JPS63107975A - ジヒドロピリジン誘導体および医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規かつ医薬等として有用なジヒドロピリジ
ンｍ１１体およびその非毒性塩、ならびにこれを含有し
てなる医薬組成物に関する。

〔従来技術〕

本発明のジヒドロピリジン誘導体に類似の化合物として
は、例えばニフェジピン、ニカルジピン等が知られてい
る。これらの化合物は抗高血圧剤、末梢および脳の血管
拡張剤並びに冠動脈治療剤（狭心症）として有用である
ことが知られているが、さらに優れた作用を有するジヒ
ドロピリジン誘導体の出現が望まれている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明の目的は、さらに優れた薬理活性を有するジヒド
ロピリジン誘導体およびその非毒性塩を提供することで
ある。

本発明の他の目的は、優れた薬理活性を有するジヒドロ
ピリジン誘導体を含む医薬組成物を提供することである
。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は、優れたカルシウム拮抗作用（Ｃａ−Ａｎｔａ
ｇｏｎｉｓｔ）、降圧作用、血小板凝集抑制作用、ホス
ホジェステラーゼ阻害作用等を有し、例えば冠血管拡張
剤、脳血流増加剤、降圧剤、血栓症の予防ないし治療剤
、ホスホジェステラーゼ阻害剤等の医薬として有用な一
般式口） （式中、Ｒ＋　、Ｒｔはそれぞれ水素原子（但し、Ｒ＋
、Ｒｔは同時には水素原子でない）、ニトロ、シアノ、
ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ
、ハロゲン化アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキ
ルスルホキシドまたはアルキルスルホンを、Ｒｓ、Ｒａ
およびＲ１はそれぞれアルキルを、Ｒ６およびＲ７はそ
れぞれ水素原子、ハロゲンで置換されていてもよいアル
キル、アラルキルを表わすか、または隣接する窒素原子
とともに複素環を形成していてもよい、Ｘは式で表わさ
れる基または式 ＣＯＯ− で表わされる基を、Ａはアルキレン基を表わす）で表わ
される新規ジヒドロピリジン誘導体（，１）およびその
非毒性塩である。

また、本発明は当該ジヒドロピリジン誘導体（■）およ
びその非毒性塩から選ばれる少なくとも一種を含有して
なる医薬組成物に関する。

本発明のジヒドロピリジン誘導体（１）は、従来具体的
に知られているジヒドロピリジン系化合物に比較して特
異な構造を有するものであり、この構造に起因して特異
な活性を有するものである。

即ち、本発明のジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）は特に血
管拡張作用において、臓器、組織選択性が高く、比較的
少ない投与量で優れた薬理効果を達成しうるちのであり
、その結果として、全身性の副作用を軽減できる点に大
きな特徴を有している。

本明細書において、ハロゲンとしては、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素を挙げることがモき、好ましくは、フッ素
、塩素、臭素である。アルキル基は直鎖状、分岐状のい
ずれでもよく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘ
キシルなど炭素数１〜６のアルキル基を挙げることがで
きる。アラルキル基としては、ベンジル、フェネチル、
１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェ
ニルプロピル、１−フェニルプロピル等が挙げられ、該
フェニル基は置換されていてもよい（置換基としては、
たとえばアルキル、ハロゲン等が例示される）。アルキ
レン基としては炭素数２〜４のものが好ましく、直鎖状
、分岐状のいずれでもよく、エチレン、トリメチレン、
プロピレン、テトラメチレン、１．２−ジメチルエチレ
ンなどが例示される。

また、本明細書においてアルコキシ、ハロゲン化アルキ
ル、アルキルメルカプト、アルキルスルホキシド、アル
キルスルホンにおけるアルキル部分およびハロゲンは上
記アルキル及びハロゲンと同様である。ハロゲン化アル
キルはその一部の水素原子がハロゲン化されたちの（（
Ｃｈ）　ｚＣＨｚＣＩｌｔ−１ＣＦ、Ｃ１１ｔ−等）、
その全部の水素原子がハロゲン化されたもの（トリフル
オロメチル等）であってもよい、また、ハロゲン化アル
コキシにおけるアルコキシ部分は、上記アルコキシおよ
びハロゲンと同様であり、ハロゲン化アルコキシもその
一部の水素原子がハロゲン化されたものであっても全部
の水素原子がハロゲン置換されたものであってもよい。

