JPH04211652A - ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール - Google Patents
ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールInfo
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- JPH04211652A JPH04211652A JP3048879A JP4887991A JPH04211652A JP H04211652 A JPH04211652 A JP H04211652A JP 3048879 A JP3048879 A JP 3048879A JP 4887991 A JP4887991 A JP 4887991A JP H04211652 A JPH04211652 A JP H04211652A
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- indole
- amino
- hexahydrobenz
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は合成有機化学および薬化
学の分野に関与し、様々な中枢神経系の疾患に罹患して
いるまたは罹患しやすい個体の治療に有用な化合物のた
めの貴重な中間体、およびそれらの中間体を製造する方
法を提供するものである。
学の分野に関与し、様々な中枢神経系の疾患に罹患して
いるまたは罹患しやすい個体の治療に有用な化合物のた
めの貴重な中間体、およびそれらの中間体を製造する方
法を提供するものである。
【０００２】
【従来の技術】米国特許第４，５７６，９５９号におい
てフラウ（Ｆｌａｕｇｈ）は、６−置換−４−ジアルキ
ルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ
］インドール類を開示し、これを中枢神経系のセロトニ
ン拮抗剤であり抗鬱薬として有用であると記述している
。フラウは、開示された化合物のうちある種のもの、特
に６−アミノカルボニルを含有する化合物の中間体とし
て６−ブロモ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒド
ロベンズ［ｃｄ］インドールを開示している。フラウに
より開示された工程では、ブロモ置換基をシアン化銅と
反応させることによりシアノで置換し、続いてシアン基
を加水分解してアミノカルボニル置換基を得る。
てフラウ（Ｆｌａｕｇｈ）は、６−置換−４−ジアルキ
ルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ
］インドール類を開示し、これを中枢神経系のセロトニ
ン拮抗剤であり抗鬱薬として有用であると記述している
。フラウは、開示された化合物のうちある種のもの、特
に６−アミノカルボニルを含有する化合物の中間体とし
て６−ブロモ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒド
ロベンズ［ｃｄ］インドールを開示している。フラウに
より開示された工程では、ブロモ置換基をシアン化銅と
反応させることによりシアノで置換し、続いてシアン基
を加水分解してアミノカルボニル置換基を得る。
【０００３】パラジウム触媒の存在下で、アリール、複
素環式またはビニルのハロゲン化物を一酸化炭素および
第一または第二アミンと反応させることにより第一また
は第二アミドを製造するための方法が報告されている（
Ａ．Ｓｃｈｏｅｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｒ．Ｆ．Ｈｅｃｋ
，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３９，ｐ．３３２７，１９
７４）。さらに触媒反応において、アミンの代わりにア
ルコールを用いてエステルを生成することができること
も報告されている（Ａ．Ｓｃｈｏｅｎｂｅｒｇ，Ｉ．Ｂ
ａｒｔｏｌｅｔｔｉ，ａｎｄ Ｒ．Ｆ．Ｈｅｃｋ，Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３９，ｐ ３３１８，１９７４）
。これらの参考文献により臭化アリールおよびヨウ化ア
リールの両者はこのパラジウムで触媒されたカルボニル
化反応に対して有用な基質であることが教示されている
。
素環式またはビニルのハロゲン化物を一酸化炭素および
第一または第二アミンと反応させることにより第一また
は第二アミドを製造するための方法が報告されている（
Ａ．Ｓｃｈｏｅｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｒ．Ｆ．Ｈｅｃｋ
，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３９，ｐ．３３２７，１９
７４）。さらに触媒反応において、アミンの代わりにア
ルコールを用いてエステルを生成することができること
も報告されている（Ａ．Ｓｃｈｏｅｎｂｅｒｇ，Ｉ．Ｂ
ａｒｔｏｌｅｔｔｉ，ａｎｄ Ｒ．Ｆ．Ｈｅｃｋ，Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３９，ｐ ３３１８，１９７４）
。これらの参考文献により臭化アリールおよびヨウ化ア
リールの両者はこのパラジウムで触媒されたカルボニル
化反応に対して有用な基質であることが教示されている
。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、フラウ
の６−ブロモ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒド
ロベンズ［ｃｄ］インドールがこのカルボニル化反応に
対する基質としては不適当であり、一方、６−ヨード−
１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ
］インドールと一酸化炭素およびアンモニアとのパラジ
ウム触媒反応は驚くほど容易で、迅速に進行し、６−ア
ミノカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロベンズ
［ｃｄ］インドールに変換し得る６−アミノカルボニル
−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドールが高い収率で得られることを見い出した
。また、６位においてアルキルおよびアリールで置換さ
れたアミドおよびエステルは、アミンまたはアルコール
をそれぞれ６−ヨード−１，２，２ａ，３，４，５−ヘ
キサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールと共に用いて製造
することができることも見い出した。
の６−ブロモ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒド
ロベンズ［ｃｄ］インドールがこのカルボニル化反応に
対する基質としては不適当であり、一方、６−ヨード−
１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ
］インドールと一酸化炭素およびアンモニアとのパラジ
ウム触媒反応は驚くほど容易で、迅速に進行し、６−ア
ミノカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロベンズ
［ｃｄ］インドールに変換し得る６−アミノカルボニル
−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドールが高い収率で得られることを見い出した
。また、６位においてアルキルおよびアリールで置換さ
れたアミドおよびエステルは、アミンまたはアルコール
をそれぞれ６−ヨード−１，２，２ａ，３，４，５−ヘ
キサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールと共に用いて製造
することができることも見い出した。
【０００５】また、以下に示す式Ｉの６−ヨード化合物
は５ＨＴ３セロトニン受容体と結合することが見い出さ
れた。
は５ＨＴ３セロトニン受容体と結合することが見い出さ
れた。
【０００６】本発明の目的は、以下の化合物式Ｉを提供
することである：
することである：
【化２】
［式中、Ｒ１は水素またはアミノ保護基であり；Ｒ２は
水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリルまたはアミノ保護基
であり；そしてＲ３は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは
アリルである］。
水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリルまたはアミノ保護基
であり；そしてＲ３は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは
アリルである］。
【０００７】 本発明のもう１つの目的は次の化合物式
Ｉ：
Ｉ：
【化３】
［式中、Ｒ１は水素またはアミノ保護基］を製造する方
法であって； ａ）以下の化合物：
法であって； ａ）以下の化合物：
【化４】
［式中、Ｒ１は前記と同じで、Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ４
アルキル、アリルまたはアミノ保護基］をアルキル化し
；Ｒ１およびＲ２は前記と同じでＲ３がＣ１〜Ｃ４アル
キルである式Ｉの化合物を生成させるか； ｂ）以下の構造を有する化合物：
アルキル、アリルまたはアミノ保護基］をアルキル化し
；Ｒ１およびＲ２は前記と同じでＲ３がＣ１〜Ｃ４アル
キルである式Ｉの化合物を生成させるか； ｂ）以下の構造を有する化合物：
【化５】
［式中、Ｒ１は水素またはアミノ保護基であり；Ｒ２は
水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリルまたはアミノ保護基
であり；そしてＲ３は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは
アリルである］をヨード化することを特徴とする方法を
提供することである。
水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリルまたはアミノ保護基
であり；そしてＲ３は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは
アリルである］をヨード化することを特徴とする方法を
提供することである。
【０００８】さらにもう１つの目的は、活性成分として
式Ｉの化合物を、１またはそれ以上の薬学的に許容しう
る賦形剤と共に含有する医薬製剤を提供するものである
。
式Ｉの化合物を、１またはそれ以上の薬学的に許容しう
る賦形剤と共に含有する医薬製剤を提供するものである
。
【０００９】本明細書で用いられる全ての温度は摂氏で
表される。”アミノ保護基”なる用語は、本明細書にお
いて有機化学において通常用いられるように使用され、
従って、ある分子の他の官能基での反応においてアミノ
基が共に反応していまうことを防止することができるが
、反応を起こしたい場合にはアミンから除去し得る基を
意味する。このような基については、グリーン（Ｔ．Ｗ
．Ｇｒｅｅｎｅ）著“有機合成における保護基”（Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）［Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙａｎ
ｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９８１年）］第
７章およびバートン（Ｊ．Ｗ．Ｂａｒｔｏｎ）著“有機
化学における保護基”（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏ
ｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）
［Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ
Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９７３年）］第２
章に記述されており、これら全ては本明細書の一部を構
成するものとする。このような基の例は式−ＣＯＯＲで
示される基を含み、ここでＲはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、２，２，２−トリクロロエチル、１
−メチル−１−フェニルエチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル、ｔ−アミル、ビニル、アリル、フェニル、ベンジル
、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、および２
，４−ジクロロベンジル；ベンジルおよび３，４−ジメ
トキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、トリフェニルメ
チルなどの置換されたベンジル；アシルおよびホルミル
、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリ
クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェノキシア
セチル、ベンゾイルおよびｐ−メトキシベンゾイルなど
の置換されたアシル；およびメタンスルホニル、ｐ−ト
ルエンスルホニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル、ｐ
−トルエンスルホニルアミノカルボニルなどの他の基を
含む。
表される。”アミノ保護基”なる用語は、本明細書にお
いて有機化学において通常用いられるように使用され、
従って、ある分子の他の官能基での反応においてアミノ
基が共に反応していまうことを防止することができるが
、反応を起こしたい場合にはアミンから除去し得る基を
意味する。このような基については、グリーン（Ｔ．Ｗ
．Ｇｒｅｅｎｅ）著“有機合成における保護基”（Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）［Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙａｎ
ｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９８１年）］第
７章およびバートン（Ｊ．Ｗ．Ｂａｒｔｏｎ）著“有機
化学における保護基”（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏ
ｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）
［Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，ｅｄ．，Ｐｌｅｎｕｍ
Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９７３年）］第２
章に記述されており、これら全ては本明細書の一部を構
成するものとする。このような基の例は式−ＣＯＯＲで
示される基を含み、ここでＲはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、２，２，２−トリクロロエチル、１
−メチル−１−フェニルエチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル、ｔ−アミル、ビニル、アリル、フェニル、ベンジル
、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、および２
，４−ジクロロベンジル；ベンジルおよび３，４−ジメ
トキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、トリフェニルメ
チルなどの置換されたベンジル；アシルおよびホルミル
、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリ
クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェノキシア
セチル、ベンゾイルおよびｐ−メトキシベンゾイルなど
の置換されたアシル；およびメタンスルホニル、ｐ−ト
ルエンスルホニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル、ｐ
−トルエンスルホニルアミノカルボニルなどの他の基を
含む。
【００１０】”Ｃ１−Ｃ４アルキル”なる用語はメチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む。
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む。
【００１１】以下に示す化合物は、読者の理解を確実な
ものにするために本発明の化合物の例として示すもので
ある： １−ベンゾイル−４−アミノ−６−ヨード−１，２，２
ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドー
ル１−アセチル−４−メチルアミノ−６−ヨード−１，
２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］イ
ンドール１−トリクロロアセチル−４−（ジ−ｎ−プロ
ピル）アミノ−６−ヨード−１，２，２ａ，３，４，５
−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−トリフルオロア
