JPH05255346A

JPH05255346A - カルバペネム化合物

Info

Publication number: JPH05255346A
Application number: JP4086529A
Authority: JP
Inventors: Sei Tamai; 聖玉井; Takao Abe; 阿部　　隆夫; Toshio Kumagai; 年夫熊谷; Yoshimitsu Nagao; 善光長尾
Original assignee: Lederle Japan Ltd
Current assignee: Pfizer Japan Inc
Priority date: 1992-03-10
Filing date: 1992-03-10
Publication date: 1993-10-05

Abstract

(57)【要約】【構成】式【化１】で示される化合物。【効果】本化合物は強力な抗菌活性を示し、しかも、
β−ラクタマーゼ阻害作用及び腎デヒドロペプチダーゼ
に対する優れた耐性を有し、抗菌剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はカルバペネム系抗生物質
に関し、さらに詳細には、カルバペネム骨格の１位にβ
−配置のメチル基を有し、かつ、２位に（６,７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１,２−ａ］ピラゾリウム−６
−イル）チオ基を有するカルバペネム化合物、該化合物
を有効成分として含有する抗菌剤ならびに該化合物の製
造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術と問題点】従来より、種々の抗菌活性を目
的として次式（Ａ）

【０００３】

【化６】

【０００４】で示されるカルバ−２−ペネム−３−カル
ボン酸を基本骨格とするカルバペネム系抗生物質は多数
提案されている。

【０００５】例えば初期のカルバペネム系抗生物質は、
ストレプトミセス・カトレヤ（Streptomyces cattley
a）の発酵より得られる次式（Ｂ）

【０００６】

【化７】

【０００７】で示されるチエナマイシンのような天然由
来のカルバペネム化合物である。このチエナマイシンは
広範囲にわたるグラム陽性菌、グラム陰性菌に対し、優
れた抗菌スペクトラムを有し、有用性の高い化合物とし
てその開発が期待されたものの、化学的安定性が悪く、
実用化されるまでには至つていない。

【０００８】そのため多くの研究者は、上記式で示され
るチエナマイシンの抗菌活性を保有し且つその化学的安
定性が確保されたカルバペネム化合物を開発するために
努力し、その結果、チエナマイシンの２位側鎖のアミノ
基をホルムイミドイル化した次式（Ｃ）

【０００９】

【化８】

【００１０】で示されるイミペネム（imipenem；ＩＮ
Ｎ）が実用的抗菌剤として登場するに至つた。

【００１１】しかし、上記式（Ｃ）で示されるイミペネ
ムは、チエナマイシンより優れた抗菌活性を示し、化学
的安定性はある程度確保されているものの、生体内にお
いて腎デヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）により分解不活
性化が短時間のうちに生じてしまうという欠点を有して
いる。そのためイミペネムは単独で投与することができ
ず、ＤＨＰ阻害剤と併用し、その分解不活性化を抑制し
てやらなければならない。したがつて、この化合物の実
際的製剤はＤＨＰ阻害剤の一種であるシラスタチン（ci
lastatin；ＩＮＮ）と併用したイミペネム／シラスタチ
ンの配合処方となつている。

【００１２】しかしながら、臨床的に使用される実用的
な抗菌剤としては抗菌剤本来の抗菌活性がそのまま発揮
されるのが好ましく、また、併用するＤＨＰ阻害剤が生
体内の他の組織において好ましからざる副作用を発揮す
るおそれがあることも考えられるので、配合処方は極力
回避した方がよいことはいうまでもない。そのため、抗
菌活性と同時にＤＨＰに対する耐性をも保有するカルバ
ペネム化合物の開発が強く要望されている。

【００１３】最近に至り上述の目的を達成させるものと
して、カルバペネム骨格の１位にメチル基が導入され且
つ２位に単環式もしくは二環式の第四級ヘテロアリール
アルキルチオ置換基が導入された１−メチルカルバペネ
ム化合物が提案されており、例えば特開昭６１−６３６
７９号公報（対応アメリカ特許願第６２６８２２号、１
９８４年７月２日出願）には、下記一般式（Ｄ）

【００１４】

【化９】

【００１５】で示される２−第四級ヘテロアリールアル
キルチオ−１−メチルカルバペネム類が開示されてお
り、これら化合物は抗菌活性が優れたものであるととも
に、ＤＨＰによる分解不活性化に対する抵抗性が著しく
改善され、有用性が高いものであると報告されている。

【００１６】しかしながら、上記公報には、これら１β
−メチル−カルバペネム化合物について上位概念による
広い記載はあるもののその具体例は少なく、しかも、抗
菌活性が優れているとの一般的記述はなされているが具
体的抗菌活性データについての記載は皆無である。特
に、上記式に包含されるカルバペネム化合物について上
記公報には約３００種の多数にわたる化合物が例示され
ているものの、実施例においてその製造が確認されてい
る化合物はわずか１６種にすぎず、本発明によつて提供
される化合物については何ら具体的な記載はなされてい
ない。したがつて、上記公報は、本明細書において開示
しかつクレームする薬理学的に優れた特性をもつ本発明
の化合物について何ら示唆を与えるものではない。

