JPH0525470B2 - - Google Patents

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JPH0525470B2
JPH0525470B2 JP56172908A JP17290881A JPH0525470B2 JP H0525470 B2 JPH0525470 B2 JP H0525470B2 JP 56172908 A JP56172908 A JP 56172908A JP 17290881 A JP17290881 A JP 17290881A JP H0525470 B2 JPH0525470 B2 JP H0525470B2
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JP
Japan
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urokinase
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polyethylene glycol
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triazine
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Kimihiro Shimizu
Tsuguji Nakahara
Taketoshi Kinoshita
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Nippon Chemiphar Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な修飾ウロキナーゼ、特に非免
疫性ウロキナーゼのリジン残基およびＮ−末端ア
ミノ基をポリエチレングリコール誘導体で修飾す
ることにより、物理的に安定で、かつ生体に投与
した時、線溶活性持続時間の延長された新規な非
免疫性のウロキナーゼ誘導体、その製造法ならび
にこれを含有してなる血栓溶解剤に関する。
線溶酵素を賦活化する非免疫性（すなわち非抗
原性）の酵素であるウロキナーゼはヒト尿より分
離・精製、組織培養などにより得られている。現
在、日本で汎用されている線溶酵素を賦活化する
非免疫性（すなわち非抗原性）の酵素はヒト尿由
来のウロキナーゼであり、高分子ウロキナーゼ
（分子量54000）と低分子ウロキナーゼ（分子量
33000）の二種類が存在するといわれており、近
年、血栓溶解剤、もしくは制癌剤との併用剤とし
てのその臨床使用量は増大している。しかしなが
ら、ウロキナーゼは酵素であるが故に、ヒト尿よ
りの分離・精製過程での失活、製剤化時の凍結乾
燥操作での失活、ウイルス不活化のための加熱処
理時の失活、また臨床使用時、点滴ビン中にウロ
キナーゼを希釈添加し、室温下長時間希薄溶液で
放置することによる失活等の物理的な不安定さを
有している。これらの物理的不安定さは、ウロキ
ナーゼを工業的に製造、製剤化する時、あるいは
実際に臨床上使用するときの大きな問題点の一つ
となつている。これらの物理的不安定さを改良す
る一つの方法として、ヒトアルブミンを添加する
方法がとられているが、かかる方法は抗原性のな
いグロプリン分画を含まない純粋なアルブミンを
得ることが困難であること、ヒトアルブミンは高
価となること、またウロキナーゼの安定化のため
に添加したアルブミンを一緒に、60℃、10時間加
熱処理によるウイルス不活性化を行なうとアルブ
ミンとウロキナーゼとの複合生成物ができるこ
と、また凍結乾燥時の失活はある程度防ぐことは
できたとしても、実際臨床使用時の失活を防ぐこ
とができないなど、なんら抜本的な解決とはなつ
ていなかつた。
ウロキナーゼは生体に投与した際、血中阻害物
質（α2−マクログロブリン、α2−ブラスミンイン
ヒビターなど）により急速に阻害を受け、またウ
ロキナーゼ自身の代謝速度も非常に早く、このた
め結果としてウロキナーゼの血中半減期は数分と
非常に短いことも、ウロキナーゼの臨床における
使用において、大きな問題となる。
本発明者らはかかる欠点を改良すべく鋭意検討
を重ねた結果、物理的に安定で、かつ血中阻害物
質による阻害を受けにくく、血中半減期の延長し
た新規なウロキナーゼ誘導体を得ることに成功
し、本発明を完成した。
従つて、本発明の目的は物理的に安定で、かつ
生体内に投与した時に線溶活性持続時間の延長さ
れた非免疫性のウロキナーゼ誘導体を提供するこ
とにある。
他の目的は、上記のウロキナーゼ誘導体を製造
するための方法を提供することにある。
さらに他の目的は、上記のウロキナーゼ誘導体
を含有する血栓溶解剤を提供することにある。
本発明の新規な非免疫性のウロキナーゼ誘導体
は、非免疫性のウロキナーゼのリジン残基および
Ｎ−末端アミノ基に次の一般式（） RO−CH2―（CH2OCH2）―o――CH2O−Ａ− （式中、Ｒは水素原子、アルキル基またはアルカ