セチルアミノ−６−ヨード−１，２，２ａ，３，４，５
−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール １−フェノキシアセチル−４−（ｔ−ブチル）アミノ−
６−ヨード−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ
ベンズ［ｃｄ］インドール １−アリルオキシカルボニル−４−アリルオキシカルボ
ニルアミノ−６−ヨード−１，２，２ａ，３，４，５−
ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール １−ベンゾイル−４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−６
−ヨード−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベ
ンズ［ｃｄ］インドール １−（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル−
４−ジエチル−アミノ−６−ヨード−１，２，２ａ，３
，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール１−
（ｐ−トルエンスルホニル）−４−イソプロピルアミノ
−６−ヨード−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒド
ロベンズ［ｃｄ］インドール １−ベンゾイル−４−（ｎ−プロピル）アミノ−６−ヨ
ード−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ
［ｃｄ］インドール １−（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル−
４−（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニルア
ミノ−６−ヨード−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサ
ヒドロベンズ［ｃｄ］インドール １−ベンゾイル−４−トリフルオロアセチルプロピルア
ミノ−６−ヨード−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサ
ヒドロベンズ［ｃｄ］インドール
ものにするために本発明の化合物の例として示すもので
ある： １−ベンゾイル−４−アミノ−６−ヨード−１，２，２
ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドー
ル１−アセチル−４−メチルアミノ−６−ヨード−１，
２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］イ
ンドール１−トリクロロアセチル−４−（ジ−ｎ−プロ
ピル）アミノ−６−ヨード−１，２，２ａ，３，４，５
−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−トリフルオロア
セチルアミノ−６−ヨード−１，２，２ａ，３，４，５
−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール １−フェノキシアセチル−４−（ｔ−ブチル）アミノ−
６−ヨード−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ
ベンズ［ｃｄ］インドール １−アリルオキシカルボニル−４−アリルオキシカルボ
ニルアミノ−６−ヨード−１，２，２ａ，３，４，５−
ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール １−ベンゾイル−４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−６
−ヨード−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベ
ンズ［ｃｄ］インドール １−（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル−
４−ジエチル−アミノ−６−ヨード−１，２，２ａ，３
，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール１−
（ｐ−トルエンスルホニル）−４−イソプロピルアミノ
−６−ヨード−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒド
ロベンズ［ｃｄ］インドール １−ベンゾイル−４−（ｎ−プロピル）アミノ−６−ヨ
ード−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ
［ｃｄ］インドール １−（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル−
４−（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニルア
ミノ−６−ヨード−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサ
ヒドロベンズ［ｃｄ］インドール １−ベンゾイル−４−トリフルオロアセチルプロピルア
ミノ−６−ヨード−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサ
ヒドロベンズ［ｃｄ］インドール
【００１２】式Ｉの化合物の好ましい態様は、Ｒ１がア
ミノ保護基、Ｒ２が水素、ｎ−プロピルまたはアミノ保
護基そしてＲ３が水素またはｎ−プロピルである式Ｉの
化合物である。Ｒ１およびＲ２の両方がアミノ保護基で
ある場合には、これらの一方を脱離させ、もう一方をそ
の部位に残すことができるように、アミノ基を脱離させ
る通常の方法に対する両者の反応性が異なることが望ま
しいことが多い。Ｒ１についての好ましいアミノ保護基
はアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチ
ル、ｐ−トルエンスルホニル、そして特にベンゾイルで
ある。Ｒ２がアミノ保護基である場合には、トリフルオ
ロアセチルであることが好ましい。
ミノ保護基、Ｒ２が水素、ｎ−プロピルまたはアミノ保
護基そしてＲ３が水素またはｎ−プロピルである式Ｉの
化合物である。Ｒ１およびＲ２の両方がアミノ保護基で
ある場合には、これらの一方を脱離させ、もう一方をそ
の部位に残すことができるように、アミノ基を脱離させ
る通常の方法に対する両者の反応性が異なることが望ま
しいことが多い。Ｒ１についての好ましいアミノ保護基
はアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチ
ル、ｐ−トルエンスルホニル、そして特にベンゾイルで
ある。Ｒ２がアミノ保護基である場合には、トリフルオ
ロアセチルであることが好ましい。
【００１３】本発明の化合物が少なくとも２つの不斉中
心を有し、１つは２ａ位に、もう１つは４位に存在する
ことは当業者には認められるであろう。従って、各々の
式Ｉの化合物には少なくとも４つの独立した立体異性体
が存在し、置換基に不斉中心が存在する場合にはそれ以
上の立体異性体が存在する。本発明は、混合物もしくは
実質的に純粋な形の様々な立体異性体の全てを包含する
が、実質的に純粋なエナンチオマーである化合物が好ま
しい。
心を有し、１つは２ａ位に、もう１つは４位に存在する
ことは当業者には認められるであろう。従って、各々の
式Ｉの化合物には少なくとも４つの独立した立体異性体
が存在し、置換基に不斉中心が存在する場合にはそれ以
上の立体異性体が存在する。本発明は、混合物もしくは
実質的に純粋な形の様々な立体異性体の全てを包含する
が、実質的に純粋なエナンチオマーである化合物が好ま
しい。
【００１４】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物の製造に
好ましい出発物質は以下の式ＩＩで示される化合物であ
る：
好ましい出発物質は以下の式ＩＩで示される化合物であ
る：
【化６】
これはバッハおよびコーンフェルド（Ｂａｃｈ ａｎｄ
Ｋｏｒｎｆｅｌｄ，米国特許第４，１１０，３３９号
）の方法により製造することができる。好ましい出発物
質は、以下の方法により製造することができる式ＩＩの
化合物の実質的に純粋なエナンチオマーである。
Ｋｏｒｎｆｅｌｄ，米国特許第４，１１０，３３９号
）の方法により製造することができる。好ましい出発物
質は、以下の方法により製造することができる式ＩＩの
化合物の実質的に純粋なエナンチオマーである。
【００１５】１−ベンゾイル−４，５−エポキシ−１，
２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］イ
ンドールの以下に示す２対のエナンチオマーのうちどち
らか一方を、レアンナら［Ｌｅａｎｎａ，ｅｔ ａｌ．
，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，３０，ｎｏ．３０，ｐｐ．３９
３５−３９３８（１９８９）］の方法により選択的に製
造することができる。
２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］イ
ンドールの以下に示す２対のエナンチオマーのうちどち
らか一方を、レアンナら［Ｌｅａｎｎａ，ｅｔ ａｌ．
，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，３０，ｎｏ．３０，ｐｐ．３９
３５−３９３８（１９８９）］の方法により選択的に製
造することができる。
【化７】
対となっているエナンチオマーＩＩＩａ−ｂもしくはＩ
ＩＩｃ−ｄからの適切な選択は、製造しようとする所望
の式Ｉの化合物の立体化学に依存する。議論を単純なも
のにするために、α−エナンチオマーから得られる立体
化学を以下に示す。β−エナンチオマーを選択した場合
、それは、それから導かれる中間体および生成物の立体
化学配置に影響するであろうことは当業者には理解され
るであろう。
ＩＩｃ−ｄからの適切な選択は、製造しようとする所望
の式Ｉの化合物の立体化学に依存する。議論を単純なも
のにするために、α−エナンチオマーから得られる立体
化学を以下に示す。β−エナンチオマーを選択した場合
、それは、それから導かれる中間体および生成物の立体
化学配置に影響するであろうことは当業者には理解され
るであろう。
【００１６】ＩＩＩａおよびＩＩＩｂのラセミ混合物と
Ｓ−１−フェニルエチルアミンとの反応により、以下の
式で示される１対のジアステレオマーが製造される：
Ｓ−１−フェニルエチルアミンとの反応により、以下の
式で示される１対のジアステレオマーが製造される：
【
化８】 ジアステレオマーは、クロマトグラフィーおよび選択的
結晶化などの当分野でよく用いられているいくつかの方
法により分離することができる。
化８】 ジアステレオマーは、クロマトグラフィーおよび選択的
結晶化などの当分野でよく用いられているいくつかの方
法により分離することができる。
【００１７】式ＩＶａの実質的に純粋なジアステレオマ
ーを１工程で製造する特に有利な方法は以下の通りであ
る。ｎ−ブタノール中、溶媒９ｍｌに対してα−エナン
チオマー約１ｇの濃度で約１６時間約９０℃で反応を行
う。およそ室温まで冷却した時点で、式ＩＶｂのジアス
テレオマーは溶液中に残存し、式ＩＶａのジアステレオ
マーは結晶化し、濾過により回収することができる。
ーを１工程で製造する特に有利な方法は以下の通りであ
る。ｎ−ブタノール中、溶媒９ｍｌに対してα−エナン
チオマー約１ｇの濃度で約１６時間約９０℃で反応を行
う。およそ室温まで冷却した時点で、式ＩＶｂのジアス
テレオマーは溶液中に残存し、式ＩＶａのジアステレオ
マーは結晶化し、濾過により回収することができる。
【００１８】議論を単純にするために、それ以降の中間
体および生成物は、式ＩＶａの化合物から得たものを以
下に示す。勿論、Ｒ−１−フェニルエチルアミンをＳ−
１−フェニルエチルアミンの代わりに使用すると、式Ｉ
Ｖａの鏡像体を選択的に結晶化することになり、これを
本合成法において使用した場合、それに続く中間体およ
び生成物は以下に示す化合物のエナンチオマーとなる。
体および生成物は、式ＩＶａの化合物から得たものを以
下に示す。勿論、Ｒ−１−フェニルエチルアミンをＳ−
１−フェニルエチルアミンの代わりに使用すると、式Ｉ
Ｖａの鏡像体を選択的に結晶化することになり、これを
本合成法において使用した場合、それに続く中間体およ
び生成物は以下に示す化合物のエナンチオマーとなる。
【００１９】本発明の化合物に対する好ましい出発物質
の製造における次の工程は、式Ｖのアジリジンを生成す
ることである。βアミノアルコールからアジリジンを生
成するいくつかの方法は当分野で知られている。好まし
い方法は、ジクロロメタン中、式ＩＶａの化合物をトリ
エチルアミンおよび塩化メタンスルホニルと反応させる
方法である。以下の式Ｖで示されるアジリジン化合物は
その反応溶液から単離することができる：
の製造における次の工程は、式Ｖのアジリジンを生成す
ることである。βアミノアルコールからアジリジンを生
成するいくつかの方法は当分野で知られている。好まし
い方法は、ジクロロメタン中、式ＩＶａの化合物をトリ
エチルアミンおよび塩化メタンスルホニルと反応させる
方法である。以下の式Ｖで示されるアジリジン化合物は
その反応溶液から単離することができる：
【化９】
勿論、式ＩＶの他のエナンチオマーまたはその混合物の
使用により、式Ｖの異なったエナンチオマーまたはその
混合物が製造される。
使用により、式Ｖの異なったエナンチオマーまたはその
混合物が製造される。
【００２０】式Ｖで示されるアジリジンはパラジウムな
どの貴金属触媒上で水素化を行う。好ましい溶媒は酢酸
およびメタノールの混合液であり、この反応は好ましく
は約１気圧の水素ガスの下で行なう。この反応混合物を
約−５℃でアジリジンがなくなるまで撹拌する。アジリ
ジンの消失は、薄層クロマトグラフィーまたは液体クロ
マトグラフィーにより測定する。この水素化による生成
物は第二アミン、１−ベンゾイル−４−（Ｓ−１−フェ
ニルエチル）アミノ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキ
サヒドロベンズ［ｃｄ］インドールであり、これは単離
する必要がない。この水素化は約５５℃で約１気圧の水
素ガスの下に第二アミンが消費されるまで行い、この消
費は薄層クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフ
ィーにより測定する。単離、例えば結晶化による単離に
よって、実質的に純粋な以下に示す式ＩＩのエナンチオ
マーが得られる：
どの貴金属触媒上で水素化を行う。好ましい溶媒は酢酸
およびメタノールの混合液であり、この反応は好ましく
は約１気圧の水素ガスの下で行なう。この反応混合物を
約−５℃でアジリジンがなくなるまで撹拌する。アジリ
ジンの消失は、薄層クロマトグラフィーまたは液体クロ
マトグラフィーにより測定する。この水素化による生成
物は第二アミン、１−ベンゾイル−４−（Ｓ−１−フェ
ニルエチル）アミノ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキ
サヒドロベンズ［ｃｄ］インドールであり、これは単離
する必要がない。この水素化は約５５℃で約１気圧の水
素ガスの下に第二アミンが消費されるまで行い、この消
費は薄層クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフ
ィーにより測定する。単離、例えば結晶化による単離に
よって、実質的に純粋な以下に示す式ＩＩのエナンチオ
マーが得られる：
【化１０】
勿論、式ＩＩの化合物の他のエナンチオマーまたはそれ
らの混合物は、式Ｖの化合物の対応するエナンチオマー
から製造する。
らの混合物は、式Ｖの化合物の対応するエナンチオマー
から製造する。
【００２１】式Ｉの化合物は、立体異性体の混合物また
は実質的に純粋なエナンチオマーの形の式ＩＩの化合物
から、通常の試薬および当分野で周知の方法を用いて製
造する。６位にヨード置換基を導入する好ましい方法は
、酢酸エチルなどの溶媒中で、トリフルオロ酢酸または
硫酸などの酸の存在下に、ヨウ素およびオルト過ヨウ素
酸と共に反応させる方法である。ヨード化のもう１つの
好ましい方法は、トリフルオロ酢酸の存在下にＮ−ヨー
ドスクシンイミドを使用することである。もし所望なら
ば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ，ｓｕｐｒａ）およびバー
トン（Ｂａｒｔｏｎ，ｓｕｐｒａ）により開示された方
法と同様の方法により、アミノ保護基を４−アミノ置換
基に加えることができる。もし所望なら、モリソンおよ
びボイド［Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｂｏｙｄ，Ｃｈ
ａｐｔｅｒ ２２，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｌｌｙｎ ａｎｄ
Ｂａｃｏｎ，Ｂｏｓｔｏｎ，（１９７３）］により論
じられている適当なハロゲン化物のアンモノリシスと同
様の常法を用いて４−アミノ置換基にアルキル基を加え
ることができる。所望ならば、既知の方法を用いて、ベ
ンゾイル基を１位から脱離させ、所望なら他のアミノ保
護基と置換することができる。これらのアミノ保護基お
よびアルキル基を、所望によりヨード化の前もしくは後
に加えることができる。
は実質的に純粋なエナンチオマーの形の式ＩＩの化合物
から、通常の試薬および当分野で周知の方法を用いて製
造する。６位にヨード置換基を導入する好ましい方法は
、酢酸エチルなどの溶媒中で、トリフルオロ酢酸または
硫酸などの酸の存在下に、ヨウ素およびオルト過ヨウ素
酸と共に反応させる方法である。ヨード化のもう１つの
好ましい方法は、トリフルオロ酢酸の存在下にＮ−ヨー
ドスクシンイミドを使用することである。もし所望なら
ば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ，ｓｕｐｒａ）およびバー
トン（Ｂａｒｔｏｎ，ｓｕｐｒａ）により開示された方
法と同様の方法により、アミノ保護基を４−アミノ置換
基に加えることができる。もし所望なら、モリソンおよ
びボイド［Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｂｏｙｄ，Ｃｈ
ａｐｔｅｒ ２２，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｌｌｙｎ ａｎｄ
Ｂａｃｏｎ，Ｂｏｓｔｏｎ，（１９７３）］により論
じられている適当なハロゲン化物のアンモノリシスと同
様の常法を用いて４−アミノ置換基にアルキル基を加え
ることができる。所望ならば、既知の方法を用いて、ベ
ンゾイル基を１位から脱離させ、所望なら他のアミノ保
護基と置換することができる。これらのアミノ保護基お
よびアルキル基を、所望によりヨード化の前もしくは後
に加えることができる。
【００２２】式Ｉの好ましい化合物、（２ａＲ，４Ｓ）
−１−ベンゾイル−４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−
６−ヨード−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ
ベンズ［ｃｄ］インドールを酢酸水溶液などの溶媒中で
硫酸またはトリフルオロ酢酸などの存在下、ヨウ素およ
びオルト過ヨウ素酸によりヨード化し、続いてアセトニ
トリルなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下
でヨウ化ｎ−プロピルを用いてアルキル化することがで
きる。別法では、アルキル化をヨード化より先に行うこ
とができる。
−１−ベンゾイル−４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−
６−ヨード−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ
ベンズ［ｃｄ］インドールを酢酸水溶液などの溶媒中で
硫酸またはトリフルオロ酢酸などの存在下、ヨウ素およ
びオルト過ヨウ素酸によりヨード化し、続いてアセトニ
トリルなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下
でヨウ化ｎ−プロピルを用いてアルキル化することがで
きる。別法では、アルキル化をヨード化より先に行うこ
とができる。
【００２３】式Ｉの化合物は、フラウ（Ｆｌａｕｇｈ）
［米国特許第４，５７６，９５９号］の化合物（６位の
置換基がアミノカルボニル）、または誘導体（６位の置
換基がアルキルもしくはアリール置換アミドまたはアル
キルカルボン酸エステルもしくはアリールカルボン酸エ
ステルである）の有用な中間体である。ヘック反応（Ｈ
ｅｃｋ ｒｅａｃｔｉｏｎ）において通常用いられるパ
ラジウム触媒の存在下で、式Ｉの化合物をアンモニアお
よび一酸化炭素と反応させることにより、アミノカルボ
ニル基を導入することができる。この反応において、ア
ンモニアの代わりにアミンを用いることにより、置換ア
ミドを導入することができる。アンモニアの代わりにア
ルコールを用いることによりカルボン酸エステルを製造
することができる。この好ましいパラジウム触媒は塩化
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび臭化
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。ア
セトニトリルまたはトルエンなどの非反応性溶媒が適し
ている。アンモニアを用いた場合には、およそ等モルの
一酸化炭素およびアンモニアの混合物を約１から約２０
気圧の下で反応に供する。アンモニアの代わりにアミン
またはアルコールなどの反応物を用いた場合には、所望
の一酸化炭素の圧力を与える。次いで反応器を密封し、
反応混合物を約２５℃から約１５０℃の間の温度で、反
応物が実質的に消費されるまで撹拌する。この消費は、
例えば、薄層クロマトグラフィーまたは液体クロマトグ
ラフィーで測定する。このヘック反応の次にアミノ保護
基を脱離し、所望なら、アルキルまたはアリル置換基を
アミノ基の４位に加え、２位と２ａ位の間の結合を酸化
して二重結合にする反応を行うことができる。勿論、こ
の合成経路に修飾を加えた方法が好ましいこともあるか
もしれないが、最終化学工程に酸化を行うことは有利で
あることが多い。
［米国特許第４，５７６，９５９号］の化合物（６位の
置換基がアミノカルボニル）、または誘導体（６位の置
換基がアルキルもしくはアリール置換アミドまたはアル
キルカルボン酸エステルもしくはアリールカルボン酸エ
ステルである）の有用な中間体である。ヘック反応（Ｈ
ｅｃｋ ｒｅａｃｔｉｏｎ）において通常用いられるパ
ラジウム触媒の存在下で、式Ｉの化合物をアンモニアお
よび一酸化炭素と反応させることにより、アミノカルボ
ニル基を導入することができる。この反応において、ア
ンモニアの代わりにアミンを用いることにより、置換ア
ミドを導入することができる。アンモニアの代わりにア
ルコールを用いることによりカルボン酸エステルを製造
することができる。この好ましいパラジウム触媒は塩化
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび臭化
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。ア
セトニトリルまたはトルエンなどの非反応性溶媒が適し
ている。アンモニアを用いた場合には、およそ等モルの
一酸化炭素およびアンモニアの混合物を約１から約２０
気圧の下で反応に供する。アンモニアの代わりにアミン
またはアルコールなどの反応物を用いた場合には、所望
の一酸化炭素の圧力を与える。次いで反応器を密封し、
反応混合物を約２５℃から約１５０℃の間の温度で、反
応物が実質的に消費されるまで撹拌する。この消費は、
例えば、薄層クロマトグラフィーまたは液体クロマトグ
ラフィーで測定する。このヘック反応の次にアミノ保護
基を脱離し、所望なら、アルキルまたはアリル置換基を
アミノ基の４位に加え、２位と２ａ位の間の結合を酸化
して二重結合にする反応を行うことができる。勿論、こ
の合成経路に修飾を加えた方法が好ましいこともあるか
もしれないが、最終化学工程に酸化を行うことは有利で
あることが多い。
【００２４】フラウの好ましい化合物４−（ジ−ｎ−プ
ロピル）アミノ−６−アミノカルボニル−１，３，４，
５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドールを、１−ベ
ンゾイル−４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−６−ヨー
ド−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［
ｃｄ］インドールから一酸化炭素およびアンモニアを用
いて製造する方法については後述する。
ロピル）アミノ−６−アミノカルボニル−１，３，４，
５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドールを、１−ベ
ンゾイル−４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−６−ヨー
ド−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［
ｃｄ］インドールから一酸化炭素およびアンモニアを用
いて製造する方法については後述する。
【００２５】本発明の式Ｉの化合物は５−ヒドロキシト
リプトアミン（５−ＨＴ）受容体、特に５−ＨＴ３受容
体に結合することが見い出された。これらの化合物は、
５−ＨＴ３受容体機能を変化させることが必要な疾病状
態の治療に有用である。この変化には、該受容体の機能
に対する作動物質もしくは拮抗物質としての作用が含ま
れる。これらの疾病状態には不安、抑鬱、悪心などが含
まれる。本明細書の一部を構成する米国特許第４，５７
６，９５９号に開示されている様に、式Ｉの化合物の薬
学的に有効な量を、１もしくはそれ以上の医薬賦形剤と
共に好ましくは経口で用いることができる。
リプトアミン（５−ＨＴ）受容体、特に５−ＨＴ３受容
体に結合することが見い出された。これらの化合物は、
５−ＨＴ３受容体機能を変化させることが必要な疾病状
態の治療に有用である。この変化には、該受容体の機能
に対する作動物質もしくは拮抗物質としての作用が含ま
れる。これらの疾病状態には不安、抑鬱、悪心などが含
まれる。本明細書の一部を構成する米国特許第４，５７
６，９５９号に開示されている様に、式Ｉの化合物の薬
学的に有効な量を、１もしくはそれ以上の医薬賦形剤と
共に好ましくは経口で用いることができる。
【００２６】以下に挙げる実施例は説明のためのもので
あって本発明の範囲を限定するものではない。
あって本発明の範囲を限定するものではない。
【００２７】
実施例１ （２ａ−Ｒ，４−Ｓ）−１−ベンゾイル−
４−アミノ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ
ベンズ［ｃｄ］インドールの製造 実施例１Ａ：（２ａ−Ｒ，４−Ｒ，５−Ｒ）−１−ベン
ゾイル−４−（Ｓ−１−フェニルエチル）アミノ−５−
ヒドロキシ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ
ベンズ［ｃｄ］インドールの製造 （２ａ−ＲＳ，２ａ−α，４−α，５−α）−１−ベン
ゾイル−４，５−エポキシ−１，２，２ａ，３，４，５
−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（４８２．５
ｇ、１．７４モル）をｎ−ブタノール（４４００ｍｌ）
に溶解し、５０００ｍｌの３口フラスコ２つに分けて入
れ、各々に撹拌装置、熱電対および窒素の挿入口を先端
に付けたコンデンサーを取り付けた。（Ｓ）−１−フェ
ニルエチルアミン（全量９００ｍｌ、各フラスコ中４５
０ｍｌ、６．９８モル）を加え、溶液を９０℃で一夜撹
拌した。これより少量を取り、ｎ−ブタノールを真空下
で除去して薄層クロマトグラフィー［二酸化ケイ素（Ｓ
ｉＯ２）、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）］を行った
ところ、２４時間後には出発物質は検出されなかった。 反応混合物を室温まで冷却した時点で、所望のアミノア
ルコールが反応混合物から直接結晶化した。この結晶物
質を濾過し、ジエチルエーテル（各２０００ｍｌ）で洗
浄し、乾燥した。両反応物を合わせた最初の収量は、所
望の生成物１６８．２６ｇであり、これを直接次の反応
に用いた。２回目の反応生成物は、上記の濾液を蒸発に
より乾燥させてトルエン（２００ｍｌ）に溶解し、さら
にヘキサン（１００ｍｌ）およびジエチルエーテル（１
００ｍｌ）を加えることにより得た。得られた溶液を冷
蔵庫に一夜静置し、濾過の後、所望の生成物（３９．２
ｇ）がさらに得られた。回収した生成物を赤外スペクト
ル（ＩＲ）および核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）、マ
ススペクトル（ＭＳ）、紫外スペクトル（ＵＶ）、薄層
クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により分析した。元素分
析も行った。 次に示す結果は、生成物（２ａ−Ｒ，４−Ｒ，５−Ｒ）
−１−ベンゾイル−４−（Ｓ−１−フェニルエチル）ア
ミノ−５−ヒドロキシ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘ
キサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールを確認して得られ
たものである。 物理データ： 融点： １５８−１６０℃ ＩＲ： ３４８０（ｂｒ）、１６３８（ｓ）、１６１
０（ｗ）、１４７０（ｓ）、１４５７（ｓ）、１３９４
（ｓ）ｃｍ−１。 ＮＭＲ：（１Ｈ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：７．０２−７
．５６（ｍ，１３Ｈ）、４．２１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ）、４．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．６３（ｍ
，２Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｂｒ ｓ
，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換）、１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．
８０（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ）。 Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｅ＝３９８、３５５、２４９、１４５、
１０５。 Ｕ．Ｖ．：λｍａｘ＝２９２（ε＝８９３０）、２６５
（ε＝１１４００）［エタノール中］。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６８［二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、
酢酸エチル：ヘキサン：トリエチルアミン（４２：４２
：１６）］＝所望のジアステレオマーＲｆ＝０．６２［
二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、酢酸エチル：ヘキサン：ト
リエチルアミン（４２：４２：１６）］＝所望でないジ
アステレオマーＲｆ＝０．３６［二酸化ケイ素（ＳｉＯ
２）、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）］＝アミノアル
コール（混合物）。
４−アミノ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ
ベンズ［ｃｄ］インドールの製造 実施例１Ａ：（２ａ−Ｒ，４−Ｒ，５−Ｒ）−１−ベン
ゾイル−４−（Ｓ−１−フェニルエチル）アミノ−５−
ヒドロキシ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ
ベンズ［ｃｄ］インドールの製造 （２ａ−ＲＳ，２ａ−α，４−α，５−α）−１−ベン
ゾイル−４，５−エポキシ−１，２，２ａ，３，４，５
−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（４８２．５
ｇ、１．７４モル）をｎ−ブタノール（４４００ｍｌ）
に溶解し、５０００ｍｌの３口フラスコ２つに分けて入
れ、各々に撹拌装置、熱電対および窒素の挿入口を先端
に付けたコンデンサーを取り付けた。（Ｓ）−１−フェ
ニルエチルアミン（全量９００ｍｌ、各フラスコ中４５
０ｍｌ、６．９８モル）を加え、溶液を９０℃で一夜撹
拌した。これより少量を取り、ｎ−ブタノールを真空下
で除去して薄層クロマトグラフィー［二酸化ケイ素（Ｓ
ｉＯ２）、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）］を行った
ところ、２４時間後には出発物質は検出されなかった。 反応混合物を室温まで冷却した時点で、所望のアミノア
ルコールが反応混合物から直接結晶化した。この結晶物
質を濾過し、ジエチルエーテル（各２０００ｍｌ）で洗
浄し、乾燥した。両反応物を合わせた最初の収量は、所
望の生成物１６８．２６ｇであり、これを直接次の反応
に用いた。２回目の反応生成物は、上記の濾液を蒸発に
より乾燥させてトルエン（２００ｍｌ）に溶解し、さら
にヘキサン（１００ｍｌ）およびジエチルエーテル（１
００ｍｌ）を加えることにより得た。得られた溶液を冷
蔵庫に一夜静置し、濾過の後、所望の生成物（３９．２
ｇ）がさらに得られた。回収した生成物を赤外スペクト
ル（ＩＲ）および核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）、マ
ススペクトル（ＭＳ）、紫外スペクトル（ＵＶ）、薄層
クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により分析した。元素分
析も行った。 次に示す結果は、生成物（２ａ−Ｒ，４−Ｒ，５−Ｒ）
−１−ベンゾイル−４−（Ｓ−１−フェニルエチル）ア
ミノ−５−ヒドロキシ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘ
キサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールを確認して得られ
たものである。 物理データ： 融点： １５８−１６０℃ ＩＲ： ３４８０（ｂｒ）、１６３８（ｓ）、１６１
０（ｗ）、１４７０（ｓ）、１４５７（ｓ）、１３９４
（ｓ）ｃｍ−１。 ＮＭＲ：（１Ｈ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：７．０２−７
．５６（ｍ，１３Ｈ）、４．２１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ）、４．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．６３（ｍ
，２Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｂｒ ｓ
，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換）、１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．
８０（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ）。 Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｅ＝３９８、３５５、２４９、１４５、
１０５。 Ｕ．Ｖ．：λｍａｘ＝２９２（ε＝８９３０）、２６５
（ε＝１１４００）［エタノール中］。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６８［二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、
酢酸エチル：ヘキサン：トリエチルアミン（４２：４２
：１６）］＝所望のジアステレオマーＲｆ＝０．６２［
二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、酢酸エチル：ヘキサン：ト
リエチルアミン（４２：４２：１６）］＝所望でないジ
アステレオマーＲｆ＝０．３６［二酸化ケイ素（ＳｉＯ
２）、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）］＝アミノアル
コール（混合物）。
【００２８】
実施例１Ｂ：（２ａ−Ｒ，４−Ｓ，５−Ｒ）−１−ベン
ゾイル−４，５−（Ｓ−１−フェニルエチル）アジリノ
−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドールの製造 実施例１Ａの方法により製造した化合物（７４９．５ｇ
）の塩化メチレン（６０００ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下
で−１０℃まで冷却した。次いでトリエチルアミン（５
９０ｇ、３．１当量）をこの混合物に加え、続いて塩化
メタンスルホニル（３３０ｇ、１．５当量）を０℃以下
に温度を保ちながら、一定の速度で滴下した。塩化メタ
ンスルホニルの添加が終了した後に、反応混合物を０℃
でさらに０．５時間撹拌し、次に室温まで暖めた。次い
で反応混合物を水（６０００ｍｌ）、５％重炭酸ナトリ
ウム水溶液（６０００ｍｌ）、および食塩水（６０００
ｍｌ）で順次洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウム
（２５０ｇ）で乾燥し、濾過した。アセトニトリル（３
０００ｍｌ）を濾液に加えた。真空下での蒸発により約
３０００ｍｌまで容量を減少させたところ、沈殿が生じ
た。さらにアセトニトリル（３０００ｍｌ）を加え、真
空下での蒸発により容量を２０００ｍｌまで減少させた
。得られた懸濁液を氷浴で冷却して１．５時間撹拌した
。沈殿を濾過し、冷却したアセトニトリルで洗浄し、真
空下に５０℃で乾燥して、（２ａ−Ｒ，４−Ｓ，５−Ｒ
）−１−ベンゾイル−４，５−（Ｓ−１−フェニルエチ
ル）アジリノ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒド
ロベンズ［ｃｄ］インドールに対応する以下の分析値を
有する生成物（６０７．５ｇ）を得た。物理データ：融
点： １７２−１７６℃ ＮＭＲ：構造が確認された。 （１３Ｃ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：１６８．６、１４４
．４、１４１．６、１３６．５、１３２．８、１３０．
５、１２８．６、１２８．３、１２７．３、１２７．０
、１２６．７、１２４．１、６９．９、５９．０、３８
．６、３７．７、３４．５、３１．６、２３．６。Ｍ．
Ｓ．：ｍ／ｅ＝３８０、２７５、２６１、１０５、７７
。Ｕ．Ｖ．：λｍａｘ＝３０２（ε＝８７３０）、２７
２（ε＝１４０００）［エタノール中］。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７２［二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、
ヘキサン：酢酸エチル（１：１）］＝所望のジアステレ
オマーＲｆ＝０．６０［二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、ヘ
キサン：酢酸エチル（１：１）］＝所望でないジアステ
レオマーＲｆ＝０．２８［二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、
ヘキサン：酢酸エチル（１：１）］＝アミノアルコール
Ｒｆ＝０．１６［二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、ヘキサン
：酢酸エチル（１：１）］＝酸化トリフェニルホスフィ
ンＲｆ＝０．４７［二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、ヘキサ
ン：酢酸エチル（１：１）］＝還元されたＤＥＡＥＵＶ
およびヨウ素染色により視覚化を行った。
ゾイル−４，５−（Ｓ−１−フェニルエチル）アジリノ
−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃ
ｄ］インドールの製造 実施例１Ａの方法により製造した化合物（７４９．５ｇ
）の塩化メチレン（６０００ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下
で−１０℃まで冷却した。次いでトリエチルアミン（５
９０ｇ、３．１当量）をこの混合物に加え、続いて塩化
メタンスルホニル（３３０ｇ、１．５当量）を０℃以下
に温度を保ちながら、一定の速度で滴下した。塩化メタ
ンスルホニルの添加が終了した後に、反応混合物を０℃
でさらに０．５時間撹拌し、次に室温まで暖めた。次い
で反応混合物を水（６０００ｍｌ）、５％重炭酸ナトリ
ウム水溶液（６０００ｍｌ）、および食塩水（６０００
ｍｌ）で順次洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウム
（２５０ｇ）で乾燥し、濾過した。アセトニトリル（３
０００ｍｌ）を濾液に加えた。真空下での蒸発により約
３０００ｍｌまで容量を減少させたところ、沈殿が生じ
た。さらにアセトニトリル（３０００ｍｌ）を加え、真
空下での蒸発により容量を２０００ｍｌまで減少させた
。得られた懸濁液を氷浴で冷却して１．５時間撹拌した
。沈殿を濾過し、冷却したアセトニトリルで洗浄し、真
空下に５０℃で乾燥して、（２ａ−Ｒ，４−Ｓ，５−Ｒ
）−１−ベンゾイル−４，５−（Ｓ−１−フェニルエチ
ル）アジリノ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒド
ロベンズ［ｃｄ］インドールに対応する以下の分析値を
有する生成物（６０７．５ｇ）を得た。物理データ：融
点： １７２−１７６℃ ＮＭＲ：構造が確認された。 （１３Ｃ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：１６８．６、１４４
．４、１４１．６、１３６．５、１３２．８、１３０．
５、１２８．６、１２８．３、１２７．３、１２７．０
、１２６．７、１２４．１、６９．９、５９．０、３８
．６、３７．７、３４．５、３１．６、２３．６。Ｍ．
Ｓ．：ｍ／ｅ＝３８０、２７５、２６１、１０５、７７
。Ｕ．Ｖ．：λｍａｘ＝３０２（ε＝８７３０）、２７
２（ε＝１４０００）［エタノール中］。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７２［二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、
ヘキサン：酢酸エチル（１：１）］＝所望のジアステレ
オマーＲｆ＝０．６０［二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、ヘ
キサン：酢酸エチル（１：１）］＝所望でないジアステ
レオマーＲｆ＝０．２８［二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、
ヘキサン：酢酸エチル（１：１）］＝アミノアルコール
Ｒｆ＝０．１６［二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、ヘキサン
：酢酸エチル（１：１）］＝酸化トリフェニルホスフィ
ンＲｆ＝０．４７［二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、ヘキサ
ン：酢酸エチル（１：１）］＝還元されたＤＥＡＥＵＶ
およびヨウ素染色により視覚化を行った。
【００２９】
実施例１Ｃ：（２ａ−Ｒ，４−Ｓ）−１−ベンゾイル−
４−アミノ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ
ベンズ［ｃｄ］インドールの製造 撹拌装置、熱電対および３方向のガス／真空アダプター
を先端に付けたコンデンサーを取り付けた５００ｍｌの
３口丸底フラスコに、実施例１Ｂの方法により製造した
化合物（１９．０ｇ、０．０５０モル）を入れ、次に予
め−５℃に冷却した氷酢酸：エタノール（１７０ｍｌ：
７０ｍｌ）溶液を加えた。得られた溶液を−５℃で撹拌
し、空気を窒素で置き換えた。氷酢酸（４０ｍｌ）中の
１０％Ｐｄ／Ｃ（８．５０ｇ）懸濁液を加え、およそ大
気圧の下に空気を水素で置き換え、反応混合物を−５℃
で２時間撹拌した。 次いで反応混合物を５５℃でさらに６時間撹拌して、第
二の還元すなわちキラルなフェニルエチル補助物の分裂
を完全にした。反応混合物を室温まで冷却し、濾過助剤
を通して濾過し、酢酸（５×５０ｍｌ）で洗浄して濾液
を真空下３０℃で濃縮した。この粘着性の残留物に塩化
メチレン（２００ｍｌ）および１Ｎ塩酸（２００ｍｌ）
を加えた。層を分離し、有機層をさらに１Ｎ塩酸（２×
１００ｍｌ）で抽出した。合わせた水層を５Ｎ水酸化ナ
トリウムで塩基性にして、塩化メチレン（２００ｍｌ＋
２×１００ｍｌ）で完全に抽出した。合わせた有機層を
食塩水次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で溶媒
を除去して、（２ａ−Ｒ，４−Ｓ）−１−ベンゾイル−
４−アミノ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ
ベンズ［ｃｄ］インドール（１２．４６ｇ）を得た。こ
れは静置により結晶化した。イソプロパノールまたは５
０％エタノール水溶液からの再結晶により短い針状結晶
が得られ、これは以下の分析値を有していた。 物理データ： 融点： １４７−１５０℃ ＩＲ： １２２５（ｗ）、１３９６（ｓ）、１４５７
（ｓ）、１４８８（ｍ）、１５９７（ｍ）、１６１２（
ｓ）、１６３７（ｓ）、３００９（ｍ）ｃｍ−１。 ＮＭＲ：（１Ｈ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：７．３８−７
．５７（ｍ，５Ｈ）、６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．７８
（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｂｒ ｍ，１Ｈ）、３．６２
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、３．２９（ｍ，２Ｈ
）、３．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１，１６．７Ｈｚ
）、２．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，１６．７Ｈ
ｚ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｂｒ ｓ，２
Ｈ）、１．３１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５ＨＺ）。 （１３Ｃ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：１６８．５、１４１
．４、１３６．６、１３３．３、１３２．６、１３０．
７、１３０．１、１２８．８、１２８．１、１２７．７
、１２７．６、１２７．１、１２３．１、１２２．６、
５８．２、４８．６、３７．３、３７．２、３６．９。 Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｅ＝２７８、２６１、２３５、１３０、
１０５、７７。 Ｕ．Ｖ．：λｍａｘ＝２９１（ε＝８１５０）、２６６
（ε＝１０６００）［エタノール中］。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１９［二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、
ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール（４：１）］＝所望の生成物
Ｒｆ＝０．４１［二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、酢酸エチ
ル：ヘキサン（１：１）］＝アジリジン Ｒｆ＝０．８６［二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、ＣＨ２Ｃ
ｌ２：メタノール（４：１）］＝第二アミン Ｒｆ＝０．１３［二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、酢酸エチ
ル：ヘキサン（１：１）］＝第二アミン ＵＶおよびヨウ素染色による視覚化を行った。
４−アミノ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ
ベンズ［ｃｄ］インドールの製造 撹拌装置、熱電対および３方向のガス／真空アダプター
を先端に付けたコンデンサーを取り付けた５００ｍｌの
３口丸底フラスコに、実施例１Ｂの方法により製造した
化合物（１９．０ｇ、０．０５０モル）を入れ、次に予
め−５℃に冷却した氷酢酸：エタノール（１７０ｍｌ：
７０ｍｌ）溶液を加えた。得られた溶液を−５℃で撹拌
し、空気を窒素で置き換えた。氷酢酸（４０ｍｌ）中の
１０％Ｐｄ／Ｃ（８．５０ｇ）懸濁液を加え、およそ大
気圧の下に空気を水素で置き換え、反応混合物を−５℃
で２時間撹拌した。 次いで反応混合物を５５℃でさらに６時間撹拌して、第
二の還元すなわちキラルなフェニルエチル補助物の分裂
を完全にした。反応混合物を室温まで冷却し、濾過助剤
を通して濾過し、酢酸（５×５０ｍｌ）で洗浄して濾液
を真空下３０℃で濃縮した。この粘着性の残留物に塩化
メチレン（２００ｍｌ）および１Ｎ塩酸（２００ｍｌ）
を加えた。層を分離し、有機層をさらに１Ｎ塩酸（２×
１００ｍｌ）で抽出した。合わせた水層を５Ｎ水酸化ナ
トリウムで塩基性にして、塩化メチレン（２００ｍｌ＋
２×１００ｍｌ）で完全に抽出した。合わせた有機層を
食塩水次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で溶媒
を除去して、（２ａ−Ｒ，４−Ｓ）−１−ベンゾイル−
４−アミノ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ
ベンズ［ｃｄ］インドール（１２．４６ｇ）を得た。こ
れは静置により結晶化した。イソプロパノールまたは５
０％エタノール水溶液からの再結晶により短い針状結晶
が得られ、これは以下の分析値を有していた。 物理データ： 融点： １４７−１５０℃ ＩＲ： １２２５（ｗ）、１３９６（ｓ）、１４５７
（ｓ）、１４８８（ｍ）、１５９７（ｍ）、１６１２（
ｓ）、１６３７（ｓ）、３００９（ｍ）ｃｍ−１。 ＮＭＲ：（１Ｈ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：７．３８−７
．５７（ｍ，５Ｈ）、６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．７８
（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｂｒ ｍ，１Ｈ）、３．６２
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、３．２９（ｍ，２Ｈ
）、３．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１，１６．７Ｈｚ
）、２．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，１６．７Ｈ
ｚ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｂｒ ｓ，２
Ｈ）、１．３１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５ＨＺ）。 （１３Ｃ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：１６８．５、１４１
．４、１３６．６、１３３．３、１３２．６、１３０．
７、１３０．１、１２８．８、１２８．１、１２７．７
、１２７．６、１２７．１、１２３．１、１２２．６、
５８．２、４８．６、３７．３、３７．２、３６．９。 Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｅ＝２７８、２６１、２３５、１３０、
１０５、７７。 Ｕ．Ｖ．：λｍａｘ＝２９１（ε＝８１５０）、２６６
（ε＝１０６００）［エタノール中］。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１９［二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、
ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール（４：１）］＝所望の生成物
Ｒｆ＝０．４１［二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、酢酸エチ
ル：ヘキサン（１：１）］＝アジリジン Ｒｆ＝０．８６［二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、ＣＨ２Ｃ
ｌ２：メタノール（４：１）］＝第二アミン Ｒｆ＝０．１３［二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、酢酸エチ
ル：ヘキサン（１：１）］＝第二アミン ＵＶおよびヨウ素染色による視覚化を行った。
【００３０】
実施例２ （２ａ−Ｒ，４−Ｓ）−１−ベンゾイル−
４−アミノ−６−ヨード−１，２，２ａ，３，４，５−
ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造磁気の撹
拌子を入れた５０ｍｌフラスコ中へ、酢酸（１０ｍｌ）
、水（２ｍｌ）、実施例１の方法により製造した（２ａ
−Ｒ，４−Ｓ）−１−ベンゾイル−４−アミノ−１，２
，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］イン
ドール（５００ｍｇ、１．８ミリモル）、トリフルオロ
酢酸（２７７μｌ、３．６ミリモル）、オルト過ヨウ素
酸（１０３ｍｇ、０．４５ミリモル）、およびヨウ素（
２３３ｍｇ、０．９ミリモル）を加え、これらの全てを
およそ室温においてフラスコ中で合わせた。フラスコを
継続的に窒素で浄化しながら反応混合物を７０℃に熱し
た。温度を７０℃に１時間４５分保ち、その後反応混合
物を０℃に冷却した。重量１０％硫酸ナトリウム水溶液
（約５ｍｌ）を加え、過剰なヨウ素またはオルト過ヨウ
素酸を破壊した。塩化メチレン（１０ｍｌ）をフラスコ
に加えた。濃水酸化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を
滴下し、この添加の後に水層のｐＨを約１０にした。反
応混合物を分離用漏斗に移した。反応用フラスコを塩化
メチレン（１０ｍｌずつ２回）ですすぎ、これも分離用
漏斗に加えた。層を分離し、水層を塩化メチレン（２×
２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナト
リウム水溶液（２０ｍｌ）で抽出し、次いで無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。真空下で溶媒を蒸発させ、かすか
な黄色の泡状の固体（６４０ｍｇ）を得た。この固体は
（２ａ−Ｒ，４−Ｓ）−１−ベンゾイル−４−アミノ−
６−ヨード−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ
ベンズ［ｃｄ］インドールに対応する以下の物理データ
を示した。 ＩＲ：（ＫＢｒ）：３４５０（ｂｒ）、２９１５（ｗ）
、２８７０（ｗ）、１６４１（ｓ）、１６００（ｗ）、
１５７７（ｗ）、１４６５（ｗ）、１４５１（ｓ）、１
３７９（ｓ）ｃｍ−１。 ＮＭＲ：（１Ｈ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：７．３−７．
７（ｍ，７Ｈ）、４．２５（ｂｒ ｍ，１Ｈ）、３．６
５（ｔ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｄ
ｄ，１Ｈ）、２．３−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．５０
（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．３０（ｑ，１Ｈ）。 Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｅ＝４０４。
４−アミノ−６−ヨード−１，２，２ａ，３，４，５−
ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造磁気の撹
拌子を入れた５０ｍｌフラスコ中へ、酢酸（１０ｍｌ）
、水（２ｍｌ）、実施例１の方法により製造した（２ａ
−Ｒ，４−Ｓ）−１−ベンゾイル−４−アミノ−１，２
，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］イン
ドール（５００ｍｇ、１．８ミリモル）、トリフルオロ
酢酸（２７７μｌ、３．６ミリモル）、オルト過ヨウ素
酸（１０３ｍｇ、０．４５ミリモル）、およびヨウ素（
２３３ｍｇ、０．９ミリモル）を加え、これらの全てを
およそ室温においてフラスコ中で合わせた。フラスコを
継続的に窒素で浄化しながら反応混合物を７０℃に熱し
た。温度を７０℃に１時間４５分保ち、その後反応混合
物を０℃に冷却した。重量１０％硫酸ナトリウム水溶液
（約５ｍｌ）を加え、過剰なヨウ素またはオルト過ヨウ
素酸を破壊した。塩化メチレン（１０ｍｌ）をフラスコ
に加えた。濃水酸化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を
滴下し、この添加の後に水層のｐＨを約１０にした。反
応混合物を分離用漏斗に移した。反応用フラスコを塩化
メチレン（１０ｍｌずつ２回）ですすぎ、これも分離用
漏斗に加えた。層を分離し、水層を塩化メチレン（２×
２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナト
リウム水溶液（２０ｍｌ）で抽出し、次いで無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。真空下で溶媒を蒸発させ、かすか
な黄色の泡状の固体（６４０ｍｇ）を得た。この固体は
（２ａ−Ｒ，４−Ｓ）−１−ベンゾイル−４−アミノ−
６−ヨード−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ
ベンズ［ｃｄ］インドールに対応する以下の物理データ
を示した。 ＩＲ：（ＫＢｒ）：３４５０（ｂｒ）、２９１５（ｗ）
、２８７０（ｗ）、１６４１（ｓ）、１６００（ｗ）、
１５７７（ｗ）、１４６５（ｗ）、１４５１（ｓ）、１
３７９（ｓ）ｃｍ−１。 ＮＭＲ：（１Ｈ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：７．３−７．
７（ｍ，７Ｈ）、４．２５（ｂｒ ｍ，１Ｈ）、３．６
５（ｔ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｄ
ｄ，１Ｈ）、２．３−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．５０
（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．３０（ｑ，１Ｈ）。 Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｅ＝４０４。
【００３１】
実施例３ （２ａ−Ｒ，４−Ｓ）−１−ベンゾイル−
４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−６−ヨード−１，２
，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］イン
ドールの製造実施例３Ａ：磁気撹拌子を入れた１００ｍ
ｌフラスコ中に、実施例２の方法により製造した（２ａ
−Ｒ，４−Ｓ）−１−ベンゾイル−４−アミノ−６−ヨ
ード−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ
［ｃｄ］インドール（６３０ｍｇ、１．５６ミリモル）
およびアセトニトリル（２０ｍｇ）を入れた。炭酸カリ
ウム（１．０８ｇ、７．８ミリモル）を、熱をもった乳
鉢および乳棒で粉にしてフラスコに加えた。１−ヨード
プロパン（７６９μｌ、７．８ミリモル）を加えた。反
応混合物を窒素で浄化しながら７０℃で２８時間撹拌し
た。反応の副生成物である塩を反応混合物から濾過し、
アセトニトリル（２×２５ｍｌ）で洗浄し、濾液に加え
た。濾液から溶媒を真空下で除去した。残留したオレン
ジ色のペーストを酢酸エチル（５０ｍｌ）および水（２
５ｍｌ）の混合液中に入れた。有機層を水層から分離し
、水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を真空下で除去して、かすかな茶色の固
体（６５０ｍｇ）を得た。固体の生成物は、実施例３Ｂ
から得た生成物と同じＮＭＲスペクトルを有していた。
４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−６−ヨード−１，２
，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］イン
ドールの製造実施例３Ａ：磁気撹拌子を入れた１００ｍ
ｌフラスコ中に、実施例２の方法により製造した（２ａ
−Ｒ，４−Ｓ）−１−ベンゾイル−４−アミノ−６−ヨ
ード−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ
［ｃｄ］インドール（６３０ｍｇ、１．５６ミリモル）
およびアセトニトリル（２０ｍｇ）を入れた。炭酸カリ
ウム（１．０８ｇ、７．８ミリモル）を、熱をもった乳
鉢および乳棒で粉にしてフラスコに加えた。１−ヨード
プロパン（７６９μｌ、７．８ミリモル）を加えた。反
応混合物を窒素で浄化しながら７０℃で２８時間撹拌し
た。反応の副生成物である塩を反応混合物から濾過し、
アセトニトリル（２×２５ｍｌ）で洗浄し、濾液に加え
た。濾液から溶媒を真空下で除去した。残留したオレン
ジ色のペーストを酢酸エチル（５０ｍｌ）および水（２
５ｍｌ）の混合液中に入れた。有機層を水層から分離し
、水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を真空下で除去して、かすかな茶色の固
体（６５０ｍｇ）を得た。固体の生成物は、実施例３Ｂ
から得た生成物と同じＮＭＲスペクトルを有していた。
【００３２】実施例３Ｂ：別法：
アセトニトリル中の１−ベンゾイル−４−（ジ−ｎ−プ
ロピル）アミノ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒ
ドロベンズ［ｃｄ］インドール（約５００ｍｇ、約１．
４ミリモル）を１００ｍｌフラスコ中に入れた。溶媒を
真空下で除去し、粘着性の油状物を得た。この油状物に
酢酸、水および硫酸の混合液（２５ｍｌ、容量比１００
：２０：３）を加えた。 得られた溶液にオルト過ヨウ素酸（９６ｍｇ、０．４２
ミリモル）およびヨウ素（２１８ｍｇ、０．８９ミリモ
ル）を加えた。反応混合物を７０℃に加熱して窒素雰囲
気下で２５分間その温度に保った。溶媒および過剰なヨ
ウ素を真空下で除去した。残留物を水（５０ｍｌ）中に
取った。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）をさ
らに加え、ｐＨを約１２に上昇させると、固体の沈殿物
が生じた。この混合物を約０℃まで冷却した。この固体
を濾過し、水（３×３０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥
し、黄褐色の固体（６１９ｍｇ）を得た。この物質は、
（２ａ−Ｒ，４−Ｓ）−１−ベンゾイル−４−（ジ−ｎ
−プロピル）アミノ−６−ヨード−１，２，２ａ，３，
４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールに対応
する以下のデータを示した。 ＩＲ： （ＣＨＣｌ３）：３０１０（ｗ）、２９６１
（ｍ）、２９３４（ｍ）、２８７０（ｗ）、１６３８（
ｓ）、１４６７（ｓ）、１４５３（ｓ）、１３８２（ｓ
）、１２２２（ｗ）ｃｍ−１。 ＮＭＲ：（１Ｈ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：７．３−７．
７（ｍ，７Ｈ）、４．２５（ｂｒ ｍ，１Ｈ）、３．６
５（ｔ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ
，１Ｈ）、２．８０（ｄｄ，１Ｈ）、２．４５（ｍ，５
Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．２５−１．６０（ｍ
，５Ｈ）、０．９０（ｔ，６Ｈ）。 Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｅ＝４４８。
ロピル）アミノ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒ
ドロベンズ［ｃｄ］インドール（約５００ｍｇ、約１．
４ミリモル）を１００ｍｌフラスコ中に入れた。溶媒を
真空下で除去し、粘着性の油状物を得た。この油状物に
酢酸、水および硫酸の混合液（２５ｍｌ、容量比１００
：２０：３）を加えた。 得られた溶液にオルト過ヨウ素酸（９６ｍｇ、０．４２
ミリモル）およびヨウ素（２１８ｍｇ、０．８９ミリモ
ル）を加えた。反応混合物を７０℃に加熱して窒素雰囲
気下で２５分間その温度に保った。溶媒および過剰なヨ
ウ素を真空下で除去した。残留物を水（５０ｍｌ）中に
取った。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）をさ
らに加え、ｐＨを約１２に上昇させると、固体の沈殿物
が生じた。この混合物を約０℃まで冷却した。この固体
を濾過し、水（３×３０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥
し、黄褐色の固体（６１９ｍｇ）を得た。この物質は、
（２ａ−Ｒ，４−Ｓ）−１−ベンゾイル−４−（ジ−ｎ
−プロピル）アミノ−６−ヨード−１，２，２ａ，３，
４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールに対応
する以下のデータを示した。 ＩＲ： （ＣＨＣｌ３）：３０１０（ｗ）、２９６１
（ｍ）、２９３４（ｍ）、２８７０（ｗ）、１６３８（
ｓ）、１４６７（ｓ）、１４５３（ｓ）、１３８２（ｓ
）、１２２２（ｗ）ｃｍ−１。 ＮＭＲ：（１Ｈ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：７．３−７．
７（ｍ，７Ｈ）、４．２５（ｂｒ ｍ，１Ｈ）、３．６
５（ｔ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ
，１Ｈ）、２．８０（ｄｄ，１Ｈ）、２．４５（ｍ，５
Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．２５−１．６０（ｍ
，５Ｈ）、０．９０（ｔ，６Ｈ）。 Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｅ＝４４８。
【００３３】
実施例４ （２ａ−Ｒ，４−Ｓ）−１−ベンゾイル−
４−（トリフルオロアセチル）アミノ−６−ヨード−１
，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］
インドールの製造実施例１の方法により製造した（２ａ
−Ｒ，４−Ｓ）−１−ベンゾイル−４−アミノ−１，２
，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］イン
ドール（１．００ｇ、３．６ミリモル）、塩化メチレン
（２０ｍｌ）、および無水トリフルオロ酢酸（２つに分
割；各５６４μｌ、４．０ミリモル）を２００ｍｌフラ
スコに入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。３
回分目の無水トリフルオロ酢酸（５６４μｌ、４．０ミ
リモル）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。 溶媒を真空下で除去して黄褐色のペーストを得、それに
オルト過ヨウ素酸（２１０ｍｇ、０．９ミリモル）、酢
酸、水および硫酸の混合物（５０ｍｌ、容量比１００：
２０：３）、およびヨウ素（４６０ｍｇ、１．８ミリモ
ル）を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下で１時間
７０℃に加熱した。反応混合物の温度を７０℃に保ちな
がら重亜硫酸ソーダ水溶液（１５ｍｌ、重量１０％）を
加えた。水（１００ｍｌ）を暖めた反応混合物に加え、
次いでこれを−２０℃に冷却した。沈殿した生成物を濾
過し、水（２００ｍｌ）で洗浄し、真空下７０℃で乾燥
して、綿毛様の黄色の固体（１．６ｇ）を得た。該固体
の分析により以下のデータが得られた。 ＩＲ： （ＫＢｒ）：３２７０（ｂｒ）、３１００（
ｗ）、２９４０（ｗ）、２８６０（ｗ）、１７０１（ｓ
）、１６６２（ｓ）、１５６５（ｓ）、１４６６（ｓ）
、１４５３（ｓ）、１３７０（ｓ）、１３５４（ｓ）ｃ
ｍ−１。 ＮＭＲ：（１Ｈ，ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．６０
（ｄ，１Ｈ）、７．４−７．７（ｍ，７Ｈ）、４．２５
（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，
１Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｄｄ，１Ｈ
）、２．４５（ｄｄ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、
１．４５（ｑ，１Ｈ）。 Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｅ＝５００。
４−（トリフルオロアセチル）アミノ−６−ヨード−１
，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］
インドールの製造実施例１の方法により製造した（２ａ
−Ｒ，４−Ｓ）−１−ベンゾイル−４−アミノ−１，２
，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］イン
ドール（１．００ｇ、３．６ミリモル）、塩化メチレン
（２０ｍｌ）、および無水トリフルオロ酢酸（２つに分
割；各５６４μｌ、４．０ミリモル）を２００ｍｌフラ
スコに入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。３
回分目の無水トリフルオロ酢酸（５６４μｌ、４．０ミ
リモル）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。 溶媒を真空下で除去して黄褐色のペーストを得、それに
オルト過ヨウ素酸（２１０ｍｇ、０．９ミリモル）、酢
酸、水および硫酸の混合物（５０ｍｌ、容量比１００：
２０：３）、およびヨウ素（４６０ｍｇ、１．８ミリモ
ル）を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下で１時間
７０℃に加熱した。反応混合物の温度を７０℃に保ちな
がら重亜硫酸ソーダ水溶液（１５ｍｌ、重量１０％）を
加えた。水（１００ｍｌ）を暖めた反応混合物に加え、
次いでこれを−２０℃に冷却した。沈殿した生成物を濾
過し、水（２００ｍｌ）で洗浄し、真空下７０℃で乾燥
して、綿毛様の黄色の固体（１．６ｇ）を得た。該固体
の分析により以下のデータが得られた。 ＩＲ： （ＫＢｒ）：３２７０（ｂｒ）、３１００（
ｗ）、２９４０（ｗ）、２８６０（ｗ）、１７０１（ｓ
）、１６６２（ｓ）、１５６５（ｓ）、１４６６（ｓ）
、１４５３（ｓ）、１３７０（ｓ）、１３５４（ｓ）ｃ
ｍ−１。 ＮＭＲ：（１Ｈ，ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．６０
（ｄ，１Ｈ）、７．４−７．７（ｍ，７Ｈ）、４．２５
（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，
１Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｄｄ，１Ｈ
）、２．４５（ｄｄ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、
１．４５（ｑ，１Ｈ）。 Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｅ＝５００。
【００３４】
実施例５ １−ベンゾイル−４−ベンジルオキシカル
ボニル−６−ヨード−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキ
サヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造実施例１の方
法により製造した（２ａ−Ｒ，４−Ｓ）−１−ベンゾイ
ル−４−アミノ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒ
ドロベンズ［ｃｄ］インドール（１００ｍｇ、０．３６
ミリモル）、塩化メチレン（５ｍｌ）、トリエチルアミ
ン（５６μｌ、０．４０ミリモル）、およびベンジルク
ロロホルメート（５７μｌ、０．４０ミリモル）を５ｍ
ｌフラスコに入れた。混合物を室温で約１５分間撹拌し
た。溶媒を真空下で除去して白色の固体を得た。この白
色固体に、酢酸、水および硫酸の混合物（１０ｍｌ、容
量比１００：２０：３）、オルト過ヨウ素酸（２１ｍｇ
、０．０９ミリモル）、およびヨウ素（４６ｍｇ、０．
１８ミリモル）を加えた。この混合物を５５℃に加熱し
、その温度で約１時間撹拌し、次いで３０℃に冷却した
。 重亜硫酸ソーダ水溶液（重量１０％、２ｍｌ）を加えて
過剰なヨウ素を還元した。撹拌しながら水（２５ｍｌ）
を滴下した。水の添加により沈殿したかすかな黄色の固
体を減圧濾過により回収し、水で洗浄し、フィルター上
で乾燥した。その固体（１９９ｍｇ）を液体クロマトグ
ラフィー［（シリカ６ｇを充填、塩化メチレン：ジエチ
ルエーテル（容量比９：１）にて溶離］により精製した
。溶離された分画を、薄層クロマトグラフィー［シリカ
、塩化メチレン：ジエチルエーテル（容量比９：１）］
により分析した。生成物を含む分画を集めて真空下で蒸
発させて、（２ａ−Ｒ，４−Ｓ）−１−ベンゾイル−４
−アミノ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベ
ンズ［ｃｄ］インドール（１２０ｍｇ）を得た。これは
以下の分析値を示した。 ＩＲ： （ＣＨＣｌ３）：１７１９（ｂｒ）、１６３
５（ｂｒ）、１５１０（ｂｒ）、１４６８（ｓ）、１４
５４（ｓ）、１３８０（ｂｒ）ｃｍ−１。 ＮＭＲ：（１Ｈ，ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２−
７．７（ｍ，１２Ｈ）、５．０（ｓ，２Ｈ）、４．０５
（ｂｒ ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７５
（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｄｄ
，１Ｈ）、２．２５（ｄｄ，１Ｈ）、２．０５（ｍ，１
Ｈ）、１．１５（ｑ，１Ｈ）。 Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｅ＝５３８。
ボニル−６−ヨード−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキ
サヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造実施例１の方
法により製造した（２ａ−Ｒ，４−Ｓ）−１−ベンゾイ
ル−４−アミノ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒ
ドロベンズ［ｃｄ］インドール（１００ｍｇ、０．３６
ミリモル）、塩化メチレン（５ｍｌ）、トリエチルアミ
ン（５６μｌ、０．４０ミリモル）、およびベンジルク
ロロホルメート（５７μｌ、０．４０ミリモル）を５ｍ
ｌフラスコに入れた。混合物を室温で約１５分間撹拌し
た。溶媒を真空下で除去して白色の固体を得た。この白
色固体に、酢酸、水および硫酸の混合物（１０ｍｌ、容
量比１００：２０：３）、オルト過ヨウ素酸（２１ｍｇ
、０．０９ミリモル）、およびヨウ素（４６ｍｇ、０．
１８ミリモル）を加えた。この混合物を５５℃に加熱し
、その温度で約１時間撹拌し、次いで３０℃に冷却した
。 重亜硫酸ソーダ水溶液（重量１０％、２ｍｌ）を加えて
過剰なヨウ素を還元した。撹拌しながら水（２５ｍｌ）
を滴下した。水の添加により沈殿したかすかな黄色の固
体を減圧濾過により回収し、水で洗浄し、フィルター上
で乾燥した。その固体（１９９ｍｇ）を液体クロマトグ
ラフィー［（シリカ６ｇを充填、塩化メチレン：ジエチ
ルエーテル（容量比９：１）にて溶離］により精製した
。溶離された分画を、薄層クロマトグラフィー［シリカ
、塩化メチレン：ジエチルエーテル（容量比９：１）］
により分析した。生成物を含む分画を集めて真空下で蒸
発させて、（２ａ−Ｒ，４−Ｓ）−１−ベンゾイル−４
−アミノ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベ
ンズ［ｃｄ］インドール（１２０ｍｇ）を得た。これは
以下の分析値を示した。 ＩＲ： （ＣＨＣｌ３）：１７１９（ｂｒ）、１６３
５（ｂｒ）、１５１０（ｂｒ）、１４６８（ｓ）、１４
５４（ｓ）、１３８０（ｂｒ）ｃｍ−１。 ＮＭＲ：（１Ｈ，ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２−
７．７（ｍ，１２Ｈ）、５．０（ｓ，２Ｈ）、４．０５
（ｂｒ ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７５
（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｄｄ
，１Ｈ）、２．２５（ｄｄ，１Ｈ）、２．０５（ｍ，１
Ｈ）、１．１５（ｑ，１Ｈ）。 Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｅ＝５３８。
【００３５】
実施例６ （２ａ−Ｒ，４−Ｓ）−４−（ジ−ｎ−プ
ロピル）アミノ−６−アミノカルボニル−１，３，４，
５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造実施
例６Ａ：１−ベンゾイル−４−（ジ−ｎ−プロピル）ア
ミノ−６−アミノカルボニル−１，２，２ａ，３，４，
５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造実施
例３の方法により製造した（２ａ−Ｒ，４−Ｓ）−１−
ベンゾイル−４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−６−ヨ
ード−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ
［ｃｄ］インドール（１．３３ｇ、２．７ミリモル）の
トルエン（１００ｍｌ）溶液および臭化ビス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（１１１ｍｇ、０．１４ミ
リモル）をオートクレーブに入れた。オートクレーブを
組立てて一酸化炭素を吹き込んだ。オートクレーブおよ
びその内容物を０℃まで冷却し、無水アンモニアで圧力
を５０ｐｓｉｇ（１平方インチ当たり５０ポンド）（１
ｃ２ｍ当たり３．５１５ｋｇ）の圧力に上昇させた。次
いで一酸化炭素を用いてオートクレーブ中の圧力を１０
０ｐｓｉｇ（１ｃ２ｍ当たり７．０３ｋｇ）に上昇させ
、オートクレーブを密封した。 反応混合物を１００℃に加熱して６時間撹拌した。これ
を閉鎖したオートクレーブ中に室温で一夜保存した。こ
の反応混合物を濾過し、オートクレーブをトルエン（２
５ｍｌ）ですすぎ、次いでこれを濾過して最初の濾液に
加えた。濾液を初めに水酸化ナトリウム水溶液（１．０
Ｎ、２０ｍｌ）で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液（
各２５ｍｌ）で２回抽出した。トルエン層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて暗黄色
の固体を得た。この固体を酢酸エチル（５ｍｌ）中に取
った。ヘキサン（１５ｍｌ）を加え、得られた混合物を
蒸気浴上で加熱した。酢酸エチル（約１ｍｌ）を加えて
固体を完全に溶解し、溶液を一夜室温まで冷却した。混
合物を−３０℃に冷却した。混合物を濾過して固体をヘ
キサンで洗浄した。この固体を塩化メチレン（２０ｍｌ
）中に取り、溶媒を真空下で蒸発させた。再び固体を塩
化メチレン（２０ｍｌ）中に取り、溶媒を真空下で蒸発
させて黄褐色の固体を得た。この固体生成物は実施例６
Ｂの生成物と同じＮＭＲスペクトルを示した。
ロピル）アミノ−６−アミノカルボニル−１，３，４，
５−テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造実施
例６Ａ：１−ベンゾイル−４−（ジ−ｎ−プロピル）ア
ミノ−６−アミノカルボニル−１，２，２ａ，３，４，
５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造実施
例３の方法により製造した（２ａ−Ｒ，４−Ｓ）−１−
ベンゾイル−４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−６−ヨ
ード−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ
［ｃｄ］インドール（１．３３ｇ、２．７ミリモル）の
トルエン（１００ｍｌ）溶液および臭化ビス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（１１１ｍｇ、０．１４ミ
リモル）をオートクレーブに入れた。オートクレーブを
組立てて一酸化炭素を吹き込んだ。オートクレーブおよ
びその内容物を０℃まで冷却し、無水アンモニアで圧力
を５０ｐｓｉｇ（１平方インチ当たり５０ポンド）（１
ｃ２ｍ当たり３．５１５ｋｇ）の圧力に上昇させた。次
いで一酸化炭素を用いてオートクレーブ中の圧力を１０
０ｐｓｉｇ（１ｃ２ｍ当たり７．０３ｋｇ）に上昇させ
、オートクレーブを密封した。 反応混合物を１００℃に加熱して６時間撹拌した。これ
を閉鎖したオートクレーブ中に室温で一夜保存した。こ
の反応混合物を濾過し、オートクレーブをトルエン（２
５ｍｌ）ですすぎ、次いでこれを濾過して最初の濾液に
加えた。濾液を初めに水酸化ナトリウム水溶液（１．０
Ｎ、２０ｍｌ）で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液（
各２５ｍｌ）で２回抽出した。トルエン層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて暗黄色
の固体を得た。この固体を酢酸エチル（５ｍｌ）中に取
った。ヘキサン（１５ｍｌ）を加え、得られた混合物を
蒸気浴上で加熱した。酢酸エチル（約１ｍｌ）を加えて
固体を完全に溶解し、溶液を一夜室温まで冷却した。混
合物を−３０℃に冷却した。混合物を濾過して固体をヘ
キサンで洗浄した。この固体を塩化メチレン（２０ｍｌ
）中に取り、溶媒を真空下で蒸発させた。再び固体を塩
化メチレン（２０ｍｌ）中に取り、溶媒を真空下で蒸発
させて黄褐色の固体を得た。この固体生成物は実施例６
Ｂの生成物と同じＮＭＲスペクトルを示した。
【００３６】
実施例６Ｂ：４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−６−ア
ミノカルボニル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒ
ドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 実施例３の方法により製造し、トルエン（１５０ｍｌ）
に溶解した（２ａ−Ｒ，４−Ｓ）−１−ベンゾイル−４
−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−６−ヨード−１，２，
２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インド
ール（１６．５ｇ、３３．８ミリモル）および塩化ビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ａｌｆａ Ｐ
ｒｏｄｕｃｔｓ製、１．１９ｇ、１．６９ミリモル）を
オートクレーブに入れた。オートクレーブを組立てて一
酸化炭素を４回吹き込んだ。オートクレーブおよびその
内容物を氷浴中で約０℃まで冷却した。無水アンモニア
を撹拌しながら吹き込み、最終圧力を約５０ｐｓｉｇ（
１ｃ２ｍ当たり３．５１５ｋｇ）にした。一酸化炭素ガ
スを撹拌しながら吹き込み、０℃での最終圧力を１００
ｐｓｉｇ（１ｃ２ｍ当たり７．０３ｋｇ）にした。オー
トクレーブを密封し、撹拌しながら１００℃まで加熱し
た。容器内の初めの圧力は１００℃で約２７０ｐｓｉｇ
（１ｃ２ｍ当たり１８．９８ｋｇ）であった。反応混合
物を１００℃に４．５時間加熱した。反応混合物をオー
トクレーブ中、一酸化炭素雰囲気の下に一夜室温で放置
した。オートクレーブの蒸気を排出させ開けると、パド
ルおよび容器の壁に黄色の結晶性の固体が観察された。 液層を濾過し、黄色の固体を塩化メチレン（１００ｍｌ
）に溶解した。オートクレーブの容器およびパドルを塩
化メチレン（５０ｍｌ）ですすぎ、この塩化メチレン溶
液を濾過してトルエン溶液と合わせた。 合わせた有機層を１規定の水酸化ナトリウム（５０ｍｌ
）で抽出すると、乳濁液が生成した。飽和塩化ナトリウ
ム溶液（２００ｍｌ）を加え、乳濁物を破壊するように
混合物を振盪した。水性の下層を除去して有機性の上層
を飽和塩化ナトリウム溶液（各回２００ｍｌ）で２回抽
出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スパー
テル一杯の黒炭を混合物に加えた。得られた混合物を濾
過し、固体を塩化メチレンで洗浄し、得られた溶媒の容
量を減圧下で約１００ｍｌまで減少させた。この液体を
再度濾過して、残存している炭素を除去した。この液体
を室温まで冷却し、固体物質の実質的な量が結晶化した
後に、混合物を一夜約−３０℃まで冷却した。この冷却
した混合物を濾過し、得られた固体をヘキサン（５０ｍ
ｌずつ２回）ですすいだ。固体を吸引乾燥して、黄味が
かった結晶性の固体（１０．６ｇ）を得た。この固体を
真空オーブンで約５時間乾燥して黄味がかった結晶性の
固体（９．１ｇ）を得た。固体を分析して、上記のヘキ
サヒドロベンズ［ｃｄ］インドールに対応する以下の結
果が得られた。 ＩＲ： （ＫＢｒ）：３３４７（ｂｒ）、３１７７（
ｂｒ）、２９５８（ｓ）、２９３２（ｓ）、２８７１（
ｓ）、１６７６（ｂｒ）、１６３９（ｂｒ）、１５７９
（ｓ）、１４６５（ｓ）、１４５０（ｓ）、１３６８（
ｂｒ）ｃｍ−１。 ＮＭＲ：（１Ｈ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：７．３−７．
７（ｍ，７Ｈ）、５．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．３
０（ｂｒ ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｔ，１Ｈ）、３．１
−３．４（ｍ，３Ｈ）、２．９０（ｄｄ，１Ｈ）、２．
４５（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．４０（
ｍ，５Ｈ）、０．９０（ｔ，６Ｈ）。 Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｅ＝４０５。
ミノカルボニル−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒ
ドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 実施例３の方法により製造し、トルエン（１５０ｍｌ）
に溶解した（２ａ−Ｒ，４−Ｓ）−１−ベンゾイル−４
−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−６−ヨード−１，２，
２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インド
ール（１６．５ｇ、３３．８ミリモル）および塩化ビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ａｌｆａ Ｐ
ｒｏｄｕｃｔｓ製、１．１９ｇ、１．６９ミリモル）を
オートクレーブに入れた。オートクレーブを組立てて一
酸化炭素を４回吹き込んだ。オートクレーブおよびその
内容物を氷浴中で約０℃まで冷却した。無水アンモニア
を撹拌しながら吹き込み、最終圧力を約５０ｐｓｉｇ（
１ｃ２ｍ当たり３．５１５ｋｇ）にした。一酸化炭素ガ
スを撹拌しながら吹き込み、０℃での最終圧力を１００
ｐｓｉｇ（１ｃ２ｍ当たり７．０３ｋｇ）にした。オー
トクレーブを密封し、撹拌しながら１００℃まで加熱し
た。容器内の初めの圧力は１００℃で約２７０ｐｓｉｇ
（１ｃ２ｍ当たり１８．９８ｋｇ）であった。反応混合
物を１００℃に４．５時間加熱した。反応混合物をオー
トクレーブ中、一酸化炭素雰囲気の下に一夜室温で放置
した。オートクレーブの蒸気を排出させ開けると、パド
ルおよび容器の壁に黄色の結晶性の固体が観察された。 液層を濾過し、黄色の固体を塩化メチレン（１００ｍｌ
）に溶解した。オートクレーブの容器およびパドルを塩
化メチレン（５０ｍｌ）ですすぎ、この塩化メチレン溶
液を濾過してトルエン溶液と合わせた。 合わせた有機層を１規定の水酸化ナトリウム（５０ｍｌ
）で抽出すると、乳濁液が生成した。飽和塩化ナトリウ
ム溶液（２００ｍｌ）を加え、乳濁物を破壊するように
混合物を振盪した。水性の下層を除去して有機性の上層
を飽和塩化ナトリウム溶液（各回２００ｍｌ）で２回抽
出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スパー
テル一杯の黒炭を混合物に加えた。得られた混合物を濾
過し、固体を塩化メチレンで洗浄し、得られた溶媒の容
量を減圧下で約１００ｍｌまで減少させた。この液体を
再度濾過して、残存している炭素を除去した。この液体
を室温まで冷却し、固体物質の実質的な量が結晶化した
後に、混合物を一夜約−３０℃まで冷却した。この冷却
した混合物を濾過し、得られた固体をヘキサン（５０ｍ
ｌずつ２回）ですすいだ。固体を吸引乾燥して、黄味が
かった結晶性の固体（１０．６ｇ）を得た。この固体を
真空オーブンで約５時間乾燥して黄味がかった結晶性の
固体（９．１ｇ）を得た。固体を分析して、上記のヘキ
サヒドロベンズ［ｃｄ］インドールに対応する以下の結
果が得られた。 ＩＲ： （ＫＢｒ）：３３４７（ｂｒ）、３１７７（
ｂｒ）、２９５８（ｓ）、２９３２（ｓ）、２８７１（
ｓ）、１６７６（ｂｒ）、１６３９（ｂｒ）、１５７９
（ｓ）、１４６５（ｓ）、１４５０（ｓ）、１３６８（
ｂｒ）ｃｍ−１。 ＮＭＲ：（１Ｈ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：７．３−７．
７（ｍ，７Ｈ）、５．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．３
０（ｂｒ ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｔ，１Ｈ）、３．１
−３．４（ｍ，３Ｈ）、２．９０（ｄｄ，１Ｈ）、２．
４５（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．４０（
ｍ，５Ｈ）、０．９０（ｔ，６Ｈ）。 Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｅ＝４０５。
【００３７】実施例６Ｃ：４−（ジ−ｎ−プロピル）ア
ミノ−６−アミノカルボニル−１，２，２ａ，３，４，
５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造実施
例６Ｂの方法により製造した１−ベンゾイル−４−（ジ
−ｎ−プロピル）アミノ−６−アミノカルボニル−１，
２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］イ
ンドール（６．６５ｇ、１６．４ミリモル）およびモレ
キュラーシーブで乾燥したテトラヒドロフラン（１４０
ｍｌ）を５００ｍｌモルトンフラスコに加えた。フラス
コを密封して窒素を吹き込んだ。反応混合物を撹拌しな
がら乾燥アセトン浴中で約−７８℃まで冷却した。Ｎ−
ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６モルブチルリチ
ウム溶液４１ｍｌ、ブチルリチウム６５．６ミリモル）
を冷却した反応混合物に撹拌しながら滴下した。反応混
合物を窒素雰囲気下−７８℃で約１時間撹拌した。−７
８℃に保った混合物に酢酸（４．７ｍｌ、８２ミリモル
）を滴下することにより反応をとめた。冷浴を除去して
、オレンジ色が徐々に消えて濃い黄褐色のスラッシュが
生成する間、撹拌を続けた。オレンジ色が消えた後、反
応混合物が室温まで暖められる以前に塩酸水溶液（１４
０ｍｌ、１．０Ｎ）を撹拌しながら滴下した。２層の混
合物を分離用漏斗に注いで塩化メチレン（１４０ｍｌ）
を加えた。振盪の後、有機性の下層を排出した。酸性の
水層を塩化メチレン（４０ｍｌずつ３回）で抽出した。 水酸化ナトリウム水溶液（７０ｍｌ、５．０Ｎ）を撹拌
しながら水層に滴下しｐＨを約１２にした。白色の固体
が沈殿した。この懸濁液を塩化メチレン（５０ｍｌずつ
４回）で抽出した。塩化メチレン層を集めて、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。乾燥した塩化メチレンを濾過し
て、風袋重量を計ったフラスコに入れ、残存した固体を
等量の塩化メチレンで３回すすいだ。塩化メチレン溶液
を蒸発させて真空下で乾燥し、固体（４．６３ｇ）を得
た。 ＩＲ： （ＫＢｒ）：３３９２（ｂｒ）、３１８０（
ｂｒ）、２９５７（ｍ）、２９３４（ｍ）、２８７０（
ｗ）、２８１０（ｗ）、１６５４（ｓ）、１５８４（ｓ
）、１４５７（ｓ）、１３８０（ｓ）、１３５０（ｓ）
ｃｍ−１。 ＮＭＲ：（１Ｈ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：７．３０（ｄ
，１Ｈ）、６．４０（ｄ，１Ｈ）、５．７（ｂｒ ｓ，
２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、
３．０５−３．３０（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｄｄ，１
Ｈ）、２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、
１．４５（ｍ，４Ｈ）、０．９０（ｔ，６Ｈ）。 Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｅ＝３０１。
ミノ−６−アミノカルボニル−１，２，２ａ，３，４，
５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造実施
例６Ｂの方法により製造した１−ベンゾイル−４−（ジ
−ｎ−プロピル）アミノ−６−アミノカルボニル−１，
２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］イ
ンドール（６．６５ｇ、１６．４ミリモル）およびモレ
キュラーシーブで乾燥したテトラヒドロフラン（１４０
ｍｌ）を５００ｍｌモルトンフラスコに加えた。フラス
コを密封して窒素を吹き込んだ。反応混合物を撹拌しな
がら乾燥アセトン浴中で約−７８℃まで冷却した。Ｎ−
ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６モルブチルリチ
ウム溶液４１ｍｌ、ブチルリチウム６５．６ミリモル）
を冷却した反応混合物に撹拌しながら滴下した。反応混
合物を窒素雰囲気下−７８℃で約１時間撹拌した。−７
８℃に保った混合物に酢酸（４．７ｍｌ、８２ミリモル
）を滴下することにより反応をとめた。冷浴を除去して
、オレンジ色が徐々に消えて濃い黄褐色のスラッシュが
生成する間、撹拌を続けた。オレンジ色が消えた後、反
応混合物が室温まで暖められる以前に塩酸水溶液（１４
０ｍｌ、１．０Ｎ）を撹拌しながら滴下した。２層の混
合物を分離用漏斗に注いで塩化メチレン（１４０ｍｌ）
を加えた。振盪の後、有機性の下層を排出した。酸性の
水層を塩化メチレン（４０ｍｌずつ３回）で抽出した。 水酸化ナトリウム水溶液（７０ｍｌ、５．０Ｎ）を撹拌
しながら水層に滴下しｐＨを約１２にした。白色の固体
が沈殿した。この懸濁液を塩化メチレン（５０ｍｌずつ
４回）で抽出した。塩化メチレン層を集めて、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。乾燥した塩化メチレンを濾過し
て、風袋重量を計ったフラスコに入れ、残存した固体を
等量の塩化メチレンで３回すすいだ。塩化メチレン溶液
を蒸発させて真空下で乾燥し、固体（４．６３ｇ）を得
た。 ＩＲ： （ＫＢｒ）：３３９２（ｂｒ）、３１８０（
ｂｒ）、２９５７（ｍ）、２９３４（ｍ）、２８７０（
ｗ）、２８１０（ｗ）、１６５４（ｓ）、１５８４（ｓ
）、１４５７（ｓ）、１３８０（ｓ）、１３５０（ｓ）
ｃｍ−１。 ＮＭＲ：（１Ｈ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：７．３０（ｄ
，１Ｈ）、６．４０（ｄ，１Ｈ）、５．７（ｂｒ ｓ，
２Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、
３．０５−３．３０（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｄｄ，１
Ｈ）、２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、
１．４５（ｍ，４Ｈ）、０．９０（ｔ，６Ｈ）。 Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｅ＝３０１。
【００３８】実施例６Ｄ：４−（ジ−ｎ−プロピル）ア
ミノ−６−アミノカルボニル−１，３，４，５−テトラ
ヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 ２Ｌフラスコ中で二酸化マンガン（４３．３ｇ、４９８
ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（４００ｍｌ）に
懸濁した。二酸化マンガン懸濁液を−５℃に冷却し、酢
酸（３００ｍｌ）をフラスコに加えた。この二酸化マン
ガン懸濁液を再び−５℃に冷却した。４−（ジ−ｎ−プ
ロピル）アミノ−６−アミノカルボニル−１，２，２ａ
，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール
（１００ｇ、３３２ミリモル）を酢酸（３００ｍｌ）に
溶解した。温度を−６〜０℃に保ちながら、溶液を二酸
化マンガン懸濁液に加えた。 反応混合物を２．５時間撹拌した。反応混合物に濾過助
剤（４５ｇ）を加え、次いで濾過した。濾過ケーキを酢
酸（６００ｍｌ）およびジクロロエタン（８００ｍｌ）
で洗浄した。濾液を真空下で蒸発させた。残留物をトル
エン（５００ｍｌ）に取り、この溶液を真空下で蒸発さ
せた。残留物を再びトルエン（５００ｍｌ）に取り、溶
液を真空下で蒸発させた。この残渣（１８６ｇ）に水酸
化ナトリウム水溶液（２．０Ｎ、７００ｍｌ）を加えた
。この混合物を３０分間撹拌し、濾過助剤（４５ｇ）を
混合物に加えた。混合物を濾過し、濾過ケーキを１，２
−ジクロロエタン（５００ｍｌ）で洗浄した。濾液の有
機層を水（７００ｍｌ）、そして飽和塩化ナトリウム（
７００ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を真空下で蒸発させて所望の化合物（９６．８
ｇ）を得た。この化合物は既知の化合物のＮＭＲとの比
較により確認した。
ミノ−６−アミノカルボニル−１，３，４，５−テトラ
ヒドロベンズ［ｃｄ］インドールの製造 ２Ｌフラスコ中で二酸化マンガン（４３．３ｇ、４９８
ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（４００ｍｌ）に
懸濁した。二酸化マンガン懸濁液を−５℃に冷却し、酢
酸（３００ｍｌ）をフラスコに加えた。この二酸化マン
ガン懸濁液を再び−５℃に冷却した。４−（ジ−ｎ−プ
ロピル）アミノ−６−アミノカルボニル−１，２，２ａ
，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール
（１００ｇ、３３２ミリモル）を酢酸（３００ｍｌ）に
溶解した。温度を−６〜０℃に保ちながら、溶液を二酸
化マンガン懸濁液に加えた。 反応混合物を２．５時間撹拌した。反応混合物に濾過助
剤（４５ｇ）を加え、次いで濾過した。濾過ケーキを酢
酸（６００ｍｌ）およびジクロロエタン（８００ｍｌ）
で洗浄した。濾液を真空下で蒸発させた。残留物をトル
エン（５００ｍｌ）に取り、この溶液を真空下で蒸発さ
せた。残留物を再びトルエン（５００ｍｌ）に取り、溶
液を真空下で蒸発させた。この残渣（１８６ｇ）に水酸
化ナトリウム水溶液（２．０Ｎ、７００ｍｌ）を加えた
。この混合物を３０分間撹拌し、濾過助剤（４５ｇ）を
混合物に加えた。混合物を濾過し、濾過ケーキを１，２
−ジクロロエタン（５００ｍｌ）で洗浄した。濾液の有
機層を水（７００ｍｌ）、そして飽和塩化ナトリウム（
７００ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を真空下で蒸発させて所望の化合物（９６．８
ｇ）を得た。この化合物は既知の化合物のＮＭＲとの比
較により確認した。
【００３９】
実施例７ １−ベンゾイル−４−（トリフルオロアセ
チル）アミノ−６−エトキシカルボニル−１，２，２ａ
，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール
の製造１−ベンゾイル−４−（トリフルオロアセチル）
アミノ−６−ヨード−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキ
サヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（５００ｍｇ、１ミ
リモル）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（５０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ
）およびエタノール（２００ｍｌ）をオートクレーブに
入れた。オートクレーブに一酸化炭素を３回吹き込み、
次いで圧力を室温で１００ｐｓｉｇ（１ｃ２ｍ当たり７
．０３ｋｇ）にした。反応混合物を１３０℃に加熱して
温度を約１２５℃に２時間保った。加熱中、容器内の圧
力を１５０ｐｓｉｇ（１ｃ２ｍ当たり１０．５ｋｇ）に
上昇させた。 加熱器を除去して混合物を２５℃に冷却した。反応器の
内容物を丸底フラスコに注いだ。液体を真空下で除去し
、白色の残留物（６９０ｍｇ）を得た。この残留物を塩
化メチレンおよび水の混合液に溶解した。塩化メチレン
層を分離し、水で１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発させて白色の固体（４５０ｍｇ）を得
た。この固体を沸騰トルエン（１０ｍｌ）に溶解し、次
いで冷却して固体を結晶化させた。結晶を濾過、乾燥し
て細かい針状結晶（３３０ｍｇ）を得た。これは以下の
分析値を示した。 融点：２４０−２４１℃ Ｕ．Ｖ．：（エタノール）λｍａｘ＝３０５（ε＝１８
９００）、２９０（ε＝１８０００）。 Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｅ＝４４６（１８％）、４００（４％）
、３３３（３％）、１０５（１００％）、７７（４９％
）。 Ｉ．Ｒ．：（ＣＨＣｌ３）３０１９、１７２３、１７０
６、１４５３、１３８０、１３６６、１２６９、１２２
６、１２１８、１２０６、１１７８。 ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）エチル基１個の存在を示した。
チル）アミノ−６−エトキシカルボニル−１，２，２ａ
，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール
の製造１−ベンゾイル−４−（トリフルオロアセチル）
アミノ−６−ヨード−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキ
サヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（５００ｍｇ、１ミ
リモル）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（５０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ
）およびエタノール（２００ｍｌ）をオートクレーブに
入れた。オートクレーブに一酸化炭素を３回吹き込み、
次いで圧力を室温で１００ｐｓｉｇ（１ｃ２ｍ当たり７
．０３ｋｇ）にした。反応混合物を１３０℃に加熱して
温度を約１２５℃に２時間保った。加熱中、容器内の圧
力を１５０ｐｓｉｇ（１ｃ２ｍ当たり１０．５ｋｇ）に
上昇させた。 加熱器を除去して混合物を２５℃に冷却した。反応器の
内容物を丸底フラスコに注いだ。液体を真空下で除去し
、白色の残留物（６９０ｍｇ）を得た。この残留物を塩
化メチレンおよび水の混合液に溶解した。塩化メチレン
層を分離し、水で１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発させて白色の固体（４５０ｍｇ）を得
た。この固体を沸騰トルエン（１０ｍｌ）に溶解し、次
いで冷却して固体を結晶化させた。結晶を濾過、乾燥し
て細かい針状結晶（３３０ｍｇ）を得た。これは以下の
分析値を示した。 融点：２４０−２４１℃ Ｕ．Ｖ．：（エタノール）λｍａｘ＝３０５（ε＝１８
９００）、２９０（ε＝１８０００）。 Ｍ．Ｓ．：ｍ／ｅ＝４４６（１８％）、４００（４％）
、３３３（３％）、１０５（１００％）、７７（４９％
）。 Ｉ．Ｒ．：（ＣＨＣｌ３）３０１９、１７２３、１７０
６、１４５３、１３８０、１３６６、１２６９、１２２
６、１２１８、１２０６、１１７８。 ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）エチル基１個の存在を示した。
【００４０】
実施例８ １−ベンゾイル−４−（トリフルオロアセ
チル）アミノ−６−エトキシカルボニル−１，２，２ａ
，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール
の製造１−ベンゾイル−４−（トリフルオロアセチル）
アミノ−６−ブロモ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキ
サヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（４５３ｍｇ、１ミ
リモル）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（５０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ
）およびエタノール（２００ｍｌ）を５００ｍｌオート
クレーブに加えた。オートクレーブに一酸化炭素を３回
吹き込んで６０ｐｓｉｇ（１ｃ２ｍ当たり４．２２ｋｇ
）とし、次いで室温で加圧して１００ｐｓｉｇ（１ｃ２
ｍ当たり７．０３ｋｇ）にした。混合物を１２０℃に加
熱して温度を約２時間保つと、その間に圧力は約１４０
ｐｓｉｇ（１ｃ２ｍ当たり９．８４ｋｇ）に上昇した。 容器を冷却し、蒸気を排出して開けると、澄んだ溶液が
得られた。反応混合物について高圧液体クロマトグラフ
ィーを行った結果、出発物質のみで反応生成物は存在し
ないことが示された。反応混合物をオートクレーブに戻
した。さらにトリエチルアミン（０．５ｍｌ）を塩化ビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５０ｍｇ）
と共に加えた。オートクレーブに一酸化炭素を３回吹き
込んで圧力を１００ｐｓｉｇ（１ｃ２ｍ当たり７．０３
ｋｇ）にして、１４５℃に加熱した。圧力を１６０ｐｓ
ｉｇ（１ｃ２ｍ当たり１１．２５ｋｇ）に高めた。反応
混合物を冷却後、約１３０℃に一夜維持した。高圧液体
クロマトグラフィーにより反応混合物を分析した結果、
全ての出発物質が本質的に残存し、極く小さなピークが
存在する他の物質に相当する事がわかった。
チル）アミノ−６−エトキシカルボニル−１，２，２ａ
，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール
の製造１−ベンゾイル−４−（トリフルオロアセチル）
アミノ−６−ブロモ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキ
サヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（４５３ｍｇ、１ミ
リモル）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（５０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ
）およびエタノール（２００ｍｌ）を５００ｍｌオート
クレーブに加えた。オートクレーブに一酸化炭素を３回
吹き込んで６０ｐｓｉｇ（１ｃ２ｍ当たり４．２２ｋｇ
）とし、次いで室温で加圧して１００ｐｓｉｇ（１ｃ２
ｍ当たり７．０３ｋｇ）にした。混合物を１２０℃に加
熱して温度を約２時間保つと、その間に圧力は約１４０
ｐｓｉｇ（１ｃ２ｍ当たり９．８４ｋｇ）に上昇した。 容器を冷却し、蒸気を排出して開けると、澄んだ溶液が
得られた。反応混合物について高圧液体クロマトグラフ
ィーを行った結果、出発物質のみで反応生成物は存在し
ないことが示された。反応混合物をオートクレーブに戻
した。さらにトリエチルアミン（０．５ｍｌ）を塩化ビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５０ｍｇ）
と共に加えた。オートクレーブに一酸化炭素を３回吹き
込んで圧力を１００ｐｓｉｇ（１ｃ２ｍ当たり７．０３
ｋｇ）にして、１４５℃に加熱した。圧力を１６０ｐｓ
ｉｇ（１ｃ２ｍ当たり１１．２５ｋｇ）に高めた。反応
混合物を冷却後、約１３０℃に一夜維持した。高圧液体
クロマトグラフィーにより反応混合物を分析した結果、
全ての出発物質が本質的に残存し、極く小さなピークが
存在する他の物質に相当する事がわかった。
【００４１】
実施例９ １−ベンゾイル−４−（トリフルオロアセ
チル）アミノ−６−ジベンジルアミノカルボニル−１，
２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］イ
ンドールの製造 １−ベンゾイル−４−（トリフルオロアセチル）アミノ
−６−ヨード−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒド
ロベンズ［ｃｄ］インドール（５００ｍｇ、１．０ミリ
モル）、臭化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（１６ｍｇ、０．０２ミリモル）、ジベンジルアミン
（４６０ｍｌ、２．４ミリモル）およびトルエン（１０
０ｍｌ）をオートクレーブに入れた。オートクレーブを
密封し、一酸化炭素を３回吹き込み、一酸化炭素で１０
０ｐｓｉｇ（１ｃ２ｍ当たり７．０３ｋｇ）に加圧した
。容器を１００℃に加熱し、１００℃および１００ｐｓ
ｉｇ（１ｃ２ｍ当たり７．０３ｋｇ）の一酸化炭素雰囲
気を６時間維持した。加熱を終了し、容器を室温まで冷
却して一夜静置した。容器の蒸気を排出し、開けて、内
容物を塩化メチレン（３０ｍｌ）ですすいだものと共に
取り出した。塩酸（２０ｍｌ、１．０Ｎ）をこの混合物
に加え、混合物を振盪し、黄褐色の固体を含む２層を得
た。有機層を分離し、水（２５ｍｌずつ２回）で抽出し
た。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾
過し、液体を真空下で蒸発させてオレンジ色の固体（約
６３０ｍｇ）を得た。 この固体をエタノール／水の混合液に加熱しながら溶解
した。冷却している時点で、固体の結晶が生じ、それを
分離してエタノール／水の混合液ですすいだ。所望の生
成物を、ＨＰＬＣ保持時間およびＮＭＲによって既知の
生成物と比較することにより確認した。
チル）アミノ−６−ジベンジルアミノカルボニル−１，
２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］イ
ンドールの製造 １−ベンゾイル−４−（トリフルオロアセチル）アミノ
−６−ヨード−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒド
ロベンズ［ｃｄ］インドール（５００ｍｇ、１．０ミリ
モル）、臭化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（１６ｍｇ、０．０２ミリモル）、ジベンジルアミン
（４６０ｍｌ、２．４ミリモル）およびトルエン（１０
０ｍｌ）をオートクレーブに入れた。オートクレーブを
密封し、一酸化炭素を３回吹き込み、一酸化炭素で１０
０ｐｓｉｇ（１ｃ２ｍ当たり７．０３ｋｇ）に加圧した
。容器を１００℃に加熱し、１００℃および１００ｐｓ
ｉｇ（１ｃ２ｍ当たり７．０３ｋｇ）の一酸化炭素雰囲
気を６時間維持した。加熱を終了し、容器を室温まで冷
却して一夜静置した。容器の蒸気を排出し、開けて、内
容物を塩化メチレン（３０ｍｌ）ですすいだものと共に
取り出した。塩酸（２０ｍｌ、１．０Ｎ）をこの混合物
に加え、混合物を振盪し、黄褐色の固体を含む２層を得
た。有機層を分離し、水（２５ｍｌずつ２回）で抽出し
た。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾
過し、液体を真空下で蒸発させてオレンジ色の固体（約
６３０ｍｇ）を得た。 この固体をエタノール／水の混合液に加熱しながら溶解
した。冷却している時点で、固体の結晶が生じ、それを
分離してエタノール／水の混合液ですすいだ。所望の生
成物を、ＨＰＬＣ保持時間およびＮＭＲによって既知の
生成物と比較することにより確認した。
【００４２】
実施例１０ １−ベンゾイル−４−（ジ−ｎ−プロピ
ル）アミノ−６−アミノカルボニルヘキサヒドロベンズ
［ｃｄ］インドールの製造の試み １−ベンゾイル−４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−６
−ブロモ−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（５
００ｍｇ、１．１３ミリモル）、塩化ビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（４０ｍｇ、０．０５７ミリ
モル）、およびトルエン（１００ｍｌ）を５００ｍｌオ
ートクレーブに入れた。 オートクレーブを密封し、室温で一酸化炭素を３回吹き
込んだ。内容物を撹拌しながらオートクレーブを約１５
℃まで冷却した。無水アンモニアを１５℃で撹拌しなが
らオートクレーブに吹き込み、圧力を約６０ｐｓｉｇ（
１ｃ２ｍ当たり４．２２ｋｇ）にした。次いで一酸化炭
素ガスを１５℃で撹拌しながらオートクレーブに吹き込
み、最終圧力が約１３０ｐｓｉｇ（１ｃ２ｍ当たり９．
１４ｋｇ）になるようにした。オートクレーブを撹拌し
ながら約１００℃まで加熱し、１００℃における最初の
圧力が約３００ｐｓｉｇ（１ｃ２ｍ当たり２１．１ｋｇ
）になるようにした。反応温度を約１００℃に５時間維
持し、５時間後の最終圧力は約２４０ｐｓｉｇ（１ｃ２
ｍ当たり１６．９ｋｇ）であった。オートクレーブを約
２４℃まで冷却し、蒸気を排出して、内容物を高圧液体
クロマトグラフィーにて分析したところ、実質的に何の
反応も起こっていないことが示された。元の出発物質を
含むオートクレーブを再び密封して、一酸化炭素ガスを
３回吹き込んだ。撹拌しながらオートクレーブを約１５
℃まで冷却し、含水アンモニアを約１５℃で撹拌しなが
らオートクレーブに吹き込み、圧力を約５０ｐｓｉｇ（
１ｃ２ｍ当たり３．５２ｋｇ）にした。次いで一酸化炭
素ガスを約１５℃で撹拌しながらオートクレーブに吹き
込み、最終圧力が約１５０ｐｓｉｇ（１ｃ２ｍ当たり１
０．５ｋｇ）になるようにした。オートクレーブを密封
し、約１６０℃まで加熱し、約５時間撹拌しながらその
温度を維持した。１６０℃における最初の圧力は約４０
０ｐｓｉｇ（１ｃ２ｍ当たり２８．１ｋｇ）であった。 ５時間後、加熱を終了し、容器を一夜室温まで冷却した
。反応混合物を高圧液体クロマトグラフィーにより分析
した結果、約１０％の出発物質が所望の６−アミノカル
ボニル生成物に変換されていることが示された。
ル）アミノ−６−アミノカルボニルヘキサヒドロベンズ
［ｃｄ］インドールの製造の試み １−ベンゾイル−４−（ジ−ｎ−プロピル）アミノ−６
−ブロモ−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール（５
００ｍｇ、１．１３ミリモル）、塩化ビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（４０ｍｇ、０．０５７ミリ
モル）、およびトルエン（１００ｍｌ）を５００ｍｌオ
ートクレーブに入れた。 オートクレーブを密封し、室温で一酸化炭素を３回吹き
込んだ。内容物を撹拌しながらオートクレーブを約１５
℃まで冷却した。無水アンモニアを１５℃で撹拌しなが
らオートクレーブに吹き込み、圧力を約６０ｐｓｉｇ（
１ｃ２ｍ当たり４．２２ｋｇ）にした。次いで一酸化炭
素ガスを１５℃で撹拌しながらオートクレーブに吹き込
み、最終圧力が約１３０ｐｓｉｇ（１ｃ２ｍ当たり９．
１４ｋｇ）になるようにした。オートクレーブを撹拌し
ながら約１００℃まで加熱し、１００℃における最初の
圧力が約３００ｐｓｉｇ（１ｃ２ｍ当たり２１．１ｋｇ
）になるようにした。反応温度を約１００℃に５時間維
持し、５時間後の最終圧力は約２４０ｐｓｉｇ（１ｃ２
ｍ当たり１６．９ｋｇ）であった。オートクレーブを約
２４℃まで冷却し、蒸気を排出して、内容物を高圧液体
クロマトグラフィーにて分析したところ、実質的に何の
反応も起こっていないことが示された。元の出発物質を
含むオートクレーブを再び密封して、一酸化炭素ガスを
３回吹き込んだ。撹拌しながらオートクレーブを約１５
℃まで冷却し、含水アンモニアを約１５℃で撹拌しなが
らオートクレーブに吹き込み、圧力を約５０ｐｓｉｇ（
１ｃ２ｍ当たり３．５２ｋｇ）にした。次いで一酸化炭
素ガスを約１５℃で撹拌しながらオートクレーブに吹き
込み、最終圧力が約１５０ｐｓｉｇ（１ｃ２ｍ当たり１
０．５ｋｇ）になるようにした。オートクレーブを密封
し、約１６０℃まで加熱し、約５時間撹拌しながらその
温度を維持した。１６０℃における最初の圧力は約４０
０ｐｓｉｇ（１ｃ２ｍ当たり２８．１ｋｇ）であった。 ５時間後、加熱を終了し、容器を一夜室温まで冷却した
。反応混合物を高圧液体クロマトグラフィーにより分析
した結果、約１０％の出発物質が所望の６−アミノカル
ボニル生成物に変換されていることが示された。
Claims (3)
- 【請求項１】 以下の式： 【化１】 ［式中、Ｒ１は水素またはアミノ保護基であり；Ｒ２は
水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリルまたはアミノ保護基
であり；そしてＲ３は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは
アリルである］で示される化合物。 - 【請求項２】 Ｒ１がベンゾイルでＲ２およびＲ３が
ｎ−プロピルであり、２ａ位がＲ配置、４位がＳ配置で
ある請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 活性成分として請求項１または２に記
載の化合物を、１またはそれ以上の薬学的に許容しうる
賦形剤と共に含有する、５ＨＴ３機能と関係のある疾病
状態の治療に有用な医薬製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/485,193 US5039820A (en) | 1990-02-26 | 1990-02-26 | 4-amino-6-iodo-hexahydrobenz(cd)indoles |
| US485,193 | 1990-02-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04211652A true JPH04211652A (ja) | 1992-08-03 |
| JP3011465B2 JP3011465B2 (ja) | 2000-02-21 |
Family
ID=23927258
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3048879A Expired - Fee Related JP3011465B2 (ja) | 1990-02-26 | 1991-02-20 | ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5039820A (ja) |
| EP (1) | EP0444853B1 (ja) |
| JP (1) | JP3011465B2 (ja) |
| KR (1) | KR0177166B1 (ja) |
| AT (1) | ATE138911T1 (ja) |
| CA (1) | CA2037116C (ja) |
| DE (1) | DE69119933T2 (ja) |
| DK (1) | DK0444853T3 (ja) |
| ES (1) | ES2088460T3 (ja) |
| GR (1) | GR3020474T3 (ja) |
| HU (1) | HU219590B (ja) |
| IE (1) | IE73230B1 (ja) |
| IL (1) | IL97307A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997045410A1 (en) * | 1996-05-30 | 1997-12-04 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Nerve cell protective agents |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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