．０３；Ｎ，６．９７。実施例８：ジメチル２−［４−（３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９− イル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−４−（２，６−ジクロロフェニ ル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート ジメチル２−｛４−［３−（１−クロロエトキシカルボニル）−３−アザビシ クロ［３．３．１］ノナン−９−イル］−１−ピペラジニル｝カルボニルメチル −４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン −３，５−ジカルボキシレート（０．５３ｇ，０．７０８ｍｍｏｌ）、及びメタ ノール（３０ｍｌ）の混合物を、１時間還流した。この反応混合物を冷却し、そ して濃縮した。残さを、ジクロロメタン中に取り、エーテルで沈殿させて、固体 として生成物０．３０ｇ（６２．５％）（融点＝２２５〜２３０℃）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３−１．５（ｍ，３Ｈ），１．８６（ｍ，７ Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ）， ２．９５（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．６ ７（ｍ，４Ｈ），３．９９（ＡＢｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ，ｖ＝１２０，２Ｈ），５． ９２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｓ ， １Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９９ｃｍ-1。 ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｅ：６０５（Ｍ+＋１）。 Ｈｉｇｈ Ｒｅｓ．ＦＡＢ ＭＳ：Ｃ30Ｈ38Ｎ4Ｏ5Ｃｌ2に対する理論値：６ ０４．２２１９。実測値；６０４．１１８６。 Ｃ30Ｈ38Ｎ4Ｏ5Ｃｌ2・３ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，４８ ．４７；Ｈ，５．９７：Ｎ，７．５５。 実測値：Ｃ，４８．８１；Ｈ，５．８５；Ｎ，７．０２。実施例９：ジメチル２−［４−（３−アセチル−３−アザビシクロ［３．３．１ ］ノナン−９−イル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−４−（２，６− ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル ボキシレート ジクロロエタン（５ｍｌ）中の、ジメチル２−［４−（３−アザビシクロ［３ ．３．１］ノナン−９−イル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−４−（ ２，６−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５ −ジカルボキシレート（０．１０ｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミ ノピリジン（７２ｍｇ，０．５８９ｍｍｏｌ）、及び塩化アセチル（０．０１６ ｍｌ，０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物 を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮 した。残さを、ジクロロメタン中の１０％メタノールを溶出液として用いたシリ カゲル上クロマトグラフィーで処理して、油状体を得た。この油状体を放置する ことによって固体化し、そしてイソプロピルエーテルでトリチュレートした後に 収集して、固体５４ｍｇ（５７％）（融点＝２６９〜２７０℃（分解））を得た 。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３−１．５（ｍ，３Ｈ），１．８６（ｍ，５ Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｍ，４Ｈ）， ２．７４（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．５ ０（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｍ ，２Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ） ，７．８７（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９８ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｅ：５０１（１０，Ｍ+−２，６−ジクロロフェニル），３５４（ ３９），２５２（５６），２５１（９２），１６６（３１），１２４（１００） ，９５（６９），６７（３３），５６（３６），５５（３８）。 Ｃ30Ｈ38Ｎ4Ｏ5Ｃｌ2０．７５Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５８．１４；Ｈ ，６．３２；Ｎ，８．４７。 実測値：Ｃ，５８．３７；Ｈ，６．１４；Ｎ，８．０８。実施例１０：ジメチル２−［４−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２． １］オクタン−３−イル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−４−（２， ６−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ カルボキシレート Ａ：８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン 前記の化合物は、報告された方法（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．，１９５８，５３，４ ３２ｅ）に従って調製した。２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１３ｍｌ ，０．１ｍｏｌ）、ｃ−ＨＣｌ（２滴）、及び水（１０ｍｌ）の混合物を、室温 で１時間撹拌し、次に、水（１０ｍｌ）、アセトン−１，３−ジカルボン酸（１ ４．６ｇ，０．１ｍｏｌ）、及びベンジルアミン（１０．９ｍｌ，０．１ｍｏｌ ）で処理した。最初の泡立ちが沈静化した後に、１Ｎ−ＨＣｌでｐＨを５に調整 し、撹拌を１４時間続けた。この反応混合物を、ｐＨ１に調整し、酢酸エチルで 洗浄し、セライトを通してろ過し、次に水酸化ナトリウムでｐＨ１２に調整し、 そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮 して、油状体１４．５ｇ（６７％，粗製）を得た。この油状体は、更に精製せず に次の反応に用いた。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６０（ｍ，２Ｈ），２．０−２．２（ｍ，４ Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２ Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）。Ｂ：８−ベンジル−３−ピペラジニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ ン 前記の化合物は、実施例６に記載の手順と同様の手順に従って、３６％の収率 で油状体として調製した。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４−１．７（ｍ，６Ｈ），１．９−２．１（ ｍ，４Ｈ），２．４４（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｍ，１ Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）。 ＭＳ ｍ／ｅ：２８５（５，Ｍ+），１７２（２８），１６０（２３），１５ ９（２６），１５８（２８），１１３（４３），９１（１００）。Ｃ：ジメチル２−［４−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オク タン−３−イル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−４−（２，６−ジク ロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキ シレート 前記の化合物は、実施例６に記載の手順と同様の手順に従って、１０％の収率 で塩酸塩として調製した。 融点＝２００〜２１０℃。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４−１．７（ｍ，６Ｈ），１．９−２．１（ ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｍ，５Ｈ），３．２１（ｍ，２ Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ）， ３．６１（ｍ，４Ｈ），３．９７（ＡＢｑ，Ｊ＝１５Ｈｚ，ｖ＝１５６，２Ｈ） ，５．９２（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，７Ｈ） ，７．９３（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７００ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｅ：６８０（＜１，Ｍ+），５３５（１；２，６−ジクロロフェニ ルが欠失），２１５（４４），１６０（３１），９１（１００），８４（３４） ，５８（４３）。 Ｃ35Ｈ42Ｎ4Ｏ5Ｃｌ2・２ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５４．６ ９；Ｈ，６．１２；Ｎ，７．０９。 実測値：Ｃ，５４．７６；Ｈ，６．２８；Ｎ，７．１３。実施例１１：ジメチル２−［４−（３−ベンジル−３−アザトリシクロ［３．３ ．３．０］ウンデカン−２，４−ジオン−７−イル）−１−ピペラジニル］カル ボニルメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒ ド ロピリジン−３，５−ジカルボキシレート Ａ：３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−１−エン−２，４ −ジオン 前記の化合物は、報告された方法（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９０，２０ ，１６０７）に従って調製した。乾燥トルエン（２０ｍｌ）中の、シクロペンテ ン−１，２−ジカルボン酸無水物（１．０ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）、及びベンジ ルアミン（０．７９ｍｌ，７．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、４５〜５０℃で１時 間加熱した。冷却した後に、出現した沈殿物をろ過することによって収集し、ト ルエンで洗浄し、そして乾燥して、固体１．７５ｇ（９９％）（融点＝１６４〜 １６７℃）を得た。この固体をアセトン（２０ｍｌ）中に取り、トリエチルアミ ン（２．０２ｍｌ，１４．４８ｍｍｏｌ）で処理し、還流するまで加熱し、そし て無水酢酸（１．０２ｍｌ，１０．８６ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物 を３日間還流した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残さを、酢酸エチル及び炭 酸水素ナトリウム水溶液の間で分配し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液及び ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。この生成物は 、ヘキサン中２０％酢酸エチルの中で、Ｒｆ＝０．３を示した。残さを前記の系 で、シリカゲル上クロマトグラフィーで処理して、油状体として生成物１．１８ ｇ（７２％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．４１（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，４Ｈ）， ４．６０（ｓ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）。Ｂ：３−ベンジル−７−メチレン−３−アザトリシクロ［３．３．３．０］ウン デカン−２，４−ジオン 前記の化合物は、報告された方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８３ ，１０５，２３１５；Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９８６，１４４５）に従って調製 した。乾燥トルエン（１０ｍｌ）中の、３−ベンジル−３−アザビシクロ［３． ３．０］オクト−１−エン−２，４−ジオン（１．１８ｇ，５．２０ｍｍｏｌ） 、３−アセトキシ−２−トリメチルシリルメチルプロペン（１．０８ｍｌ，５． ２０ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（５８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、及び亜リ ン酸トリイソプロピル（０．４３ｍｌ，１．７３ｍｍｏｌ）の混合物を５日間撹 拌し ながら還流した。その反応混合液を冷却し、そして濃縮した。残さを、ヘキサン ／酢酸エチルでシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで処理して、油状体１ｇ （６８％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４２（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ）， １．７５（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．５３（ＡＢｑ，Ｊ＝１５Ｈ ｚ，ｖ＝９０，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｍ，２Ｈ），７．２ ３（ｍ，５Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７１０ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｅ：２８１（７２，Ｍ+），１１９（６８），１０５（３９），９ ３（３２），９１（１００），７９（４０），７７（４１），６５（４０）。Ｃ：３−ベンジル−３−アザトリシクロ［３．３．３．０］ウンデカン−２，４ ７−トリオン ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の、３−ベンジル−７−メチレン−３−アザト リシクロ［３．３．３．０］ウンデカン−２，４−ジオン（１ｇ，３．５６ｍｍ ｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃で２０分間（明青色が残っているくらいまで）オ ゾンガスを通気した。次に、その反応混合物を酸素及び窒素でパージした。この 反応混合物を酢酸（５ｍｌ）、金属亜鉛（１００ｍｇ，１００メッシュ）、及び 水（１ｍｌ）で処理した。この反応混合物を室温で３０分（ＫＩ／でんぷん試験 で陰性）撹拌し、そして酢酸エチル及び水の中に注いだ。有機層を、水、炭酸水 素ナトリウム水溶液、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そし て濃縮して、少量の相当するアルコールを含む油状体１．４６ｇ（２工程で全収 率１００％，粗製）を得た。この生成物の薄層クロマトグラフィーは、酢酸エチ ル中、Ｒｆ＝０．８であった。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６−２．０（ｍ，６Ｈ），２．４−２．７（ ｍ，４Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７４０，１７００ｃｍ-1。 ＭＳ ｍ／ｅ：２８４（３１），２８３（６７，Ｍ+），２８２（５６），１ ９８（３０），１９２（３１），１３２（４７），１２２（３６），１２１（３ ５），１０７（４０），１０６（５２），９５（４４），９４（６１），９３ （６３），９１（１００），７９（６３），７７（６２），６５（６３），５１ （４１）。Ｄ：ジメチル２−［４−（３−ベンジル−３−アザトリシクロ［３．３．３．０ ］ウンデカン−２，４−ジオン−７−イル）−１−ピペラジニル］カルボニルメ チル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリ ジン−３，５−ジカルボキシレート 前記の化合物は、実施例６に記載の手順と同様の手順に従って、１４％の収率 で塩酸塩として調製した。 融点＝１４５〜１５３℃。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４−１，７（ｍ，１０Ｈ），２．１７（ｓ， ３Ｈ），２．４８（ｍ，５Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ） ，３．６（ｍ，４Ｈ），３．９６（ＡＢｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ，ｖ＝１２３，２Ｈ） ，４．５２（ｓ，２Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），７． ２−７．４（ｍ，７Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１６９３ｃｍ-1。 ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｅ：７４９（６６，Ｍ+），６０３（６８；２，６−ジク ロロフェニルが欠失），２５０（１００）。 Ｃ39Ｈ42Ｎ4Ｏ7Ｃｌ2・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５８． ９１；Ｈ，５．５８；Ｎ，７．０５。 実測値：Ｃ，５８．６６；Ｈ，５．７１；Ｎ，６．７３。実施例１２：ジメチル２−［４−（３−ベンジル−３−アザトリシクロ［３．３ ．３．０］ウンデカン−７−イル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−４ −（２，６−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３ ，５−ジカルボキシレート Ａ：３−ベンジル−７−ピペラジニル−３−アザトリシクロ［３．３．３．０］ ウンデカン−２，４−ジオン ３−ベンジル−３−アザトリシクロ［３．３．３．０］ウンデカン−２，４， ７−トリオン（０．５０ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１．５２ｇ，１ ７．７ｍｍｏｌ）、メタノール（３０ｍｌ）、３Ａ分子ふるい（適量）、及びＮ ａＢＨ3ＣＮ（０．２２ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間還流した 。反応混合物を冷却し、濃縮した。残さを、酢酸エチル中に取り、水、炭酸水素 ナトリウム水溶液、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして 濃縮して、油状体３６０ｍｇ（５８％，粗製）を得た。 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．