ノイル基を、ｎは０〜500の整数を、そしてＡは
アミノ基と結合することのできる活性基残基を示
す）で表わされる基が結合してなるものである。
ここにいう非免疫性のウロキナーゼは、ヒト尿
由来のウロキナーゼだけでなく、組織培養によつ
て得られるウロキナーゼも含まれ、非免疫性（す
なわち非抗原性）である限り限定されるものでは
なく、またウロキナーゼの分子量は制限されるも
のでもない。
また一般式（）中、Ｒで表される水素原子、
アルキル基またはアルカノイル基のうち、低級ア
ルキル基、特にメチル基が好ましい。ｎは０〜
500の整数のうち、50〜200が好ましい。Ａはアミ
ノ基と結合することのできる活性基残基のうち、
環上にハロゲン原子または水酸基を有するトリア
ジン環またはカルボニルメチル基、特に環上にハ
ロゲン原子または水酸基を有するトリアジン環が
特に好ましい。
本発明の新規ウロキナーゼ誘導体は、次の一般
式（） RO−CH2−―（CH2OCH2）o――CH2O−Ａ−Ｘ （式中、Ｘはハロゲン原子またはアジド基を示
し、Ｒ、ｎおよびＡは前記と同じ） で表わされるポリエチレングリコール誘導体とウ
ロキナーゼを反応させることにより製造すること
ができる。
一般式（）のポリエチレングリコール誘導体
は、一方の末端水酸基がアルキル化またはアシル
化されていてもよいポリエチレングリコールに二
官能性試薬、すなわち、一方がポリエチレングリ
コールの水酸基と反応し、他方がウロキナーゼの
リジン残基およびＮ−末端アミノ基と反応する官
能基を有する試薬を反応させることにより得られ
る。この二官能性試薬としては、塩化シアヌル、
フツ化シアヌル等のハロゲン化シアヌル、ジプロ
モ無水コハク酸等のジハロゲノ無水コハク酸、更
にポリエチレングリコールとクロロ酢酸エチルエ
ステルを反応させ、次いでヒドラジンで処理し、
得られたヒドラジドを亜硝酸で処理して得られる
アシルアジド、またポリエチレングリコールにｐ
−ニトロベンジルクロライド、ｐ−ニトロフエニ
ルグリセリルエーテル等を反応させてポリエチレ
ングリコールのｐ−ニトロベンジルエーテル、３
−（ｐ−ニトロフエノキシ）−２−ヒドロキシプロ
ピルエーテルを得、このニトロ基を還元後、ジア
ゾ化して得られるジアゾニウム塩などがあげられ
る。
一般式（）のポリエチレングリコール誘導体
とウロキナーゼとの反応は、ウロキナーゼ活性の
失活の少ない条件で行なわなければならない。す
なわち、バツフアー等の水溶液中で、活性低下の
少ない低温で行なうのが好ましい。反応時間は−
Ａ−Ｘで示される基によつて異なるが、数分ない
し５時間が好ましい。バツフアーのPHはウロキナ
ーゼが完全に失活しない範囲であれば任意に選択
できるが、好ましくは７〜９の範囲であり、また
−Ａ−Ｘで示される基の種類等によつても決定さ
れる。一般式（）のポリエチレングリコール誘
導体の試薬量は、目的とする修飾度とのかねあい
により決定される。目的とする修飾度は、ウロキ
ナーゼ１分子当たり１ないし全てのリジン残基お
よびＮ−末端アミノ基の数より適宜選択される。
例えば、平均分子量5000のモノメチルエーテルポ
リエチレングリコール−４，６−ジクロロ−１，
３，５−トリアジンの試薬濃度を0.4mM、
4.0mMおよび6.0mMと変化させてPH＝7.0におい
て高分子ウロキナーゼを修飾して得られた新規ウ
ロキナーゼ誘導体の未修飾リジン残基およびＮ−
末端アミノ基数を２，４，６−トリニトロベンゼ
ンスルホン酸ナトリウムを用いて定量することに
より、修飾度を求めたところ、その値は全活性ア
ミノ基中、各々６〜７％、約40％、約60％であつ
た。また、上記の試薬濃度0.4mMおよび4.0mM
の新規ウロキナーゼ誘導体の分子量をSDS電気泳
動法を用いて測定したところ、各平均分子量は約
60000および約120000であつた。すなわち修飾度
を高めようとすれば、高いPHで試薬量を増やして
反応を行ない、修飾度を低めようとすれば、低い
PHで試薬量を減じて反応を行なう。これらの修飾
条件を適宜組み合わせることにより、目的とする
物理的に安定で、線溶活性持続時間の延長された
新規ウロキナーゼ誘導体が得られる。また、ウロ
キナーゼと一般式（）のポリエチレングリコー
ル誘導体との反応終了後に、未反応の試薬は、ウ
ロキナーゼ活性を失活させないそれ自体公知の生
化学的方法、例えばゲル濾過、透析、イオン交換
クロマトグラフイおよびアフイニテイクロマトグ
ラフイ等の方法を単独でもしくは組み合わせるこ
とにより除去される。なお、製造した新規ウロキ
ナーゼ誘導体は、バツフアーや塩を含む状態ある
いは単品として−20℃以下に凍結して保存する
か、もしくは凍結乾燥して保存する。
以上の如くして得られる新規ウロキナーゼ誘導
体の至適PHは、使用したポリエチレングリコール
の分子量、一般式（）における−Ａ−Ｘ、ある
いはウロキナーゼへの修飾度の違いにより異なる
が、通常は約８〜９の範囲である。例えば平均分
子量5000のモノメチルエーテルポリエチレングリ
コール−４，６−ジクロロ−１，３，５−トリア
ジンの試薬濃度4.0mM、PH7.0で修飾した高分子
ウロキナーゼ（以下PEG−DCT−UKと略す）
のアミダーゼ活性における至適PHは、第１図に示
した如く8.2である。
また、同様に修飾した低分子ウロキナーゼ（以
下PEG−DCT−Ｌ−UKと略す）のアミダーゼ
活性における至適PHは、第２図に示した如く8.2
である。
本発明で得られるポリエチレングリコール誘導
体で修飾された新規ウロキナーゼ誘導体は、非修
飾ウロキナーゼに比較して物理的安定性が極めて
増大している。例えばウロキナーゼを臨床的に使
用する条件までリンゲル液または生理食塩水で希
釈し、室温下に放置した時の残存活性は第３図に
示した如くPEG−DCT−UKの105.31iu／mlリン
ゲル溶液および生理食塩水中では６時間後でも
各々、73.4％、79.4％であり、非修飾ウロキナー
ゼの76.1iu／mlのリンゲル溶液および生理食塩水
中では２時間後ですでに各々33.3％、26.3％とな
つておりPEG−DCT−UKの安定性は絶大であ
つた。更にPEG−DCT−Ｌ−UKの生理食塩水
溶液（200iu／ml）と非修飾低分子ウロキナーゼ
生理食塩水溶液（200iu／ml）の凍結・融解操作
を繰り返し、凍結・融解操作に対する安定性をみ
ると、第４図に示した如くPEG−DCT−Ｌ−
UKは非常に優れた安定性を示した。
また、ポリエチレングルコール誘導体で修飾さ
れた新規ウロキナーゼ誘導体は、非修飾ウロキナ
ーゼに比較して、血中でのウロキナーゼ活性の持
続時間が延長された。例えば、第５図、第６図お
よび第７図に示した如く、PEG−DCT−UKお
よび非修飾のウロキナーゼを正常家兎に各々
8000iu／Kg静脈注射にて投与し、投与前から投与
後４時間まで経時的に採血し、血中プラスミンイ
ンヒビター量および血中プラスミノーゲン量を測
定すると、PEG−DCT−UK投与群では、非修
飾ウロキナーゼ投与群に比較してプラスミンイン
ヒビターおよびプラスミノーゲンの線溶系因子に
極端な変化がみられ、持続時間も長かつた。これ
はPEG−DCT−UKの血中での持続時間の延長
を示している。すなわち、本発明のポリエチレン
グリコール誘導体で修飾されたウロキナーゼ誘導
体は、ウロキナーゼ活性を有しながらも、ウロキ
ナーゼのもつ物理的な不安定さ、短い血中半減期
等の重大なる欠点を改善した、工業適な分離・精
製過程においても、精剤化においても、臨床使用
においても極めて優れた線溶酵素を賦活化する酵
素である。
さらに、本発明の新規ウロキナーゼ誘導体は、
下記にように、血栓形成阻止作用も有することを
見い出した。まず、犬を用いて、麻酔下に後肢動
静脈間に、輸血用フイルター（テルフユージヨン
輸血セツト１型）にてシヤントを形成し、静脈側
に血流計（MF−26矩形波電磁血流計、日本光電
製）をセツトした。フイルター内に生理食塩水を
充填しておき、薬物投与後、血流を開始した。薬
物を投与しない場合は、血流開始４〜５分後には
フイルター内に血栓が形成さ、血流が停止した。
また、未修飾ウロキナーゼ20万単位を投与した場
合でも、血栓形成による血流停止までの時間は全
く延長されなかつた。ところが、本発明のPEG
−DCT−UKを投与した場合、約40分後でも血栓
は形成されず、血流は全く低下しなかつた。本発
明の新規ウロキナーゼ誘導体は、未修飾ウロキナ
ーゼにおける血栓溶解作用を保持し、その半減期
が延長されているだけでなく、血栓形成阻止作用
をも併せ持つていることがわかる。
本発明の新規ウロキナーゼ誘導体を医薬として
使用する場合は、動静脈血栓、冠動脈閉塞、心筋
梗塞、脳内梗塞、肺塞栓、腎炎および透析などの
体外循環時の血栓形成などの疾病治療ならびに予
防に使用されるが、投与方法としては静脈注射、
点滴、経口投与があげられる。現在市販のウロキ
ナーゼは、静脈注射用として安定化のために、ヒ
トアルブミンを添加して製剤としているが、本発
明の新規ウロキナーゼ誘導体は、アルブミンを添
加する必要は特にないが、他の公知の賦形剤を添
加することは何等差し支えない。
次に実施例をあげて、本発明を詳細に説明する
が、もとより本発明はこれにより何等制限される
ものではない。また、これら修飾方法は、ウロキ
ナーゼ分離・精製の任意の過程に導入できる。
実施例 １ モノメチルエーテルポリエチレングリコール−
４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン： ポリエチレングリコールモノメチルエーテル
（平均分子量5000）25.0ｇ（0.005モル）を乾燥ベ
ンゼン200mlに加温溶解し、冷却後、無水炭酸ナ
トリウム5.0ｇおよび塩化シアヌル27.5ｇ（0.015
モル）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応終了
後、濾過し、濾液に石油エーテル600mlを加え、
沈殿物を吸引濾過にて得、少量の石油エーテルで
洗浄した。乾燥ベンゼン−石油エーテルによる再
沈殿を３回繰り返して精製し、モノメチルエーテ
ルポリエチレングリコール−４，６−ジクロロ−
１，３，５−トリアジンの白色粉末を定量的に得
た。このものは、加水分解後、塩素イオンの定性
反応（AgNO3）を示した。同様に、平均分子量
550、700、2000および20000のポリエチレングリ
コールモノメチルエーテルと塩化シアヌルとを反
応させ、各平均分子量のモノメチルエーテルポリ
エチレングリコール−４，６−ジクロロ−１，
３，５−トリアジンを定量的に得た。
実施例 ２ モノメチルエーテルポリエチレングリコール−
４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン
（平均分子量10000、15000） ポリエチレングリコールモノメチルエーテル
（平均分子量10000）25.0ｇ（0.0025モル）を乾燥
ベンゼン200mlに、加温して溶解し、冷却後無水
炭酸ナトリウム25ｇおよび塩化シアヌル1.38ｇ
（0.0075モル）を加え、33℃にて一晩撹拌した。
反応終了後、不溶物を濾過し、濾液にｎ−ヘキサ
ンを約600ml加え、再沈殿を行なつた。沈殿物に
乾燥ベンゼン100mlを加え、加温して溶解し、ｎ
−ヘキサン500mlを加え再沈殿させた。この操作
を３回繰り返し、得られた沈殿物を50℃にて一晩
真空乾燥し、モノメチルエーテルポリエチレング
リコール−４，６−ジクロロ−１，３，５−トリ
アジン（平均分子量10000）の白色粉末を定量的
に得た。
同様に、平均分子量15000のポリエチレングリ
コールモノメチルエーテルと塩化シアヌルとを反
応させ、平均分子量15000のモノメチルエーテル
ポリエチレングリコール−４，６−ジクロロ−
１，３，５−トリアジンを定量的に得た。
実施例 ３ モノステアリルエーテルポリエチレングリコー
ル−４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジ
ン： ポリエチレングリコールモノステアリルアルコ
ール（平均分子量3200）16.0ｇ（0.005モル）を
乾燥ベンゼン200mlに溶解し、撹拌下に無水炭酸
ナトリウム5.0ｇおよび塩化シアヌル2.75ｇ
（0.015モル）を加え、室温にて一晩撹拌した。反
応終了後、不溶物を濾過し、濾液にｎ−ヘキサン
約600mlを加え、再沈殿を行なつた。沈殿物に乾
燥ベンゼン100mlを加えて溶解し、ｎ−ヘキサン
500mlを加え、再沈殿させた。この操作を３回繰
り返し、モノステアリルエーテルポリエチレング
リコール−４，６−ジクロロ−１，３，５−トリ
アジン（平均分子量3200）の白色粉末を定量的に
得た。
実施例 ４ ポリエチレングリコール−４−クロロ−６−ヒ
ドロキシ−１，３，５−トリアジン： ポリエチレングリコール（平均分子量6000）
33.6ｇを乾燥ベンゼン150mlに加温溶解した。冷
却後、無水炭酸ナトリウム1.6ｇおよび塩化シア
ヌル0.74ｇを添加し、室温にて一晩撹拌した。次
いで、水1.0mlを添加し、室温にて６時間、さら
に40℃で一晩撹拌した。不溶物を遠心分慮離
（2000rpm、10分）により除去し、上澄みを減圧
下留去した。残渣を乾燥ベンゼンに加温溶解後、
溶媒を留去した。この操作を更に２回くり返し、
残渣を減圧乾燥して、ポリエチレングリコール−
４−クロロ−６−ヒドロキシ−１，３，５−トリ
アジン（平均分子量6000）を得た。
同様に、平均分子量1000、4000のポリエチレン
グリコール、塩化シアヌル、水を反応させて、各
平均分子量1000、4000のポリエチレングリコール
−４−クロロ−ヒドロキシ−１，３，５−トリア
ジンを定量的に得た。
実施例 ５ モノメチルエーテルポリエチレングリコールメ
トキシカルボヒドラジド： ポリエチレングリコールモノメチルエーテル
（平均分子量5000）13.5ｇ（0.0027モル）を窒素
ガス気流下、無水テトラヒドロフラン400mlに溶
解した。少量のジフエニル酢酸を指示薬として加
え、氷冷下ｎ−ブチルリチウムを反応液が黄色に
なるまで滴下した。クロロ酢酸エチルエステル５
ml（0.047モル）を室温にて滴下し、一晩撹拌し
た。更に１時間加熱還流した。反応終了後、溶媒
を減圧留去し、残渣を含水アセトン200mlに溶解
し、活性炭処理した。濃縮後ベンゼンを加え、一
度共沸により水を除去し、残渣をベンゼン−ｎ−
ヘキサンから再沈殿させ、黄色粉末を得た。得ら
れた粉末をメタノール150mlに溶解し、抱水ヒド
ラジン15mlを加え、一晩加熱還流した。溶媒を減
圧留去後、水150mlを加え過剰のヒドラジンを共
沸により除去した。残渣中に含まれる水をベンゼ
ンとの共沸により除去し、再びベンゼンンに溶解
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残渣を温ベンゼンに溶解し、活性炭処理後、
濃縮した。ベンゼン−ｎ−ヘキサンより再沈殿を
２回行ない、更に活性炭処理とシリカゲル処理を
行ない、再度ベンゼン−ｎ−ヘキサンより再沈殿
させてモノメチルエーテルポリエチレングリコー
