JPH0525168A - 癌細胞に対する感受性増強剤及びその製造方法 - Google Patents
癌細胞に対する感受性増強剤及びその製造方法Info
- Publication number
- JPH0525168A JPH0525168A JP17398091A JP17398091A JPH0525168A JP H0525168 A JPH0525168 A JP H0525168A JP 17398091 A JP17398091 A JP 17398091A JP 17398091 A JP17398091 A JP 17398091A JP H0525168 A JPH0525168 A JP H0525168A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- groups
- alkyl group
- compound
- lower alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 抗癌剤の化学療法上の効果を低減させる抗癌
剤の多剤耐性を克服するために、癌細胞の感受性を高め
る化合物を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ） 【化１】 で表される化合物又はその塩、例えば2,6-ジメチル-4-
(2-イソプロピルピラゾロ[1,5-a] ピリジン-3- イソ)
ピリジン-3,5- ジカルボン酸ジメチルエステルは、p388
/ADR耐性細胞のAdriamycinに対する感受性を増強した。
剤の多剤耐性を克服するために、癌細胞の感受性を高め
る化合物を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ） 【化１】 で表される化合物又はその塩、例えば2,6-ジメチル-4-
(2-イソプロピルピラゾロ[1,5-a] ピリジン-3- イソ)
ピリジン-3,5- ジカルボン酸ジメチルエステルは、p388
/ADR耐性細胞のAdriamycinに対する感受性を増強した。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は多剤耐性癌細胞を含む癌
細胞の感受性を高める新規化合物、及びその製造方法に
関するものである。
細胞の感受性を高める新規化合物、及びその製造方法に
関するものである。
【０００２】
【従来の技術】この１０年間に数種の強力な抗癌剤の臨
床適用により、癌化学療法は大きな進展をとげた。しか
し、抗癌剤に対する耐性の問題は依然として癌化学療法
上の大きな障害となっている。抗癌剤に対する耐性は化
学療法上の完治を妨げており、また多くの固形腫瘍の抗
癌剤に対する低感受性は癌化学療法上の効果を著しく低
減させている。
床適用により、癌化学療法は大きな進展をとげた。しか
し、抗癌剤に対する耐性の問題は依然として癌化学療法
上の大きな障害となっている。抗癌剤に対する耐性は化
学療法上の完治を妨げており、また多くの固形腫瘍の抗
癌剤に対する低感受性は癌化学療法上の効果を著しく低
減させている。
【０００３】更に、この問題の解決に大きな障害をもた
らすものとして、多剤耐性（multidrug resistance:MD
R) の誘導があり、臨床の上でも解決すべき重要な問題
として注目されている。
らすものとして、多剤耐性（multidrug resistance:MD
R) の誘導があり、臨床の上でも解決すべき重要な問題
として注目されている。
【０００４】近年、多剤耐性の分子機構が広く研究さ
れ、抗癌剤の細胞外排出(efflux)を担うP-糖蛋白質（17
0K分子量）の構造及び遺伝子配列も解明された。
れ、抗癌剤の細胞外排出(efflux)を担うP-糖蛋白質（17
0K分子量）の構造及び遺伝子配列も解明された。
【０００５】一方、多剤耐性を克服しようとする多くの
研究がなされ、各種の物質が報告されている。例えば、
ベラパミール、ニカルジピン又はニフェジピン誘導体、
ジルチアゼム、キニジン、タモキシフェン、ジピリダモ
ール、合成イソプレノイド、クロロキン、サイクロスポ
リンＡ、セファランチン、キナクリンがビンクリスチン
及びアドリアマイシンに対して、in vitroでの培養細胞
の実験で耐性細胞の感受性を増強することが知られてい
る。
研究がなされ、各種の物質が報告されている。例えば、
ベラパミール、ニカルジピン又はニフェジピン誘導体、
ジルチアゼム、キニジン、タモキシフェン、ジピリダモ
ール、合成イソプレノイド、クロロキン、サイクロスポ
リンＡ、セファランチン、キナクリンがビンクリスチン
及びアドリアマイシンに対して、in vitroでの培養細胞
の実験で耐性細胞の感受性を増強することが知られてい
る。
【０００６】マウス白血病細胞(P388)を使用した治療実
験ではベラパミール、ジルチアゼム、ニカルジピン、キ
ニジンにビンクリスチンとの併用で増強効果が認められ
ている。しかし、その治療効果は軽度であった。
験ではベラパミール、ジルチアゼム、ニカルジピン、キ
ニジンにビンクリスチンとの併用で増強効果が認められ
ている。しかし、その治療効果は軽度であった。
【０００７】我々は、既に1,4-dihydropyridine 誘導体
で臨床上有用と考えられる新規化合物、 N- ベンジル-N
- メチル-2- アミノエチル メチル 2,6-ジメチル-4-
(2-イソプロピルピラゾロ[1,5-a] ピリジン-3- イル）-
1,4- ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシレート（以下
AHC-52と称す）について報告した。（特開昭63−135381
号及びCancer Res.49 1722-1726, 1989: In Vivo Circu
mvention of Vincristine Resistance in Mice with P
388 Leukemia Using a Normal Compound,AHC-52)AHC-5
2はP388及びそのビンクリスチン耐性癌細胞（P388/VCR)
を用いた治療実験でビンクリスチンの効果を顕著に増
強した。
で臨床上有用と考えられる新規化合物、 N- ベンジル-N
- メチル-2- アミノエチル メチル 2,6-ジメチル-4-
(2-イソプロピルピラゾロ[1,5-a] ピリジン-3- イル）-
1,4- ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシレート（以下
AHC-52と称す）について報告した。（特開昭63−135381
号及びCancer Res.49 1722-1726, 1989: In Vivo Circu