７−２．２（１０Ｈ），２．３６（ｍ，４Ｈ ），２．７−２．９（ｍ，４Ｈ），４．５７（ＡＢｑ，２Ｈ），７．２−７．４ （ｍ，５Ｈ）。Ｂ：３−ベンジル−７−ピペラジニル−３−アザトリシクロ［３．３．３．０］ ウンデカン 乾燥テトラヒドロフラン（８ｍｌ）中の、３−ベンジル−３−アザトリシクロ ［３．３．３．０］ウンデカン−２，４，７−トリオン（３６０ｍｇ，１．０２ ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水素化リチウムアルミニウム溶液（テトラヒドロ フラン中１Ｍ溶液，４．０８ｍｌ，４．０８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。その 反応混合液を室温で３６時間撹拌した。この反応混合物を、１０％水性水酸化ア ンモニウムで注意深く急冷し、酢酸エチルで希釈し、そしてセライトを通してろ 過した。そのろ液を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そし て濃縮して、油状体２５０ｍｇ（７５％）を得た。この油状体は、直接次の反応 に用いた。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．４−２２．０（ｍ，１０Ｈ），２．４９（ｍ ，８Ｈ），２．８−３．０（ｍ，５Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），７．２−７． ４（ｍ，５Ｈ）。 ＭＳ ｍ／ｅ：３２５（１５，Ｍ+），２９５（１００），２６９（４５）， ２３５（４１），２３４（６０），１９８（５０），１２０（４２）。 Ｈｉｇｈ Ｒｅｓ．ＭＳ：Ｃ21Ｈ31Ｎ3に対する理論値：３２５．２５１６。実 測値：３２５．２５１９。Ｃ：ジメチル２−［４−（３−ベンジル−３−アザトリシクロ［３．３．３．０ ］ウンデカン−７−イル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−４−（２， ６−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ カルボキシレート 前記の化合物は、実施例６に記載の手順と同様の手順に従って、２種の異性体 （ベンジルアミン部分に対してシス又はトランスのピペラジン環を有すると推定 している）を得た。それらは、塩酸塩に変換した。 異性体Ａ：融点＝２１５〜２２０℃，収率＝４％ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２−２．０（ｍ，１０Ｈ），２．２２（ｓ， ３Ｈ），２．４４（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ）， ３．５０（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３，６（ｍ，４Ｈ），３．９８ （ＡＢｑ，Ｊ＝１５Ｈｚ，ｖ＝１４２，２Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），６．９ ７（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，７Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７００ｃｍ-1。 ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｅ：７２１（１００，Ｍ+），５７５（２０）。 ＦＡＢ Ｈｉｇｈ Ｒｅｓ．ＭＳ：Ｃ39Ｈ47Ｎ4Ｏ5Ｃｌ2に対する理論値：７ ２１．２９２３。実測値：７２１．２９１６。 異性体Ｂ：融点＝１７９〜１８５℃，収率＝３％ 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２−２．０（ｍ，８Ｈ），２．１８（ｍ，２ Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｍ，５Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），３ ．５０（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．６（ｍ，４Ｈ），３．９９（ ＡＢｑ，Ｊ＝１５Ｈｚ，ｖ＝１４０，２Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），６．９９ （ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，７Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９９ｃｍ-1。 ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｅ：７２１（６０，Ｍ+），５７５（１０），２５８（１ ００）。 ＦＡＢ Ｈｉｇｈ Ｒｅｓ．ＭＳ：Ｃ39Ｈ47Ｎ4Ｏ5Ｃｌ2に対する理論値：７ ２１．２９２３。実測値：７２１．２９２０。実施例１３：ジメチル２−｛４−［３−（１−クロロエトキシカルボニル）−３ −アザトリシクロ［３．３．３．０］ウンデカン−７−イル］−１−ピペラジニ ル｝カルボニルメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−メチル−１， ４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート １，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の、ジメチル２−［４−（３−ベンジ ル−３−アザトリシクロ［３．３．３．０］ウンデカン−７−イル）−１−ピペ ラジニル］カルボニルメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−メチル −１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート（３８３ｍｇ，０． ５３１ｍｍｏｌ）及び１−クロロエチルクロロホルメート（０．８１ｍｌ，０． ７４４ｍｍｏｌ）の混合物を、１．６時間還流した。その反応混合物を冷却し、 濃縮し、そして溶出液としてジクロロメタン中７％メタノールを用いたシリカゲ ル上カラムクロマトグラフィーで処理して、油状体２００ｍｇ（５１％）を得て 、この油状体を、塩酸塩（融点＝２３０〜２３５℃）に変換した。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２−２．０（ｍ，１０Ｈ），２．１７（ｓ， ３Ｈ），２．４０（ｍ，５Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ） ，３．４７（ｓ，３Ｈ），３．６（ｍ，６Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），５．８ ９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ， １Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９９ｃｍ-1。 ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｅ：６３１（Ｍ+−ＣＯＣＨ（ＣＨ3）Ｃｌ）。 Ｃ35Ｈ43Ｎ4Ｏ7Ｃｌ3・ＨＣｌ・３．５Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５０． １９；Ｈ，６．１４：Ｎ，６．６９。 実測値：Ｃ，５０．２６；Ｈ，６．０７；Ｎ，６．８９。実施例１４：ジメチル２−［４−（３−アザトリシクロ［３．３．３．０］ウン デカン−７−イル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル）−４−（２，６− ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル ボキシレート ジメチル２−｛４−［３−（１−クロロエチルカルボニル）−３−アザトリシ クロ［３．３．３．０］ウンデカン−７−イル］−１−ピペラジニル｝カルボニ ルメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ ピリジン−３，５−ジカルボキシレート（１１１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及び メタノール（１５ｍｌ）の混合物を、１時間還流した。その反応混合物を冷却し 、濃縮した。残さを酢酸エチル／ジクロロメタン中に取り、炭酸水素ナトリウム 水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮して、油 状 体を得た。この油状体を、エタノール中ＨＣｌガスを用いて塩酸塩に変換し、固 体８７ｍｇ（８２％）（融点＝２２０〜２３０℃）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２−２．０（ｍ，１０Ｈ），２．１９（ｓ， ３Ｈ），２．４０（ｍ，７Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ） ，３．４９（ｓ，３Ｈ），３．６（ｍ，６Ｈ），３．９４（ＡＢｑ，Ｊ＝１４Ｈ ｚ，ｖ＝１５０，２Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），７． ２（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９９ｃｍ-1。 ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｅ：６３１（Ｍ+）。 Ｈｉｇｈ Ｒｅｓ．ＦＡＢ ＭＳ：Ｃ32Ｈ40Ｎ4Ｏ5Ｃｌ2に対する理論値：６ ３１．２４５４。実測値：６３１．２４４４。 Ｃ32Ｈ40Ｎ4Ｏ5Ｃｌ2・２ＨＣｌ・２．５Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５１ ．２８；Ｈ，６．３２；Ｎ，７．４７。 実測値：Ｃ，５１．０６；Ｈ，５．９３；Ｎ，６．９０。実施例１５：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル− １−ピペラジニル）カルボニルメチル−６−（２−フェニルエチル）−１，４− ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メトキシカルボニルメチル −６−（２−フェニル−エチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル ボキシレート（３．９ｇ，７．５２ｍｍｏｌ）、メタノール（３５ｍｌ）、水（ ５ｍｌ）、及び６Ｎ水酸化ナトリウム（２．５１ｍｌ，１５．０５ｍｍｏｌ）の 混合物を室温で１．２５時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタン（１０ ０ｍｌ）で希釈し、続けて６Ｎ−ＨＣｌ（３ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）を加え た。分離した有機層を、水及びブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥 し、そして５０ｍｌに濃縮した。この溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（１．２５ ｍｌ，１１．２８ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ ル）カルボジイミド塩酸塩（２．１６２ｇ，１１．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加え て０．５時間撹拌し、そして氷浴を取り除き、室温で一晩撹拌し続けた。この反 応混合物を、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、及びブラインで洗浄し、そして 硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発し、そして粗製な生成物をシリカゲル ２３４ｇ上でクロマトグラフィー（溶出液として、ジクロロメタン／酢酸エチル ＝２２／３）にて処理し、３．４８ｇを得た。生成物をエーテル１７ｍｌ中に取 り、撹拌して、高真空条件下で７８℃で乾燥した後に、結晶２．６３ｇ（融点＝ １３８〜１３９℃）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．２７（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｍ，４Ｈ）， ２．９（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．６５ （ｍ，４Ｈ），３．９３（ＡＢｑ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ ），６．９７（ｔ，１Ｈ），７．２（ｍ，７Ｈ），８．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ） 。 Ｃ30Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5に対する分析理論値：Ｃ，６１．４３；Ｈ，５．６７； Ｎ，７．１６。 実測値：Ｃ，６１．２５：Ｈ，５．６０；Ｎ，７．１１。実施例１６：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（４−メトキシ フェニル）スルフィニルメチル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボ ニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート 酢酸エチル（１０ｍｌ）中のジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６ −（４−メトキシフェニル）チオメチル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル ）カルボニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート （１．０１ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃で、ｍ−クロロペル オキシ安息香酸（０．４３２ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を一度で加え、室温で１６ 時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で 希釈し、続けてＮａＨＳＯ3水溶液（水中１３０ｍｇ含有）を加えた。１０分間 撹拌した後に、水酸化ナトリウム溶液でｐＨを９．０に調整した。分離した有機 層を水及びブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮して 、粗製な生成物６２３ｍｇを得た。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（ジクロ ロメタン／メタノール＝２２／３）では、Ｒｆ＝０．３５の時に大きなスポット を示した。前記の粗製な生成物をシリカゲル４０ｇ上でクロマトグラフィー（溶 出液として、ジクロロメタン／メタノール＝２１／４）にて処理し、ジクロ ロメタン−イソプロピルエーテルから結晶化して、２９６ｍｇを得た。これは、 Ｒ及びＳのスルホキシド異性体の混合物であることが、1Ｈ ＮＭＲデータによ って示された。 1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２．１９及び２．２１（いずれもｓ，３Ｈ） ，２．２６及び２．３３（いずれもｍ，４Ｈ），３．３７（Ｈ2Ｏピーク），３ ．４６及び３．４８（いずれもｓ，６Ｈ），３．８１及び３．８２（いずれもｓ ，３Ｈ），４．０２及び４．２０（いずれもＡＢｑの，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，ｖ＝ １８６，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，ｖ＝１９５，２Ｈ）；更に、ＡＢｑのセット２個が 存在しているが、Ｈ2Ｏピークのために部分的に曖昧である（Ｊ＝１５．６Ｈｚ ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），５．７６及び５．９０（いずれもｓ，１Ｈ），７．１５ （ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３２及び７．３５ （いずれもｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ） ，９．２２及び９．３（いずれもｂｒ．ｓ，１Ｈ）。実施例１７：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（４−メトキシ フェニル）スルホニルメチル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニ ルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート 酢酸エチル（１５ｍｌ）中のジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６ −（４−メトキシフェニル）チオメチル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル ）カルボニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート （１．０１ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安 息香酸（０．４３２ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）を０℃で一度で加え、１０分間撹拌 し、更に追加のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０．４３２ｇ，２．０７ｍｍｏ ｌ）を加え、そして室温で１６時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル（５ ０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で希釈し、続けてＮａＨＳＯ3水溶液（水中２６０ ｍｇ含有）を加えた。１０分間撹拌した後に、水酸化ナトリウム溶液でｐＨを９ ．０に調整した。分離した有機層を水及びブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウ ム上で乾燥し、そして濃縮して、粗製な生成物７９５ｍｇを得た。前記の生成物 をシリカゲル５０ｇ上でクロマトグラフィー（溶出液として、ジクロロメタン／ メタノール＝２２／３）にて処理し、標記化合物２４２ｍｇを得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．２５（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｍ，４Ｈ）， ３．３１（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），３．８ ３（ｓ，３Ｈ），３．９５（ＡＢq，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（Ａ Ｂq，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７ ．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４１ （ＡＢｑ，Ｊ＝８．９４Ｈｚ，４Ｈ），８．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。