一般式（＋）において、Ｒ２およびＲ１によって形成さ
れる複素環は、隣接する窒素原子以外にさらにヘテロ原
子を含んでいてもよ（、かかるヘテロ原子としては、た
とえば酸素原子、窒素原子、硫黄原子等が挙げられる。

当該複素環としては、たとえばピロリジン、ピペリジン
、モルフォリン、ピペラジン、１，２，３．４−テトラ
ヒドロキノリン、１．２，３．４−テトラヒドロイソキ
ノリン、イミダゾール、インドール、イソインドール、
ベンゾイミダゾールなどが挙げられ、咳複素環は、アル
キル、アラルキル、ハロゲン等で置換されていてもよい
。

−ａ式（１）において、Ｒｔ、Ｒｔを置換したピリジル
基とジヒドロピリジン骨格の４位とは当該ピリジン基の
２位、３位または４位、好ましくは２位または３位で結
合し、置換基Ｒ１、Ｒ１はお互いにオルト位、メタ位ま
たはパラ位に存在することができる。また、置換基Ｒ＋
、Ｒｚは、とリジル基とジヒドロピリジン骨格との結合
部位に対して、オルト位又は／及びメタ位に存在するこ
とが好ましい。

ジヒドロピリジン誘導体（１）は、当８亥ジヒドロピリ
ジン誘導体（＋）を構成する任意の部分と残余成分とを
自体公知の手段で反応させること、特に脱水閉環反応に
付すことにより製造することができる。たとえば、次の
ようにして製造される。

製造法（Ａ） （Ｉ［）　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）Ｒ４ＣＯＣＨ
２Ｘ−ＡＣ２（ＩＶ） （Ｖ） （式中、Ｒ３、Ｒ２、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１、ＸおよびＡは
前記定義と同意義） （ｎ）　　　　　　　　　　（Ｉ［Ｉ）Ｒａ　ＣＯＣＨ
ｔ　Ｘ　　Ａ　　Ｎ　Ｒｂ　Ｒ７（Ｖｌ　）−ジヒドロ
ピリジン誘導体（１） （式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ１、Ｒ５、Ｒｔ、
ＸおよびＡは前記定義と同意義）以下、各製造法につい
て詳述する。

製造法（Ａ） 本方法においては、まず化合物（Ｉ［）、（Ｉ［Ｉ）お
よび（ＩＶ）を適宜の）容媒中で反応させて化合物（Ｖ
）を製造する。本反応は通常約３０℃〜１５０℃、好ま
しくは約５０℃〜１２０℃で行われ、特に使用する溶媒
がこの範囲で沸騰する場合は、その沸点で行われる。か
かる溶媒としては、反応に不活性なものであればいかな
るものでもよく、例えば、メタノール、エタノール、プ
ロパツール、イソプロパツールなどのアルコール類、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど
のエーテル１１、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、アセトニトリルなどがあげられる
。反応は、反応が完結するまで通常１〜２０時間である
。化合物（■）、（ＩＩＩ）及び（ＴＶ）の使用量は、
３者のうちいずれかの化合物１モルに対し、他の２つの
化合物をそれぞれ１〜１．５モル用いることにより行わ
れる。原料化合物（■）は公知であるか、或いは公知の
方法に従って製造できる。〔例えばジャーナル　オブ　
アメリカンケミカル　ソサイエティ（Ｊ、’　Ａａ＋、
　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）　６Ｌ１０１７　（１９４５
）参照〕。化合物（ＩＶ）は公知であるか、あるいは公
知の方法に従って製造できる〔例えば、ケミカル　アン
ド　ファーマシュウティ力ル　プルテン（Ｃｈｅｗ、　
Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、）　２７（６）、１４２６（
１９７９）参照３０種々の置換ピリジンアルデヒド（Ｉ
［［）は公知の方法によりて、下記のピリジンアルコー
ルを合成し、それをたとえばジメチルスルホキシド−ジ
シクロへキシルカルボジイミド−リン酸によって、酸化
することによって得ることができる。

