JPH0525470B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0525470B2
JPH0525470B2 JP56172908A JP17290881A JPH0525470B2 JP H0525470 B2 JPH0525470 B2 JP H0525470B2 JP 56172908 A JP56172908 A JP 56172908A JP 17290881 A JP17290881 A JP 17290881A JP H0525470 B2 JPH0525470 B2 JP H0525470B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
urokinase
group
polyethylene glycol
molecular weight
triazine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP56172908A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS5896026A (ja
Inventor
Kimihiro Shimizu
Tsuguji Nakahara
Taketoshi Kinoshita
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Chemiphar Co Ltd
Original Assignee
Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Chemiphar Co Ltd filed Critical Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority to JP56172908A priority Critical patent/JPS5896026A/ja
Priority to ES516680A priority patent/ES516680A0/es
Priority to BR8206347A priority patent/BR8206347A/pt
Priority to US06/437,009 priority patent/US4495285A/en
Priority to CH6304/82A priority patent/CH658669A5/fr
Priority to GB08230987A priority patent/GB2110219B/en
Priority to FR8218223A priority patent/FR2515684B1/fr
Priority to DE19823240174 priority patent/DE3240174A1/de
Priority to IT68274/82A priority patent/IT1191221B/it
Priority to SE8206173A priority patent/SE457800B/sv
Priority to CA000414556A priority patent/CA1203764A/en
Publication of JPS5896026A publication Critical patent/JPS5896026A/ja
Priority to US06/546,590 priority patent/US4640835A/en
Priority to CA000443230A priority patent/CA1217718A/en
Priority claimed from CA000443230A external-priority patent/CA1217718A/en
Publication of JPH0525470B2 publication Critical patent/JPH0525470B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
    • C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • C12Y304/21073—Serine endopeptidases (3.4.21) u-Plasminogen activator (3.4.21.73), i.e. urokinase
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
    • C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
    • C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
    • C12N9/6424—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • C12N9/6456—Plasminogen activators
    • C12N9/6462—Plasminogen activators u-Plasminogen activator (3.4.21.73), i.e. urokinase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/96—Stabilising an enzyme by forming an adduct or a composition; Forming enzyme conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な修飾ウロキナーゼ、特に非免
疫性ウロキナーゼのリジン残基およびＮ−末端ア
ミノ基をポリエチレングリコール誘導体で修飾す
ることにより、物理的に安定で、かつ生体に投与
した時、線溶活性持続時間の延長された新規な非
免疫性のウロキナーゼ誘導体、その製造法ならび
にこれを含有してなる血栓溶解剤に関する。
線溶酵素を賦活化する非免疫性（すなわち非抗
原性）の酵素であるウロキナーゼはヒト尿より分
離・精製、組織培養などにより得られている。現
在、日本で汎用されている線溶酵素を賦活化する
非免疫性（すなわち非抗原性）の酵素はヒト尿由
来のウロキナーゼであり、高分子ウロキナーゼ
（分子量54000）と低分子ウロキナーゼ（分子量
33000）の二種類が存在するといわれており、近
年、血栓溶解剤、もしくは制癌剤との併用剤とし
てのその臨床使用量は増大している。しかしなが
ら、ウロキナーゼは酵素であるが故に、ヒト尿よ
りの分離・精製過程での失活、製剤化時の凍結乾
燥操作での失活、ウイルス不活化のための加熱処
理時の失活、また臨床使用時、点滴ビン中にウロ
キナーゼを希釈添加し、室温下長時間希薄溶液で
放置することによる失活等の物理的な不安定さを
有している。これらの物理的不安定さは、ウロキ
ナーゼを工業的に製造、製剤化する時、あるいは
実際に臨床上使用するときの大きな問題点の一つ
となつている。これらの物理的不安定さを改良す
る一つの方法として、ヒトアルブミンを添加する
方法がとられているが、かかる方法は抗原性のな
いグロプリン分画を含まない純粋なアルブミンを
得ることが困難であること、ヒトアルブミンは高
価となること、またウロキナーゼの安定化のため
に添加したアルブミンを一緒に、60℃、10時間加
熱処理によるウイルス不活性化を行なうとアルブ
ミンとウロキナーゼとの複合生成物ができるこ
と、また凍結乾燥時の失活はある程度防ぐことは
できたとしても、実際臨床使用時の失活を防ぐこ
とができないなど、なんら抜本的な解決とはなつ
ていなかつた。
ウロキナーゼは生体に投与した際、血中阻害物
質（α2−マクログロブリン、α2−ブラスミンイン
ヒビターなど）により急速に阻害を受け、またウ
ロキナーゼ自身の代謝速度も非常に早く、このた
め結果としてウロキナーゼの血中半減期は数分と
非常に短いことも、ウロキナーゼの臨床における
使用において、大きな問題となる。
本発明者らはかかる欠点を改良すべく鋭意検討
を重ねた結果、物理的に安定で、かつ血中阻害物
質による阻害を受けにくく、血中半減期の延長し
た新規なウロキナーゼ誘導体を得ることに成功
し、本発明を完成した。
従つて、本発明の目的は物理的に安定で、かつ
生体内に投与した時に線溶活性持続時間の延長さ
れた非免疫性のウロキナーゼ誘導体を提供するこ
とにある。
他の目的は、上記のウロキナーゼ誘導体を製造
するための方法を提供することにある。
さらに他の目的は、上記のウロキナーゼ誘導体
を含有する血栓溶解剤を提供することにある。
本発明の新規な非免疫性のウロキナーゼ誘導体
は、非免疫性のウロキナーゼのリジン残基および
Ｎ−末端アミノ基に次の一般式（） RO−CH2―（CH2OCH2）―o――CH2O−Ａ− （式中、Ｒは水素原子、アルキル基またはアルカ
ノイル基を、ｎは０〜500の整数を、そしてＡは
アミノ基と結合することのできる活性基残基を示
す）で表わされる基が結合してなるものである。
ここにいう非免疫性のウロキナーゼは、ヒト尿
由来のウロキナーゼだけでなく、組織培養によつ
て得られるウロキナーゼも含まれ、非免疫性（す
なわち非抗原性）である限り限定されるものでは
なく、またウロキナーゼの分子量は制限されるも
のでもない。
また一般式（）中、Ｒで表される水素原子、
アルキル基またはアルカノイル基のうち、低級ア
ルキル基、特にメチル基が好ましい。ｎは０〜
500の整数のうち、50〜200が好ましい。Ａはアミ
ノ基と結合することのできる活性基残基のうち、
環上にハロゲン原子または水酸基を有するトリア
ジン環またはカルボニルメチル基、特に環上にハ
ロゲン原子または水酸基を有するトリアジン環が
特に好ましい。
本発明の新規ウロキナーゼ誘導体は、次の一般
式（） RO−CH2−―（CH2OCH2）o――CH2O−Ａ−Ｘ （式中、Ｘはハロゲン原子またはアジド基を示
し、Ｒ、ｎおよびＡは前記と同じ） で表わされるポリエチレングリコール誘導体とウ
ロキナーゼを反応させることにより製造すること
ができる。
一般式（）のポリエチレングリコール誘導体
は、一方の末端水酸基がアルキル化またはアシル
化されていてもよいポリエチレングリコールに二
官能性試薬、すなわち、一方がポリエチレングリ
コールの水酸基と反応し、他方がウロキナーゼの
リジン残基およびＮ−末端アミノ基と反応する官
能基を有する試薬を反応させることにより得られ
る。この二官能性試薬としては、塩化シアヌル、
フツ化シアヌル等のハロゲン化シアヌル、ジプロ
モ無水コハク酸等のジハロゲノ無水コハク酸、更
にポリエチレングリコールとクロロ酢酸エチルエ
ステルを反応させ、次いでヒドラジンで処理し、
得られたヒドラジドを亜硝酸で処理して得られる
アシルアジド、またポリエチレングリコールにｐ
−ニトロベンジルクロライド、ｐ−ニトロフエニ
ルグリセリルエーテル等を反応させてポリエチレ
ングリコールのｐ−ニトロベンジルエーテル、３
−（ｐ−ニトロフエノキシ）−２−ヒドロキシプロ
ピルエーテルを得、このニトロ基を還元後、ジア
ゾ化して得られるジアゾニウム塩などがあげられ
る。
一般式（）のポリエチレングリコール誘導体
とウロキナーゼとの反応は、ウロキナーゼ活性の
失活の少ない条件で行なわなければならない。す
なわち、バツフアー等の水溶液中で、活性低下の
少ない低温で行なうのが好ましい。反応時間は−
Ａ−Ｘで示される基によつて異なるが、数分ない
し５時間が好ましい。バツフアーのPHはウロキナ
ーゼが完全に失活しない範囲であれば任意に選択
できるが、好ましくは７〜９の範囲であり、また
−Ａ−Ｘで示される基の種類等によつても決定さ
れる。一般式（）のポリエチレングリコール誘
導体の試薬量は、目的とする修飾度とのかねあい
により決定される。目的とする修飾度は、ウロキ
ナーゼ１分子当たり１ないし全てのリジン残基お
よびＮ−末端アミノ基の数より適宜選択される。
例えば、平均分子量5000のモノメチルエーテルポ
リエチレングリコール−４，６−ジクロロ−１，
３，５−トリアジンの試薬濃度を0.4mM、
4.0mMおよび6.0mMと変化させてPH＝7.0におい
て高分子ウロキナーゼを修飾して得られた新規ウ