mvention of Vincristine Resistance in Mice with P
388 Leukemia Using a Normal Compound,AHC-52)AHC-5
2はP388及びそのビンクリスチン耐性癌細胞（P388/VCR)
を用いた治療実験でビンクリスチンの効果を顕著に増
強した。
【０００８】その後、pyridine誘導体の一部に抗癌剤薬
効増強作用が知られるに至ったが（特開平2-138221
号）、本願発明化合物は文献未記載の化合物である。
効増強作用が知られるに至ったが（特開平2-138221
号）、本願発明化合物は文献未記載の化合物である。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】今日、臨床的には各種
の固形癌の治療にアドリアマイシンが広く使用されてい
るが、一方ではアドリアマイシン耐性の誘導も大きな課
題であり、その克服も切望されている。従って、AHC-52
等の既知化合物と比較してより優れた物質を有する化合
物の創製が望まれている。
の固形癌の治療にアドリアマイシンが広く使用されてい
るが、一方ではアドリアマイシン耐性の誘導も大きな課
題であり、その克服も切望されている。従って、AHC-52
等の既知化合物と比較してより優れた物質を有する化合
物の創製が望まれている。
【００１０】
【課題を解決する手段】本発明者は、多剤耐性癌細胞の
抗腫瘍剤に対する感受性を高める化合物について鋭意研
究を重ねた結果、一般式［Ｉ］で示される化合物が抗腫
瘍剤に対する優れた感受性増強作用を示すことを発見し
た。
抗腫瘍剤に対する感受性を高める化合物について鋭意研
究を重ねた結果、一般式［Ｉ］で示される化合物が抗腫
瘍剤に対する優れた感受性増強作用を示すことを発見し
た。
【００１１】本明細書中で用いられるアルキル基とは、
炭素数１〜１０の直鎖又は分岐状のアルキル基を意味
し、例えばメチル基、イソプロピル基、オクチル基等を
表す。低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖又は分
岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル
基、イソプロピル基等を表す。シクロアルキルアルキル
基とは、シクロアルキル基で置換された低級アルキル基
を意味し、例えばシクロプロピルメチル基等を表す。ア
ラルキル基とは、アリール基で置換された低級アルキル
基を意味し、例えばベンジル基、フェネチル基等を表
す。低級アルコキシアルキル基とは、炭素数１〜６の直
鎖又は分岐状のアルコキシ基で置換されたアルキル基を
意味し、例えばメトキシメチル基、メトキシエチル基等
を表す。直鎖又は分岐状のアルキレン基とは、例えばエ
チレン基、2-メチルプロピレン基等を表す。他にヘテロ
原子を含んでもよい５員もしくは６員の複素環とは、低
級アルキル基、アラルキル基等で置換されてもよい窒素
原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい５員も
しくは６員の複素環を意味し、例えばピペラジン、N-メ
チルピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリ
ン、チオモルホリン等を表す。ハロゲン原子とは、例え
ば弗素、塩素、臭素等を表す。またＲ及びＲ3 が-A-NR4
(R5)基を示すときは、その酸付加塩に常法に従って変換
することができる。酸付加塩としては、例えば塩酸、硫
酸、燐酸等の無機酸との塩、p-トルエンスルホン酸、乳
酸、酢酸、マレイン酸、グリコール酸等の有機酸との塩
等が挙げられる。
炭素数１〜１０の直鎖又は分岐状のアルキル基を意味
し、例えばメチル基、イソプロピル基、オクチル基等を
表す。低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖又は分
岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル
基、イソプロピル基等を表す。シクロアルキルアルキル
基とは、シクロアルキル基で置換された低級アルキル基
を意味し、例えばシクロプロピルメチル基等を表す。ア
ラルキル基とは、アリール基で置換された低級アルキル
基を意味し、例えばベンジル基、フェネチル基等を表
す。低級アルコキシアルキル基とは、炭素数１〜６の直
鎖又は分岐状のアルコキシ基で置換されたアルキル基を
意味し、例えばメトキシメチル基、メトキシエチル基等
を表す。直鎖又は分岐状のアルキレン基とは、例えばエ
チレン基、2-メチルプロピレン基等を表す。他にヘテロ
原子を含んでもよい５員もしくは６員の複素環とは、低
級アルキル基、アラルキル基等で置換されてもよい窒素
原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい５員も
しくは６員の複素環を意味し、例えばピペラジン、N-メ
チルピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリ
ン、チオモルホリン等を表す。ハロゲン原子とは、例え
ば弗素、塩素、臭素等を表す。またＲ及びＲ3 が-A-NR4
(R5)基を示すときは、その酸付加塩に常法に従って変換
することができる。酸付加塩としては、例えば塩酸、硫
酸、燐酸等の無機酸との塩、p-トルエンスルホン酸、乳
酸、酢酸、マレイン酸、グリコール酸等の有機酸との塩
等が挙げられる。
【００１２】一般式［Ｉ］で表される化合物は、以下に
示す経路により製造される。一般式［Ｉ］で表される化
合物は一般式［ＩＩ］で表される化合物に各種の酸化剤
［例えば沃素、臭素などのハロゲン、硫黄、過酸化水素
などの過酸化物、N-ブロモスクシンイミド、ジヨードエ
タンなどのジハロゲン化アルキル、ヨードエタンなどの
ハロゲン化アルキル等、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,
4- ベンゾキノンなどのキノン類、二酸化マンガンなど
の金属酸化物］を作用させることにより製造することが
できる。典型的には一般式［ＩＩ］の化合物を反応に不
活性な溶媒、例えばアルコール類、テトラヒドロフラ
ン、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジメチルホル
ムアミド等の中で塩基の非存在下もしくは存在下［例え
ば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、金属アルコラート
類、水酸化ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミンな
どの各種アミン］、１〜３等量の酸化剤と加熱すること
によって製造される。この際、反応温度は室温から 100
℃が好ましく、反応時間は通常１〜１０時間である。
示す経路により製造される。一般式［Ｉ］で表される化
合物は一般式［ＩＩ］で表される化合物に各種の酸化剤
［例えば沃素、臭素などのハロゲン、硫黄、過酸化水素
などの過酸化物、N-ブロモスクシンイミド、ジヨードエ
タンなどのジハロゲン化アルキル、ヨードエタンなどの
ハロゲン化アルキル等、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,
4- ベンゾキノンなどのキノン類、二酸化マンガンなど
の金属酸化物］を作用させることにより製造することが
できる。典型的には一般式［ＩＩ］の化合物を反応に不
活性な溶媒、例えばアルコール類、テトラヒドロフラ
ン、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジメチルホル
ムアミド等の中で塩基の非存在下もしくは存在下［例え
ば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、金属アルコラート
類、水酸化ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミンな
どの各種アミン］、１〜３等量の酸化剤と加熱すること
によって製造される。この際、反応温度は室温から 100
℃が好ましく、反応時間は通常１〜１０時間である。
【００１３】本発明の抗腫瘍効果増強剤は、投与形態と
しては例えば錠剤、カプセル剤、懸濁剤、液剤、シロッ
プ剤、散剤等の経口投与形態、軟膏剤、液剤、スプレー
剤等の外用形態、注射用形態及び点滴用形態等が挙げら
れ、これらの各形態とするには、周知の技術をそのまま
用いることができる。
しては例えば錠剤、カプセル剤、懸濁剤、液剤、シロッ
プ剤、散剤等の経口投与形態、軟膏剤、液剤、スプレー
剤等の外用形態、注射用形態及び点滴用形態等が挙げら
れ、これらの各形態とするには、周知の技術をそのまま
用いることができる。
【００１４】
【実施例】以下、実施例をあげて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００１５】実施例１2,6-ジメチル-4- (2- イソプロピルピラゾロ[1,5-a] ピ
リジン-3- イル）ピリジン-3,5- ジカルボン酸ジメチル
エステル 2,6-ジメチル-4- (2- イソプロピルピラゾロ[1,5-a] ピ
リジン-3- イル）-1,4- ジヒドロピリジン-3,5- ジカル
ボン酸ジメチルエステル1.2g(3×10-3モル）を無水THF1
5ml に溶かした溶液に室温撹拌下60％水素化ナトリウム
0.41g (9×10-3モル）を少量ずつ加えた。
リジン-3- イル）ピリジン-3,5- ジカルボン酸ジメチル
エステル 2,6-ジメチル-4- (2- イソプロピルピラゾロ[1,5-a] ピ
リジン-3- イル）-1,4- ジヒドロピリジン-3,5- ジカル
ボン酸ジメチルエステル1.2g(3×10-3モル）を無水THF1
5ml に溶かした溶液に室温撹拌下60％水素化ナトリウム
0.41g (9×10-3モル）を少量ずつ加えた。
【００１６】発泡終了後、氷冷撹拌下ジヨードエタン2.
64g( 9×10-3モル）を少量ずつ加えた。その後５０℃で
６時間加熱撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水、ク
ロロホルムを加え、水層のpHを１０％水酸化ナトリウム
水溶液で１０とした後、クロロホルム層を分取、減圧乾
固した。メタノール溶媒中から再結晶を行い、白色板状
晶の2,6-ジメチル-4-(2-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]
ピリジン-3- イル）ピリジン-3,5- ジカルボン酸ジメチ
ルエステル0.95g(収率80％）を得た。融点 １４３〜
１４５℃ 元素分析値（C21H23N3O4として） 実施例１と同様な方法で以下の実施例２から実施例１２
の化合物を得た。
64g( 9×10-3モル）を少量ずつ加えた。その後５０℃で
６時間加熱撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水、ク
ロロホルムを加え、水層のpHを１０％水酸化ナトリウム
水溶液で１０とした後、クロロホルム層を分取、減圧乾
固した。メタノール溶媒中から再結晶を行い、白色板状
晶の2,6-ジメチル-4-(2-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]
ピリジン-3- イル）ピリジン-3,5- ジカルボン酸ジメチ
ルエステル0.95g(収率80％）を得た。融点 １４３〜
１４５℃ 元素分析値（C21H23N3O4として） 実施例１と同様な方法で以下の実施例２から実施例１２
の化合物を得た。
【００１７】実施例２2,6-ジメチル-4- (2- イソプロピルピラゾロ[1,5-a] ピ
リジン-3- イル）ピリジン-3,5- ジカルボン酸3-メチル
エステル-5- エチルエステル 収率６０％ 融点88〜90.5℃ 元素分析値（C22H25N3O4・0.4H2O として）
リジン-3- イル）ピリジン-3,5- ジカルボン酸3-メチル
エステル-5- エチルエステル 収率６０％ 融点88〜90.5℃ 元素分析値（C22H25N3O4・0.4H2O として）
【００１８】実施例３2,6-ジメチル-4- (2- イソプロピルピラゾロ[1,5-a] ピ
リジン-3- イル）ピリジン-3,5- ジカルボン酸3-メチル
エステル-5- ターシャリブチルエステル 収率７８％ 融点 133〜 135℃ 元素分析値（C24H29N3O4として）
リジン-3- イル）ピリジン-3,5- ジカルボン酸3-メチル
エステル-5- ターシャリブチルエステル 収率７８％ 融点 133〜 135℃ 元素分析値（C24H29N3O4として）
【００１９】実施例４2,6-ジメチル-4- (2- イソプロピルピラゾロ[1,5-a] ピ
リジン-3- イル）ピリジン-3,5- ジカルボン酸3-メチル
エステル-5- オクチルエステル 収率５７％ 淡黄色粘性液体 元素分析値（C28H37N3O4として）
リジン-3- イル）ピリジン-3,5- ジカルボン酸3-メチル
エステル-5- オクチルエステル 収率５７％ 淡黄色粘性液体 元素分析値（C28H37N3O4として）
【００２０】実施例５2,6-ジメチル-4- (2- イソプロピルピラゾロ[1,5-a] ピ