【００１７】

【問題を解決するための手段】本発明者らは、今回、１
位がβ−配置でメチル置換され、そして、２位側鎖とし
て第四級アンモニウム官能基の一種である（６,７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１,２−ａ］ピラゾリウム−
６−イル）チオ基が導入され且つこの側鎖が３位のカル
ボキシレートと分子内四級アンモニウム塩を形成してい
るカルバペネム化合物が、強力な抗菌活性を示し、しか
も、β−ラクタマーゼ阻害作用並びに腎デヒドロペプチ
ダーゼに対する優れた耐性を有することを見出し本発明
を完成するに至つた。

【００１８】かくして、本発明は式（Ｉ）

【００１９】

【化１０】

【００２０】で示される（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−２−
［（６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１,２−ａ］ピ
ラゾリウム−６−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−ヒドロ
キシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボキシレートおよびその薬理学的に許容し得る塩を
提供するものである。

【００２１】本発明はまた、式（ＩＩ）

【００２２】

【化１１】

【００２３】式中、Ｒ¹はカルボキシル保護基を表わ
し、Ｒ^aはアシル基を表わす、で示される化合物を式
（ＩＩＩ）

【００２４】

【化１２】

【００２５】式中、Ｘ^-は塩形成性陰イオンを表わす、
で示される６,７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−
ピラゾロ［１,２−ａ］ピラゾリウム塩と反応させ、次
いで得られる式（ＩＶ）

【００２６】

【化１３】

【００２７】式中、Ｒ¹およびＸ^-は前記定義のとおりで
ある、で示される化合物から保護基Ｒ¹を脱離せしめる
ことを特徴とする前記式（Ｉ）で示されるカルバペネム
化合物またはその塩の製造方法をも提供するものであ
る。

【００２８】本発明のカルバペネム化合物は、先行文
献、例えば、前述の特開昭６１−６３６７９号公報の上
位概念による包括的な開示には包含されうるが、具体的
な製造方法や化学的・薬理学的データは何ら記載されて
いない新規な化合物であり、その抗菌力が特異的に優れ
ている点に特徴を有するものである。

【００２９】なお、式（ＩＩ）においてＲ¹によつて表
わされる「カルボキシル保護基」としては、例えば、エ
ステル残基を例示することができ、かかるエステル残基
としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル
エステル等の低級アルキルエステル残基；ベンジル、ｐ
−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｍ−ニトロベ
ンジル、２,４−ジニトロベンジル、ｐ−クロロベンジ
ル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−メトキシベンジル等のア
ラアルキルエステル残基；アセトキシメチル、アセトキ
シエチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ−、ｉｓｏ
−、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル等
の低級脂肪族アシルオキシメチル残基等が挙げられる。

【００３０】ここで、「低級」なる語は、この語が付さ
れた基または化合物の炭素原子数が１〜７個、好ましく
は１〜４個であることを意味する。

【００３１】また、式（ＩＩ）においてＲ^aによつて表
わされる「アシル基」は、単に有機カルボン酸のカルボ
キシル基からＯＨを除いた残りの原子団のみならず、広
義に、有機スルホン酸や有機リン酸から誘導されるアシ
ル基をも包含され、例えばアセチル、プロピオニル、ブ
チリル等の低級アルカノイル基；メタンスルホニル、ト
リフルオロメタンスルホニル基等の（ハロ）低級アルキ
ルスルホニル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロベン
ゼンスルホニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル、トル
エンスルホニル、２,４,６−トリイソプロピルベンゼン
スルホニル等の置換もしくは未置換のアリールスルホニ
ル基；ジフエニルホスホリル基等が挙げられる。

【００３２】さらに、式（ＩＩＩ）においてＸ^-が表わ
す「塩形成性陰イオン」には、四級アンモニウムの陽イ
オンに対応する陰イオンが包含され、具体的には、ヒド
ロキシアニオン；メトキシアニオン、エトキシアニオン
等のアルコキシアニオン；クロルアニオン、ブロモアニ
オン、ヨードアニオン、フツ素アニオン等のハロゲンア
ニオン；または次に述べる「酸アニオン」等を挙げるこ
とができる。「酸アニオン」は広義にプロトン供与性分
子から水素原子を除いた残りの原子団を意味し、その代
表例としては有機酸残基、例えば酢酸、プロピオン酸、
酪酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等の低級脂肪
酸；安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸等の置換または未置
換の安息香酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタン
スルホン酸等の（ハロ）低級アルキルスルホン酸；ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−
ブロモベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２,
４,６−トリイソプロピルベンゼンスルホン酸等の置換
または未置換のアリールスルホン酸；ジフエニルリン酸
等の有機リン酸などから水素原子を除いた残りの原子
団：無機酸残基、例えば亜硝酸、硝酸、硫酸または過塩
素酸、ホウフツ化水素酸等のハロゲン化水素酸などから
水素原子を除いた残りの原子団を例示することができ
る。

【００３３】本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法を模
式的に示せば、下記反応式Ａのとおりである。