ロキナーゼ誘導体の未修飾リジン残基およびＮ−
末端アミノ基数を２，４，６−トリニトロベンゼ
ンスルホン酸ナトリウムを用いて定量することに
より、修飾度を求めたところ、その値は全活性ア
ミノ基中、各々６〜７％、約40％、約60％であつ
た。また、上記の試薬濃度0.4mMおよび4.0mM
の新規ウロキナーゼ誘導体の分子量をSDS電気泳
動法を用いて測定したところ、各平均分子量は約
60000および約120000であつた。すなわち修飾度
を高めようとすれば、高いPHで試薬量を増やして
反応を行ない、修飾度を低めようとすれば、低い
PHで試薬量を減じて反応を行なう。これらの修飾
条件を適宜組み合わせることにより、目的とする
物理的に安定で、線溶活性持続時間の延長された
新規ウロキナーゼ誘導体が得られる。また、ウロ
キナーゼと一般式（）のポリエチレングリコー
ル誘導体との反応終了後に、未反応の試薬は、ウ
ロキナーゼ活性を失活させないそれ自体公知の生
化学的方法、例えばゲル濾過、透析、イオン交換
クロマトグラフイおよびアフイニテイクロマトグ
ラフイ等の方法を単独でもしくは組み合わせるこ
とにより除去される。なお、製造した新規ウロキ
ナーゼ誘導体は、バツフアーや塩を含む状態ある
いは単品として−20℃以下に凍結して保存する
か、もしくは凍結乾燥して保存する。
以上の如くして得られる新規ウロキナーゼ誘導
体の至適PHは、使用したポリエチレングリコール
の分子量、一般式（）における−Ａ−Ｘ、ある
いはウロキナーゼへの修飾度の違いにより異なる
が、通常は約８〜９の範囲である。例えば平均分
子量5000のモノメチルエーテルポリエチレングリ
コール−４，６−ジクロロ−１，３，５−トリア
ジンの試薬濃度4.0mM、PH7.0で修飾した高分子
ウロキナーゼ（以下PEG−DCT−UKと略す）
のアミダーゼ活性における至適PHは、第１図に示
した如く8.2である。
また、同様に修飾した低分子ウロキナーゼ（以
下PEG−DCT−Ｌ−UKと略す）のアミダーゼ
活性における至適PHは、第２図に示した如く8.2
である。
本発明で得られるポリエチレングリコール誘導
体で修飾された新規ウロキナーゼ誘導体は、非修
飾ウロキナーゼに比較して物理的安定性が極めて
増大している。例えばウロキナーゼを臨床的に使
用する条件までリンゲル液または生理食塩水で希
釈し、室温下に放置した時の残存活性は第３図に
示した如くPEG−DCT−UKの105.31iu／mlリン
ゲル溶液および生理食塩水中では６時間後でも
各々、73.4％、79.4％であり、非修飾ウロキナー
ゼの76.1iu／mlのリンゲル溶液および生理食塩水
中では２時間後ですでに各々33.3％、26.3％とな
つておりPEG−DCT−UKの安定性は絶大であ
つた。更にPEG−DCT−Ｌ−UKの生理食塩水
溶液（200iu／ml）と非修飾低分子ウロキナーゼ
生理食塩水溶液（200iu／ml）の凍結・融解操作
を繰り返し、凍結・融解操作に対する安定性をみ
ると、第４図に示した如くPEG−DCT−Ｌ−
UKは非常に優れた安定性を示した。
また、ポリエチレングルコール誘導体で修飾さ
れた新規ウロキナーゼ誘導体は、非修飾ウロキナ
ーゼに比較して、血中でのウロキナーゼ活性の持
続時間が延長された。例えば、第５図、第６図お
よび第７図に示した如く、PEG−DCT−UKお
よび非修飾のウロキナーゼを正常家兎に各々
8000iu／Kg静脈注射にて投与し、投与前から投与
後４時間まで経時的に採血し、血中プラスミンイ
ンヒビター量および血中プラスミノーゲン量を測
定すると、PEG−DCT−UK投与群では、非修
飾ウロキナーゼ投与群に比較してプラスミンイン
ヒビターおよびプラスミノーゲンの線溶系因子に
極端な変化がみられ、持続時間も長かつた。これ
はPEG−DCT−UKの血中での持続時間の延長
を示している。すなわち、本発明のポリエチレン
グリコール誘導体で修飾されたウロキナーゼ誘導
体は、ウロキナーゼ活性を有しながらも、ウロキ
ナーゼのもつ物理的な不安定さ、短い血中半減期
等の重大なる欠点を改善した、工業適な分離・精
製過程においても、精剤化においても、臨床使用
においても極めて優れた線溶酵素を賦活化する酵
素である。
さらに、本発明の新規ウロキナーゼ誘導体は、
下記にように、血栓形成阻止作用も有することを
見い出した。まず、犬を用いて、麻酔下に後肢動
静脈間に、輸血用フイルター（テルフユージヨン
輸血セツト１型）にてシヤントを形成し、静脈側
に血流計（MF−26矩形波電磁血流計、日本光電
製）をセツトした。フイルター内に生理食塩水を
充填しておき、薬物投与後、血流を開始した。薬
物を投与しない場合は、血流開始４〜５分後には
フイルター内に血栓が形成さ、血流が停止した。
また、未修飾ウロキナーゼ20万単位を投与した場
合でも、血栓形成による血流停止までの時間は全
く延長されなかつた。ところが、本発明のPEG
−DCT−UKを投与した場合、約40分後でも血栓
は形成されず、血流は全く低下しなかつた。本発
明の新規ウロキナーゼ誘導体は、未修飾ウロキナ
ーゼにおける血栓溶解作用を保持し、その半減期
が延長されているだけでなく、血栓形成阻止作用
をも併せ持つていることがわかる。
本発明の新規ウロキナーゼ誘導体を医薬として
使用する場合は、動静脈血栓、冠動脈閉塞、心筋
梗塞、脳内梗塞、肺塞栓、腎炎および透析などの
体外循環時の血栓形成などの疾病治療ならびに予
防に使用されるが、投与方法としては静脈注射、
点滴、経口投与があげられる。現在市販のウロキ
ナーゼは、静脈注射用として安定化のために、ヒ
トアルブミンを添加して製剤としているが、本発
明の新規ウロキナーゼ誘導体は、アルブミンを添
加する必要は特にないが、他の公知の賦形剤を添
加することは何等差し支えない。
次に実施例をあげて、本発明を詳細に説明する
が、もとより本発明はこれにより何等制限される
ものではない。また、これら修飾方法は、ウロキ
ナーゼ分離・精製の任意の過程に導入できる。
実施例 １ モノメチルエーテルポリエチレングリコール−
４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン： ポリエチレングリコールモノメチルエーテル
（平均分子量5000）25.0ｇ（0.005モル）を乾燥ベ
ンゼン200mlに加温溶解し、冷却後、無水炭酸ナ
トリウム5.0ｇおよび塩化シアヌル27.5ｇ（0.015
モル）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応終了
後、濾過し、濾液に石油エーテル600mlを加え、
沈殿物を吸引濾過にて得、少量の石油エーテルで
洗浄した。乾燥ベンゼン−石油エーテルによる再
沈殿を３回繰り返して精製し、モノメチルエーテ
ルポリエチレングリコール−４，６−ジクロロ−
１，３，５−トリアジンの白色粉末を定量的に得
た。このものは、加水分解後、塩素イオンの定性
反応（AgNO3）を示した。同様に、平均分子量
550、700、2000および20000のポリエチレングリ
コールモノメチルエーテルと塩化シアヌルとを反
応させ、各平均分子量のモノメチルエーテルポリ
エチレングリコール−４，６−ジクロロ−１，
３，５−トリアジンを定量的に得た。
実施例 ２ モノメチルエーテルポリエチレングリコール−
４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン
（平均分子量10000、15000） ポリエチレングリコールモノメチルエーテル
（平均分子量10000）25.0ｇ（0.0025モル）を乾燥
ベンゼン200mlに、加温して溶解し、冷却後無水
炭酸ナトリウム25ｇおよび塩化シアヌル1.38ｇ
（0.0075モル）を加え、33℃にて一晩撹拌した。
反応終了後、不溶物を濾過し、濾液にｎ−ヘキサ
ンを約600ml加え、再沈殿を行なつた。沈殿物に
乾燥ベンゼン100mlを加え、加温して溶解し、ｎ
−ヘキサン500mlを加え再沈殿させた。この操作
を３回繰り返し、得られた沈殿物を50℃にて一晩
真空乾燥し、モノメチルエーテルポリエチレング
リコール−４，６−ジクロロ−１，３，５−トリ
アジン（平均分子量10000）の白色粉末を定量的
に得た。
同様に、平均分子量15000のポリエチレングリ
コールモノメチルエーテルと塩化シアヌルとを反
応させ、平均分子量15000のモノメチルエーテル
ポリエチレングリコール−４，６−ジクロロ−
１，３，５−トリアジンを定量的に得た。
実施例 ３ モノステアリルエーテルポリエチレングリコー
ル−４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジ
ン： ポリエチレングリコールモノステアリルアルコ
ール（平均分子量3200）16.0ｇ（0.005モル）を
乾燥ベンゼン200mlに溶解し、撹拌下に無水炭酸
ナトリウム5.0ｇおよび塩化シアヌル2.75ｇ
（0.015モル）を加え、室温にて一晩撹拌した。反
応終了後、不溶物を濾過し、濾液にｎ−ヘキサン
約600mlを加え、再沈殿を行なつた。沈殿物に乾
燥ベンゼン100mlを加えて溶解し、ｎ−ヘキサン
500mlを加え、再沈殿させた。この操作を３回繰
り返し、モノステアリルエーテルポリエチレング
リコール−４，６−ジクロロ−１，３，５−トリ
アジン（平均分子量3200）の白色粉末を定量的に
得た。
実施例 ４ ポリエチレングリコール−４−クロロ−６−ヒ
ドロキシ−１，３，５−トリアジン： ポリエチレングリコール（平均分子量6000）
33.6ｇを乾燥ベンゼン150mlに加温溶解した。冷
却後、無水炭酸ナトリウム1.6ｇおよび塩化シア
ヌル0.74ｇを添加し、室温にて一晩撹拌した。次
いで、水1.0mlを添加し、室温にて６時間、さら
に40℃で一晩撹拌した。不溶物を遠心分慮離
（2000rpm、10分）により除去し、上澄みを減圧
下留去した。残渣を乾燥ベンゼンに加温溶解後、
溶媒を留去した。この操作を更に２回くり返し、
残渣を減圧乾燥して、ポリエチレングリコール−
４−クロロ−６−ヒドロキシ−１，３，５−トリ
アジン（平均分子量6000）を得た。
同様に、平均分子量1000、4000のポリエチレン
グリコール、塩化シアヌル、水を反応させて、各
平均分子量1000、4000のポリエチレングリコール
−４−クロロ−ヒドロキシ−１，３，５−トリア
ジンを定量的に得た。
実施例 ５ モノメチルエーテルポリエチレングリコールメ
トキシカルボヒドラジド： ポリエチレングリコールモノメチルエーテル
（平均分子量5000）13.5ｇ（0.0027モル）を窒素
ガス気流下、無水テトラヒドロフラン400mlに溶
解した。少量のジフエニル酢酸を指示薬として加
え、氷冷下ｎ−ブチルリチウムを反応液が黄色に
なるまで滴下した。クロロ酢酸エチルエステル５
ml（0.047モル）を室温にて滴下し、一晩撹拌し
た。更に１時間加熱還流した。反応終了後、溶媒
を減圧留去し、残渣を含水アセトン200mlに溶解
し、活性炭処理した。濃縮後ベンゼンを加え、一
度共沸により水を除去し、残渣をベンゼン−ｎ−
ヘキサンから再沈殿させ、黄色粉末を得た。得ら
れた粉末をメタノール150mlに溶解し、抱水ヒド
ラジン15mlを加え、一晩加熱還流した。溶媒を減
圧留去後、水150mlを加え過剰のヒドラジンを共
沸により除去した。残渣中に含まれる水をベンゼ
ンとの共沸により除去し、再びベンゼンンに溶解
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残渣を温ベンゼンに溶解し、活性炭処理後、
濃縮した。ベンゼン−ｎ−ヘキサンより再沈殿を
２回行ない、更に活性炭処理とシリカゲル処理を
行ない、再度ベンゼン−ｎ−ヘキサンより再沈殿
させてモノメチルエーテルポリエチレングリコー
ルメトキシカルボヒドラジドの白色粉末を得た。
同様にして、平均分子量550、700、2000および
20000のポリエチレングリコールモノメチルエー
テルを原料として各々のヒドラジドが得られた。
実施例 ６ モノメチルエーテルポリエチレングリコール−
４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン修
飾ウロキナーゼ（PEG−DCT−UK）： ウロキナーゼ（分子量54000、66300iu／ml）液