ルメトキシカルボヒドラジドの白色粉末を得た。
同様にして、平均分子量550、700、2000および
20000のポリエチレングリコールモノメチルエー
テルを原料として各々のヒドラジドが得られた。
実施例 ６ モノメチルエーテルポリエチレングリコール−
４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン修
飾ウロキナーゼ（PEG−DCT−UK）： ウロキナーゼ（分子量54000、66300iu／ml）液
0.61mlに氷冷下0.1Mリン酸バツフアー（PH＝7.0）
2.0mlを加え、更に試薬濃度が4mMとなるよう
に、平均分子量5000のモノメチルエーテルポリエ
チレングリコール−４，６−ジクロロ−１，３，
５−トリアジンを加え、氷冷下３時間反応させ
た。反応終了後、反応液を透析チユーブに移して
過剰の試薬を除去した。透析は氷冷下、0.1Mリ
ン酸バツフアー（PH＝7.2）で３時間、更に生理
食塩水にて１時間透析し、内容物を４mlにメスア
ツプし、−80℃にて凍結保存した。得られたモノ
メチルエーテルポリエチレングリコール−４，６
−ジクロロ−１，３，５−トリアジン修飾ウロキ
ナーゼ（PEG−DCT−UK）は、フイブリン平
板法によるウロキナーゼ活性測定で4550iu／mlで
あつた。従つて総活性は18200iuであり、原料ウ
ロキナーゼが40443iuであるので、55％の活性低
下が認められた。
上記方法に従い、平均分子量5000のモノメチル
エーテルポリエチレングリコール−４，６−ジク
ロロ−１，３，５−トリアジンにかえて、各々平
均分子量550、700および2000のモノメチルエーテ
ルポリエチレングリコール−４，６−ジクロロ−
１，３，５トリアジンを用いれば、同様にフイブ
リン平板法によるウロキナーゼ活性値が、各々
9800iu／ml、10000iu／ml、6500iu／mlの修飾ウ
ロキナーゼが得られた。
実施例 ７ モノメチルエーテルポリエチレングリコール−
４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン修
飾低分子ウロキナーゼ（PEG−DCT−Ｌ−
UK）： 低分子ウロキナーゼ（分子量33000、
567828iu／ml）液0.2mlに氷冷下、0.1Mリン酸バ
ツフアー（PH＝7.0）4.7mlを加え、更に試薬濃度
が4mMとなるように、平均分子量5000のモノメ
チルエーテルポリエチレングリコール−４，６−
ジクロロ−１，３，５−トリアジンを加え、氷冷
下３時間反応させた。反応終了後、反応液を透析
チユーブに移して過剰の試薬を除去した。透析は
氷冷下0.1Mリン酸バツフアー（PH＝7.2）で３時
間、更に生理食塩水にて１時間透析した。透析
後、内容物を８mlにメスアツプし、−80℃にて凍
結保存した。得られたモノメチルエーテルポリエ
チレングリコール−４，６−ジクロロ−１，３，
５−トリアジン修飾低分子ウロキナーゼ（PEG
−DCT−Ｌ−UK）はフイブリン平板法によるウ
ロキナーゼ活性測定で10300iu／mlであつた。従
つて総活性は82400iuであり、原料ウロキナーゼ
が113566iuであるので27.4％の活性低下が認めら
れた。
実施例 ８ モノメチルエーテルポリエチレングリコール−
４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン修
飾ウロキナーゼ： 実施例６と同様の方法で、モノメチルエーテル
ポリエチレングリコール−４，６−ジクロロ−
１，３，５−トリアジンの試薬濃度を0.4mMに
かえることにより、実施例６とは修飾度の異なる
平均分子量550、700、2000および50000のモノメ
チルエーテルポリエチレングリコール−４，６−
ジクロロ−１，３，５−トリアジン修飾ウロキナ
ーゼを得た。そのウロキナーゼ活性はフイブリン
平板法による検定で各々8670、8900、6770および
8670iu／mlを示した。
実施例 ９ モノメチルエーテルポリエチレンカルボメチル
アジド修飾ウロキナーゼ： (1) 実施例５で製造した平均分子量5000のモノメ
チルエーテルポリエチレングリコールメトキシ
カルボヒドラジド200mgに氷冷下、1N塩酸２ml
を加え、更に0.008N亜硝酸ナトリウムを１ml
加え室温下20分間撹拌し、次いで1N水酸化ナ
トリウム２mlを加えて得られたモノメチルエー
テルポリエチレングリコールカルボメチルアジ
ドの溶液を０℃で保存する。
(2) ウロキナーゼ（分子量33000、45600iu／ml）
液１mlに、0.1Mリン酸バツフアー（PH＝8.0）
3565mlを加えた。次いで(1)で調製したモノメチ
ルエーテルポリエチレングリコールカルボメチ
ルアジドの溶液0.435mlを加え、室温下２時間
反応させた。反応液を透析チユーブに移し、氷
冷下にて４時間0.1Mリン酸バツフアー（PH＝
7.2）で透析し、内溶液を８mlにメスアツプし、
−80℃で凍結保存した。得られたモノメチルエ
ーテルポリエチレングリコールカルボメチルア
ジド修飾ウロキナーゼはフイブリン平板法によ
る活性測定で7300iu／mlであつた。従つて、総
活性は58400iuであり、非修飾ウロキナーゼに
対して、28％の活性増強が認められた。
実施例 10 モノメチルエーテルポリエチレングリコール−
４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジン修
飾ウロキナーゼ： ウロキナーゼ（分子量54000、101167iu／ml）
液0.61mlに氷冷下0.1Mリン酸バツフアー（PH＝
7.0）2.0mlを加え、更に試薬濃度が0.1mMとなる
ように、平均分子量10000のモノメチルエーテル
ポリエチレングリコール−４，６−ジクロロ−
１，３，５−トリアジンを加え、氷冷下３時間反
応させた。反応終了後、反応液を透析チユーブに
移して過剰の試薬を除去した。透析は氷冷下、
0.035v／v5エチルアミン添加0.1Mリン酸バツフ
アー（PH8.0）で３時間、さらに0.1Mリン酸バツ
フアー（PH7.2）で２時間行なつた。内容物に
3w／ｖ％牛血清アルブミン0.1mlを加え、さらに
0.1Mリン酸バツフアー（PH7.0）で4.0mlにメスア
ツプし、−80℃で凍結保存した。得られた平均分
子量10000のモノメチルエーテルポリエチレング
リコール−４，６−ジクロロ−−１，３，５−ト
リアジン修飾ウロキナーゼはフイブリン平板法に
よるウロキナーゼ活性測定で、10028iu／mlであ
つた。従つて、総活性は40112iuであり、活性低
下は35％であつた。
同様に平均分子量10000のモノメチルエーテル
ポリエチレングリコール−４，６−ジクロロ−
１，３，５−トリアジンの濃度を0.4mM、
1.0mMと変え、反応させて得られた修飾ウロキ
ナーゼの活性はそれぞれ8794iu／ml、6634iu／ml
であつた。
また、平均分子量15000のモノメチルエーテル
ポリエチレングリコール−４，６−ジクロロ−
１，３，５−トリアジンとウロキナーゼとを同様
にして反応させて、平均分子量15000のモノメチ
ルエーテルポリエチレングリコール−４，６−ジ
クロロ−１，３，５−トリアジン修飾ウロキナー
ゼを得た。試薬濃度0.1mM、0.4mM、1.0mMで
反応させた場合の修飾ウロキナーゼの活性はそれ
ぞれ11388iu／ml、8580iu／ml、7176iu／mlであ
つた。
実施例 11 モノステアリルエーテルポリエチレングリコー
ル−４，６−ジクロロ−１，３，５−トリアジ
ン修飾ウロキナーゼ： ウロキナーゼ（分子量54000、101167iu／ml）
液0.2mlに氷冷下0.1Mリン酸バツフアー（PH＝
7.0）0.66mlを加え、更に試薬濃度が2mMとなる
ように平均分子量3200のモノステアリルエーテル
ポリエチレングリコール−４，６−ジクロロ−
１，３，５−トリアジンを加え、氷冷下で３時間
反応させた。反応終了後、反応液を透析チユーブ
に移して過剰の試薬を除去した。透析は氷冷下、
0.1Mリン酸バツフアー（PH＝7.2）で４時間行な
つた。内容物に30％牛血清アルブミン水溶液0.1
mlを加え、さらに0.1Mリン酸バツフアー（PH＝
7.0）で4.0mlにメスアツプし、−80℃で凍結保存
した。得られた平均分子量3200のモノステアリル
エーテルポリエチレングリコール−４，６−ジク
ロロ−１，３，５−トリアジン修飾ウロキナーゼ
はフイブリン平板法によるウロキナーゼ活性測定
で、2826iu／mlであつた。従つて、総活性は
11304iuであるので、活性は原料ウロキナーゼに
対して55.9％である。
同様にモノステアリルエーテルポリエチレング
リコール−４，６−ジクロロ−１，３，５−トリ
アジンの濃度を4mM、6mM、8mMと変えて、
反応させた修飾ウロキナーゼの活性はそれぞれ
2351iu／ml、1430iu／ml、1059iu／mlであつた。
実施例 12 ポリエチレングリコール−４−クロロ−６−ヒ
ドロキシ−１，３，５−トリアジン修飾ウロキ
ナーゼ： ウロキナーゼ（分子量54000、45600iu／ml）液
１mlに氷冷下0.05Mホウ酸バツフアー（PH＝9.2）
4.0mlを加え、更に平均分子量6000のポリエチレ
ングリコール−４−クロロ−６−ヒドロキシ−
１，３，５−トリアジンを加え、氷冷下３時間反
応させた。反応終了後、反応液を透析チユーブに
移して過剰の試薬を除去した。透析は氷冷下、
0.05Mホウ酸バツフアー（PH＝9.2）で１時間、
さらに0.1mMリン酸バツフアー（PH＝7.2）で３
時間行なつた。内容物を0.1Mリン酸バツフアー
（PH＝7.2）で80mlにメスアツプし、−80℃で凍結
保存した。得られた平均分子量6000のポリエチレ
ングリコール−４−クロロ−６−ヒドロキシ−
１，３，５−トリアジン修飾ウロキナーゼの活性
は、フイブリン平板法による活性測定で460iu／
mlであつた。
同様にして、平均分子量4000、1000のポリエチ
レングリコール−４−クロロ−６−ヒドロキシ−
１，３，５−トリアジン修飾ウロキナーゼも得ら
れた。
実施例 13 修飾ウロキナーゼのアミダーゼ活性における至
適PH： 実施例６にて得られたPEG−DCT−UKまた
は非修飾ウロキナーゼを0.1％ヒトアルブミン−
生理食塩水に希釈し、各々167iu／mlの液をつく
り、この液0.3mlに各PHの50mMトリス塩酸バツ
フアー1.0mlを加え、更に合成基質Ｓ−2444（Pro
−Glu−Gly−Arg−ｐ−ニトロアニリド：Kabi
社製）を加え、37℃で10分間インキユベーシヨン
し、30％酢酸を加えて反応をとめ、吸光度
（405nm）を測定した。その結果、合成基質Ｓ−
2444のアミダーゼ活性におけるPEG−DCT−
UKの至適PHは8.2、非修飾ウロキナーゼではPH＝
8.5であつた。その結果を第１図に示す。同様に
実施例７にて得られたPEG−DCT−Ｌ−UKと
非修飾低分子ウロキナーゼのアミダーゼ活性にお
ける至適PHを調べたところ各々PH＝8.2、PH＝8.4
であつた。その結果を第２図に示す。
実施例 14 修飾ウロキナーゼの室温安定性試験： 実施例６にて得られたPEG−DCT−UKをリ
ンゲル液又は生理食塩水にて希釈し、105.3iu／
ml溶液とする。コントロールとして非修飾ウロキ
ナーゼをリンゲル液または生理食塩水にて希釈
し、76.1iu／ml溶液とする。両者の希釈液を各々
3.5mlずつ取り、室温下（27℃）６時間放置し、
残存ウロキナーゼ活性を経時的にフイリブリン平
板法で測定した。本発明の修飾ウロキナーゼは非
修飾ウロキナーゼに比較して失活の程度が小さか
つた。結果は第３図に示す。
実施例 15 修飾ウロキナーゼの凍結融解操作に対する安定
性： 実施例７にて得られたPEG−DCT−Ｌ−UK
を生理食塩水にて希釈し、200iu／mlの溶液とす
る。コントロールとして非修飾低分子ウロキナー
ゼを生理食塩水にて希釈し、200iu／ml溶液とす
る。両者の希釈液を０、２、４および６回、−80
℃に凍結、室温融解し、残存ウロキナーゼ活性を
合成基質Ｓ−2444（Kabi社）を用いて測定した。
本発明の修飾ウロキナーゼは非修飾低分子ウロキ
ナーゼに比較して失活の程度が非常に小さかつ
た。結果は第４図に示す。
実施例 16 体重2.6〜3.1Kgの雄性正常家兎（日本白色種）
８匹を２群に分け、１群にPEG−DCT−
UK8000iu／Kg、もう１群に非修飾ウロキナーゼ
8000iu／Kgを耳静脈より投与し、投与前、投与後
１時間、２時間および４時間目に耳静脈より採血
し血漿を分散した。18日間休薬後、前記２群を交
差して同様の実験を行ない血漿を分離した。得ら
れた血漿の一部を取り、リジンセフアロースを用
いたアフイニテイクロマグラフイーに付し、プラ
スミンインヒビター分画（F1分画）とプラスミ
ンおよびプラスミノーゲン分画（F3分画）を得、
F1分画中のプラスミンインヒビター量をF1分画
にプラスミンを添加し、インヒビターにより阻害
を受けない残存プラスミン量を合成基質Ｓ−2251
（Kabi社）を用いて測定する事により、経時的変
化を測定した。PEG−DCT−UK投与群では明
らかな減少と緩徐の回復を示したが、非修飾ウロ
キナーゼ投与群ではプラスミンインヒビター量の
減少はわずかであり、経時的変化も明確でなかつ
た。結果は第５図に示す。
また、F3分画中のプラスノーゲン量をF3分画
にウロキナーゼを加えてプラスミンを発生させ、
そのプラスミン発生量を合成基質Ｓ−2251（Kabi
社）で測定する事により求めた。PEG−DCT−
UK投与群ではプラスミノーゲン量が投与２時間
後で50％にまで減少し、以後徐々に回復傾向にあ
つたが非修飾ウロキナーゼ投与群では、投与１時
間後で約65％までの減少にとどまり、投与２時間
後では回復し始めた。結果は第６図に示す。
また、血漿の一部をとりPH＝5.2に酸処理して、
血漿中のインヒビターを失活させたのち、中和
し、この酸処理血漿中のプラスミノーゲン量を、
酸処理血漿にウロキナーゼを添加してプラスミン
を発生させ、その発生プラスミン量を合成基質Ｓ
−2251（Kabi社）を用いて測定したPEG−DCT
−UK投与群ではプラスミノーゲン量が投与後２
時間で約70％まで減少し、以後徐々に回復傾向に
あつたが、非修飾ウロキナーゼ投与群では投与後
１時間で、約84％まで減少したにとどまり以後は
回復した。結果は第６図に示す。
【図面の簡単な説明】
第１図はPEG−DCT−UKおよび非修飾ウロ
キナーゼのアミダーゼ活性における至適PHを示
す。 〇−〇：PEG−DCT−UK、●−●：非修飾
ウロキナーゼ（分子量54000） 第２図はPEG−DCT−Ｌ−UKおよび非修飾
低分子ウロキナーゼのアミダーゼ活性における至
適PHを示す。 〇−〇：PEG−DCT−Ｌ−UK、●−●：非
修飾低分子ウロキナーゼ（分子量33000） 第３図はPEG−DCT−UKおよび非修飾ウロ
キナーゼの生理食塩水またはリンゲル液中での室
温安定性示す。 〇−〇：PEG−DCT−UK（生理食塩水中） 〇…〇：PEG−DCT−UK（リンゲル液中） ●−●：非修飾ウロキナーゼ（分子量54000、生
理食塩水中） ●…●：非修飾ウロキナーゼ（分子量54000、リ
ンゲル液中） 第４図はPEG−DCT−Ｌ−UKおよび非修飾
低分子ウロキナーゼの凍結融解操作対する安定性
を示す。 〇−〇：PEG−DCT−Ｌ−UK、●−●：非
修飾低分子ウロキナーゼ（分子量33000） 第５図はPEG−DCT−Ｌ−UK投与群および
非修飾ウロキナーゼ投与群正常家兎血漿F1分画
中のプラスミンインヒビター量の経時的変動を示
す。 ○〇−〇：PEG−DCT−UK投与群、●−
●：非修飾ウロキナーゼ（分子量54000）投与群 第６図はPEG−DCT−UK投与群および非修
飾ウロキナーゼ投与群正常家兎血漿F3分画中の
プラスミノーゲン量の経時的変動を示す。 〇−〇：PEG−DCT−UK投与群 ●−●：非修飾ウロキナーゼ（分子量54000）投
与群 第７図はPEG−DCT−UK投与群および非修
飾ウロキナーゼ投与群正常家兎血漿中のプラスミ
ノーゲン量の経時的変動を示す。 〇−〇：PEG−DCT−UK投与群、●−●：
非修飾ウロキナーゼ（分子量54000）投与群。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 非免疫性ウロキナーゼのリジン残基およびＮ
    −末端アミノ基に一般式 RO−CH2−（CH2OCH2）oCH2O−Ａ− （式中、Ｒは水素原子、アルキル基またはアルカ
    ノイル基を、ｎは０〜500の整数を、そしてＡは
    アミノ基と結合することのできる活性基残基を示
    す）で表わされる基が結合してなる非免疫性のウ
    ロキナーゼ誘導体。 ２ Ａが環上にハロゲン原子または水酸基を有す
    るトリアジン環、あるいはカルボニルメチル基で
    ある特許請求の範囲第１項記載のウロキナーゼ誘
    導体。 ３ Ａが環上にハロゲン原子または水酸基を有す
    るトリアジン環である特許請求の範囲第１項記載
    のウロキナーゼ誘導体。 ４ Ｒがメチル基である特許請求の範囲第１項〜
    第３項のいずれかの項記載のウロキナーゼ誘導
    体。 ５ ｎが50〜200の整数である特許請求の範囲第
    １項〜第４項のいずれかの項記載のウロキナーゼ
    誘導体。 ６ 一般式 RO−CH2−（CH2OCH2）oCH2O−Ａ−Ｘ （式中、Ｒは水素原子、アルキル基またはアルカ
    ノイル基を、ｎは０〜500の整数を、Ａはアミノ
    基と結合することのできる活性基残基を、そして
    Ｘはハロゲン原子またはアジド基を示す） で表わされるポリエチレングリコール誘導体と非
    免疫性ウロキナーゼとを反応させることを特徴と
    する、ウロキナーゼのリジン残基およびＮ−末端
    アミノ基に一般式 RO−CH2−（CH2OCH2）oCH2O−Ａ− （式中、ｎ、Ａおよびｎは前記と同じ） で表される基が結合してなる非免疫性のウロキナ
    ーゼ誘導体の製造法。 ７ Ａが環上にハロゲン原子または水酸基を有す
    るトリアジン環、あるいはカルボニルメチル基で
    ある特許請求の範囲第６項記載のウロキナーゼ誘
    導体の製造法。 ８ Ａが環上にハロゲン原子または水酸基を有す
    るトリアジン環である特許請求の範囲第６項記載
    のウロキナーゼ誘導体の製造法。 ９ Ｒがメチル基である特許請求の範囲第６項〜
    ８項のいずれかの項記載の新規ウロキナーゼ誘導
    体の製造法。 １０ ｎが50〜200の整数である特許請求の範囲
    第６項〜第９項のいずれかの項記載のウロキナー
    ゼ誘導体の製造法。 １１ 非免疫性ウロキナーゼのリジン残基および
    Ｎ−末端アミノ基に一般式 RO−CH2−（CH2OCH2）oCH2O−Ａ− （式中、Ｒは水素原子、アルキル基またはアルカ
    ノイル基を、ｎは０〜500の整数を、そしてＡは
    アミノ基と結合することのできる活性基残基を示
    す）で表される基が結合してなる非免疫性のウロ
    キナーゼ誘導体を含有することを特徴とする血栓
    溶解剤。
JP56172908A 1981-10-30 1981-10-30 新規ウロキナ−ゼ誘導体およびその製造法ならびにそれを含有する血栓溶解剤 Granted JPS5896026A (ja)

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CH6304/82A CH658669A5 (fr) 1981-10-30 1982-10-28 Derives d'activateurs du plasminogene.
DE19823240174 DE3240174A1 (de) 1981-10-30 1982-10-29 Neue plasminogen-aktivatorderivate
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