リジン-3- イル）ピリジン-3,5- ジカルボン酸3-メチル
エステル-5- シクロプロピルメチルエステル 収率５６％ 融点 109〜 110℃ 元素分析値（C24H27N3O4として）
リジン-3- イル）ピリジン-3,5- ジカルボン酸3-メチル
エステル-5- シクロプロピルメチルエステル 収率５６％ 融点 109〜 110℃ 元素分析値（C24H27N3O4として）
【００２１】実施例６2,6-ジメチル-4- (2- イソプロピルピラゾロ[1,5-a] ピ
リジン-3- イル）ピリジン-3,5- ジカルボン酸3-メチル
エステル-5- (N- ベンジル-N- メチル-2- アミノ-1- エ
チル）エステル 収率７０％ 融点 87.5 〜89℃ 元素分析値（C30H34N4O4として）
リジン-3- イル）ピリジン-3,5- ジカルボン酸3-メチル
エステル-5- (N- ベンジル-N- メチル-2- アミノ-1- エ
チル）エステル 収率７０％ 融点 87.5 〜89℃ 元素分析値（C30H34N4O4として）
【００２２】実施例７2,6-ジメチル-4- (2- イソプロピルピラゾロ[1,5-a] ピ
リジン-3- イル）ピリジン-3,5- ジカルボン酸3-メチル
エステル-5- ベンジルエステル 収率６２％ 融点 110〜112 ℃ 元素分析値（C27H27N3O4として）
リジン-3- イル）ピリジン-3,5- ジカルボン酸3-メチル
エステル-5- ベンジルエステル 収率６２％ 融点 110〜112 ℃ 元素分析値（C27H27N3O4として）
【００２３】実施例８2,6-ジメチル-4- (2- イソプロピルピラゾロ[1,5-a] ピ
リジン-3- イル）ピリジン-3,5- ジカルボン酸3-メチル
エステル-5-(-2- メトキシ-1- エチル）エステル 収率８４％ 融点 112〜114 ℃ 元素分析値（C23H27N3O5として）
リジン-3- イル）ピリジン-3,5- ジカルボン酸3-メチル
エステル-5-(-2- メトキシ-1- エチル）エステル 収率８４％ 融点 112〜114 ℃ 元素分析値（C23H27N3O5として）
【００２４】実施例９2,6-ジメチル-4- (2- イソプロピルピラゾロ[1,5-a] ピ
リジン-3- イル）ピリジン-3,5- ジカルボン酸3-メチル
エステル-5-[2-(4- メチル-1- ピペラジニル)-1-エチ
ル）エステル 収率６４％ 融点 138〜140 ℃ 元素分析値（C27H35N5O4・0.2H2O として）
リジン-3- イル）ピリジン-3,5- ジカルボン酸3-メチル
エステル-5-[2-(4- メチル-1- ピペラジニル)-1-エチ
ル）エステル 収率６４％ 融点 138〜140 ℃ 元素分析値（C27H35N5O4・0.2H2O として）
【００２５】実施例１０2,6-ジメチル-4- (2- イソプロピルピラゾロ[1,5-a] ピ
リジン-3- イル）ピリジン-3,5- ジカルボン酸3-メチル
エステル-5-[2-(4- ジフェニルメチル-1- ピペラジニ
ル)-1-エチル）エステル 収率８０％ アモルファス状粉末 元素分析値（C39H43N5O4・0.9CH3CO2C2H5として）
リジン-3- イル）ピリジン-3,5- ジカルボン酸3-メチル
エステル-5-[2-(4- ジフェニルメチル-1- ピペラジニ
ル)-1-エチル）エステル 収率８０％ アモルファス状粉末 元素分析値（C39H43N5O4・0.9CH3CO2C2H5として）
【００２６】実施例１１2,6-ジメチル-4- (2- イソプロピルピラゾロ[1,5-a] ピ
リジン-3- イル）ピリジン-3,5- ジカルボン酸3-メチル
エステル-5-[2-(N,N- ジメチルアミノ)-1-エチル] エス
テル 収率２６％ 融点87〜92℃ 元素分析値（C24H30N4O4として）
リジン-3- イル）ピリジン-3,5- ジカルボン酸3-メチル
エステル-5-[2-(N,N- ジメチルアミノ)-1-エチル] エス
テル 収率２６％ 融点87〜92℃ 元素分析値（C24H30N4O4として）
【００２７】実施例１２2,6-ジメチル-4- (2- イソプロピルピラゾロ[1,5-a] ピ
リジン-3- イル）ピリジン-3,5- ジカルボン酸3,5-ジシ
クロプロピルメチルエステル 収率６７％ 融点85〜87℃ 元素分析値（C27H31N3O4として）
リジン-3- イル）ピリジン-3,5- ジカルボン酸3,5-ジシ
クロプロピルメチルエステル 収率６７％ 融点85〜87℃ 元素分析値（C27H31N3O4として）
【００２８】実施例１３2,6-ジメチル-4- (2- イソプロピルピラゾロ[1,5-a] ピ
リジン-3- イル）ピリジン-3,5- ジカルボン酸3-メチル
エステル-5-(N-ベンジル-N- メチル-2-アミノ-1- エチ
ル）エステル 2,6-ジメチル-4- (2- イソプロピルピラゾロ[1,5-a] ピ
リジン-3- イル）-1,4- ジヒドロピリジン-3,5- ジカル
ボン酸3-メチルエステル-5-(N-ベンジル-N- メチル-2-
アミノ-1- エチル）エステル１ｇ（1.9 ×１０-3モ
ル）、炭酸カリウム0.8g(5.7×１０-3モル）及びジヨー
ドエタン2.2g(7.6×１０-3モル）をエタノール 100mlに
溶かした溶液を５０℃で7.5時間加熱撹拌した。溶媒を
減圧留去し、残渣に水を加え、１０％水酸化ナトリウム
水溶液でpHを１０とした後、クロロホルム抽出した。ヘ
キサンから再結晶を行い、白色針状晶の2,6-ジメチル-4
-(2-イソプロピルピラゾロ［１，5-a]ピリジン-3- イ
ル）ピリジン-3,5-ジカルボン酸3-メチルエステル-5-(N
-ベンジル-N- メチル-2- アミノ-1- エチル）エステル
0.5g( 収率５０％）を得た。融点86.5〜89℃ 元素分析値（C30H34N4O4として）
リジン-3- イル）ピリジン-3,5- ジカルボン酸3-メチル
エステル-5-(N-ベンジル-N- メチル-2-アミノ-1- エチ
ル）エステル 2,6-ジメチル-4- (2- イソプロピルピラゾロ[1,5-a] ピ
リジン-3- イル）-1,4- ジヒドロピリジン-3,5- ジカル
ボン酸3-メチルエステル-5-(N-ベンジル-N- メチル-2-
アミノ-1- エチル）エステル１ｇ（1.9 ×１０-3モ
ル）、炭酸カリウム0.8g(5.7×１０-3モル）及びジヨー
ドエタン2.2g(7.6×１０-3モル）をエタノール 100mlに
溶かした溶液を５０℃で7.5時間加熱撹拌した。溶媒を
減圧留去し、残渣に水を加え、１０％水酸化ナトリウム
水溶液でpHを１０とした後、クロロホルム抽出した。ヘ