0.61mlに氷冷下0.1Mリン酸バツフアー（PH＝7.0）
2.0mlを加え、更に試薬濃度が4mMとなるよう
に、平均分子量5000のモノメチルエーテルポリエ
チレングリコール−４，６−ジクロロ−１，３，
５−トリアジンを加え、氷冷下３時間反応させ
た。反応終了後、反応液を透析チユーブに移して
過剰の試薬を除去した。透析は氷冷下、0.1Mリ
ン酸バツフアー（PH＝7.2）で３時間、更に生理
食塩水にて１時間透析し、内容物を４mlにメスア
ツプし、−80℃にて凍結保存した。得られたモノ
メチルエーテルポリエチレングリコール−４，６
−ジクロロ−１，３，５−トリアジン修飾ウロキ
ナーゼ（PEG−DCT−UK）は、フイブリン平
板法によるウロキナーゼ活性測定で4550iu／mlで
あつた。従つて総活性は18200iuであり、原料ウ
ロキナーゼが40443iuであるので、55％の活性低
下が認められた。
上記方法に従い、平均分子量5000のモノメチル
エーテルポリエチレングリコール−４，６−ジク
ロロ−１，３，５−トリアジンにかえて、各々平
均分子量550、700および2000のモノメチルエーテ
ルポリエチレングリコール−４，６−ジクロロ−
１，３，５トリアジンを用いれば、同様にフイブ
リン平板法によるウロキナーゼ活性値が、各々
9800iu／ml、10000iu／ml、6500iu／mlの修飾ウ
ロキナーゼが得られた。
実施例 ７ モノメチルエーテルポリエチレングリコール−
４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン修
飾低分子ウロキナーゼ（PEG−DCT−Ｌ−
UK）： 低分子ウロキナーゼ（分子量33000、
567828iu／ml）液0.2mlに氷冷下、0.1Mリン酸バ
ツフアー（PH＝7.0）4.7mlを加え、更に試薬濃度
が4mMとなるように、平均分子量5000のモノメ
チルエーテルポリエチレングリコール−４，６−
ジクロロ−１，３，５−トリアジンを加え、氷冷
下３時間反応させた。反応終了後、反応液を透析
チユーブに移して過剰の試薬を除去した。透析は
氷冷下0.1Mリン酸バツフアー（PH＝7.2）で３時
間、更に生理食塩水にて１時間透析した。透析
後、内容物を８mlにメスアツプし、−80℃にて凍
結保存した。得られたモノメチルエーテルポリエ
チレングリコール−４，６−ジクロロ−１，３，
５−トリアジン修飾低分子ウロキナーゼ（PEG
−DCT−Ｌ−UK）はフイブリン平板法によるウ
ロキナーゼ活性測定で10300iu／mlであつた。従
つて総活性は82400iuであり、原料ウロキナーゼ
が113566iuであるので27.4％の活性低下が認めら
れた。
実施例 ８ モノメチルエーテルポリエチレングリコール−
４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン修
飾ウロキナーゼ： 実施例６と同様の方法で、モノメチルエーテル
ポリエチレングリコール−４，６−ジクロロ−
１，３，５−トリアジンの試薬濃度を0.4mMに
かえることにより、実施例６とは修飾度の異なる
平均分子量550、700、2000および50000のモノメ
チルエーテルポリエチレングリコール−４，６−
ジクロロ−１，３，５−トリアジン修飾ウロキナ
ーゼを得た。そのウロキナーゼ活性はフイブリン
平板法による検定で各々8670、8900、6770および
8670iu／mlを示した。
実施例 ９ モノメチルエーテルポリエチレンカルボメチル
アジド修飾ウロキナーゼ： (1) 実施例５で製造した平均分子量5000のモノメ
チルエーテルポリエチレングリコールメトキシ
カルボヒドラジド200mgに氷冷下、1N塩酸２ml
を加え、更に0.008N亜硝酸ナトリウムを１ml
加え室温下20分間撹拌し、次いで1N水酸化ナ
トリウム２mlを加えて得られたモノメチルエー
テルポリエチレングリコールカルボメチルアジ
ドの溶液を０℃で保存する。
(2) ウロキナーゼ（分子量33000、45600iu／ml）
液１mlに、0.1Mリン酸バツフアー（PH＝8.0）
3565mlを加えた。次いで(1)で調製したモノメチ
ルエーテルポリエチレングリコールカルボメチ
ルアジドの溶液0.435mlを加え、室温下２時間
反応させた。反応液を透析チユーブに移し、氷
冷下にて４時間0.1Mリン酸バツフアー（PH＝
7.2）で透析し、内溶液を８mlにメスアツプし、
−80℃で凍結保存した。得られたモノメチルエ
ーテルポリエチレングリコールカルボメチルア
ジド修飾ウロキナーゼはフイブリン平板法によ
る活性測定で7300iu／mlであつた。従つて、総
活性は58400iuであり、非修飾ウロキナーゼに
対して、28％の活性増強が認められた。
実施例 10 モノメチルエーテルポリエチレングリコール−
４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン修
飾ウロキナーゼ： ウロキナーゼ（分子量54000、101167iu／ml）
液0.61mlに氷冷下0.1Mリン酸バツフアー（PH＝
7.0）2.0mlを加え、更に試薬濃度が0.1mMとなる
ように、平均分子量10000のモノメチルエーテル
ポリエチレングリコール−４，６−ジクロロ−
１，３，５−トリアジンを加え、氷冷下３時間反
応させた。反応終了後、反応液を透析チユーブに
移して過剰の試薬を除去した。透析は氷冷下、
0.035v／v5エチルアミン添加0.1Mリン酸バツフ
アー（PH8.0）で３時間、さらに0.1Mリン酸バツ
フアー（PH7.2）で２時間行なつた。内容物に
3w／ｖ％牛血清アルブミン0.1mlを加え、さらに
0.1Mリン酸バツフアー（PH7.0）で4.0mlにメスア
ツプし、−80℃で凍結保存した。得られた平均分
子量10000のモノメチルエーテルポリエチレング
リコール−４，６−ジクロロ−−１，３，５−ト
リアジン修飾ウロキナーゼはフイブリン平板法に
よるウロキナーゼ活性測定で、10028iu／mlであ
つた。従つて、総活性は40112iuであり、活性低
下は35％であつた。
同様に平均分子量10000のモノメチルエーテル
ポリエチレングリコール−４，６−ジクロロ−
１，３，５−トリアジンの濃度を0.4mM、
1.0mMと変え、反応させて得られた修飾ウロキ
ナーゼの活性はそれぞれ8794iu／ml、6634iu／ml
であつた。
また、平均分子量15000のモノメチルエーテル
ポリエチレングリコール−４，６−ジクロロ−
１，３，５−トリアジンとウロキナーゼとを同様
にして反応させて、平均分子量15000のモノメチ
ルエーテルポリエチレングリコール−４，６−ジ
クロロ−１，３，５−トリアジン修飾ウロキナー
ゼを得た。試薬濃度0.1mM、0.4mM、1.0mMで
反応させた場合の修飾ウロキナーゼの活性はそれ
ぞれ11388iu／ml、8580iu／ml、7176iu／mlであ
つた。
実施例 11 モノステアリルエーテルポリエチレングリコー
ル−４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジ
ン修飾ウロキナーゼ： ウロキナーゼ（分子量54000、101167iu／ml）
液0.2mlに氷冷下0.1Mリン酸バツフアー（PH＝
7.0）0.66mlを加え、更に試薬濃度が2mMとなる
ように平均分子量3200のモノステアリルエーテル
ポリエチレングリコール−４，６−ジクロロ−
１，３，５−トリアジンを加え、氷冷下で３時間
反応させた。反応終了後、反応液を透析チユーブ
に移して過剰の試薬を除去した。透析は氷冷下、
0.1Mリン酸バツフアー（PH＝7.2）で４時間行な
つた。内容物に30％牛血清アルブミン水溶液0.1
mlを加え、さらに0.1Mリン酸バツフアー（PH＝
7.0）で4.0mlにメスアツプし、−80℃で凍結保存
した。得られた平均分子量3200のモノステアリル
エーテルポリエチレングリコール−４，６−ジク
ロロ−１，３，５−トリアジン修飾ウロキナーゼ
はフイブリン平板法によるウロキナーゼ活性測定
で、2826iu／mlであつた。従つて、総活性は
11304iuであるので、活性は原料ウロキナーゼに
対して55.9％である。
同様にモノステアリルエーテルポリエチレング
リコール−４，６−ジクロロ−１，３，５−トリ
アジンの濃度を4mM、6mM、8mMと変えて、
反応させた修飾ウロキナーゼの活性はそれぞれ
2351iu／ml、1430iu／ml、1059iu／mlであつた。
実施例 12 ポリエチレングリコール−４−クロロ−６−ヒ
ドロキシ−１，３，５−トリアジン修飾ウロキ
ナーゼ： ウロキナーゼ（分子量54000、45600iu／ml）液
１mlに氷冷下0.05Mホウ酸バツフアー（PH＝9.2）
4.0mlを加え、更に平均分子量6000のポリエチレ
ングリコール−４−クロロ−６−ヒドロキシ−
１，３，５−トリアジンを加え、氷冷下３時間反
応させた。反応終了後、反応液を透析チユーブに
移して過剰の試薬を除去した。透析は氷冷下、
0.05Mホウ酸バツフアー（PH＝9.2）で１時間、
さらに0.1mMリン酸バツフアー（PH＝7.2）で３
時間行なつた。内容物を0.1Mリン酸バツフアー
（PH＝7.2）で80mlにメスアツプし、−80℃で凍結
保存した。得られた平均分子量6000のポリエチレ
ングリコール−４−クロロ−６−ヒドロキシ−
１，３，５−トリアジン修飾ウロキナーゼの活性
は、フイブリン平板法による活性測定で460iu／
mlであつた。
同様にして、平均分子量4000、1000のポリエチ
レングリコール−４−クロロ−６−ヒドロキシ−
１，３，５−トリアジン修飾ウロキナーゼも得ら
れた。
実施例 13 修飾ウロキナーゼのアミダーゼ活性における至
適PH： 実施例６にて得られたPEG−DCT−UKまた
は非修飾ウロキナーゼを0.1％ヒトアルブミン−
生理食塩水に希釈し、各々167iu／mlの液をつく
り、この液0.3mlに各PHの50mMトリス塩酸バツ
フアー1.0mlを加え、更に合成基質Ｓ−2444（Pro
−Glu−Gly−Arg−ｐ−ニトロアニリド：Kabi
社製）を加え、37℃で10分間インキユベーシヨン
し、30％酢酸を加えて反応をとめ、吸光度
（405nm）を測定した。その結果、合成基質Ｓ−
2444のアミダーゼ活性におけるPEG−DCT−
UKの至適PHは8.2、非修飾ウロキナーゼではPH＝
8.5であつた。その結果を第１図に示す。同様に
実施例７にて得られたPEG−DCT−Ｌ−UKと
非修飾低分子ウロキナーゼのアミダーゼ活性にお
ける至適PHを調べたところ各々PH＝8.2、PH＝8.4
であつた。その結果を第２図に示す。
実施例 14 修飾ウロキナーゼの室温安定性試験： 実施例６にて得られたPEG−DCT−UKをリ
ンゲル液又は生理食塩水にて希釈し、105.3iu／
ml溶液とする。コントロールとして非修飾ウロキ
ナーゼをリンゲル液または生理食塩水にて希釈
し、76.1iu／ml溶液とする。両者の希釈液を各々
3.5mlずつ取り、室温下（27℃）６時間放置し、
残存ウロキナーゼ活性を経時的にフイリブリン平
板法で測定した。本発明の修飾ウロキナーゼは非
修飾ウロキナーゼに比較して失活の程度が小さか
つた。結果は第３図に示す。
実施例 15 修飾ウロキナーゼの凍結融解操作に対する安定
性： 実施例７にて得られたPEG−DCT−Ｌ−UK
を生理食塩水にて希釈し、200iu／mlの溶液とす
る。コントロールとして非修飾低分子ウロキナー
ゼを生理食塩水にて希釈し、200iu／ml溶液とす
る。両者の希釈液を０、２、４および６回、−80
℃に凍結、室温融解し、残存ウロキナーゼ活性を
合成基質Ｓ−2444（Kabi社）を用いて測定した。
本発明の修飾ウロキナーゼは非修飾低分子ウロキ
ナーゼに比較して失活の程度が非常に小さかつ
た。結果は第４図に示す。
実施例 16 体重2.6〜3.1Kgの雄性正常家兎（日本白色種）
８匹を２群に分け、１群にPEG−DCT−
UK8000iu／Kg、もう１群に非修飾ウロキナーゼ
8000iu／Kgを耳静脈より投与し、投与前、投与後
１時間、２時間および４時間目に耳静脈より採血
し血漿を分散した。18日間休薬後、前記２群を交
差して同様の実験を行ない血漿を分離した。得ら