ＨｓＰ（）ａ かくして得られる化合物（Ｖ）に対して、第２級アミン
を反応させて、ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）を製造す
る０本反応は通常５０℃〜１３０℃、好ましくは約７０
℃〜１１０℃で行われ、使用する溶媒はトルエン、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが好適なものとしてあげ
られる。本反応は、通常は化合物（■）１モルに対して
第２級アミン２〜２．５モル用いることによって行われ
る。

当該反応が完結するまで、通常１〜２０時間を要する。

製造法Ｂ 製造法Ａと実質的に同一条件で行うことができる。末法
で用いる原料化合物（Ｖｌ）は、製造法Ａで用いた原料
化合物（ＴＶ）に該第２級アミンを作用させることによ
って合成できる。すなわち化合物（Ｉｔ／）を適宜な溶
媒（例、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド）に溶解し、約２．５
当量の第２級アミンを加え、約３０℃〜１１０℃で１〜
１８時間反応させることによって容易に合成できる。

かくして製造される新規なジヒドロピリジン誘導体Ｈ）
は、公知の分離精製手段、たとえば濃縮、抽出、クロマ
トグラフィー、再沈澱、再結晶などを適宜用いることに
より任意純度のものとして採取できる。またジヒドロピ
リジン誘導体（１）は塩基性基を有するので、公知の手
段により酸付加塩とすることもできる。かかる塩として
は、薬理学的に許容され得る無毒性のものであれば特に
制限されず、例えば無機酸との塩（塩酸塩、臭化水素酸
塩、リン酸塩、硫酸塩など）、有機酸との塩（酢酸塩、
コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩
、酒石酸塩）などがあげられる。

本発明のジヒドロピリジン誘導体（１）およびその非毒
性塩は低毒性で、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサ
ギ、イヌ、ネコ、ヒト）において強力かつ持続性の血圧
降下作用、末梢血管拡張作用、冠動脈拡張作用、脳血管
拡張作用などを有し、例えばヒトにおける高血圧症、虚
血性心疾患（狭心症、心筋梗塞なと）、脳および末梢の
ｖ８環器障害（脳梗塞、一過性脳虚血発作など）などの
循環器系疾病の予防および治療薬などとして有用である
。

特に従来のジヒドロピリジン誘導体（例、ニフェジピン
、ニカルジピン）に比べて、薬理作用の強度、作用の持
続性ともに優れ、たとえば高血圧症の予防あるいは治療
薬として用いる場合、少ない投薬回数（１日１〜２回）
で安定したド）工作用が得られる。

ジヒドロピリジン誘導体（１）およびその非毒性塩を上
記の医薬品として用いる場合、適宜の薬理的に許容され
る担体、賦形剤、希釈剤等の製薬上必要な成分と混合し
、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射剤などの態様で
医薬組成物として経口的または非経口的に投与すること
ができる。上記製剤中にはジヒドロピリジン誘導体（１
）はその有効量が配合される。投与量は投与ルート、症
状、患者の体重あるいは年令などによっても異なるが、
たとえば成人の高血圧症患者に経口投与する場合は、０
．０５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは０．１〜
４　ｍｇ　／　ｋｇ体体重日日１日１〜数回に分けて投
与するのが望ましい。

以下に本発明ジヒドロピリジン誘導体（１）およびその
非毒性塩の存効性を示す薬理試験の結果を示す。

血圧降下作用 １０〜１１週令の雄性高血圧自然発症ラフト（１群３〜
５匹）を使用した。血圧測定は、非観血式血圧測定装置
　（Ｐ　Ｅ−３００，Ｎａｒｃｏ　Ｂｉｏ−Ｓｙｓｔｅ
ｍ）にて、無麻酔下の収縮期血圧測定することによって
行った。

被検化合物は１０％ＨＣ○−６０懸濁液として経口投与
しく投与量は２５　ｍｇＺ　ｋｇ）　、投与１．４およ
び７時間後の血圧を測定した。それぞれの平均値（ｍＩ
ＩＨｇ）を第１表に示す。