キサンから再結晶を行い、白色針状晶の2,6-ジメチル-4
-(2-イソプロピルピラゾロ［１，5-a]ピリジン-3- イ
ル）ピリジン-3,5-ジカルボン酸3-メチルエステル-5-(N
-ベンジル-N- メチル-2- アミノ-1- エチル）エステル
0.5g( 収率５０％）を得た。融点86.5〜89℃ 元素分析値（C30H34N4O4として）
【００２９】実施例１４2,6-ジメチル-4- (2- イソプロピルピラゾロ[1,5-a] ピ
リジン-3- イル）ピリジン-3,5- ジカルボン酸3-メチル
エステル-5-(N-ベンジル-N- メチル-2-アミノ-1- エチ
ル）エステル 2,6-ジメチル-4- (2- イソプロピルピラゾロ[1,5-a] ピ
リジン-3- イル）-1,4- ジヒドロピリジン-3,5- ジカル
ボン酸3-メチルエステル-5- (N- ベンジル-N-メチル-2-
アミノ-1- エチル）エステル0.5g（１×１０-3モ
ル）、炭酸カリウム0.43g(４×１０-3モル）及び沃素0.
98g ( ４×１０-3モル）をエタノール８０mlに溶かした
溶液を５０℃で１１時間加熱撹拌した。溶媒を減圧留去
し、残渣に水を加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液で
pHを１０とした後、クロロホルム抽出した。ヘキサンか
ら再結晶を行い、白色針状晶の2,6-ジメチル-4-(2-イソ
プロピルピラゾロ［１，5-a]ピリジン-3- イル）ピリジ
ン-3,5- ジカルボン酸3-メチルエステル-5-(N-ベンジル
-N- メチル-2- アミノ-1- エチル）エステル0.2g( 収率
４０％）を得た。
リジン-3- イル）ピリジン-3,5- ジカルボン酸3-メチル
エステル-5-(N-ベンジル-N- メチル-2-アミノ-1- エチ
ル）エステル 2,6-ジメチル-4- (2- イソプロピルピラゾロ[1,5-a] ピ
リジン-3- イル）-1,4- ジヒドロピリジン-3,5- ジカル
ボン酸3-メチルエステル-5- (N- ベンジル-N-メチル-2-
アミノ-1- エチル）エステル0.5g（１×１０-3モ
ル）、炭酸カリウム0.43g(４×１０-3モル）及び沃素0.
98g ( ４×１０-3モル）をエタノール８０mlに溶かした
溶液を５０℃で１１時間加熱撹拌した。溶媒を減圧留去
し、残渣に水を加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液で
pHを１０とした後、クロロホルム抽出した。ヘキサンか
ら再結晶を行い、白色針状晶の2,6-ジメチル-4-(2-イソ
プロピルピラゾロ［１，5-a]ピリジン-3- イル）ピリジ
ン-3,5- ジカルボン酸3-メチルエステル-5-(N-ベンジル
-N- メチル-2- アミノ-1- エチル）エステル0.2g( 収率
４０％）を得た。
【００３０】融点86.5〜89℃
元素分析値（C30H34N4O4として）
【００３１】実施例１５2,6-ジメチル-4- (2- イソプロピルピラゾロ[1,5-a] ピ
リジン-3- イル）ピリジン-3,5- ジカルボン酸3-メチル
エステル-5-(N-ベンジル-N- メチル-2-アミノ-1- エチ
ル）エステル・マレイン酸塩 実施例６の化合物1.2g(2.3×１０-3モル）を４mlの酢酸
エチルに溶かした溶液に、マレイン酸0.27g(2.3 ×１０
-3モル）を酢酸エチル５mlに溶かした溶液を加え、均一
になるまで撹拌した後室温下で減圧乾固し、2,6-ジメチ
ル-4- (2-イソプロピルピラゾロ[1,5-a] ピリジン-3-
イル）ピリジン-3,5- ジカルボン酸3-メチルエステル-5
-(N-ベンジル-N- メチル-2- アミノ-1- エチル）エステ
ル・マレイン酸塩の淡黄色粉末固体1.5gを得た。熱分解
点＞ 190℃ 元素分析値（C30H34N4O4・C4H4O4・0.3CH3CO2C2H5 とし
て）
リジン-3- イル）ピリジン-3,5- ジカルボン酸3-メチル
エステル-5-(N-ベンジル-N- メチル-2-アミノ-1- エチ
ル）エステル・マレイン酸塩 実施例６の化合物1.2g(2.3×１０-3モル）を４mlの酢酸
エチルに溶かした溶液に、マレイン酸0.27g(2.3 ×１０
-3モル）を酢酸エチル５mlに溶かした溶液を加え、均一
になるまで撹拌した後室温下で減圧乾固し、2,6-ジメチ
ル-4- (2-イソプロピルピラゾロ[1,5-a] ピリジン-3-
イル）ピリジン-3,5- ジカルボン酸3-メチルエステル-5
-(N-ベンジル-N- メチル-2- アミノ-1- エチル）エステ
ル・マレイン酸塩の淡黄色粉末固体1.5gを得た。熱分解
点＞ 190℃ 元素分析値（C30H34N4O4・C4H4O4・0.3CH3CO2C2H5 とし
て）
【００３２】実施例１６2,6-ジメチル-4-(2-イソプロピルピラゾロ[1,5-a] ピリ
ジン-3- イル）ピリジン-3,5- ジカルボン酸3-メチルエ
ステル5-（N-ベンジル-N- メチル-2- アミノ-1- エチ
ル）エステル 2,6-ジメチル-4-(2-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリ
ジン-3- イル -1,4-ジヒドロピリジン-3,5- ジカルボン
酸3-メチルエステル5-(N- ベンジル-N- メチル-2- アミ
ノ-1- エチル）エステル40.0ｇ（7.75×１０-2モル）を
ジオキサン300mlに溶解し、10−15℃に保ちつつ2,3-ジ
クロロ-5,6- ジシアノ-1,4- ベンゾキノン18.5ｇ（8.15
×１０-2モル）を加え、室温として１時間攪拌した。つ
いで不溶物を濾別し、溶媒を留去した。残渣にn-ヘキサ
ン200 mlを加え、熱時セライトろ過し、さらに熱n-ヘキ
サン400 mlにて洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣固体をメ
タノール−水より再結晶し、無色微粉晶30.0ｇを得た。
得られた化合物は、各種機器分析において実施例６の化
合物と一致した。
ジン-3- イル）ピリジン-3,5- ジカルボン酸3-メチルエ
ステル5-（N-ベンジル-N- メチル-2- アミノ-1- エチ
ル）エステル 2,6-ジメチル-4-(2-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリ
ジン-3- イル -1,4-ジヒドロピリジン-3,5- ジカルボン
酸3-メチルエステル5-(N- ベンジル-N- メチル-2- アミ
ノ-1- エチル）エステル40.0ｇ（7.75×１０-2モル）を
ジオキサン300mlに溶解し、10−15℃に保ちつつ2,3-ジ