れた血漿の一部を取り、リジンセフアロースを用
いたアフイニテイクロマグラフイーに付し、プラ
スミンインヒビター分画（F1分画）とプラスミ
ンおよびプラスミノーゲン分画（F3分画）を得、
F1分画中のプラスミンインヒビター量をF1分画
にプラスミンを添加し、インヒビターにより阻害
を受けない残存プラスミン量を合成基質Ｓ−2251
（Kabi社）を用いて測定する事により、経時的変
化を測定した。PEG−DCT−UK投与群では明
らかな減少と緩徐の回復を示したが、非修飾ウロ
キナーゼ投与群ではプラスミンインヒビター量の
減少はわずかであり、経時的変化も明確でなかつ
た。結果は第５図に示す。
また、F3分画中のプラスノーゲン量をF3分画
にウロキナーゼを加えてプラスミンを発生させ、
そのプラスミン発生量を合成基質Ｓ−2251（Kabi
社）で測定する事により求めた。PEG−DCT−
UK投与群ではプラスミノーゲン量が投与２時間
後で50％にまで減少し、以後徐々に回復傾向にあ
つたが非修飾ウロキナーゼ投与群では、投与１時
間後で約65％までの減少にとどまり、投与２時間
後では回復し始めた。結果は第６図に示す。
また、血漿の一部をとりPH＝5.2に酸処理して、
血漿中のインヒビターを失活させたのち、中和
し、この酸処理血漿中のプラスミノーゲン量を、
酸処理血漿にウロキナーゼを添加してプラスミン
を発生させ、その発生プラスミン量を合成基質Ｓ
−2251（Kabi社）を用いて測定したPEG−DCT
−UK投与群ではプラスミノーゲン量が投与後２
時間で約70％まで減少し、以後徐々に回復傾向に
あつたが、非修飾ウロキナーゼ投与群では投与後
１時間で、約84％まで減少したにとどまり以後は
回復した。結果は第６図に示す。
【図面の簡単な説明】
第１図はPEG−DCT−UKおよび非修飾ウロ
キナーゼのアミダーゼ活性における至適PHを示
す。 〇−〇：PEG−DCT−UK、●−●：非修飾
ウロキナーゼ（分子量54000） 第２図はPEG−DCT−Ｌ−UKおよび非修飾
低分子ウロキナーゼのアミダーゼ活性における至
適PHを示す。 〇−〇：PEG−DCT−Ｌ−UK、●−●：非
修飾低分子ウロキナーゼ（分子量33000） 第３図はPEG−DCT−UKおよび非修飾ウロ
キナーゼの生理食塩水またはリンゲル液中での室
温安定性示す。 〇−〇：PEG−DCT−UK（生理食塩水中） 〇…〇：PEG−DCT−UK（リンゲル液中） ●−●：非修飾ウロキナーゼ（分子量54000、生
理食塩水中） ●…●：非修飾ウロキナーゼ（分子量54000、リ
ンゲル液中） 第４図はPEG−DCT−Ｌ−UKおよび非修飾
低分子ウロキナーゼの凍結融解操作対する安定性
を示す。 〇−〇：PEG−DCT−Ｌ−UK、●−●：非
修飾低分子ウロキナーゼ（分子量33000） 第５図はPEG−DCT−Ｌ−UK投与群および
非修飾ウロキナーゼ投与群正常家兎血漿F1分画
中のプラスミンインヒビター量の経時的変動を示
す。 ○〇−〇：PEG−DCT−UK投与群、●−
●：非修飾ウロキナーゼ（分子量54000）投与群 第６図はPEG−DCT−UK投与群および非修
飾ウロキナーゼ投与群正常家兎血漿F3分画中の
プラスミノーゲン量の経時的変動を示す。 〇−〇：PEG−DCT−UK投与群 ●−●：非修飾ウロキナーゼ（分子量54000）投
与群 第７図はPEG−DCT−UK投与群および非修
飾ウロキナーゼ投与群正常家兎血漿中のプラスミ
ノーゲン量の経時的変動を示す。 〇−〇：PEG−DCT−UK投与群、●−●：
非修飾ウロキナーゼ（分子量54000）投与群。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 非免疫性ウロキナーゼのリジン残基およびＮ
    −末端アミノ基に一般式 RO−CH2−（CH2OCH2）oCH2O−Ａ− （式中、Ｒは水素原子、アルキル基またはアルカ
    ノイル基を、ｎは０〜500の整数を、そしてＡは
    アミノ基と結合することのできる活性基残基を示
    す）で表わされる基が結合してなる非免疫性のウ
    ロキナーゼ誘導体。 ２ Ａが環上にハロゲン原子または水酸基を有す
    るトリアジン環、あるいはカルボニルメチル基で
    ある特許請求の範囲第１項記載のウロキナーゼ誘
    導体。 ３ Ａが環上にハロゲン原子または水酸基を有す
    るトリアジン環である特許請求の範囲第１項記載
    のウロキナーゼ誘導体。 ４ Ｒがメチル基である特許請求の範囲第１項〜
    第３項のいずれかの項記載のウロキナーゼ誘導
    体。 ５ ｎが50〜200の整数である特許請求の範囲第
    １項〜第４項のいずれかの項記載のウロキナーゼ
    誘導体。 ６ 一般式 RO−CH2−（CH2OCH2）oCH2O−Ａ−Ｘ （式中、Ｒは水素原子、アルキル基またはアルカ
    ノイル基を、ｎは０〜500の整数を、Ａはアミノ
    基と結合することのできる活性基残基を、そして
    Ｘはハロゲン原子またはアジド基を示す） で表わされるポリエチレングリコール誘導体と非
    免疫性ウロキナーゼとを反応させることを特徴と
    する、ウロキナーゼのリジン残基およびＮ−末端
    アミノ基に一般式 RO−CH2−（CH2OCH2）oCH2O−Ａ− （式中、ｎ、Ａおよびｎは前記と同じ） で表される基が結合してなる非免疫性のウロキナ
    ーゼ誘導体の製造法。 ７ Ａが環上にハロゲン原子または水酸基を有す
    るトリアジン環、あるいはカルボニルメチル基で
    ある特許請求の範囲第６項記載のウロキナーゼ誘
    導体の製造法。 ８ Ａが環上にハロゲン原子または水酸基を有す
    るトリアジン環である特許請求の範囲第６項記載
    のウロキナーゼ誘導体の製造法。 ９ Ｒがメチル基である特許請求の範囲第６項〜
    ８項のいずれかの項記載の新規ウロキナーゼ誘導
    体の製造法。 １０ ｎが50〜200の整数である特許請求の範囲
    第６項〜第９項のいずれかの項記載のウロキナー
    ゼ誘導体の製造法。 １１ 非免疫性ウロキナーゼのリジン残基および
    Ｎ−末端アミノ基に一般式 RO−CH2−（CH2OCH2）oCH2O−Ａ− （式中、Ｒは水素原子、アルキル基またはアルカ
    ノイル基を、ｎは０〜500の整数を、そしてＡは
    アミノ基と結合することのできる活性基残基を示
    す）で表される基が結合してなる非免疫性のウロ
    キナーゼ誘導体を含有することを特徴とする血栓
    溶解剤。
JP56172908A 1981-10-30 1981-10-30 新規ウロキナ−ゼ誘導体およびその製造法ならびにそれを含有する血栓溶解剤 Granted JPS5896026A (ja)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP56172908A JPS5896026A (ja) 1981-10-30 1981-10-30 新規ウロキナ−ゼ誘導体およびその製造法ならびにそれを含有する血栓溶解剤
ES516680A ES516680A0 (es) 1981-10-30 1982-10-20 Nuevos derivados de activadores plasminogenos
BR8206347A BR8206347A (pt) 1981-10-30 1982-10-27 Processo para produzir derivados ativadores de plasminogenio
US06/437,009 US4495285A (en) 1981-10-30 1982-10-27 Plasminogen activator derivatives
CH6304/82A CH658669A5 (fr) 1981-10-30 1982-10-28 Derives d'activateurs du plasminogene.
DE19823240174 DE3240174A1 (de) 1981-10-30 1982-10-29 Neue plasminogen-aktivatorderivate
FR8218223A FR2515684B1 (fr) 1981-10-30 1982-10-29 Nouveau derive d'un activateur de plasminogene non immunogene d'origine humaine
GB08230987A GB2110219B (en) 1981-10-30 1982-10-29 Plasminogen activator derivatives
IT68274/82A IT1191221B (it) 1981-10-30 1982-10-29 Derivati di attivatori di plasminogeno procedimento per la loro preparazione ed agente trombolitico comprendente tali derivati
SE8206173A SE457800B (sv) 1981-10-30 1982-10-29 Plasminogenaktivatorderivat
CA000414556A CA1203764A (en) 1981-10-30 1982-10-29 Plasminogen activator derivatives
US06/546,590 US4640835A (en) 1981-10-30 1983-10-28 Plasminogen activator derivatives
CA000443230A CA1217718A (en) 1981-10-30 1983-12-14 Plasminogen activator derivatives

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP56172908A JPS5896026A (ja) 1981-10-30 1981-10-30 新規ウロキナ−ゼ誘導体およびその製造法ならびにそれを含有する血栓溶解剤
CA000443230A CA1217718A (en) 1981-10-30 1983-12-14 Plasminogen activator derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5896026A JPS5896026A (ja) 1983-06-07
JPH0525470B2 true JPH0525470B2 (ja) 1993-04-13

Family

ID=25670236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP56172908A Granted JPS5896026A (ja) 1981-10-30 1981-10-30 新規ウロキナ−ゼ誘導体およびその製造法ならびにそれを含有する血栓溶解剤

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4495285A (ja)
JP (1) JPS5896026A (ja)
BR (1) BR8206347A (ja)
CA (1) CA1203764A (ja)
CH (1) CH658669A5 (ja)
DE (1) DE3240174A1 (ja)
FR (1) FR2515684B1 (ja)
GB (1) GB2110219B (ja)
SE (1) SE457800B (ja)

Families Citing this family (198)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3380726D1 (en) * 1982-06-24 1989-11-23 Japan Chem Res Long-acting composition
JPS59196824A (ja) * 1983-04-21 1984-11-08 Kowa Co 吸着防止剤
JPS60176586A (ja) * 1984-02-21 1985-09-10 Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk 新規な修飾ウロキナ−ゼ、その製法並びにこれを含有する血栓溶解剤