実施例１８：ジメチル２−（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）カルボニ ルメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ ピリジン−３，５−ジカルボキシレート 実施例２の手順に従って、塩酸塩として前記の化合物（融点＝１８５〜１９５ ℃）を調製した。 Ｃ27Ｈ33Ｎ3Ｏ5Ｃｌ2・ＨＣｌ−０．５Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５４． ４２；Ｈ，５．９２；Ｎ，７．０５。 実測値：Ｃ，５４．０６；Ｈ，５．９１；Ｎ，６．８６。実施例１９：ジメチル２−［４−（ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン −７−イル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−４−（２，６−ジクロロ フェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ ート 実施例２の手順に従って、塩酸塩として前記の化合物（融点＝１４５〜１５５ ℃）を調製した。 ＭＳ：６０３（Ｍ+）。実施例２０：ジメチル２−［４−（ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オー ル−７−イル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−４−（２，６−ジクロ ロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシ レート 実施例３の手順に従って、塩酸塩として前記の化合物（融点＝１９０〜２００ ℃）を調製した。 Ｃ30Ｈ37Ｎ3Ｏ6Ｃｌ2・ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５３． ７８；Ｈ，６．１７；Ｎ，６．２７。 実測値：Ｃ，５３．９５；Ｈ，６．００；Ｎ，６．３３。実施例２１：ジメチル２−［４−（ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−アミ ン−７−イル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−４−（２，６−ジクロ ロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシ レート 実施例４の手順に従って、塩酸塩として前記の化合物（融点＝２６０〜２７０ ℃）を調製した。実施例２２：ジメチル２−｛４−［ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−（４ −モルホリニル）−７−イル］−１−ピペラジニル｝カルボニル−メチル−４− （２，６−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３， ５−ジカルボキシレート 実施例４の手順に従って、塩酸塩として前記の化合物（融点＝２２３〜２２５ ℃）を調製した。 Ｃ34Ｈ44Ｎ4Ｏ6Ｃｌ2・２ＨＣｌ・３Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，４９．７ ６；Ｈ，６．６３；Ｎ，６．８３。 実測値：Ｃ，５０．０１；Ｈ，６．３８；Ｎ，６．７２。実施例２３：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−［ ４−（５−ノルボルネン−２−イル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル− １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート 実施例２の手順に従って、塩酸塩として前記の化合物（融点＝１９０〜１９５ ℃）を調製した。 Ｃ30Ｈ35Ｎ3Ｏ5Ｃｌ2・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５６． ８３；Ｈ，５．８８；Ｎ，６．６３。 実測値：Ｃ，５６．８２；Ｈ，６．１５；Ｎ，６．４５。実施例２４：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４−（２−イ ンダニル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−６−メチル−１，４−ジヒ ドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート 実施例２の手順に従って、塩酸塩として前記の化合物（融点＝１９０〜２００ ℃）を調製した。 Ｃ27Ｈ33Ｎ3Ｏ5Ｃｌ2・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５７． ８２；Ｈ，５．４８；Ｎ，６．５２。 実測値：Ｃ，５７．６８；Ｈ，５．６２；Ｎ，６．４１。実施例２５：ジメチル２−［４−（ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル ）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル） −６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート 実施例２の手順に従って、塩酸塩として前記の化合物（融点＝１９７〜２０７ ℃）を調製した。 Ｃ30Ｈ37Ｎ3Ｏ5Ｃｌ2・ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５５． ０９；Ｈ，６．３２；Ｎ，６．４２。 実測値：Ｃ，５５．１９；Ｈ，５．９４；Ｎ，６．４９。実施例２６：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−［ ４−（４−ピペリジニル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−１，４−ジ ヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート 実施例２の手順に従って、ガム状体として前記の化合物を得た。 ＦＡＢ ＨＲＭＳ Ｃ27Ｈ34Ｎ4Ｏ5Ｃｌ2に対する理論値：５６４．１９０１。 実測値：５６４．１９０４。実施例２７：ジメチル２−［４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４ −イル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−４−（２，６−ジクロロフェ ニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート 実施例２の手順に従って、前記の化合物（融点＝７５〜９０℃）を調製した。 Ｃ32Ｈ42Ｎ4Ｏ7Ｃｌ2・０．５（ＣＨ3ＣＯ2Ｈ）に対する分析理論値：Ｃ，５ ６．９８；Ｈ，６．３８；Ｎ，８．０５。 実測値：Ｃ，５７．０１；Ｈ，６．６０；Ｎ，７．８２。実施例２８：ジメチル２−［４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン− ３−イル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−４−（２，６−ジクロロフ ェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー ト 実施例８の手順に従って、二塩酸塩として前記の化合物（融点＝１６０〜１７ ０℃）を調製した。実施例２９：ジメチル２−｛４−［８−（１−クロロエトキシカルボニル）−８ −アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−１−ピペラジニル｝カル ボニルメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒ ドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート 実施例７及びオロフソン（Ｏｌｏｆｓｏｎ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９ ８４，４９，２０８１）の手順に従って、塩酸塩として前記の化合物（融点＝１ ３５〜１４５℃）を調製した。 Ｃ32Ｈ39Ｎ4Ｏ7Ｃｌ3・ＨＣｌに対する分析理論値：Ｃ，５２．３３；Ｈ，５ ．４９；Ｎ，７．６３。 実測値：Ｃ，５２．５２；Ｈ，５．１３；Ｎ，６．９３。実施例３０：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛４−［８−（ ２−メトキシフェニルメチル）−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタン− ３−イル］−１−ピペラジニル｝カルボニルメチル−６−メチル−１，４−ジヒ ドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート 実施例６の手順に従って、塩酸塩として前記の化合物（融点＝２０５〜２１３ ℃）を調製した。 Ｃ37Ｈ44Ｎ4Ｏ6Ｃｌ2・３ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５３ ．３３；Ｈ，５．８３；Ｎ，６．７５。 実測値：Ｃ，５３．６６；Ｈ，５．７１；Ｎ，６．７６。実施例３１：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛４−［８−（ ２，４−ジフルオロフェニルメチル）−８−アザビシクロ−［３．２．１］オク タン−３−イル］−１−ピペラジニル｝カルボニルメチル−６−メチル）−１， ４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート 実施例６の手順に従って、前記の化合物（融点＝２１０〜２１５℃）を調製し た。 Ｃ36Ｈ40Ｎ4Ｏ5Ｃｌ2Ｆ2・２ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５２ ．３１；Ｈ，５．６１；Ｎ，６．７８。 実測値：Ｃ，５２．５８；Ｈ，５．５６；Ｎ，６．６７。実施例３２：ジメチル２−｛４−［８−（３−クロロフェニルメチル）−８−ア ザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−１−ピペラジニル｝カルボニ ルメチル−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ ピリジン−３，５−ジカルボキシレート 実施例６の手順に従って、前記の化合物（融点＝２１０〜２１６℃）を調製し た。 Ｃ36Ｈ41Ｎ4Ｏ5Ｃｌ3・２ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５３ ．００；Ｈ，５．６８；Ｎ，６．８７。 実測値：Ｃ，５３．１０；Ｈ，５．７８；Ｎ，６．８１。実施例３３：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−｛ ４−［８−（４−トリフルオロメチルフェニルメチル）−８−アザビシクロ［３ ．２．１］オクタン−３−イル］−１−ピペラジニル｝カルボニルメチル−１， ４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート 実施例６の手順に従って、前記の化合物（融点＝２１７〜２２０℃）を調製し た。 Ｃ37Ｈ41Ｎ4Ｏ5Ｃｌ2Ｆ3・２ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５１ ．７６；Ｈ，５．５２；Ｎ，６．５３。 実測値：Ｃ，５１．６０；Ｈ，５．６０；Ｎ，６．５１。実施例３４：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−［ ４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１ −ピペラジニル］カルボニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ ルボキシレート 実施例６の手順に従って、非結晶固体として前記の化合物を得た。 ＦＡＢ ＨＲＭＳ Ｃ30Ｈ38Ｎ4Ｏ5Ｃｌ2に対する理論値：６０４．２１７５ 。実測値：６０４．２１９７。実施例３５：ジメチル２−［４−（３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２． １］オクタン−８−イル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−４−（２， ６−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ カルボキシレート 実施例６の手順に従って、前記の化合物（融点＝１９５〜２０９℃）を調製し た。 Ｃ36Ｈ42Ｎ4Ｏ5Ｃｌ2・２ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５４．６ ９；Ｈ，６．１２；Ｎ，７．０９。 実測値：Ｃ，５４．３５；Ｈ，５．９８；Ｎ，６．９７。実施例３６：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル− １−ピペラジニル）カルボニルメチル−６−フェニル−スルフィニルメチル−１ ，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート Ａ：メチル２−（２，６−ジクロロフェニルメチリデン）−３−オキソ−４−フ ェニルチオブタノエート ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（８．０ｇ，０． ２ｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、０℃でチオフェノール（１０ｍｌ，０．１ｍｏ ｌ）を滴下した。ガスの発生が終了した後に、その反応混合物にメチル４−クロ ロアセトアセテート（１１．５ｍｌ，０．１ｍｏｌ）を、０℃で滴下し、この反 応混合物を室温で２０分間撹拌した。前記の反応混合物を水（３００ｍｌ）に注 ぎ、そしてエーテルで抽出した。その抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マ グネシウム）し、そして濃縮して、オレンジ色の油状体として、メチル４−フェ ニルチオアセトアセテート２３．７７ｇを得た。この油状体に、２，６−ジクロ ロベンズアルデヒド（１９．２５ｇ，０．１１ｍｏｌ）、酢酸（１．２０ｇ，２ ０ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．４３ｇ，５ｍｍｏｌ）、及びベンゼン（１５０ ｍｌ）を加えた。この混合物を、共沸的な水の除去を行いながら３時間還流した 。溶媒を蒸発させた後に、その残さをシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ 溶出液＝ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、所望の化合物１ ５．２２（３９．９％）を得た。前記の化合物は、二重結合Ｅ及びＺ異性体の混 合物である。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．６４（ｓ，２．２５Ｈ），３．８２（ｓ，０ ．７５Ｈ），４．０２（ｓ，０．５Ｈ），４．１２（ｓ，１．５Ｈ），７．１７ −７．４０（ｍ，８Ｈ），７．６６（ｓ，０．７５Ｈ），７．７２（ｓ，０．２ ５Ｈ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７２０，１６９０ｃｍ-1。Ｂ：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メトキシカルボニルメチ ル）−６−フェニルチオメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ キシレート メチル２−（２，６−ジクロロフェニルメチリデン）−３−オキソ−４−フェ ニルチオブタノエート（１４．２１ｇ，３９．９ｍｍｏｌ）及びジメチル３−ア ミノグルタコネート（６．４４ｇ，３７．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で １３時間加熱した。室温まで冷却した後に、その反応混合物を、シリカゲル上カ ラムクロマトグラフィー（溶出液として、ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）によ って精製して、ワインレッド色の粘性油状体８．１０ｇ（４０．６％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．５２（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）， ３．６１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．８６（ ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４ ．５２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ ｄ，Ｊ＝７．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．４１（ｍ，７Ｈ），７． ６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，１７４０，１７００，１６５０，１６２５ｃｍ-1 。Ｃ：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペ ラジニル）カルボニルメチル−６−フェニルチオメチル−１，４−ジヒドロピリ ジン−３，５−ジカルボキシレート 水性メタノール（水／メタノール＝３ｍｌ／１５ｍｌ）中の、ジメチル４−（ ２，６−ジクロロフェニル）−２−メトキシカルボニルメチル）−６−フェニル チオ−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート（４． １５ｇ，７．７ｍｍｏｌ）及び６Ｎ水酸化ナトリウム（２．７ｍｌ，１６ｍｍｏ ｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ−ＨＣｌ（２０ ｍｌ）で処理し、そしてジクロロメタンで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し 、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮して、褐色非結晶固体４．５１ｇを 得た。ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の、この粗製な酸の、撹拌した溶液に、Ｎ − メチルピペラジン（１．１６ｇ，１１．５５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で １６時間撹拌した後に、その反応混合物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（硫酸 マグネシウム）し、そして濃縮して、褐色粘性油状体４．５８ｇを得た。前記の 油状体を、シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶出液として、メタノール ／ジクロロメタン＝１／２０）によって精製して、褐色粘性油状体３．１０ｇ（ ６６．６％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．３６（ｍ ，４Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．６５ （ｍ，４Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝ １６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝ ７．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．