クロロ-5,6- ジシアノ-1,4- ベンゾキノン18.5ｇ（8.15
×１０-2モル）を加え、室温として１時間攪拌した。つ
いで不溶物を濾別し、溶媒を留去した。残渣にn-ヘキサ
ン200 mlを加え、熱時セライトろ過し、さらに熱n-ヘキ
サン400 mlにて洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣固体をメ
タノール−水より再結晶し、無色微粉晶30.0ｇを得た。
得られた化合物は、各種機器分析において実施例６の化
合物と一致した。
【００３３】元素分析値（C30H34N4O4として）
【００３４】実施例１７2,6-ジメチル-4-(2-イソプロピルピラゾロ[1,5-a] ピリ
ジン-3- イル）ピリジン-3,5- ジカルボン酸3-メチルエ
ステル5-（N-ベンジル-N- メチル-2- アミノ-1- エチ
ル）エステル 2,6-ジメチル-4-(2-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリ
ジン-3- イル）-1,4-ジヒドロピリジン-3,5- ジカルボ
ン酸3-メチルエステル5-(N- ベンジル-N- メチル-2- ア
ミノ-1- エチル）エステル516mg (1.0×１０-3モル）を
トルエン10mlに懸濁し、これに二酸化マンガン870mg
(1.0×１０-2モル）を加え３時間還流した。次いで二酸
化マンガンを濾別し溶媒を留去した。残渣油状物にn-ヘ
キサンを加えて結晶化させ、ついでn-ヘキサンより再結
晶し無色微粉晶380mg を得た。得られた化合物は、各種
機器分析において実施例６の化合物と一致した。
ジン-3- イル）ピリジン-3,5- ジカルボン酸3-メチルエ
ステル5-（N-ベンジル-N- メチル-2- アミノ-1- エチ
ル）エステル 2,6-ジメチル-4-(2-イソプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリ
ジン-3- イル）-1,4-ジヒドロピリジン-3,5- ジカルボ
ン酸3-メチルエステル5-(N- ベンジル-N- メチル-2- ア
ミノ-1- エチル）エステル516mg (1.0×１０-3モル）を
トルエン10mlに懸濁し、これに二酸化マンガン870mg
(1.0×１０-2モル）を加え３時間還流した。次いで二酸
化マンガンを濾別し溶媒を留去した。残渣油状物にn-ヘ
キサンを加えて結晶化させ、ついでn-ヘキサンより再結
晶し無色微粉晶380mg を得た。得られた化合物は、各種
機器分析において実施例６の化合物と一致した。
【００３５】元素分析値（C30H34N4O4として）
【００３６】
【発明の効果】本発明は前発明（特開昭63-135381 号）
に対して、さらに改良研究を重ね、以下の特徴を持つ新
規化合物を見出したことにある。
に対して、さらに改良研究を重ね、以下の特徴を持つ新
規化合物を見出したことにある。
【００３７】ａ）抗癌剤に対する感受性増強作用が、通
常の感受性細胞および耐性細胞のみならず、アドリアマ
イシン耐性株（P388/ADR) にも治療が期待できる新規な
化合物である。
常の感受性細胞および耐性細胞のみならず、アドリアマ
イシン耐性株（P388/ADR) にも治療が期待できる新規な
化合物である。
【００３８】ｂ）本発明は前発明（特開昭63-135381
号）に比べて、多くのこの種の化合物が保有するカルシ
ウム拮抗作用及び急性毒性が一段と改善され、臨床適用
が容易で、安全性の高い新規誘導体である。
号）に比べて、多くのこの種の化合物が保有するカルシ
ウム拮抗作用及び急性毒性が一段と改善され、臨床適用
が容易で、安全性の高い新規誘導体である。
【００３９】ｃ）本化合物と抗癌剤の併用療法は治療実
験において明らかな増強効果をもたらした。
験において明らかな増強効果をもたらした。
【００４０】ｄ）比較的少量の抗癌剤と本化合物の組み
合わせにより、臨床的に抗癌剤の投与量を減少させるこ
とができるため、抗癌剤の重篤な副作用を防止すること
が可能で、有効な手段となる。
合わせにより、臨床的に抗癌剤の投与量を減少させるこ
とができるため、抗癌剤の重篤な副作用を防止すること
が可能で、有効な手段となる。
【００４１】ｅ）非耐性癌細胞に対する併用療法は明ら
かな相乗効果を示した。本化合物が細胞集団中に存在す
る抗癌剤に対して低感受性細胞をも克服することができ
る。
かな相乗効果を示した。本化合物が細胞集団中に存在す
る抗癌剤に対して低感受性細胞をも克服することができ
る。
【００４２】ｆ）本発明は、前発明（特開昭63-135381
号）のジヒドロピリジン誘導体がもつ、酸性水溶液での
不安定性が克服された、安定性の優れた誘導体である。
号）のジヒドロピリジン誘導体がもつ、酸性水溶液での
不安定性が克服された、安定性の優れた誘導体である。
【００４３】以下の実験例によって、本発明の効果を証
明する。
明する。
【００４４】＜実験１＞ｐ３８８／ＡＤＲ耐性細胞のＡ
ｄｒｉａｍｙｃｉｎに対する本発明化合物の感受性増強
作用
ｄｒｉａｍｙｃｉｎに対する本発明化合物の感受性増強
作用
【００４５】
【表１】
【００４６】アドリアマイシン耐性マウス白血病細胞
（P388/ADR) の培養実験から、本発明化合物にアドリア
マイシンに対する増強効果が認められた。一方、モルモ
ット盲腸紐摘出標本より求めた、Ca拮抗作用は、対照と
したベラパミル及びニカルジピンのPA10が各々、7.9 お
よび10.0で、強いCa拮抗作用が認められたのに対して、
本発明化合物においては、PA10は5.3 （実施例６）及び
5.6 （実施例１０）で、Ca拮抗作用は著しく低下してい
た。とくに実施例６化合物では、対照としたAHC-52に比
べて、さらにCa作用は低下する傾向を示した。
（P388/ADR) の培養実験から、本発明化合物にアドリア
マイシンに対する増強効果が認められた。一方、モルモ
ット盲腸紐摘出標本より求めた、Ca拮抗作用は、対照と
したベラパミル及びニカルジピンのPA10が各々、7.9 お
よび10.0で、強いCa拮抗作用が認められたのに対して、
本発明化合物においては、PA10は5.3 （実施例６）及び
5.6 （実施例１０）で、Ca拮抗作用は著しく低下してい
た。とくに実施例６化合物では、対照としたAHC-52に比
べて、さらにCa作用は低下する傾向を示した。
【００４７】＜実験２＞ アドリアマイシンに対する増強効果（in vivo)
マウス白血病細胞（P388) をCDF1マウスの静脈に移植
し、翌日に、アドリアマイシン(ADR: 10mg/kg)と被検化
合物(100mg/kg)を、マウスの尾静脈よりインフュージョ
ン法（２時間）にて投与した。アドリアマイシンの単独