第１表 また、実施例２１の化合物、実施′例２８の化合物のツ
クレートおよび実施例３３の化合物（いずれも後述）の
血圧降下作用を前記方法に準じて測定した結果、投与前
の血圧値を１００％とした場合、それぞれの血圧値は、
最大６１％、６７％、７５％にまで降下した。また、こ
の降下した血圧値を投与前血圧値への５０％回復、即ち
、（投与前血圧値−最大降下後の血圧値）／２＝５０％
２〜 ５要する時間は、それぞれ７，０時間、１６．２時間、
１．７時間であった。

急性毒性 マウスに実施例２８の化合物を経口投与し、急性毒性を
調べたところ、Ｌ　Ｄ　ｓ。は９３０■／ｋｇであった
。

〔実施例〕

以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例■ ｆｉ＋　　２−クロロエチル　メチル、２，６−ジメチ
ル−４−（６−ジアツー２−ピリジル）−１゜４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート ６−シアノ−２−とリジンアルデヒド（１，６１３ｇ、
　１２．２ｍｍｏｌ）　、クロロエチル　アセトアセテ
ート（２，００９ｇ、１２．２　ｍｍｏｆ）及びメチル
　３−アミノクロトネート（１，３６４ｇ、１２．２　
ｍｍｏｌ）をイソプロパツール１６−に溶かし窒素気流
中、３５〜４０℃で１４時間攪拌した０反応溶媒を減圧
留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル
；酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（５：　６）　）により分
離精製して得られた粗生成物をイソプロピルエーテル−
メタノールより再結晶し、表題化合物を１．５４６ｇ（
収率３４％）得た。

！Ｒシ二ｇ：ａａ−’： ２２２５（ＣＮ）、　１６９５（Ｃ，，０）、　１６８
０（Ｃ＝０）５．１９　（ＩＩＩ、　ｓ、　Ｃ＊−１１
）４．２７　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ−６１１２，−ＣＯｚＣ
ＩＩｚＣＩＩｚＣｉ）３．６０　（３１１，ｓ、　−Ｃ
Ｏ，ＣＩｌ、）３．６０　（２１１，ｔ、　Ｊ−６ｔｌ
ｚ＋　−ＣＯｔＣＩＩｔＣＩＩｔＣｌ）２．３０　（６
ｔｌ、　ｓ、　Ｃｔ−及びＣ＆−ＣＮ５）＋２１２−（
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル　メチル、２
，６−ジメチル−４−　（６−ジアツー２−ピリジル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート（化合物１）上記（１）で得られたクロロエチルエ
ステル体（１，５４６ｇ、　４．１１ｍｍｏｌ）及びＮ
−メチル−ベンジルアミン（１，０４７ｇ、　８．６４
ｍａ＋ｏｌ）をジメチルホルムアミド１２ｍｆに溶かし
、窒素気流中１００〜１０５℃で１１，５時間攪拌した
０反応溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え、ジエチルエ
ーテル抽出した。ジエチルエーテル層を水洗、乾燥後減
圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲ
ル；酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（３：　１）　）により
分離精製し、第１フラクシヨンとして原料を４４９ｍｇ
（収率２９％）回収した。第２フラクシヨンとして化合
物１を９２９ｍｇ得た。更に、粗生成物をカラムクロマ
トグラフィー〔シリカゲル；クロロホルム−メタノール
（９６：　４）　）により精製し、化合物１を８８２ｍ
ｇ（収率４７％）得た。