GB8430252D0 (en) * 1984-11-30 1985-01-09 Beecham Group Plc Compounds
US4732863A (en) * 1984-12-31 1988-03-22 University Of New Mexico PEG-modified antibody with reduced affinity for cell surface Fc receptors
JPS61176532A (ja) * 1985-01-30 1986-08-08 Green Cross Corp:The プラスミノ−ゲンアクチベ−タ−前駆体の安定化方法
US4766106A (en) * 1985-06-26 1988-08-23 Cetus Corporation Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation
US4844897A (en) * 1985-09-13 1989-07-04 Hiroshi Maeda Anti-tumor protease preparations
JP2514950B2 (ja) * 1986-03-10 1996-07-10 エフ・ホフマン―ラ ロシユ アーゲー 化学修飾蛋白質，その製造法および中間体
US4791192A (en) * 1986-06-26 1988-12-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified protein with polyethyleneglycol
AU611932B2 (en) * 1987-08-21 1991-06-27 Wellcome Foundation Limited, The Novel complex
US5565519A (en) * 1988-11-21 1996-10-15 Collagen Corporation Clear, chemically modified collagen-synthetic polymer conjugates for ophthalmic applications
US5306500A (en) * 1988-11-21 1994-04-26 Collagen Corporation Method of augmenting tissue with collagen-polymer conjugates
US5510418A (en) * 1988-11-21 1996-04-23 Collagen Corporation Glycosaminoglycan-synthetic polymer conjugates
US5162430A (en) * 1988-11-21 1992-11-10 Collagen Corporation Collagen-polymer conjugates
US5166322A (en) * 1989-04-21 1992-11-24 Genetics Institute Cysteine added variants of interleukin-3 and chemical modifications thereof
US6586222B1 (en) 1989-08-16 2003-07-01 Chiron Corporation Recombinant PR-3 and compositions thereof
US5843693A (en) * 1989-08-16 1998-12-01 Chiron Corporation Assay method for screening for inhibitors of proTNF conversion
US5998378A (en) * 1989-08-16 1999-12-07 Chiron Corporation Compositions for the inhibition of TNF hormone formation and uses thereof
IT1260468B (it) * 1992-01-29 1996-04-09 Metodo per mantenere l'attivita' di enzimi proteolitici modificati con polietilenglicole
US20030171292A1 (en) * 1992-06-01 2003-09-11 Creasey Abla A. Method for using lipoprotein associated coagulation inhibitor to treat sepsis
US6063764A (en) * 1992-06-01 2000-05-16 Washington University & Chiron Corp. Method for using lipoprotein associated coagulation inhibitor to treat sepsis
AU677789B2 (en) * 1992-07-02 1997-05-08 Collagen Corporation Biocompatible polymer conjugates
WO1994009138A1 (en) * 1992-10-20 1994-04-28 Cetus Oncology Corporation Interleukin-6 receptor antagonists
WO1995024501A1 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Cetus Oncology Corporation Compositions for the inhibition of tnf formation and uses thereof
US6458889B1 (en) 1995-12-18 2002-10-01 Cohesion Technologies, Inc. Compositions and systems for forming crosslinked biomaterials and associated methods of preparation and use
WO1997022371A1 (en) * 1995-12-18 1997-06-26 Collagen Corporation Crosslinked polymer compositions and methods for their use
US6833408B2 (en) * 1995-12-18 2004-12-21 Cohesion Technologies, Inc. Methods for tissue repair using adhesive materials
US7883693B2 (en) * 1995-12-18 2011-02-08 Angiodevice International Gmbh Compositions and systems for forming crosslinked biomaterials and methods of preparation of use
ATE283925T1 (de) * 1996-07-23 2004-12-15 Tanox Pharma B V Induzierung von t zell toleranz unter verwendung eines löslichen moleküls, dass gleichzeitig zwei kostimulierungswege blockieren kann
US7118743B2 (en) 1998-11-17 2006-10-10 Tanox, Inc. Bispecific molecules cross-linking ITIM and ITAM for therapy
WO2000029431A1 (en) * 1998-11-17 2000-05-25 Tanox, Inc. Bispecific molecules cross-linking itim and itam for therapy
EP2896631A1 (en) 2000-10-10 2015-07-22 Genentech, Inc. Inhibition of complement C5 activation for the treatment and prevention of delayed xenograft or acute vascular rejection
AU2002217981A1 (en) * 2000-11-30 2002-06-11 Cornerstone Pharmaceuticals, Inc. Water-soluble polymer conjugates of triazine derivatives
US7829084B2 (en) 2001-01-17 2010-11-09 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding constructs and methods for use thereof
EP3372243A1 (en) 2001-08-17 2018-09-12 Genentech, Inc. Complement pathway inhibitors binding to c5 and c5a without preventing formation of c5b
US7320789B2 (en) 2001-09-26 2008-01-22 Wyeth Antibody inhibitors of GDF-8 and uses thereof
EA200400548A1 (ru) * 2001-10-15 2005-06-30 Чирон Корпорейшн Лечение тяжёлой пневмонии путём введения ингибитора пути тканевого фактора (tfpi)
BR0307871A (pt) 2002-02-21 2005-04-12 Wyeth Corp Proteìnas contendo domìnio de folistatina
AU2003303513A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-29 Angiotech International Ag Tissue reactive compounds and compositions and uses thereof
AU2003300076C1 (en) 2002-12-30 2010-03-04 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
NZ542306A (en) * 2003-03-14 2008-04-30 Wyeth Corp Antibodies against human IL-21 receptor and uses therefor
PL1680141T3 (pl) 2003-11-04 2011-04-29 Novartis Vaccines & Diagnostics Inc Sposoby leczenia guzów litych wykazujących ekspresję antygenu powierzchniowego CD40
KR101128777B1 (ko) 2003-11-04 2012-04-13 조마 테크놀로지 리미티드 다발성 골수종을 치료하기 위한 길항제 항-ｃｄ４０단클론성 항체의 용도
WO2005044307A2 (en) 2003-11-04 2005-05-19 Chiron Corporation Methods of therapy for b cell-related cancers
SI1682177T1 (sl) 2003-11-04 2010-12-31 Novartis Vaccines & Diagnostic Uporaba antagonističnih anti-CD40 protiteles za zdravljenje kronične limfocitne levkemije
ATE447412T1 (de) 2003-11-04 2009-11-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Antagonist-anti-cd40-monoklonale antikörper und anwendungsverfahren
SI2311873T1 (sl) 2004-01-07 2018-12-31 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. M-CSF-specifična monoklonska protitelesa in njihova uporaba
US20050169970A1 (en) * 2004-02-02 2005-08-04 Unilever Bestfoods, North America Food composition with fibers
EP1729791A2 (en) * 2004-03-17 2006-12-13 Chiron Corporation Treatment of severe community-acquired pneumonia by admistration of tissue factor pathway inhibitor (tfpi)
CN104174071A (zh) 2004-04-28 2014-12-03 安希奥设备国际有限责任公司 用于形成交联生物材料的组合物和系统及关联的制备方法与用途
EP1796602A4 (en) 2004-09-17 2016-10-19 Angiotech Pharm Inc MULTIFUNCTIONAL COMPOUNDS FOR PRODUCING NETWORKED BIOMATERIALS AND MANUFACTURING AND USE METHOD THEREFOR
DE602005022928D1 (de) 2004-11-30 2010-09-23 Abgenix Inc Antikörper gegen gpnmb und ihre verwendungen
US7906625B2 (en) * 2005-01-24 2011-03-15 Amgen Inc. Humanized anti-amyloid antibody
JP5225069B2 (ja) 2005-03-23 2013-07-03 ゲンマブ エー／エス 多発性骨髄腫の治療のためのｃｄ３８に対する抗体
US20060269556A1 (en) * 2005-04-18 2006-11-30 Karl Nocka Mast cell activation using siglec 6 antibodies
WO2007009469A2 (en) * 2005-07-21 2007-01-25 Genmab A/S Potency assays for antibody drug substance binding to an fc receptor
JP5457671B2 (ja) * 2005-07-28 2014-04-02 ノバルティス アーゲー Ｍ−ｃｓｆ特異的モノクローナル抗体およびその使用
EP2277916A3 (en) * 2005-07-28 2011-04-27 Novartis AG Use of antibody to M-CSF
US9181344B2 (en) 2005-12-15 2015-11-10 Genmab A/S Use of effector-function-deficient antibodies for treatment of auto-immune diseases
TWI417301B (zh) 2006-02-21 2013-12-01 Wyeth Corp 對抗人類介白素-２２（ｉｌ-２２）之抗體及其用途
TW200744634A (en) 2006-02-21 2007-12-16 Wyeth Corp Methods of using antibodies against human IL-22
JP2009529915A (ja) 2006-03-20 2009-08-27 ゾーマ テクノロジー リミテッド ガストリン物質に対して特異的なヒト抗体および方法
TW200813231A (en) 2006-04-13 2008-03-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Methods of treating, diagnosing or detecting cancer
TWI395754B (zh) 2006-04-24 2013-05-11 Amgen Inc 人類化之ｃ-ｋｉｔ抗體
MX2008015830A (es) 2006-06-30 2009-01-09 Novo Nordisk As Anticuerpos anti-nkg2a y usos de los mismos.
CA2659820A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-14 Novartis Ag Ephb3-specific antibody and uses thereof
AR064801A1 (es) 2006-08-18 2009-04-29 Xoma Technology Ltd Anticuerpo especifico prlr (receptor de prolactina) y sus usos
WO2008070780A1 (en) 2006-12-07 2008-06-12 Novartis Ag Antagonist antibodies against ephb3
GB0700133D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Humabs Llc Human cytomegalovirus neutralising antibodies and use thereof
TW201307390A (zh) * 2007-02-02 2013-02-16 Amgen Inc 海帕西啶（ｈｅｐｃｉｄｉｎ）、海帕西啶拮抗劑及使用方法
EP2474556A3 (en) 2007-03-14 2012-10-17 Novartis AG APCDD1 inhibitors for treating, diagnosing or detecting cancer
AU2008337517B2 (en) 2007-12-14 2014-06-26 Novo Nordisk A/S Antibodies against human NKG2D and uses thereof
EP2235058A2 (en) 2007-12-21 2010-10-06 Amgen, Inc Anti-amyloid antibodies and uses thereof
KR20100110864A (ko) 2008-01-24 2010-10-13 노보 노르디스크 에이/에스 인간화된 항-인간 ｎｋｇ2ａ 모노클로날 항체
WO2009094551A1 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Amgen Inc. Ferroportin antibodies and methods of use
US9315577B2 (en) 2008-05-01 2016-04-19 Amgen Inc. Anti-hepcidin antibodies and methods of use
US7833530B2 (en) 2008-05-15 2010-11-16 Selexys Pharmaceuticals Corporation Methods of inhibiting the PSGL-1-mediated adhesion and chemokine-mediated migration with PSGL-1-specific antibodies
DK2352759T3 (en) 2008-07-16 2017-12-18 Inst Res Biomedicine ANTIBODIES THAT NEUTRALIZE HUMAN CYTOMEGALOVIRUS AND USE THEREOF
AU2008359583B2 (en) 2008-07-16 2012-04-05 Institute For Research In Biomedicine Human cytomegalovirus neutralising antibodies and use thereof
CA2731686C (en) * 2008-07-25 2020-04-07 Institute For Research In Biomedicine Neutralizing anti-influenza a virus antibodies and uses thereof
US8871207B2 (en) 2008-07-25 2014-10-28 Humabs, LLC Neutralizing anti-influenza A virus antibodies and uses thereof
EP2329025A4 (en) * 2008-09-08 2012-04-25 Ottawa Hospital Res Inst PERIOSTIN-INDUCED PANCAKE RENEWAL
CN108610416B (zh) 2008-10-13 2022-01-14 生物医学研究所 登革热病毒中和抗体及其用途
UA109633C2 (uk) 2008-12-09 2015-09-25 Антитіло людини проти тканинного фактора
CA2755336C (en) 2009-03-20 2015-07-14 Amgen Inc. Carrier immunoglobulins and uses thereof
EP2480888B1 (en) 2009-09-25 2016-11-30 XOMA Technology Ltd. Screening methods
US8926976B2 (en) 2009-09-25 2015-01-06 Xoma Technology Ltd. Modulators
US20120231006A1 (en) 2009-11-20 2012-09-13 Amgen Inc. Anti-orai1 antigen binding proteins and uses thereof
US20110212106A1 (en) 2010-01-20 2011-09-01 Institute For Research In Bioscience Hiv-1 neutralizing antibodies and uses thereof
PT3904391T (pt) 2010-03-10 2024-10-14 Genmab As Anticorpos monoclonais contra c-met
CA2800769C (en) 2010-05-27 2021-11-02 Genmab A/S Monoclonal antibodies against her2 epitope
EP2576621B1 (en) 2010-05-27 2019-04-10 Genmab A/S Monoclonal antibodies against her2
SMT202000031T1 (it) 2010-06-09 2020-03-13 Genmab As Anticorpi contro cd38 umano
BR112012031727B1 (pt) 2010-06-15 2022-03-29 Genmab A/S Conjugado de droga-anticorpo, composição farmacêutica, e, uso do conjugado de droga- anticorpo
MX360946B (es) 2010-09-22 2018-10-29 Amgen Inc Star Inmunoglobulinas portadoras y usos de las mismas.
AR083847A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Novartis Ag Variantes de fc (fragmento constante) silenciosas de los anticuerpos anti-cd40
EP2646459B1 (en) 2010-12-02 2020-01-08 Bionor Immuno AS Peptide scaffold design
EP2654781B1 (en) 2010-12-21 2018-01-24 Selexys Pharmaceuticals Corporation Anti-p-selectin antibodies and methods of their use and identification
JP6294076B2 (ja) 2011-01-06 2018-03-14 ビオノール イミュノ エーエスＢｉｏｎｏｒ Ｉｍｍｕｎｏ Ａｓ 多量体ペプチド
US9499610B2 (en) 2011-04-08 2016-11-22 H. Lundbeck A/S Antibodies specific to pyroglutamated Aβ
CN103796678B (zh) 2011-04-20 2018-02-27 健玛保 针对her2的双特异性抗体
EP4520771A3 (en) 2011-04-20 2025-07-16 Genmab A/S Bispecifc antibodies against her2
CN103732623B (zh) 2011-06-03 2017-09-29 佐马技术有限公司 对TGF‑β具有特异性的抗体
UA117901C2 (uk) 2011-07-06 2018-10-25 Ґенмаб Б.В. Спосіб посилення ефекторної функції вихідного поліпептиду, його варіанти та їх застосування
AU2011373387B2 (en) 2011-07-18 2017-06-29 Institute For Research In Biomedicine Neutralizing anti-influenza A virus antibodies and uses thereof
CN104350069B (zh) 2012-03-20 2017-12-01 胡默波斯生物医学公司 中和rsv、mpv和pvm的抗体和其应用
IN2014KN02769A (ja) 2012-06-06 2015-05-08 Bionor Immuno As
CN104736174B (zh) 2012-07-06 2019-06-14 根马布私人有限公司 具有三重突变的二聚体蛋白质
EP3632462A1 (en) 2012-07-06 2020-04-08 Genmab B.V. Dimeric protein with triple mutations
UA105278C2 (ru) 2012-09-06 2014-04-25 Інститут Біології Клітини Нан України Способ получения каталитически активных антител (абзимов) с сиалидазной активностью
KR20200024345A (ko) 2013-01-10 2020-03-06 젠맵 비. 브이 인간 IgG1 Fc 영역 변이체 및 그의 용도
TWI635098B (zh) 2013-02-01 2018-09-11 再生元醫藥公司 含嵌合恆定區之抗體
US9353163B2 (en) 2013-03-14 2016-05-31 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Apelin fusion proteins and uses thereof
WO2014152006A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intrinsic Lifesciences, Llc Anti-hepcidin antibodies and uses thereof
SI3052192T1 (sl) 2013-10-02 2020-11-30 Medimmune, Llc Nevtralizarijoča protitelesa proti-influenci A in njihove uporabe
JP6608370B2 (ja) 2014-01-17 2019-11-20 シーダーズ―シナイ メディカル センター 受容体標的化構築物およびその使用
CN107073297B (zh) 2014-07-08 2021-09-14 纽约大学 Tau显像配体和其在Tau蛋白病的诊断和治疗中的用途
SMT202000265T1 (it) 2014-07-11 2020-07-08 Genmab As Anticorpi che legano axl
MX392761B (es) 2014-07-15 2025-03-21 Medimmune Llc Anticuerpos anti-influenza b neutralizantes y usos de los mismos.
US11786469B2 (en) 2014-07-22 2023-10-17 Cheolhee WON Silica nanoparticle composition for delivering bioactive material or protein such as a human proteasome
SG11201700365TA (en) 2014-07-24 2017-02-27 Genentech Inc Methods of conjugating an agent to a thiol moiety in a protein that contains at least one trisulfide bond
US10323088B2 (en) 2014-09-22 2019-06-18 Intrinsic Lifesciences Llc Humanized anti-hepcidin antibodies and uses thereof
US20170296650A1 (en) 2014-10-08 2017-10-19 Novartis Ag Combination of human cytomegalovirus neutralizing antibodies
KR20230128139A (ko) 2014-10-24 2023-09-01 아스트라제네카 아베 조합물
CN107106669A (zh) 2014-11-04 2017-08-29 南加利福尼亚大学 用于治疗过度表达HIF‑1α的癌症的组合物和方法
WO2016075546A2 (en) 2014-11-14 2016-05-19 Antonio Lanzavecchia Antibodies that neutralize ebola virus and uses thereof
SI3220947T1 (sl) 2014-11-18 2021-02-26 Humabs Biomed S.A. Protitelesa, ki močno nevtralizirajo virus stekline in druge lisaviruse in njihove uporabe
DK3237446T3 (en) 2014-12-22 2021-07-26 Pd 1 Acquisition Group Llc Anti-PD-1-antistoffer
WO2016161010A2 (en) 2015-03-30 2016-10-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Heavy chain constant regions with reduced binding to fc gamma receptors
CA2984380A1 (en) 2015-05-05 2016-11-10 The Regents Of The University Of California H3.3 ctl peptides and uses thereof
US10441644B2 (en) 2015-05-05 2019-10-15 The Regents Of The University Of California H3.3 CTL peptides and uses thereof
US20160347848A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Medimmune Limited Therapeutic combinations and methods for treating neoplasia
HUE056407T2 (hu) 2015-06-01 2022-02-28 Medimmune Llc Neutralizáló influenzaellenes kötõmolekulák és alkalmazásaik
WO2016207402A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Institute For Research In Biomedicine Proteins comprising a mutated lair-1 fragment and uses thereof
PL3319993T3 (pl) 2015-07-10 2020-07-27 Genmab A/S Specyficzne wobec AXL koniugaty przeciwciało-lek do leczenia raka
JO3711B1 (ar) 2015-07-13 2021-01-31 H Lundbeck As أجسام مضادة محددة لبروتين تاو وطرق استعمالها
GB201512203D0 (en) 2015-07-13 2015-08-19 Lundbeck & Co As H Agents,uses and methods
GB201512215D0 (en) 2015-07-13 2015-08-19 Lundbeck & Co As H Agents,uses and methods
WO2017027691A1 (en) 2015-08-13 2017-02-16 New York University Antibody-based molecules selective for the {p}ser404 epitope of tau and their uses in the diagnosis and treatment of tauopathy
WO2017027685A2 (en) 2015-08-13 2017-02-16 New York University Antibody-based molecules specific for the truncated asp421 epitope of tau and their uses in the diagnosis and treatment of tauopathy
WO2017059878A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Humabs Biomed Sa Antibodies that potently neutralize hepatitis b virus and uses thereof
EP3359575B1 (en) 2015-10-09 2020-07-22 Florida State University Research Foundation, Inc. Antibodies specific for 4,6-diamino-5-(formylamino) pyrimidine and uses thereof
UY36990A (es) 2015-11-21 2017-11-30 Fundació Privada Inst De Recerca De La Sida-Caixa (Irsicaixa) Derivados de anticuerpos contra el vih con actividad dual antiviral e inmunomodulatoria
SG11201805001UA (en) 2016-01-13 2018-07-30 Medimmune Llc Method of treating influenza a
PH12018502613B1 (en) 2016-07-12 2023-02-01 H Lundbeck As Antibodies specific for hyperphosphorylated tau and methods of use thereof
WO2018010789A1 (en) 2016-07-13 2018-01-18 Humabs Biomed Sa Novel antibodies specifically binding to zika virus epitopes and uses thereof
WO2018067754A1 (en) 2016-10-04 2018-04-12 Fairbanks Pharmaceuticals, Inc. Anti-fstl3 antibodies and uses thereof
US20190276549A1 (en) 2016-11-01 2019-09-12 Genmab B.V. Polypeptide variants and uses thereof
BR112018014281A2 (pt) 2016-11-15 2018-12-18 H Lundbeck As agentes, usos e métodos para o tratamento da sinucleinopatia
MX388822B (es) 2016-12-05 2025-03-20 Nuritas Ltd Composiciones que comprenden peptido wkdeagkplvk.
EP3329930A1 (en) 2016-12-05 2018-06-06 Nuritas Limited Pharmaceuctical compositions
EP3329905A1 (en) 2016-12-05 2018-06-06 Nuritas Limited Topical cosmetic compositions comprising an oligopeptide against anti-aging of the skin
EP3555127B1 (en) 2016-12-16 2024-12-18 H. Lundbeck A/S Agents, uses and methods
US10364286B2 (en) 2016-12-22 2019-07-30 H. Lundbeck A/S Monoclonal anti-alpha-synuclein antibodies for preventing tau aggregation
CN110267985B (zh) 2017-01-04 2023-05-23 H.隆德贝克有限公司 用于治疗眼科疾病的特异性针对过度磷酸化τ蛋白的抗体
WO2018143787A1 (ko) 2017-02-06 2018-08-09 주식회사 레모넥스 생리활성물질 전달체
CA3052561C (en) 2017-02-06 2023-02-14 Lemonex Inc. Physiologically active substance carrier
WO2018193063A2 (en) 2017-04-19 2018-10-25 Institute For Research In Biomedicine Novel malaria vaccines and antibodies binding to plasmodium sporozoites
EP3621649A2 (en) 2017-05-10 2020-03-18 Albajuna Therapeutics, S.L. Fc-fusion protein derivatives with high dual hiv antiviral and immunomodulatory activity
US10894833B2 (en) 2017-07-20 2021-01-19 H. Lundbeck A/S Agents, uses and methods for treatment
CN111201030B (zh) 2017-07-25 2024-11-01 真和制药有限公司 通过阻断tim-3和其配体的相互作用治疗癌症
WO2019042555A1 (en) 2017-08-31 2019-03-07 Humabs Biomed Sa MULTISPECIFIC ANTIBODIES SPECIFICALLY BINDING TO ZIKA VIRUS EPITOPES AND USES THEREOF
KR102152348B1 (ko) 2017-09-05 2020-09-08 주식회사 레모넥스 세포 운명 조절용 조성물
MA51666A (fr) 2018-01-24 2020-12-02 Genmab Bv Variants polypeptidiques et leurs utilisations
KR20250139415A (ko) 2018-02-14 2025-09-23 호라이즌 테라퓨틱스 아일랜드 디에이씨 고양이 맥도너 육종(fms)-유사 티로신 키나제 3 수용체 리간드(flt3l)에 대한 항체 및 자가면역 및 염증 질환을 치료하기 위한 이의 용도
WO2019211665A1 (en) 2018-04-30 2019-11-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cannabinoid receptor type 1 (cb1) binding proteins and uses thereof
WO2019238962A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 University College Cork - National University Of Ireland, Cork Peptide for disease treatment
WO2020021061A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Humanized anti-pd-1 antibodies and uses thereof
FI3898668T3 (fi) 2018-12-19 2023-11-28 Humabs Biomed Sa B-hepatiittivirusta neutraloivia vasta-aineita ja niiden käyttöjä
WO2020160156A2 (en) 2019-01-30 2020-08-06 Immutics, Inc. Anti-gal3 antibodies and uses thereof
AU2020227824B2 (en) 2019-02-27 2025-07-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of MALAT1 expression
CN114096559B (zh) 2019-03-27 2026-03-20 蒂嘉特克斯公司 工程化iga抗体及其使用方法
AU2020272939A1 (en) 2019-04-09 2021-11-11 Abcuro, Inc. Killer cell lectin-like receptor subfamily G member 1 (KLRG1) depleting antibodies
EP4218787A3 (en) 2019-08-20 2023-12-20 Nuritas Limited Peptides for treating muscle atrophy
EP3783012A1 (en) 2019-08-20 2021-02-24 Nuritas Limited An antimicrobial peptide
CA3152511A1 (en) 2019-08-29 2021-03-04 Vir Biotechnology, Inc. Antibody compositions and methods for treating hepatitis b virus infection
JP2022553367A (ja) 2019-10-22 2022-12-22 ニューリタス リミテッド 非アルコール性脂肪肝の治療
EP3862014A1 (en) 2020-02-07 2021-08-11 Nuritas Limited Treatment of panx1 associated diseases
WO2021160887A1 (en) 2020-02-14 2021-08-19 Immunor As Corona virus vaccine
EP4157338A4 (en) 2020-05-26 2024-11-13 TrueBinding, Inc. METHOD FOR TREATING INFLAMMATORY DISEASES BY GALECTIN-3 BLOCKING
PH12022553569A1 (en) 2020-06-24 2023-04-12 Humabs Biomed Sa Engineered hepatitis b virus neutralizing antibodies and uses thereof
US20250277031A1 (en) 2021-01-08 2025-09-04 Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. Antibody specifically binding to cd47 and antigen-binding fragment thereof
WO2022148413A1 (zh) 2021-01-08 2022-07-14 北京韩美药品有限公司 特异性结合4-1bb的抗体及其抗原结合片段
EP4276466A4 (en) 2021-01-08 2024-12-18 Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. ANTIBODY SPECIFICALLY BINDING WITH PD-L1 AND ANTIGEN-BINDING FRAGMENT OF ANTIBODY
JP2024504167A (ja) 2021-01-26 2024-01-30 ヴィア・バイオテクノロジー・インコーポレイテッド Ｂ型肝炎ウイルス感染を処置するための抗体組成物および方法
CA3212311A1 (en) 2021-03-26 2022-09-29 Abcuro, Inc. Anti-klrg1 antibodies
WO2022204529A1 (en) 2021-03-26 2022-09-29 Abcuro, Inc. Anti-klrg1 antibodies
WO2022212836A1 (en) 2021-04-01 2022-10-06 Pyxis Oncology, Inc. Gpnmb antibodies and methods of use
US20240197827A1 (en) 2021-04-14 2024-06-20 University College Cork - National University Of Ireland, Cork Psg1 for use in the treatment of osteoarthritis
JP2024514195A (ja) 2021-04-14 2024-03-28 ユニバーシティ・カレッジ・コークーナショナル・ユニバーシティ・オブ・アイルランド，コーク 脳血管イベントおよび神経障害の治療
WO2023009498A1 (en) 2021-07-26 2023-02-02 Abcuro, Inc. Killer cell lectin-like receptor subfamily g member 1 (klrg1) depleting antibodies
WO2023105281A1 (en) 2021-12-11 2023-06-15 Fundaciò Privada Institut De Recerca De La Sida-Caixa Soluble tigit recombinant proteins
CN117586388A (zh) 2022-08-09 2024-02-23 深圳智源生物医药有限公司 改进的β淀粉样蛋白寡聚体特异性结合抗体
CN117589996A (zh) 2022-08-09 2024-02-23 深圳智源生物医药有限公司 强毒性淀粉样蛋白寡聚体的诊断用途
CN120379687A (zh) 2022-10-14 2025-07-25 爱尔兰国立科克大学 胎盘表达的蛋白用于治疗肌腱损伤
WO2025147544A1 (en) 2024-01-02 2025-07-10 Abcuro, Inc. Methods of treating inclusion body myositis (ibm)
WO2026072990A1 (en) 2024-09-27 2026-04-02 Abcuro, Inc. Methods of treating t-cell large granular lymphocytic leukemia

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2222080A1 (en) * 1973-03-22 1974-10-18 Viejo Jacques Stabilisation of pepsin - by salt formation with a carboxy polymethylene
US4179337A (en) * 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
JPS5623587A (en) * 1979-08-03 1981-03-05 Mitsuwa Seiki Co Ltd Vane type compressor
SU1022988A1 (ru) * 1979-09-28 1983-06-15 Всесоюзный кардиологический научный центр АМН СССР Стабилизированна урокиназа,обладающа тромболитической активностью,и способ ее получени

Also Published As

Publication number Publication date
FR2515684A1 (fr) 1983-05-06
GB2110219A (en) 1983-06-15
SE8206173D0 (sv) 1982-10-29
CA1203764A (en) 1986-04-29
CH658669A5 (fr) 1986-11-28
GB2110219B (en) 1985-01-09
DE3240174C2 (ja) 1990-08-23
FR2515684B1 (fr) 1986-04-04
US4495285A (en) 1985-01-22
US4495285B1 (ja) 1986-09-23
SE8206173L (sv) 1983-05-01
JPS5896026A (ja) 1983-06-07
DE3240174A1 (de) 1983-05-19
SE457800B (sv) 1989-01-30
BR8206347A (pt) 1983-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0525470B2 (ja)
US4640835A (en) Plasminogen activator derivatives
US4552760A (en) Method for stabilizing tissue plasminogen activator and a stable aqueous solution or powder containing the same
FI85334C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en vattenbaserad, vaevnadsplasminogenaktivator (t-pa) innehaollande, koncentrerad parenterad loesning.
EP0200467A2 (en) Superoxide dismutase combined with a poly(alkylene oxide)
HU185223B (en) Process for preparing an enzymatic derivative containing a binary complex of streptokynase and plasminogen
JPH0357749B2 (ja)
JPH01238536A (ja) 動脈の血栓症的閉塞または塞栓症を阻止するための医薬組成物
JP2003514789A (ja) 可逆的不活性化酸性化プラスミン
JPH0231952B2 (ja)
JP2690944B2 (ja) 組織プラスミノーゲンアクチベーター活性を有するタンパク質の高濃度溶液
JPS59172425A (ja) 新規な血液凝固因子誘導体およびその製造法ならびにそれを含有する血液凝固促進剤
JPH06183995A (ja) 組織プラスミノーゲン活性化因子含有医薬組成物
JP2978187B2 (ja) 修飾スーパーオキサイドディスムターゼの製造法
US4966774A (en) Superoxide dismutase composition
HU200277B (en) Process for producing pharmaceutical composition comprising human xiii factor as active ingredient
JPS6360938A (ja) 修飾組織型プラスミノ−ゲン活性化因子およびその製造方法
JPH0195774A (ja) 修飾スーパーオキサイド・ジスムターゼ
JP2895626B2 (ja) 血栓溶解剤
EP0369035A1 (en) Agent for treating pancreatitis or the like
JPH0569508B2 (ja)
JP2001518933A (ja) 血管障害の治療方法
JPH0215193B2 (ja)
JPS59167520A (ja) 新規プラスミノ−ゲンアクチベ−タ誘導体およびその製造法ならびにそれを含有する医薬品
JPS6140392B2 (ja)