投与群では、無治療群に比べて延命効果(T/C:222％）が
認められるが、実施例６の化合物の併用により、顕著な
増強効果(T/C:300％）が観察された。この増強作用は対
照としたAHC-52より優れていた。
し、翌日に、アドリアマイシン(ADR: 10mg/kg)と被検化
合物(100mg/kg)を、マウスの尾静脈よりインフュージョ
ン法（２時間）にて投与した。アドリアマイシンの単独
投与群では、無治療群に比べて延命効果(T/C:222％）が
認められるが、実施例６の化合物の併用により、顕著な
増強効果(T/C:300％）が観察された。この増強作用は対
照としたAHC-52より優れていた。
【００４８】
【表２】
【００４９】＜実験３＞ 実施例６化合物の急性毒性
（腹腔内及び静脈内インフュ
ージョン） マウスに対する急性毒性を腹腔内投与及び静脈内インフ
ュージョン法にて検討し、表３に示した。実施例６化合
物は腹腔内及び静脈内ルートともに、対照としたAHC-52
に比べて急性毒性は低下した。
ージョン） マウスに対する急性毒性を腹腔内投与及び静脈内インフ
ュージョン法にて検討し、表３に示した。実施例６化合
物は腹腔内及び静脈内ルートともに、対照としたAHC-52
に比べて急性毒性は低下した。
【００５０】
【表３】
【００５１】＜実験４＞ 実施例６化合物の水溶液中での安定性
酢酸バッファー(pH4.0; イオン強度0.5)に実施例６の化
合物を溶解し、２５℃および４０℃の温度条件下にて、
水溶液における安定性を調べた。対照としたAHC-52が、
pH4.0 で急速に分解するのに対して、実施例６化合物は
４０℃、 160時間の条件下においても分解は認められな
かった。
合物を溶解し、２５℃および４０℃の温度条件下にて、
水溶液における安定性を調べた。対照としたAHC-52が、
pH4.0 で急速に分解するのに対して、実施例６化合物は
４０℃、 160時間の条件下においても分解は認められな
かった。
Claims (3)
- 【請求項１】 下記一般式［Ｉ］ 【化１】 ［式中Ｒ及びR3は同一もしくは相異なるアルキル基、シ
クロアルキルアルキル基、アラルキル基、低級アルコキ
シアルキル基又は-A-NR4(R5)基（Ａは直鎖又は分岐状の
アルキレン基を示し、R4とR5は同一又は異なっていて、
水素原子、低級アルキル基、アラルキル基を示すか、又
は互いに結合して他にヘテロ原子を含んでもよい５員も
しくは６員の複素環を示す）を示し、R1は直鎖もしくは
分岐状の低級アルキル基を示し、R2は水素原子、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はニトロ
基を示す］で表される化合物又はその塩。 - 【請求項２】 下記一般式［ＩＩ］ 【化２】 ［式中Ｒ及びR3は同一もしくは相異なるアルキル基、シ
クロアルキルアルキル基、アラルキル基、低級アルコキ
シアルキル基又は-A-NR4(R5)基（Ａは直鎖又は分岐状の
アルキレン基を示し、R4とR5は同一又は異なっていて、
水素元素、低級アルキル基、アラルキル基を示すか又は
互いに結合して他にヘテロ原子を含んでもよい５員もし
くは６員の複素環を示す）を示し、R1は直鎖もしくは分
岐状の低級アルキル基を示し、R2は水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はニトロ基
を示す］で表される化合物に酸化剤を作用させることを
特徴とする一般式［Ｉ］ 【化３】 ［式中R,R1,R2 及びR3は前記に同じ］で表される化合物
またはその塩の製造方法。 - 【請求項３】 下記一般式［Ｉ］ 【化４】 ［式中Ｒ及びR3は同一もしくは相異なるアルキル基、シ
クロアルキルアルキル基、アラルキル基、低級アルコキ
シアルキル基又は-A-NR4(R5)基（Ａは直鎖又は分岐状の
アルキレン基を示し、R4とR5は同一又は異なっていて、
水素元素、低級アルキル基、アラルキル基を示すか又は
互いに結合して他にヘテロ原子を含んでもよい５員もし
くは６員の複素環を示す）を示し、R1は直鎖もしくは分
岐状の低級アルキル基を示し、R2は水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はニトロ基
を示す］で表される化合物またはその塩の少なくとも一
種以上を有効成分とする、多剤耐性癌細胞を含めた各種
癌細胞に対する抗癌剤の感受性増強剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17398091A JPH0525168A (ja) | 1991-07-15 | 1991-07-15 | 癌細胞に対する感受性増強剤及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17398091A JPH0525168A (ja) | 1991-07-15 | 1991-07-15 | 癌細胞に対する感受性増強剤及びその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0525168A true JPH0525168A (ja) | 1993-02-02 |
Family
ID=15970577
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17398091A Pending JPH0525168A (ja) | 1991-07-15 | 1991-07-15 | 癌細胞に対する感受性増強剤及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0525168A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5643909A (en) * | 1993-04-19 | 1997-07-01 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 10,11-Methanodibenzosuberane derivatives |
| WO1997028152A1 (en) * | 1996-01-29 | 1997-08-07 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Dihydropyridine compounds and medicinal composition comprising the same |
-
1991