ＩＲν？ＣＬ３国−’　：　　２２２５（ＣＮ）、　１
６８５（Ｃ−Ｏｘ２）７．２５　（５Ｈ，ｓ、　Ａｒ−
ＩＩ）６．９２　　（ＬＨ，ｓ、　　ンＮｌ＋）５．２
２　（ＩＨ，ｓ、　Ｃｅ−Ｈ） ４．１４　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ−６Ｈ２，−ＣＯｔＣＩｈ
ＣＨＪこ）３．６０　（３）１．　ｓ、　−ＣＯｔＣＨ
ｓ）２．６０　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ−６Ｈｚ、　−Ｃ（ｈ
ｃＩＩｚｃＨｚＮこ）２．２９　（６Ｈ，ｓ、　Ｃｔ−
及びＣａ−Ｃ１ｌｉ）２．１８　　（３１１，Ｓ、　　
；Ｎ−Ｃｔｌｉ）実施例２ 化合物１　　（８５８ｍｇ、　１．８６開０１）及びフ
マル酸（２１６ｍｇ、　１．８６ｍｍｏｌ）をエタノー
ル２５ｍ／に溶かし、室温下で７０分間攪拌した０反応
溶媒を減圧留去し、化合物１のフマル酸塩１．０７ｇを
得た。

ｒＲνＨＢ　Ｃ１１ｌ−’　： ３３００（ＣＯｏ＋Ｉ）、　２２００（ＣＮ）、　　１
６９０（Ｃ，＝ｏｘ４）ＮＭ　Ｒ６ｏＭｓｏ−ａｈ＊ｃ
Ｉｌｃｔｓ　　ニア、２２　　（５Ｈ，ｓ、　　Ａｒ−
Ｈ）５．１２　　（ＩＨ，ｓ、Ｃｅ４） ４．１４　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　−ＣＯｘＣＨ
ｔＣＨＪと）２．６７　　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ−６Ｈｚ
、　　−ＣＯｘＣＨｓＣＨｔＮと）２．２８　（６）１
．　ｓ、　Ｃｚ−及びＣ１−ＣＮ５）２．２１　　（３
１＋、　　ｓ、　　Ｊ−ＣＨｓ）実施例３ （１）２−クロロエチル　メチル、２．６−ジメチル−
４−（６−ブロモ−２−ピリジル）−１゜４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボキシレート ６−ブロモ−２−ピリジンアルデヒド（１，５４２ｇ、
　８．２９ｍｍｏ＋）　、クロロエチル　アセトアセテ
ート（１，３８８ｇ、　８．４３ｍｍｏｌ）およびメチ
ル３−アミノクロトネート（９８４ｍｇ−８，２９ｍｍ
ｏｌ）をイソプロパツール１２−に溶かし、窒素気流中
４０℃で９時間、室温下１３時間攪拌した６反応溶媒を
減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー〔シリカ
ゲル；酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（２：　３）　）によ
り分離精製し、得られた粗生成物をイソプロピルエーテ
ル−メタノールより再結晶し、表題化合物を１．７３０
ｇ（収率４９％）得た。

（融点１５２〜１５３℃） ＩＲν二：’、　Ｃｌ１１−’　：　　１７０５（Ｃ−
０）、１６８０（Ｃ−０）ＮＭＲδｃ、ｃｊｓ　　： ５．２５　（ＩＩＩ、　ｓ、　Ｃａ−Ｈ）４．２８　（
２■、　ｔ、　Ｊ−６Ｈｚ、　−ＣＯｚＣＨｚＣＨｔＣ
ｌ）３．６０　（３Ｈ，ｓ、　−ＣＯｔＣＨ！＞３．６
０　（２１１，ｔ、　Ｊ＝６１１２．−Ｃｏ□Ｃ１Ｉ□
ＣＩｈＣＩ）２．３２．２．３０　（各々３１１．　ｓ
、　ｃ２−及びＣａ−Ｃ１１ａ）＋２１２−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル　メチル、２．６−ジ
メチル−４−　（６−プロモー２−ピリジル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート（化
合物２）（１）で得たクロロエチルエステル体（１，５
０９ｇ。