４２−７ ．４５（ｍ，２Ｈ），８．６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３６０，１７３０，１６９５，１６３０ｃｍ-1。Ｄ．ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペ ラジニル）カルボニルメチル−６−フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジヒ ドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート 酢酸エチル（３０ｍｌ）中のジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２ −（４−メチル−１−ピペラジニル）−カルボニルメチル−６−フェニルチオメ チル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート（３．１０ｇ， ５．１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃で３−クロロペルオキシ安息香酸（７ ０％，１．６３ｇ，６．６ｍｍｏｌ）を加えた。１４時間撹拌（０℃から室温） した後に、反応混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＳＯ3水溶 液、１０％水酸化ナトリウム水溶液、水、及びブラインで洗浄した。乾燥（硫酸 ナトリウム）した後に、溶媒を蒸発させて、黄色非結晶固体２．６４ｇを得た。 前記の固体をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶出液として、メタノー ル／ジクロロメタン＝１／１０）によって精製して、出発材料０．２０７ｇ及び 黄色固体として所望の生成物０．９８２ｇ（３１％）を得た。その1Ｈ−ＮＭＲ データによれば、前記の黄色固体がジアステレオマーの１：１混合物であること が示された。前記の黄色固体を、ジクロロメタン／イソプロピルエーテルから再 結晶化して、黄色粉末０．７６５ｇを得た。この粉末をメタノールで洗浄して、 １種のジアステレオマーとして淡黄色粉末０．４０４ｇ（融点＝２２６〜２２７ ℃）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．３１（ｓ，３Ｈ），２，３８−２．４６（ｍ ，４Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．７０ （ｍ，４Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝ １２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），５．９８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．７ ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７，４９−７．５８ （ｍ，３Ｈ），７．７４−７．７８（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ） 。 ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：３２５０，３２００，３１００，１７１０，１６８５， １６６０，１６５０，１６２０ｃｍ-1。 Ｃ29Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓに対する分析理論値：Ｃ，５６．１３；Ｈ，５．０４ ；Ｎ，６．７７。 実測値：Ｃ，５５．９１；Ｈ，４．９３；Ｎ，６．７９。 前記の結晶のろ液を一緒にし、そして濃縮して黄色固体を得て、これを酢酸エ チルから再結晶化して黄色粉末０．１２４ｇを得た。この粉末は、前記の化合物 とそのジアステレオマーとの２：３混合物である。このろ液を濃縮して黄色固体 を得て、これをジクロロメタン／エーテルから再結晶化して、黄色粉末として他 のジアステレオマー０．１７２ｇを得た。 融点＝１２９〜１３１℃。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．３７（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．６５（ｍ ，４Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）， ３．６０（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．８５（ｍ，５Ｈ），４．２５（ｂｒ．ｄ ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），６． ０７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２ ４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．７６ − ７．７９（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：３３００，３２４０，３２００，３１００，１７０５， １６９５，１６５５，１６２５ｃｍ-1。 Ｃ29Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ・２．５Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５２．３３； Ｈ，５．４５；Ｎ，６．３１。 実測値；Ｃ，５２．４２；Ｈ，５．００；Ｎ，６．２６。 実施例３７〜４１の標記化合物は、実施例３６に記載の手順と同様な手順によ って、塩酸塩として（実施例４０及び４１を除く）調製した。実施例３７：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（２−メトキシ フェニル）スルフィニルメチル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボ ニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート 黄色固体。融点＝１６０℃。 1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）δ２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４０−２ ．５０（ｍ，４Ｈ），３．６０−４．００（ｍ，６Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ） ，３．５１（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ ），６．８５−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．４０（ｍ，３Ｈ），７． ４７（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０，１６９５，１６４５ｃｍ-1。 Ｃ30Ｈ33Ｎ3Ｏ7ＳＣｌ2・ＨＣｌ・３Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，４８．６ ２；Ｈ，５．４４；Ｎ，５．６７；Ｓ，４．３３；Ｃｌ，１４．３５。 実測値：Ｃ，４９．００；Ｈ，５．５５；Ｎ，５。５１；Ｓ，４．３１；Ｃｌ， １４．５３。実施例３８：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル− １−ピペラジニル）カルボニルメチル−６−（２−トリル）スルフィニルメチル −１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート 黄色固体。融点＝１８３℃。 1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）δ２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ ，３Ｈ），２．４０−２．５５（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．５３ （ｓ，３Ｈ），３．６０−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１５．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝ １５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ ｓ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ ，３Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ， １Ｈ），８．０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，１６９０，１６５０，１６２５ｃｍ-1。 Ｃ30Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ・ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５１ ．６２；Ｈ，５．３４；Ｎ，６．０２；Ｓ，４．５９；Ｃｌ，１５．２４。 実測値：Ｃ，５１．６１；Ｈ，５．７３；Ｎ，６．０６；Ｓ，４．５７；Ｃｌ， １５．６４。実施例３９：ジメチル６−（２−クロロフェニル）スルフィニルメチル−４−（ ２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニ ルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート 黄色固体。融点＝１８０〜１８１℃。 1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）δ２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３５−２ ．５０（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．６０ −３．７５（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９ （ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）， ４．４８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），７．００（ ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，２Ｈ），７．３ ８（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｔ，Ｊ＝１．８，７ ．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝１．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０ ０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７，７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，１６９５，１６５０ｃｍ-1。 Ｃ29Ｈ30Ｃｌ3Ｎ3Ｏ6Ｓ・ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，４８ ．４８；Ｈ，４．７７；Ｎ，５．８５；Ｓ，４．４６；Ｃｌ，１９．７４。 実測値：Ｃ，４８．４１；Ｈ，４．９２；Ｎ，５．８４；Ｓ，４．４０；Ｃｌ， １９．７４。実施例４０：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル− １−ピペラジニル）カルボニルメチル−６−（２−ピリジル）スルフィニルメチ ル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート 黄色粉末。融点＝２０７〜２１０°Ｃ（分解）。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｂｒ．ｓ，４ Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｂｒ．ｓ，４ Ｈ），３．９５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ） ，４．６９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），７．０１ （ｄｄ，Ｊ＝７．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７，７Ｈｚ，２ Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，１Ｈ），７，９５−８．０７（ｍ，２Ｈ），８ ．３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６９−８．７１（ｍ，１Ｈ）。 ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：３２５０，３２００，３１００，１７１０，１７００， １６８０，１６７０，１６５５，１６５０ｃｍ-1。 Ｃ28Ｈ30Ｃｌ2Ｎ4Ｏ6Ｓ・０．５Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５３．３４； Ｈ，４．９６；Ｎ，８．８９；Ｃｌ，１１．２５；Ｓ，５．０８。 実測値：Ｃ，５３．０９；Ｈ，４．８１；Ｎ，８．７４；Ｃｌ，１１．３４；Ｓ ，５．１１。実施例４１：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル− １−ピペラジニル）カルボニルメチル−６−メチルスルフィニルメチル−１，４ −ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート 黄色プリズム。融点＝２０９〜２１０℃。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ ，４Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，６Ｈ），３．５５−３．７０ （ｍ，４Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝ １３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝ ７．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．４ ７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：３２５０，３１９０，３０８０，１７００，１６８０， １６４０，１６２０ｃｍ-1。 Ｃ24Ｈ29Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓに対する分析理論値：Ｃ，５１．６２；Ｈ，５．２３ ；Ｎ，７．５２；Ｃｌ，１２．７０；Ｓ，５．７４。 実測値：Ｃ，５１．６５；Ｈ，５．３５；Ｎ，７．４３；Ｃｌ，１２．５５；Ｓ ，５．８３。実施例４２：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−［２−（５−イ ソプロピル−２−メトキシフェニル）エチル］−２−［４−（４−ピリジル）メ チル−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３， ５−ジカルボキシレート Ａ：メチル５−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−３−オキソペン タノエート ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の、水素化ナトリウム（６０％油状体懸濁液，０．４４ ｇ，１１ｍｍｏl）の撹拌した懸濁液に、アセト酢酸メチル（１．０８ｍｌ，１ ０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。０℃で１０分間撹拌した後に、その反応混合物 に０℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．３１Ｍ，８ｍｌ，１０．５ｍｍｏ ｌ）を加えた。このオレンジ色の溶液に、０℃でＴＨＦ（５ｍｌ）中の塩化５− イソプロピル−２−メトキシベンジル（１．９９ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。 ４０分間撹拌（０℃から室温）した後に、この反応混合物を１Ｎ−ＨＣｌ（２０ ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を乾燥（硫酸 マグネシウム）し、そして濃縮して、黄色油状体３．０２ｇを得た。前記の油状 体をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶出液として、ヘキサン／酢酸エ チル＝１０／１）によって精製して、黄色油状体として標記化合物１．５５ｇ（ ５５．８％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．８ ０−２．９１（ｍ，５Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３ ．７９（ｓ，３Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ， Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７５０，１７２０ｃｍ-1。Ｂ：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−［２−（５−イソプロピ ル−２−メトキシフェニル）エチル］−２−メトキシカルボニルメチル−１，４ −ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート ベンゼン（５０ｍｌ）中の、メチル５−（５−イソプロピル−２−メトキシフ ェニル）−３−オキソペンタノエート（７．０４ｇ，２５ｍｍｏｌ）、２，６− ジクロロベンズアルデヒド（４．３８ｇ，２５ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．２ ０ｇ，２．３ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．６０ｇ，１０ｍｍｏｌ）の混合物を、 共沸的な水の除去を行いながら２時間還流した。この反応混合物を濃縮し、そし てシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶出液として、ヘキサン／酢酸エチ ル＝１０／１）によって精製して、オレンジ色粘性油状体６．７０ｇ（６１．６ ％）を得た。前記の油状体（６．７０ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）に、ジメチル３− アミノグルタコネート（２．４２ｇ，１４ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物 を１２０℃で２２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてシリ カゲル上カラムクロマトグラフィー（溶出液として、ヘキサン／酢酸エチル＝４ ／１）によって精製して、黄色固体として標記化合物２．２３ｇ（２７％）（融 点＝１６２〜１６３℃）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．８ １−２．９４（ｍ，５Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３ ．