- 1991-07-15 JP JP17398091A patent/JPH0525168A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5643909A (en) * | 1993-04-19 | 1997-07-01 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 10,11-Methanodibenzosuberane derivatives |
| US5654304A (en) * | 1993-04-19 | 1997-08-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 10,11-methanodibenzosuberane derivatives |
| EP0695293B1 (en) * | 1993-04-19 | 1998-10-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 10,11-methanodibenzosuberane derivatives used as chemosensitizing agents |
| US5889007A (en) * | 1993-04-19 | 1999-03-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 10, 11-methanodibenzosuberane derivatives |
| WO1997028152A1 (en) * | 1996-01-29 | 1997-08-07 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Dihydropyridine compounds and medicinal composition comprising the same |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4892875A (en) | Substituted heterocyclylalkyl esters of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acids | |
| CA2263340A1 (en) | Fused indolecarboxamides: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| AU652747B2 (en) | Pyridines as medicaments | |
| EP0083315B1 (de) | Pyridyl-N-oxid-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| US4937242A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| JPH0525168A (ja) | 癌細胞に対する感受性増強剤及びその製造方法 | |
| EP0257616B1 (en) | Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof | |
| EP0673368B1 (en) | Novel nicotinic acid esters | |
| JPH033669B2 (ja) | ||
| US4992441A (en) | 1-[[5-[[4-substituted-1-piperazinyl]methyl]-pyrrol-2-yl or furan-2-yl]methyl-2-piperidinones useful in treating schizophrenia | |
| WO2000024716A1 (en) | Dihydropyridine derivatives and drug compositions containing the same | |
| EP0282904A2 (en) | 2-Thiomethyl-substituted-pyridines, a method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2640245B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| US4910195A (en) | Dihydropyridine derivatives | |
| HU190900B (en) | Process for preparing dihydro-pyridine derivatives | |
| JPH0631231B2 (ja) | 抗精神病性４―［４―（３―ベンズイソチアゾリル）―１―ピペラジニルブチル架橋二環式イミド | |
| CA1295331C (en) | 1,6-dialkyl-4-(pyridyl)-1,4-dihydropyridine -3,5-dicarboxylic acid-3-amino alkyl ester-5-alkyl ester derivatives | |
| SK47794A3 (en) | Chinolyl-dihydropyridinecarboxylic acid esters, method of their production, medicines containing these matters, method of their production and using of these compounds | |
| IE66677B1 (en) | New Diaryl Compounds | |
| US4302591A (en) | Antihypertensive amines | |
| US4824837A (en) | Novel 1,4-dihydropyridine derivatives, process for preparing the same, and agents for treating disorders of circulatory system | |
| JPS63107975A (ja) | ジヒドロピリジン誘導体および医薬組成物 | |
| PL156170B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych 2-/aminoalkilotio/metylol,4-dihydropirydyny PL PL PL | |
| SE193204C1 (ja) | ||
| DE2255562A1 (de) | 4-piperidinospirane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate |