JPH05255308A - ピペリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 低コストでかつ工業上簡便に製造できる優れ
た活性と安全性を有する新規な循環器管系治療薬を提供
する。 【構成】下記に示したピペリジン誘導体である１−［３
−［２−（シンナモイルアミノ）フェニルチオ］プロピ
ル］−４−（６’−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３
−イル）−１−ピペリジンを有効成分とする循環器管系
治療薬である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、循環器管系疾患治療薬
として有用な新規ピペリジン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】 セロトニンの循環器管系への主な作
用としては血圧調節、血小板凝集などがしられている。
特にその血管収縮作用は正常血圧下の血管より高血圧下
の血管でより強く認められ、血小板の凝集反応性も高く
なってくる。従ってこのような作用を抑制する化合物は
循環器系疾患の治療に有用であることが期待される。し
かしながら現在知られている化合物はこのような効果が
明確でないものが多い。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は優れたセロト
ニン拮抗作用を有する新規な循環器管系疾患治療薬を提
供することを課題とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記問題
点を解決すべく鋭意研究した結果、式

【０００５】

【化３】

【０００６】で示される１−［３−［２−（シンナモイ
ルアミノ）フェニルチオ］プロピル］−４−（６’−フ
ルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペリ
ジンが優れたセロトニン拮抗作用を示し、合成工程も簡
便であり、工業的に容易に製造できることを見いだし、
この知見に基づいて本発明を完成するに至った。

【０００７】本発明の循環器管系治療薬は、優れたセロ
トニン拮抗作用を有し、より具体的には、虚血性心疾
患、血栓、高血圧症または脳循環障害の予防・治療剤と
して用いられる。

【０００８】本発明の新規ピペリジン誘導体を循環器管
系治療薬として用いるときの用量は患者の年齢、体重、
状態、および投与法によって異なるが、通常の投与では
成人に対して１日約０．１〜２０００ｍｇである。塩の
形態としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、シ
ュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩などを挙げること
ができる。

【０００９】本発明の循環器管系治療薬の投与形態とし
ては例えば錠剤、散剤、カプセル剤、溶液剤、または糖
衣剤などによる経口投与または注射剤もしくは坐剤等に
よる非経口投与をあげることができる。

【００１０】本発明のピペリジン誘導体は、下記に示す
工程により合成できる。

【００１１】

【化４】

【００１２】

【化５】

【００１３】

【実施例】以下実施例により本発明を詳細に説明する。

【００１４】

【実施例１】 １- ［３- ［２- （シンナモイルアミノ）フェニルチ
オ］プロピル］-４−（６’−フルオロ−１Ｈ−インダ
ゾール−３−イル）−１−ピペリジン 〔工程１〕１−アセチル−４−（２、４ージフルオロベ
ンゾイル）ピペリジンの合成 イソニコペチン酸50.0gを無水酢酸 500mlに溶解し５０
℃で一晩撹拌した。反応液を減圧乾固し、よく乾燥させ
た後、塩化チオニル500mlを加え室温で一晩撹拌した。
反応液にｎ−ヘキサン、四塩化炭素を加え、得られた１
−アセチル−４−ピペリジルカルボニルクロライドを結
晶化しろ取した。さらに精製することなく次の反応に用
いた。

【００１５】得られた１−アセチル−４−ピペリジルカ
ルボニルクロライド80.5gをジクロロエタン150mlに懸濁
させ、メタジフルオロベンゼン125.6gを加え撹拌下、室
温で無水塩化アルミニウム112.9gを加えた後、５０℃に
昇温し２時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎいれてクロ
ロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去して油状物を得た。これをシリカゲルクロ
マトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝
５０：１）で精製した。 収量 80.0g 収率 71% ＭＳ ( FD , m/z ) 267 ( M+ )