７２（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），５．９８ （ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ．ｓ， １Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈ ｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，１７４０，１６９０，１６５０ｃｍ-1。 Ｃ30Ｈ33Ｃｌ2ＮＯ7に対する分析理論値：Ｃ，６１．０２；Ｈ，５．６３；Ｎ ，２．３７；Ｃｌ，１２．０１。 実測値：Ｃ，６０．８４；Ｈ，５．６８；Ｎ，２．３６；Ｃｌ，１１．７５。Ｃ：４−ピコリルピペラジン エタノール（４０ｍｌ）中の、ベンジルオキシカルボニルピペラジン（２．２ ０ｇ，１０ｍｍｏｌ）、４−クロロメチルピリジン塩酸塩（１．６４ｇ，１０ｍ ｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２．８ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）の混合物を、２ ０時間還流した。溶媒を蒸発させた後に、残さを水で希釈し、ジクロロメタンで 抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮して褐色粘性油状体２．５３ｇ を得た。前記の油状体をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（メタノール／ ジクロロメタン＝１／１０）によって精製して、褐色粘性油状体１．４７ｇ（４ ９．２％）を得た。前記の油状体を水素化（１０％Ｐｄ／Ｃ；０．１５ｇ，メタ ノール；３０ｍｌ，室温で１２時間）して、黄色粘性油状体０．７８ｇ（９１． ８％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３，４９（ｓ ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝１． ８，４．４Ｈｚ，２Ｈ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２８０ｃｍ-1。Ｄ．ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−［２−（５−イソプロピ ル−２−メトキシフェニル）エチル］−２−［４−（４−ピリジル）メチル−１ −ピペラジニル］カルボニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ ルボキシレート ジオキサン（２．５ｍｌ）中のジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）− ６−［２−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）エチル］−１，４−ジ ヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート（２９５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ） の撹拌した溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ，１ｍｍｏｌ）を 室温で加えた。２時間撹拌した後に、その反応混合物を１Ｎ−ＨＣｌ（２ｍｌ， ２ｍｍｏｌ）で酸性化し、そしてジクロロメタンで抽出した。この抽出物を乾燥 （硫酸マグネシウム）し、そして１０ｍｌ溶液となるまで濃縮した。前記の溶液 に、４−ピコリルピペラジン（１０６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、続けて１ −エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１８時間撹拌した後に、反応混合物を 水及びブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮して、黄色 非結晶固体０．４５ｇを得た。この固体を、シリカゲル上カラムクロマトグラフ ィー（溶出液として、メタノール／ジクロロメタン＝１／４０）によって精製し て、淡黄色粘性油状体０．２６ｇ（７０．５％）を得た。この遊離アミンに、Ｈ Ｃｌ飽和メタノール（５ｍｌ）を加え、そして得られた淡黄色溶液を濃縮して、 黄色粉末２６２ｍｇ（５０．７％）（融点＝１３３〜１３８℃）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）δ１．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ ），２．３５−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．７５−３．００（ｍ，５Ｈ），３． ５０（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ， １Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．９０（ ｓ，３Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ） ，６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０５（ｍ，３Ｈ）， ７．２３−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５０−８ ．６０（ｍ，２Ｈ）。 ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：１６９０，１６４０ｃｍ-1。 Ｃ39Ｈ44Ｃｌ2Ｎ4Ｏ6・２ＨＣｌ・３Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５４．３ ０；Ｈ，６．０８；Ｎ，６．４９；Ｃｌ，１６．４４。 実測値：Ｃ，５４．５２；Ｈ，５．７９；Ｎ，６．５２；Ｃｌ，１６．４６。 実施例４６〜５６の標記化合物は、実施例４５に記載の手順と同様な手順によ って、塩酸塩として調製した。実施例４３：ジメチル４−（２，６−ジブロモフェニル）−６−（２−フェニル エチル）−２−（４−ピロリジニルカルボニルメチル−１−ピペラジニル）カル ボニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート 融点＝１４９．５〜１５０．５℃。 1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）δ１．８２−１．９７（ｍ，４Ｈ），２ ．５１−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．９８（ｍ，４Ｈ），３．１４（ ｓ，２Ｈ），３．４２−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．５ ４（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．７５（ｍ，５Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１５． ０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｔ ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９６ （ｓ，１Ｈ）。実施例４４：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル− １−ピペラジニル）カルボニルメチル−６−［２−（２−ピリジル）エチル］− １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート 融点８４〜８６℃。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．４５（ｍ ，４Ｈ），３．０２−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．５５ （ｓ，３Ｈ），３．５９−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１４．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，７ ．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００，１６９５，１６２５ｃｍ-1。 Ｃ29Ｈ33Ｃｌ2Ｎ4Ｏ5・２Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５５．７０；Ｈ，５ ．９７；Ｎ，８．９７。 実測値：Ｃ，５５．８０；Ｈ，５．６１；Ｎ，９．０５。実施例４５：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル− １−ピペラジニル）カルボニルメチル−６−［２−（２−チエニル）エチル］− １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート 融点１４２〜１４５℃。 1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）δ２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｂ ｒ．ｓ，４Ｈ），２．８６−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３ ．５６（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ）， ６．８７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝３．３，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４ ．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２ Ｈ），８．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，１６９５，１６５０ｃｍ-1。 Ｃ28Ｈ32Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5Ｓ・ＨＣｌ・２．５Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，４９ ．８９；Ｈ，５．５３；Ｎ，６．２３。 実測値：Ｃ，４９．３８；Ｈ，５．１６；Ｎ，６．４１。実施例４６：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−［２−（２−メ トキシフェニル）エチル］−２−［４−（４−ピリジルメチル）−１−ピペラジ ニル）カルボニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ ート 融点＝１６０〜１６２℃（分解）。 1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）δ２．３５−２．５５（ｍ，４Ｈ），２ ．８０−３．００（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ） ，３．５６（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．７５（ｍ，５Ｈ），３．９２（ｓ，３ Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），６． ８０−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１ ５−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，２９５０，２５５０，１６９０，１６４０ｃｍ-1 。 Ｃ36Ｈ38Ｃｌ2Ｎ4Ｏ6・２ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５４ ．４９；Ｈ，５．４６；Ｎ，７．０６；Ｃｌ，１７．８７。 実測値：Ｃ，５４．６１；Ｈ，５．６０；Ｎ，７．１１；Ｃｌ，１７．４８。実施例４７：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−［２−（２−メ トキシフェニル）エチル］−２−（４−ピロリジニルカルボニルメチル−１−ピ ペラジニル）カルボニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ キシレート 融点＝１５７．５〜１５８．９℃（分解）。 1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）δ１．８０−２．００（ｍ，４Ｈ），２ ．４５−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．７５−３．００（ｍ，４Ｈ），３．１３（ ｓ，２Ｈ），３．４０−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．５ ６（ｓ，３Ｈ），３。６０−３．７５（ｍ，５Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４ ．２４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），６．８０−６ ． ９０（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４ ０（ｍ，４Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，２９５０，１６９０，１６５０ｃｍ-1。 Ｃ36Ｈ42Ｃｌ2Ｎ4Ｏ7・ＨＣｌ・２．５Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５４． ４４；Ｈ，５．９８；Ｎ，７．０５；Ｃｌ，１３．３９。 実測値：Ｃ，５４．３７；Ｈ，５．８７；Ｎ，７．００；Ｃｌ，１３．８９。実施例４８：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−［２−（２−メ トキシフェニル）エチル］−２−［４−（３−ピリジルメチル）−１−ピペラジ ニル）カルボニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ ート 融点＝１５９〜１６１℃（分解）。 1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）δ２．４０−２．５０（ｍ，４Ｈ），２ ．７５−３．００（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，６Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ） ，３．６０−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．９５（ｍ，２ Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，５Ｈ ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．５３ （ｂｒ．ｓ，２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，２９５０，２５５０，１６９０，１６５０ｃｍ-1 。 Ｃ36Ｈ38Ｃｌ2Ｎ4Ｏ6・２ＨＣｌ・４Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５１．５ ６；Ｈ，５．７７；Ｎ，６．６８；Ｃｌ，１６．９１。 実測値：Ｃ，５１．６５；Ｈ，５．６０；Ｎ，６．７３；Ｃｌ，１７．００。実施例４９：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−［２−（２−メ トキシフェニル）エチル］−２−［４−（２−ピリジルメチル）−１−ピペラジ ニル］カルボニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ ート 融点＝１５４〜１５５℃（分解）。 1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）δ２．４０−２．６０（ｍ，４Ｈ），２ ．７５−３．００（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ） ， ３．６７（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．７５（ｍ，５Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），６．８ ０−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５ −７．４０（ｍ，５Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ ｄｔ，Ｊ＝１．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０，２９５０，２５５０，１６９０，１６５０ｃｍ-1 。 Ｃ36Ｈ38Ｃｌ2Ｎ4Ｏ6・２ＨＣｌ・３Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５２．６ ９；Ｈ，５．６５；Ｎ，６．８３；Ｃｌ，１７．２８。 実測値：Ｃ，５２．７３；Ｈ，５．９１；Ｎ，６．７３；Ｃｌ，１６．９０。実施例５０：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（２−フェニル エチル）−２−（４−ピロリジニルカルボニルメチル−１−ピペラジニル）カル ボニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート 融点＝１８０〜１８４℃。 1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）δ１．８０−２．００（ｍ，４Ｈ），２ ．５７（ｍ，４Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ） ，３．４６（ｑ様，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５６ （ｓ，２Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），７．０ ０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，７Ｈ） ，７．９８（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０，１６９０，１６５５ｃｍ-1。 Ｃ35Ｈ40Ｃｌ2Ｎ4Ｏ6・ＨＣｌ・３Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５４．３０ ；Ｈ，６．１２；Ｎ，７．２４；Ｃｌ，１３．７４。 実測値：Ｃ，５４．２９；Ｈ，５．７５；Ｎ，７．１８；Ｃｌ，１３．７３。実施例５１：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−イソプロ ピルアミノカルボニルメチル−１−ピペラジニル）カルボニルメチル−６−［２ −（２−メトキシフェニル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ カルボキシレート 融点＝１６１〜１６３℃。 1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）δ１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ ，３Ｈ），２．４０−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．７５−３．００（ｍ，４Ｈ） ，２．９８（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３． ５６（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．９０（ｍ，５Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）， ４．０１−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）， ５．９９（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，２Ｈ ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，４Ｈ） ，７．７８（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０，１６９０ｃｍ-1。 Ｃ35Ｈ42Ｃｌ2Ｎ4Ｏ7・ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５４．３０ ；Ｈ，６．１２；Ｎ，７．２４；Ｃｌ，１３．７４。 実測値：Ｃ，５４．３２；Ｈ，６．５４；Ｎ，７．２４；Ｃｌ，１３．９８。実施例５２：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４−（２−ヒ ドロキシエチル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−６−［２−（２−メ トキシフェニル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシ レート 融点＝２２５〜２２７℃。 1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）δ２．３５−２．６０（ｍ，８Ｈ），２ ．７５−３．００（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ） ，３．６０−３．７５（ｍ，５Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，２ Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，４Ｈ ），７．８３（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，１６９０ｃｍ-1。 Ｃ32Ｈ37Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7・ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５４． １３；Ｈ，５．８２；Ｎ，５．９２；Ｃｌ，１４．９８。 実測値：Ｃ，５４．０１；Ｈ，６．０２；Ｎ，５．８３；Ｃｌ，１５．０５。実施例５３：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−［２−（２−メ トキシフェニル）エチル］−２−［４−（２−ピリミジル）−１−ピペラジニル ］カルボニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート 融点＝１２９〜１３１℃（分解）。 1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）δ２．７５−３．００（ｍ，４Ｈ），３ ．５５（ｓ，６Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３ ．９０（ｍ，８Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６ ．８０−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７． １５−７．３５（ｍ，４Ｈ），7．７６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝４． ８Ｈｚ，２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，２９５０，１７００，１６３０ｃｍ-1。実施例５４：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−［２−［２−メ トキシフェニル）エチル］−２−［４−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１ −ピペラジニル］カルボニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ ルボキシレート 前記の化合物は、実施例６の手順に従って、塩酸塩として調製した。 融点＝１８８〜１９０℃（分解）。 1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）δ１．４５−１．８０（ｍ，５Ｈ），１ ．８５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．６０（ ｍ，４Ｈ），２．７５−３．００（ｍ，６Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５ ５（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．６５（ｍ，５Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４ ．２８（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），６．８０−６ ．９０（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７． ３５（ｍ，４Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，１６９０，１６５０ｃｍ-1。 Ｃ36Ｈ44Ｃｌ2Ｎ4Ｏ6・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５４．６９ ；Ｈ，６．１２；Ｎ，７．０９；Ｃｌ，１７．９４。 実測値：Ｃ，５４．８９；Ｈ，６．５８；Ｎ，７．３０；Ｃｌ，１８．２３。実施例５５：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−［２−（２−メ トキシフェニル）エチル］−２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３． ２．１］オクタン−３−イル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−１，４ −ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート 前記の化合物は、実施例１０の手順に従って、塩酸塩として調製した。 融点＝２０６〜２０８℃（分解）。 1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）δ１．４５−１．６５（ｍ，４Ｈ），１ ．７０−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ ｓ，３Ｈ），２．４０−２．７０（ｍ，５Ｈ），２．７５−３．００（ｍ，４Ｈ ），３．３０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ ），３．６０−３．７０（ｍ，５Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｄ， Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），６．７５−６．９０（ｍ， ２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．３５（ｍ，４ Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０，１６９０，１６４５ｃｍ-1。 Ｃ38Ｈ46Ｃｌ2Ｎ4Ｏ6・２ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５４．６ ８；Ｈ，６．２８；Ｎ，６．７１；Ｃｌ，１６．９９。 実測値：Ｃ，５４．６４；Ｈ，６．７６；Ｎ，６．６５；Ｃｌ，１６．６９。実施例５６：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−［２−（２−メ トキシフェニル）エチル］−２−［４−（３−キヌクリジニル）−１−ピペラジ ニル］カルボニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ ート 前記の化合物は、実施例１０の手順に従って、塩酸塩として調製した。 融点＝１７７．５〜１７８．９℃（分解）。 1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）δ０．８０−０．９５（ｍ，１Ｈ），１ ．３５−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．６５−２．１５（ｍ，６Ｈ），２．２５− ２．５０（ｍ，４Ｈ），２．６０−３．１０（ｍ，８Ｈ），３．６０−３．７５ （ｍ，５Ｈ），３。９３（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１４．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．９５（ｍ，２Ｈ），７． ００ （ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．８６（ ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，２９５０，１６９０，１６５０ｃｍ-1。 Ｃ37Ｈ44Ｃｌ2Ｎ4Ｏ6・２ＨＣｌ・３Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５２．９ ９；Ｈ，６．２５；Ｎ，６．６８；Ｃｌ，１６．９１。 実測値：Ｃ，５３．１９；Ｈ，６．５９；Ｎ，６．９８；Ｃｌ，１７．３０。実施例５７：ジメチル２−［４−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２． １］オクタン−３−イル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−４−（２， ６−ジクロロフェニル）−６−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−１， ４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート 前記の化合物は、実施例１０の手順に従って、塩酸塩として調製した。 融点＝１７８〜１８１℃。 1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）δ１．４０−１．７５（ｍ，７Ｈ），１ ．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．７５− ３．００（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）， ３．５５（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．７０（ｍ，７Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），６．８ ０−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５ −７．４５（ｍ，９Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０，２９５０，１６９０，１６５０ｃｍ-1。 Ｃ40Ｈ50Ｃｌ2Ｎ4Ｏ6・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５９．２０ ；Ｈ，６．１０；Ｎ，６．２８；Ｃｌ，１５．８８。 実測値：Ｃ，５８．８５；Ｈ，６．５９；Ｎ，６，０５；Ｃｌ，１６．０６。実施例５８：ジメチル２−［４−（ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン −７−イル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−４−（２，６−ジクロロ フェニル）−６−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−１，４−ジヒドロ ピリジン−３，５−ジカルボキシレート 前記の化合物は、実施例２の手順に従って、塩酸塩として調製した。 融点＝１４５〜１５０℃。 1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）δ１．２５−１．４５（ｍ，２Ｈ），２ ．０５−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．８０（ｍ，１０Ｈ），２．８０ −３．００（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３． ５５−３．７５（ｍ，５Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１５ ．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，２Ｈ）， ７．００（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．３０（ｍ，４Ｈ），７ ．８５（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，２９５０，１７３５，１６９０，１６５０ｃｍ-1 。 Ｃ38Ｈ43Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５８．６７； Ｈ，５．９６；Ｎ，５．４０。 実測値：Ｃ，５８．３５；Ｈ，６．２７；Ｎ，５．１５。実施例５９：ジメチル２−［４−（ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オー ル−７−イル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−４−（２，６−ジクロ ロフェニル）−６−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−１，４−ジヒド ロピリジン−３，５−ジカルボキシレート 前記の化合物は、実施例３の手順に従って、塩酸塩として調製した。 融点＝１５５〜１６０℃。 1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）δ１，４５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１ ．６０−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．００−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．２５− ２．６０（ｍ，６Ｈ），２．７５−３．００（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．７５（ｍ，５Ｈ），３．９２（ｓ， ３Ｈ），４．１５−４．４０（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），６．８０− ６．９０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７ ．３０（ｍ，４Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００，２９５０，１６９０，１６５０ｃｍ-1。 Ｃ38Ｈ45Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５８．５２； Ｈ，６．２１；Ｎ，５．３９。 実測値：Ｃ，５８．２１；Ｈ，６．４８；Ｎ，５．３４。実施例６０：ジメチル２−［４−（ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−アミ ン−７−イル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−４−（２，６−ジクロ ロフェニル）−６−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−１，４−ジヒド ロピリジン−３，５−ジカルボキシレート 前記の化合物は、実施例４の手順に従って、塩酸塩として調製した。 異性体Ａ：融点＝１８９．５〜１９１℃。 1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）δ１．００−１．２０（ｍ，４Ｈ），１ ．７５−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３０− ２．５０（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７５−３．００ （ｍ，５Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．５０−３． ７５（ｍ，５Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ， １Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），６．７５−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．００（ ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．８７（ｓ ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，２９５０，１６９０ｃｍ-1。 Ｃ38Ｈ46Ｃｌ2Ｎ4Ｏ6・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５５．８９ ；Ｈ，６．１７；Ｎ，６．８６；Ｃｌ，１７．３６。 実測値：Ｃ，５５．７７；Ｈ，６．４２；Ｎ，６．７８；Ｃｌ，１７．７４。 異性体Ｂ：融点＝１９４．５〜１９５．５℃（分解）。 1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）δ０．８０−１．３０（ｍ，４Ｈ），１ ．５０−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．３６− ２．６０（ｍ，６Ｈ），２．７０−３．００（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．７５（ｍ， ６Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５ ．９８（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８ ．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．９１（ｂｒ．ｓ，１ Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，２９５０，１６９０ｃｍ-1。 Ｃ38Ｈ46Ｃｌ2Ｎ4Ｏ6・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５５．８９ ；Ｈ，６．１７；Ｎ，６．８６；Ｃｌ，１７．３６。 実測値：Ｃ，５５．９５；Ｈ，６．４３；Ｎ，６．７０；Ｃｌ，１７．２３。実施例６１：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル− １−ピペラジニル）カルボニルメチル−６−フェナシル−１，４−ジヒドロピリ ジン−３，５−ジカルボキシレート Ａ：メチル５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−オキソ−５−フェニ ルペンタノエート ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の、３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３− フェニルプロピオン酸（ヤマグチの手順に従って調製：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８８，２７；２３．６８ｇ，１１４ｍｍｏｌ） 及びメルドラムの酸（Ｍｅｌｄｒｕｍ’ｓ ａｃｉｄ；１３．６９ｇ，９５ｍｍ ｏｌ）の撹拌した溶液に、ジエチルホスホロシアニデート（ｃｙａｎｉｄａｔｅ ）（１８．３ｍｌ，１１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４０ｍｌ，２８７ ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。この反応混合液を０℃で２時間、そして周囲温度 で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発し、その残さに５％炭酸水素ナトリウム水溶液 を加えた。この水溶液を酢酸エチルで洗浄した。次に、水性層は、ｃ−ＨＣｌで 酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し 、そして乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒を蒸発して、褐色の油状体／固体 混合物１４．０５ｇを得た。前記の混合物をメタノールで洗浄して、白色固体５ ．９２ｇを得た。有機層は、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮して、褐 色粘性油状体３４．４０ｇを得た。この油状体にメタノールを加えて固体を形成 した。この固体をろ過することによって収集し、そしてメタノールで洗浄して、 淡黄色固体５．５１ｇを得た。合計で１１．４３ｇ（３６％）のメルドラムの酸 の誘導体を得た。これを、メタノール（４０ｍｌ）中で４時間還流させた。溶媒 を蒸発させて、黄色粘性油状体を得た。この粘性油状体をシリカゲル上カラムク ロマトグラフィー（溶出液として、ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で処理して 、淡黄色透明油状体として標記化合物７．６９ｇ（８５．１％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．８２（ｓ，０．２Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，０．３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ） ，３．７６−３．８６（ｍ，２．２Ｈ），４．００−４．０９（ｍ，２．２ Ｈ），５．０２（ｓ，０．１Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，３．３Ｈ），７， ４６−７．４９（ｍ，２．２Ｈ），１１．９６（ｂｒ．ｓ，０．１Ｈ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３６５９，３５５０，１７４０，１７１５，１６５０，１ ６３０ｃｍ-1。 Ｃ14Ｈ16Ｏ5に対する分析理論値：Ｃ，６３．６２；Ｈ，６．１０。 実測値：Ｃ，６３．１７；Ｈ，６．１６。Ｂ：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−［２−（１，３−ジオキ ソラン−２−イル）−２−フェニルエチル］−２−メトキシカルボニルメチル− １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート 前記の化合物は、実施例１５に記載の手順と同様の手順に従って、淡黄色固体 として調製した。 融点＝５６〜５７℃。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．３０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３． ４９（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ， １Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３ ．８５（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．８７（ｍ，２Ｈ），４ ．０８−４．１７（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝ ７．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，２Ｈ），７．２ ７−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ，２Ｈ） ，７．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：３３４０，１７４５，１７００，１６６０，１６５０， １６３０ｃｍ-1。 Ｃ28Ｈ27Ｃｌ2ＮＯ8に対する分析理論値：Ｃ，５８．３４；Ｈ，４．７２；Ｎ ，２．４３。 実測値：Ｃ，５７．９２；Ｈ，４．７３；Ｎ，２．４５。Ｃ：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペ ラジニル）カルボニルメチル−６−フェナシル−１，４−ジヒドロピリジン−３ ，５−ジカルボキシレート 前記のトリエステル誘導体（０．６７ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、６Ｎ水酸化ナ トリウム水溶液（０．３ｍｌ，１．８ｍｍｏｌ）、及びメタノール（２ｍｌ）の 混合物を、室温で０．５時間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈 し、酢酸エチルで洗浄した。次に、この水溶液を１Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、そし てジクロロメタンで抽出した。一緒にした抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し 、濃縮して褐色固体０．４７ｇを得た。ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の前記の 固体（０．４７ｇ）の撹拌した溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（０．１５ｇ，１ ．５ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボ ジイミド塩酸塩（０．２９ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、そしてこの反応 混合物を室温で１時間撹拌した。前記の反応混合物を水及びブラインで洗浄し、 そして乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒を蒸発して褐色粘性油状体４４１ｍ ｇを得た。この油状体を分取薄層クロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．３４，ジクロ ロメタン／メタノール＝１０／１で展開）によって精製して、淡黄色結晶４０７ ｍｇ（７４．８％）を得た。前記の結晶、１Ｎ−ＨＣｌ（２ｍｌ）、及びアセト ン（８ｍｌ）の混合物を、６０℃で２．５時間撹拌した。この反応混合物を酢酸 エチル（２０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、そして 酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、そし て濃縮して、オレンジ色非結晶固体２６６ｍｇを得た。この固体を分取薄層クロ マトグラフィー（Ｒｆ＝０．３２，ジクロロメタン／メタノール＝１０／１で２ 回展開）によって精製して、黄色粘性油状体２０１ｍｇ（５３％）を得た。この 油状体を、ＨＣｌ飽和メタノール（１０ｍｌ）で処理し、そして濃縮して黄色固 体を得た。この固体を、メタノール／エーテルから結晶化して、淡黄色粉末１１ ０ｍｇ（融点＝２０７〜２０９℃）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）δ２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３２−２ ．５０（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．５９ −３．７５（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１５，４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７ （ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１ Ｈ），４．７９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ） ，７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８． ８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．５７（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈ ｚ，２Ｈ），８．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：３６５０，３４５０，３２１０，３１００，１６９５， １６７５，１６５５，１６３５ｃｍ-1。 Ｃ30Ｈ31Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6・ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５４． ２７：Ｈ，５．３１；Ｎ，６．３３；Ｃｌ，１６．０２。 実測値：Ｃ，５４．４４；Ｈ，５．２８；Ｎ，６．４３；Ｃｌ，１５．８２。実施例６２：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４−（３−ジ メチルアミノプロピル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−６−［２−（ ２−メトキシフェニル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル ボキシレート Ａ：４−ベンジルオキシカルボニル−３−ジメチルアミノプロピルピペラジン エタノール（１００ｍｌ）中の、ベンジルオキシカルボニルピペラジン（１４ ．５２ｇ，６５．９ｍｍｏｌ）、３−ジメチル−アミノプロピルクロライド塩酸 塩（１５．６３ｇ，９８．９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２０．２ｇ， ２００ｍｍｏｌ）の懸濁混合物を、１４時間還流した。次に、この反応混合物に 、３−ジメチルアミノプロピルクロライド塩酸塩（６．３２ｇ，４０ｍｍｏｌ） 、及びトリエチルアミン（１１．３ｍｌ，８０ｍｍｏｌ）を加え、そして２４時 間還流を続けた。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルで残さを抽出した。この抽出物を 水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮して、褐色粘性油状体１２ ．６５ｇを得た。この油状体をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（水酸化 アンモニウム水溶液／メタノール／ジクロロメタン＝１／１０／１００）によっ て精製して、褐色透明油状体２．２１ｇを得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６０−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ ，６Ｈ），２．２７−２．４５（ｍ，８Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ， ４Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，５Ｈ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７００ｃｍ-1。Ｂ：３−ジメチルアミノプロピルピペラジン メタノール（２０ｍｌ）中の、４−ベンジルオキシカルボニル−３−ジメチル アミノプロピルピペラジン（２．２１ｇ，７．２ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ（０ ． ３６ｇ）の混合物を、水素雰囲気下で、室温で３８時間撹拌した。セライトろ過 により触媒を除去した後に、ろ液を濃縮して、オレンジ色粘性油状体１．２０ｇ （９７．６％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６１−１．７３（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｂ ｒ．ｓ，１Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），２．２６−２．４５（ｍ，８Ｈ），２ ．９０（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２７０ｃｍ-1。Ｃ：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４−（３−ジメチルア ミノプロピル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−６−［２−（２−メト キシフェニル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ ート 前記の化合物は、実施例６に記載の手順と同様の手順に従って、塩酸塩として 調製した。 融点＝１５６〜１５８℃。 1Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）δ１．６５−１．８０（ｍ，２Ｈ），２ ．３６（ｓ，６Ｈ），２．３０−２．５５（ｍ，１０Ｈ），２．８０−３．００ （ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．６０−３． ７０（ｍ，５Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ， １Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），６．８４−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．９９（ ｄｄ，Ｊ＝７．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２７（ｍ，４Ｈ），７ ．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）；３３７０，３２７０，３２００，１６９０，１６４５，１ ６３０ｃｍ-1。 Ｃ35Ｈ44Ｃｌ2Ｎ4Ｏ6・２ＨＣｌ・３Ｈ2Ｏに対する分析理論値：Ｃ，５１．６ ０；Ｈ，６．４３；Ｎ，６．８８；Ｃｌ，１７．４１。 実測値：Ｃ，５１．４６；Ｈ，６．８０；Ｎ，６．８１；Ｃｌ，１７．７９。 数種の中間体化合物を、以下の方法で調製した。調製例１：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メトキシカルボニ ルメチル−６−（２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５− ジカルボキシレート Ａ：ジメチル２−アミノ−１−プロペン−１，３−ジカルボキシレート ベンゼン（５０ｍｌ）中の、ジメチルアセトンジカルボキシレート（４４．１ ｍｌ，０．３ｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．１９ｇ，１ｍｍｏｌ） の撹拌した溶液に、ＮＨ3ガスを３０分間通気した。この混合物を、Ｄｅａｎ− Ｓｔａｒｋトラップを用いて共沸的な水の除去を行いながら還流した。このＮＨ3 ガスの通気及び共沸的な水の除去は、合計で５ｍｌの水を得るまで３回繰り返 した。この反応混合物をベンゼンで希釈し、セライトを通してろ過した。ろ液を 濃縮して、黄褐色油状体５０．７５ｇを得た。この油状体に、等容量のエーテル を濁るまで加え、そして一晩ゆっくりと撹拌して、結晶体生成物を得た。この結 晶体をろ過することによって収集し、そしてエーテル／ヘキサン＝１／１で１回 洗浄して、結晶体４４．５５ｇ（８５．７５％）（融点＝４７〜５０℃）を得た 。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ３．１６（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）， ３．７３（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ）。Ｂ：メチル２−（２，６−ジクロロフェニルメチリデン）−３−オキソ−５−フ ェニルペンタノエート ベンゼン（１００ｍｌ）中の、メチル３−オキソ−５−フェニルペンタノエー ト（１０ｇ，４８．５ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロベンズアルデヒド（８．４ ８６ｇ，４８．５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５６ｍｌ，９．７ｍｍｏｌ）、及びピ ペリジン（０．２４ｍｌ，２．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、共沸的な水の除去を 行いながら３時間還流した。冷却した後に、この反応混合物を、水、炭酸水素ナ トリウム水溶液、及びブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。 溶媒を蒸発させて、粗製な粘性油状体を得た。この粘性油状体は、精製せずに次 の反応に用いた。これは、Ｅ及びＺの異性体の１：１混合物であることが、1Ｈ ＮＭＲデータによって示された。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．８３−３．１４（ｍ，４Ｈ），３．５９及び ３．８３（いずれもｓ，合計３Ｈ），７．２０（ｍ，８Ｈ），７．５６及び７． ６０（いずれもｓ，合計１Ｈ）。Ｃ：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メトキシカルボニルメチ ル−６−［２−（フェニル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ カルボキシレート メチル２−（２，６−ジクロロフェニルメチリデン）−３−オキソ−５−フェ ニルペンタノエート（前記実施例からの粗製な生成物）及びジメチル２−アミノ −１−プロペン−１，３−ジカルボキシレート（８．４ｇ，４８．５ｍｍｏｌ） の混合物を、溶媒無しで、１２０℃で１８時間加熱した。ＴＬＣ（ジクロロメタ ン／酢酸エチル＝２４／１）では、Ｒｆ＝０．３の地点に強い蛍光スポットを示 した。この反応混合物を、シリカゲル１．５ｋｇ上でクロマトグラフィーで処理 して、生成物３．９３ｇを得た。更に、純度がわずかに低い生成物（２ｇ）も得 た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．９１（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ）， ３．５８（ｓ，３Ｈ），３．６８（ＡＢｑ，Ｊ＝１７Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ ｓ，３Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．９９（ ｔ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，７Ｈ）。調製例２：ジメチル６−［（２−ベンジルチオ）エチル］−４−（２，６−ジク ロロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート メタノール中の、ジメチル２−アミノ−１−プロペン−１，３−ジカルボキシ レート（４．８ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロベンズアルデヒド（ ４．８５ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）、及びメチル５−ベンジルチオ−３−オキソ− ペンタノエート（７．０ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１週間還流した。 日毎のＴＬＣによる観察では、Ｒｆ＝０．５５の地点で、青色蛍光生成物の量が 増加していくことが示された。溶媒を蒸発させ、そしてその残さを、シリカゲル １．３２ｋｇ上のクロマトグラフィー（溶出液として、ジクロロメタン／酢酸エ チル＝２４／１）で処理して、標記化合物２．７９４ｇを得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．６９（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ）， ３．５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７４ （ＡＢq，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），５．９２（ｓ， １Ｈ），６．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．６５（ｔ，１Ｈ），７．２７，（ｍ ，７Ｈ）。調製例３：５−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（２，６−ジクロロフェニル）− ３−メトキシカルボニル−２−メトキシカルボニルメチル−６−メチル−１，４ −ジヒドロピリジン メタノール（５０ｍｌ）中の、ｔ−ブチル３−アミノ−２−ブテノエート（３ ．９１１ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロベンズアルデヒド（４．３ ５４ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）、及びジメチルアセトンジカルボキシレート（３． ６５７ｍｌ，２４．８ｍｍｏｌ）の混合物を、４５時間還流した。溶媒を蒸発さ せ、そしてその残さを、シリカゲル８００ｇ上のクロマトグラフィー（溶出液と して、ジクロロメタン／酢酸エチル＝２３／２）で処理して、生成物１．１８ｇ を得た。シリカＧＦプレートで、前記の生成物は、Ｒｆ＝０．３において青色蛍 光であった。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２９（ｓ，９Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）， ３．５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７６（ＡＢq，Ｊ＝１６，９ Ｈｚ，２Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．９７ （ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ）。調製例４：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メトキシカルボニ ルメチル−６−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−１，４−ジヒドロピ リジン−３，５−ジカルボキシレート Ａ：２，２−ジメチル−５−［３−（２−メトキシフェニル）プロパノイル］− １，３−ジオキサン−４，６−ジオン ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のメルドラムの酸（１６．６０ｇ，０．１１５ ｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ピリジン（１８．２ｇ，０．２３ｍｏｌ）を加え、 続いてジクロロメタン（３０ｍｌ）中の塩化３−（２−メトキシフェニル）プロ ピオニル（２７．５ｇ，０．１３８ｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。この反応 混合物を、０℃から室温で一晩撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（１ ００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ−ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシ ウム）した。溶媒を蒸発して、固体２９．５ｇ（８３．７％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．６５（ｓ，６Ｈ），２．６０−３．００（ｍ ，２Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），６．８０−７．２５ （ｍ，４Ｈ）。Ｂ：メチル５−（２−メトキシフェニル）−３−オキソブタノエート ２，２−ジメチル−５−［３−（２−メトキシフェニル）プロパノイル］−１ ，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２９ｇ，９４．７ｍｍｏｌ）及びメタノー ル（７０ｍｌ）の混合物を、３時間還流した。溶媒を蒸発し、そしてその残さを 酢酸エチルで抽出した。その抽出物を、炭酸水素ナトリウム水溶液及びブライン で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮して、油状体として所望の 化合物２２．３ｇ（１００％）を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．６０−３．００（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｓ ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ） ，６．８０−７．３０（ｍ，４Ｈ）。Ｃ：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メトキシカルボニルメチ ル−６−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン −３，５−ジカルボキシレート 前記の化合物は、実施例１５に記載の手順と同様の手順に従って調製した。 融点＝１８３〜１８４℃。 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．８６−２．９３（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ）， ３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ ｓ，３Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．９２（ｍ，３Ｈ），６．９ ８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，４Ｈ） 。 ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：３３５０，１７４０，１６９５，１６８０，１６５０， １６３０ｃｍ-1。 Ｃ27Ｈ27Ｃｌ2ＮＯ7に対する分析理論値：Ｃ，５９．１３；Ｈ，４．９６；Ｎ ，２．５５；Ｃｌ，１２．９３。 実測値：Ｃ，５８．８３；Ｈ，５．０１；Ｎ，２．４７；Ｃｌ，１２．５８。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＣＤ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＣＤ ＡＤＡ ＡＤＡ ＡＤＳ ＡＤＳ ＡＤＹ ＡＤＹ ＡＥＤ 9454−4Ｃ ＡＥＤ 31/495 9454−4Ｃ 31/495 31/505 9454−4Ｃ 31/505 Ｃ０７Ｄ 401/06 ２１１ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２１１ 401/12 ２０９ 9159−4Ｃ 401/12 ２０９ ２１１ 9159−4Ｃ ２１１ ２３９ 9159−4Ｃ ２３９ 409/06 ２１１ 9159−4Ｃ 409/06 ２１１ 471/08 9283−4Ｃ 471/08 487/08 9271−4Ｃ 487/08 (72)発明者 ロウ，ジョン，エー． ザ・サード アメリカ合衆国コネチカット州グロトン市 イースタン・ポイント・ロード （番地な し），ファイザー インク．内 (72)発明者 中西 進 アメリカ合衆国コネチカット州グロトン市 イースタン・ポイント・ロード （番地な し）， ファイザー インク．内 (72)発明者 ヴァイニック， フレドリック， ジェ イ. アメリカ合衆国コネチカット州グロトン市 イースタン・ポイント・ロード （番地な し）， ファイザー インク．内

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 式（Ｉ） 〔式中、Ａ1及びＡ2は、それぞれ、ハロゲン原子であり； Ｘは、直接結合、ＣＨ2基、ＣＯ基、酸素原子、イオウ原子、Ｓ（Ｏ）基、又は Ｓ（Ｏ）2基であり； Ｒ1は、 （ａ）水素原子、場合により、水酸基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキルアミ ノ基、ジ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基、ピリジル基、カルバモイル基、 ピロリジノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、ピペリジノカルボニル 基、又はモルホリノカルボニル基から選択した置換基１又は２個で置換されてい ることのある炭素数１〜４のアルキル基； （ｂ）窒素原子が、場合により炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜４のア ルコキシカルボニル基で置換されていることのあるピペリジニル基； （ｃ）場合により、オキソ基、水酸基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキルアミ ノ基、ジー（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基、メトキシベンズアミド基、又 はモルホリノ基から選択した置換基１又は２個で置換されていることのある、炭 素数５〜１４のシクロアルキル基、ビシクロアルキル基、又はトリシクロアルキ ル基； （ｄ）炭素数７〜１４のアザシクロアルキル基、アザビシクロアルキル基、又は アザトリシクロアルキル基［これらにおいて、窒素原子は、場合により、炭素数 １〜４のアルキル基、場合によりハロゲン原子及びハロゲン原子３個で置換され ている炭素数１〜４のアルキル基から選択した置換基１又は２個で置換されてい ることのあるベンジル基、場合によりハロゲン原子１又は２個で置換されている ことのある炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、及び炭素数２〜５のアシル 基から選択した置換基１個を有することがある］；並びに （ｅ）炭素数７〜１０のビシクロアルケニル基、ベンゾ−炭素数５〜７のシクロ アルキル基、又は複素環式環基；から選択した基であり； Ｒ2は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、場合により、ハロゲン原子、炭 素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子３個で置換されている炭素数１〜４のア ルキル基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基から選択した置換基１又は２個で置 換されていることのあるフェニル基、又は複素環式環基であり；そして、 Ｒ3及びＲ4は、それぞれ炭素数１〜５のアルキル基である〕で表される化合物及 びその薬剤学的に許容することのできる塩。 ２．Ａ1及びＡ2が、それぞれ、塩素原子又は臭素原子であり；Ｒ1が、（ａ）群 から選択した基であり；Ｒ2が、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、又は場 合により、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子３個で置換 されている炭素数１〜４のアルキル基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基から選 択した置換基１又は２個で置換されていることのあるフェニル基であり；そして 、Ｒ3及びＲ4が、それぞれ炭素数１〜３のアルキル基である、請求項１に記載の 化合物。 ３．Ｘが、直接結合又はＣＨ2基であり；Ｒ1が、水素原子、ピリジルメチル基、 ピロリジニルカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、ヒドロキシエチル基 、又はジメチルアミノプロピル基であり；Ｒ2が、水素原子、フェニル基、メト キシフェニル基、プロピル（メトキシ）フェニル基、メチルフェニル基、クロロ フェニル基、ピリジル基、又はチエニル基であり；そしてＲ3及びＲ4が、いずれ もメチル基である、請求項２に記載の化合物。 ４．Ａ1及びＡ2が、それぞれ、塩素原子又は臭素原子であり；Ｘが、直接結合又 は−ＣＨ2−基であり；Ｒ1が、（ｂ）群から選択した基であり；Ｒ2が、水素原 子、炭素数１〜４のアルキル基、又は場合により、ハロゲン原子、炭素数１〜４ のアルキル基、ハロゲン原子３個で置換されている炭素数１〜４のアルキル基、 及び炭素数１〜４のアルコキシ基から選択した置換基１又は２個で置換されてい ることのあるフェニル基であり；そして、Ｒ3及びＲ4が、それぞれ炭素数１〜３ のアルキル基である、請求項１に記載の化合物。 ５．Ｒ1が、ピペリジニル基、１−（ブチルカルボニル）ピペリジニル基、又は １−メチルピペリジニル基であり；そしてＲ2が、水素原子、フェニル基、メト キシフェニル基、プロピル（メトキシ）フェニル基、メチルフェニル基、クロロ フェニル基、ピリジニル基、又はチエニル基であり；そして、Ｒ3及びＲ4が、い ずれもメチル基である、請求項４に記載の化合物。 ６．Ａ1及びＡ2が、それぞれ、塩素原子又は臭素原子であり；Ｘが、直接結合、 又は−ＣＨ2−基であり；Ｒ1が、（ｃ）群から選択した基であり；Ｒ2が、水素 原子、炭素数１〜４のアルキル基、又は場合により、ハロゲン原子、炭素数１〜 ４のアルキル基、ハロゲン原子３個で置換されている炭素数１〜４のアルキル基 、及び炭素数１〜４のアルコキシ基から選択した置換基１又は２個で置換されて いることのあるフェニル基であり；そして、Ｒ3及びＲ4が、それぞれ炭素数１〜 ３のアルキル基である、請求項１に記載の化合物。 ７．Ｒ1が炭素数５〜６のシクロアルキル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル 基、又は以下の式 で表される基の１方の基であり、ここで、Ｒ5は水素原子であり、Ｒ6は、水酸基 、アミノ基、メトキシベンズアミド基、又はモルホリノ基であるか、あるいはＲ5 及びＲ6は、一緒になってオキソ基を意味し； Ｒ2が、水素原子、フェニル基、メトキシフェニル基、プロピル（メトキシ）フ ェニル基、メチルフェニル基、クロロフェニル基、ピリジニル基、又はチエニル 基であり；そして、Ｒ3及びＲ4が、いずれもメチル基である、請求項６に記載の 化合物。 ８．Ａ1及びＡ2が、それぞれ、塩素原子又は臭素原子であり；Ｘが、直接結合、 又は−ＣＨ2−基であり；Ｒ1が、（ｄ）群から選択した基であり；Ｒ2が、水素 原子、炭素数１〜４のアルキル基、又は場合により、ハロゲン原子、炭素数１〜 ４のアルキル基、ハロゲン原子３個で置換されている炭素数１〜４のアルキル基 、及び炭素数１〜４のアルコキシ基から選択した置換基１又は２個で置換されて いることのあるフェニル基であり；そして、Ｒ3及びＲ4が、それぞれ炭素数１〜 ３のアルキル基である、請求項１に記載の化合物。 ９．Ｒ1が、以下の群 から選択した基であり、ここで、Ｒ7は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基 、場合によりハロゲン原子及びハロゲン原子３個で置換されているアルキル基か ら選択した置換基１又は２個で置換されていることのあるベンジル基、アセチル 基、又はクロロエトキシカルボニル基であり； Ｒ2が、水素原子、フェニル基、メトキシフェニル基、プロピル（メトキシ）フ ェニル基、メチルフェニル基、クロロフェニル基、ピリジニル基、又はチエニル 基であり；そして、Ｒ3及びＲ4が、いずれもメチル基である、請求項８に記載の 化合物。 １０．Ａ1及びＡ2が、それぞれ、塩素原子又は臭素原子であり；Ｘが、直接結合 、又は−ＣＨ2−基であり；Ｒ1が、（ｅ）群から選択した基であり；Ｒ2が、水 素原子、炭素数１〜４のアルキル基、又は場合により、ハロゲン原子、炭素数１ 〜４のアルキル基、ハロゲン原子３個で置換されている炭素数１〜４のアルキル 基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基から選択した置換基１又は２個で置換され ていることのあるフェニル基であり；そして、Ｒ3及びＲ4が、それぞれ炭素数１ 〜３のアルキル基である、請求項１に記載の化合物。 １１．Ｒ1が、ノルボルネニル基、インダノニル基、キヌクリジニル基、又はピ リミジニル基であり；Ｒ2が、水素原子、フェニル基、メトキシフェニル基、プ ロピル（メトキシ）フェニル基、メチルフェニル基、クロロフェニル基、ピリジ ニル基、又はチエニル基であり；そして、Ｒ3及びＲ4が、いずれもメチル基であ る、請求項１０に記載の化合物。 １２．ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピ ペラジニル）カルボニルメチル−６−フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジ ヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート； ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−［２−（２−メトキシフェニ ル）エチル］−２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オク タン−３−イル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−１，４−ジヒドロピ リジン−３，５−ジカルボキシレート；及び ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−［２−（２−メトキシフェニ ル）エチル］−２−［４−（３−キヌクリジニル）−１−ピペラジニル）カルボ ニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートのいずれ か一つである請求項１に記載の化合物。 １３．治療有効量の請求項１に記載の化合物及びその薬剤学的に許容することの できる担体を含む、炎症、心臓血管の疾病、疼痛、普通の風邪、アレルギー、ぜ んそく、膵臓炎、やけど、ウイルス感染、頭部損傷、多重外傷等治療用の医薬組 成物。
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