３、５１　ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルベンジルアミン
（８９４ｍｇ、７．３７　ｍｍｏｌ）をジメチルホルム
アミド１１−に溶かし、窒素気流中１００〜１０５℃で
１５．５時間攪拌した０反応溶媒を減圧留去し、残渣に
水を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、
乾燥後減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル；酢酸エチル−ｎ　−ヘキサン（５：　２）
　）により分離精製して得られた粗生成物をイソプロピ
ルエーテル−メタノールより再結晶し、化合物２を１．
１４１　ｇ　（収率６３％）得た。（融点１２３．５〜
１２４．５℃）ＩＲ’　Ｗ：Ｔ；ｔ（ｎ−’　：　　１
６９５（Ｃ−Ｏｘ２）ＮＭＲδＣＤＣＬコ　： ５．２６　（ＩＨｌｓ、Ｃｅ−Ｈ） ４．１７　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　−ＣＯｇＣＩ
ｌｚＧＨｚＮと）３．６０　　（３Ｈ，ｓ、　　Ｃ０ｔ
ＣＨｓ）２．６１　　（２ｔｌ、　　ｔ、　　Ｊ１１５
Ｈｚ＋　　−Ｃ（ｈｃＨｚｃＩｈＮと）２．３０　（６
８，ｓ、　Ｃｔ−及びＣ１−ＣＨ＊）２．２０　　（３
１，ｓ、　　ンＮＣＨｉ）実施例４ 化合物２　（１，０３７ｇ、　２．０２ｎｕｗｏｌ）及
びフマル酸（２３４ｔｌ１ｇ１２．０２＋ｍｏｌ）をエ
タノール２４−に熔かし室温下４時間攪拌した０反応溶
媒を減圧留去し、化合物２のフマル酸塩を１．２ｇ得た
。

Ｉ　Ｒｙ　：：：　Ｃｍ　−’　：　　３３７５（ＣＯ
Ｏ１’ｌ）　＋　１６９５（Ｃ謡ｏ　ｘ４）Ｎ　Ｍ　Ｒ
６Ｉｌ、５ｏ−ａｂ＊ｃｏｃｈｓ　　：５．０８　（１
１１１ｓｌＣｅ−１１）４．１５　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ−
６Ｈｚ、　−ＣＯｔＣＨｔＣＩＩＪ／−）／Ｍ＆ ３．５６　（５８，ｓ、−ＣＯｇＣＩｌｓ及び−Ｎ−Ｃ
ＩＩｔＰｈ）２’、６６　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ−６Ｈｚ、
　　−ＣＯｔＣＨｔＣＨｔＮ”）２．２７　（６Ｌ　ｓ
、　Ｃｔ−及びＣ１−ＣＨｚ）２．１９　　（３Ｈ，ｓ
、　　：：ＮＣ１１ｓ）実施例５ ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル　メチ
ル、２．６−ジメチル−４−（４−ニトロ−２−ピリジ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート（化合物３）実施例１．３と同様に操作し、４
−ニトロ−２−ピリジンアルデヒドを用いて化合物３を
得た（収率２５％）、（融点１６３℃、メタノール）Ｉ
Ｒν＝：聾ｃｆｆｉ−１＝ ３０７０、２９５０．１７００．１６７０．１６４０．
１６２０．１５８０５．２　（ＬＨ５ｓ、Ｃｅ−Ｈ） ４．１　（２１１，ｔ＋　Ｊ−６１１ｚ、　−Ｃ（ｈｃ
ｌＩｔｃｌｈ−）３．６　（３ｔｌ、　ｓ、−ＣＯｔＣ
Ｈｓ）２．６０　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ−６Ｈｚ、　−Ｃ０
ｗＣ１１ｚＣＨ＊”）２．３０　（６Ｈ，ｓ、　Ｃｔ−
及びＣ６−ＣＯ２）２．２　　（３Ｈ，ｓ、　　ンＮ−
ＣＨ５）実施例６ ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル　メチ
ル、２．６−ジメチル−４−（，２−）リフルオロメチ
ル−４−ピリジル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシレート（化合物４） 実施例１，３と同様に操作し、２−トリフルオロメチル
−４−ピリジンアルデヒドを用いて油状の化合物４を得
た。（収率５５％） Ｉ　Ｒ（Ｎｅａｔ）ａｍ−’　： ３３５０、２９５０．２８００．１６９０（ｂｒｏａｄ
）、　１４６０（ｂｒｏａｄ）５．０６　（１１１，ｓ
、　Ｃｅ−ＩＩ）４．１３　（２１１，ｔ、　Ｊ’＝６
１１ｚ、　−０ＣＩｈＣ１ｈ−）’３．６０　　（３Ｈ
，ｓ、　　−０Ｃ１ｈ）３．４７　　（２Ｈ，ｓ、　　
−ＣＩ、φ）２．６３　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　
−０ＣＨｚＣ１Ｌ！−）２．３１　（６Ｈ，ｓ、　Ｃｔ
−及びＣ，−ＣＨｌ、）２、１７　　（３Ｈ１ｓ、　　
＞　Ｎ−ＣＨｌ）”　　Ｆ−ＮＭＲφｃｎｃｔ３：　　
−６７，５（ｓ）実施例７〜４５ 第２〜７表に示す化合物を、実施例１〜６と同様にして
得た。