【００１６】〔工程２〕４−（６’−フルオロ−１Ｈ−
インダゾール−３−イル）−１−アセチルピペリジンの
合成 １−アセチル−４−（２、４−ジフルオロベンゾイル）
ピペリジン41.6gをエタノール400mlに溶解し、ヒドラジ
ン１水和物9.36gを加え一晩加熱還流した。反応液を減
圧乾固し、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去して油状物を得た。

【００１７】得られた油状物をテトラヒドロフラン390m
lに溶解し、６０％水素化ナトリウム12.24gを加えた。
３０分間還流させた後、さらにジメチルホルムアミド10
0mlを加え一晩加熱還流した。反応液を減圧乾固し、残
渣をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去して、油状物を得た。これをシリ
カゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール
＝５０／１）で精製した。 収量 34.3g 収率 84% ＭＳ ( FD , m/z ) 261 ( M+ )

【００１８】〔工程３〕４−（６’−フルオロ−１Ｈ−
インダゾール−３−イル）−１−ピペリジン塩酸塩の合
成 工程２で得られた結晶をエタノール150mlに溶解し、６
規定塩酸150mlを加え、一晩加熱還流した。反応液を減
圧乾固し、精製することなく次の反応に用いた。 収量 33.5g 収率 100% ＭＳ ( FD , m/z ) 220 ( MH+ )

【００１９】〔工程４〕１−［３−［２−（シンナモイ
ルアミノ）フェニルチオ］プロピル］−４−（６’−フ
ルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペリ
ジンの合成 １−クロロ−３−［２−（シンナモイルアミノ）フェニ
ルチオ］プロパン816mg、４−（６’−フルオロ−１Ｈ
−インダゾール−３−イル）−１−ピペリジン540mg、
炭酸カリウム680mg、ヨウ化ナトリウム1.1g、溶媒とし
てメチルイソブチルケトンを用いて１００℃で終夜反応
させた。反応液を濾過し、溶媒を留去した後、シリカゲ
ルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２
０／１）で精製した。残渣に４規定塩化水素／ジオキサ
ン溶液を用いて塩酸塩とした。 収量 250mg 収率 18% ＴＬＣ ( CHCl3 : MeOH = 9 : 1 ) Ｒｆ= 0.54 ＭＳ ( FD , m/z ) 515 ( MH+) Ｈ1−ＮＭＲ ( TMS / CDCl3 , δ/ ppm ) 1.30 ( 1H,m ) 1.80 ( 2H,m ) 1.90-2.60 ( 8H,m ) 2.90 ( 2H,m ) 3.05 ( 2H,m ) 6.64 ( 1H,d,J=15.6Hz ) 6.90 ( 1H,m ) 7.09 ( 2H,m ) 7.40 ( 4H,m ) 7.59 ( 3H,m ) 7.70 ( 1H,m ) 7.79 ( 1H,d,J=15.6Hz ) 9.20 ( 1H,bs )

【００２０】

【実施例２】家兎より０．３８％クエン酸採血し多血小
板血漿を作成し、アデノシン−５’−ピロリン酸エステ
ル（ＡＤＰ）（０．５μＭ）またはＡＤＰとセロトニン
（０．５μＭ＋０．５μＭ）にて誘起された凝集を測定
した。セロトニンによる凝集増強が対照の５０％になる
化合物濃度より１−［３−［２−（シンナモイルアミ
ノ）フェニルチオ］プロピル］−４−（６’−フルオロ
−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペリジンの
ｐＩＣ５０を求めた。

【００２１】ｐＩＣ５０値を以下に示した。 ｐＩＣ５０ ６．１

【００２２】

【発明の効果】以上説明したように、本発明のピペリジ
ン誘導体は優れたセロトニン拮抗作用を有し、循環器管
系治療薬として使用できることが理解され、故に優れた
循環器管系治療薬の提供が期待できる。従って本発明は
特に医薬産業上極めて有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 内田 裕久 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内 (72)発明者 吉元 良太 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 で示されるピペリジン誘導体。
2. 【請求項２】 式 【化２】 で示されるピペリジン誘導体または医薬的に許容しうる
   塩を含有する循環器管系治療薬。