Ｃ以下余白〕 第５表 第６表 第７表 第２〜７表中の実施例１４．１８〜２１．２７．２８．
３１および３８〜４５の化合物ならびにそれぞれのフタ
レートまたは塩酸塩の物性を調べ、その結果を第８表に
示した。

〔以下余白〕

製剤例１ 化合物１．２．３または４　　　’　　　１０ｍｇステ
アリン酸マグネシウム　　　　　２ｍｇハイドロキシプ
ロピルセルロース　　２ｍｇデンプンを加えて全１３０
０ｍｇとする。

よりなる錠剤を常套手段にて調製した。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２はそれぞれ水素原子（但し、Ｒ
   ＿１、Ｒ＿２は同時には水素原子でない）、ニトロ、シ
   アノ、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、アル
   コキシ、ハロゲン化アルコキシ、アルキルメルカプト、
   アルキルスルホキシドまたはアルキルスルホンを、Ｒ＿
   ３、Ｒ＿４およびＲ＿５はそれぞれアルキルを、Ｒ＿６
   およびＲ＿７はそれぞれ水素原子、ハロゲンで置換され
   ていてもよいアルキル、アラルキルを表わすか、または
   隣接する窒素原子とともに複素環を形成していてもよい
   、Ｘは式−ＣＯ− で表わされる基または式 −ＣＯＯ− で表わされる基を、Ａはアルキレン基を表わす）で表わ
   されるジヒドロピリジン誘導体又はその非毒性塩。
2. （２）一般式（ I ）におけるＲ＿１、Ｒ＿２を有する
   ピリジル基とジヒドロピリジン骨格の４位とがピリジル
   基の２位または３位で結合してなる特許請求の範囲第（
   １）項記載のジヒドロピリジン誘導体又はその非毒性塩
   。
3. （３）一般式（ I ）における置換基Ｒ＿１、Ｒ＿２が
   、ピリジル基とジヒドロピリジン骨格との結合部位に対
   して、オルト位又は／及びメタ位に存在してなる特許請
   求の範囲第（１）項または第（２）項記載のジヒドロピ
   リジン誘導体又はその非毒性塩。
4. （４）一般式（ I ）における置換基Ｒ＿１及びＲ＿２
   の何れか一方が、シアノまたはトリフルオロメチルであ
   る特許請求の範囲第（１）〜（３）項のいずれかに記載
   のジヒドロピリジン誘導体又はその非毒性塩。
5. （５）［１］２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
   エチルメチル、２，６−ジメチル−４−（４−シアノ−
   ２−ピリジル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
   ジカルボキシレートまたは［２］２−（Ｎ−ベンジル−
   Ｎ−メチルアミノ）エチルメチル、２，６−ジメチル−
   ４−（２−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−１，
   ４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートで
   ある特許請求の範囲第（１）項記載のジヒドロピリジン
   誘導体又はその非毒性塩。
6. （６）塩酸塩の態様である特許請求の範囲第（５）項に
   記載のジヒドロピリジン誘導体の非毒性塩。
7. （７）二塩酸塩の態様である特許請求の範囲第（６）項
   に記載のジヒドロピリジン誘導体の非毒性塩。
8. （８）特許請求の範囲第（１）〜（７）項に規定のジヒ
   ドロピリジン誘導体又はその非毒性塩類から選ばれる少
   なくとも一種ならびに製薬に必要な成分を含有してなる
   医薬組成物。