【００３４】

【化１４】

【００３５】式中、Ｒ¹、Ｒ^a及びＸ^-は前記定義のとお
りである。

【００３６】式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）で示さ
れる６,７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピラゾ
ロ［１,２−ａ］ピラゾリウム塩との反応は、例えば、
式（ＩＩ）の化合物を、テトラヒドロフラン、ジクロル
メタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラ
ミド等の適当な溶媒中で、約０.５〜約５倍モル量、好
ましくは約０.８〜約３倍モル量の式（ＩＩＩ）のメル
カプト試薬と、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
リウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ンなどの塩基の存在下に、約−４０〜約２５℃の範囲内
の温度で約３０分〜約２４時間反応させることにより行
なうことができる。

【００３７】反応は、不活性ガス、例えば窒素ガス又は
アルゴンガス気流中で行なうことが好ましい。

【００３８】この反応により式（ＩＶ）の化合物が得ら
れ、反応液はそのまま次の工程で用いることができる
が、場合によつては、反応液を通常の精製手段に付すこ
とにより、式（ＩＶ）の化合物を単離精製することもで
きる。

【００３９】なお、必要に応じて、上記の方法で得られ
る式（ＩＶ）の化合物を前記「酸アニオン」の定義中で
例示した脂肪酸、置換若しくは未置換の安息香酸、置換
若しくは未置換のアリールスルホン酸、有機リン酸等に
代表される有機酸、または、硝酸、硫酸、ハロゲン化水
素酸等に代表される無機酸で処理することによつて、任
意の塩形成性陰イオンとの塩として得ることもできる。

【００４０】上記の反応により得られる式（ＩＶ）の化
合物は、次いでカルボキシル保護基Ｒ¹を脱離せしめる
ことにより、式（Ｉ）の化合物を生成せしめることがで
きる。

【００４１】カルボキシル保護基Ｒ¹の脱離は、ソルボ
リシス又は水素添加分解のようなそれ自体既知の脱保護
基反応により行なうことができる。

【００４２】具体的には、式（ＩＶ）の化合物を、例え
ば、ｐＨ５.５の酢酸緩衝液、ｐＨ５.５のモルホリノプ
ロパンスルホン酸−水酸化ナトリウム緩衝液、ｐＨ５.
５のリン酸塩緩衝液、リン酸二カリウム、重炭酸ナトリ
ウムなどを含むテトラヒドロフラン−水、テトラヒドロ
フラン−エタノール−水、ジオキサン−水、ジオキサン
−エタノール−水、ｎ−ブタノール−水などの混合溶媒
中で、約１〜４気圧の水素を用い、酸化白金、パラジウ
ム−活性炭、水酸化パラジウム−活性炭などの水添触媒
の存在下に、約０〜約５０℃の範囲内の温度で約０.２
５〜約５時間処理することにより行なうことができる。

【００４３】また、保護基Ｒ¹の脱離は緩衝液中にて亜
鉛で処理することにより実施することもできる。例え
ば、式（ＩＶ）の化合物をｐＨ５〜７の緩衝液、例えば
リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、モルホリ
ノプロパンスルホン酸緩衝液、Ｎ−メチルモルホリン酸
緩衝液中にて亜鉛で処理することにより行なうことがで
きる。使用しうる亜鉛としては、例えば亜鉛粉末、華状
亜鉛、顆粒亜鉛が挙げられ、その使用量は特に限定され
ないが、一般には式（ＩＶ）の化合物１重量部に対し１
〜１０重量部、好ましくは１〜５重量部の範囲内とする
ことができる。また、本脱離反応においては必要に応じ
有機溶媒を併用してもよく、そのような溶媒としてはエ
タノール、プロパノール、ｎ−ブタノールなどのアルコ
ール系溶媒；ジエチルエタノール、テトラヒドロフラン
などのエーテル系溶媒；アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド等が挙げられる。反応
は通常約−２０〜約５０℃、好ましくは室温〜約３０℃
の温度で、０.１ないし５時間程度処理することにより
完了させることができる。

【００４４】かくして、本発明の目的化合物である式
（Ｉ）の（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−２−［（６,７−ジヒド
ロ−５Ｈ−ピラゾロ［１,２−ａ］ピラゾリウム−６−
イル）チオ］−６−［（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１
−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
を高収率で得ることができ、該化合物は、必要に応じて
イオン交換樹脂又は高分子吸着樹脂を用いて精製するこ
とにより、高純度で単離することができる。

【００４５】なお、必要に応じて、上記の方法で得られ
る式（Ｉ）の化合物を前記した有機酸又は無機酸で処理
すれば、式（Ｉ）の化合物の任意の酸付加塩として単離
することもできる。

【００４６】以上に述べた製造方法において出発原料と
して使用される前記式（ＩＩ）の化合物はそれ自体既知
のものであり、例えば、特開平２−６２８７７号公報に
記載の方法に従つて製造することができる。

【００４７】また、上記式（ＩＩＩ）の６,７−ジヒド
ロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピラゾロ［１,２−ａ］ピ
ラゾリウム塩は、例えば、下記反応式Ｂに示す方法によ
つて製造することができる。

【００４８】

【化１５】

【００４９】式中、Ｒ²はヒドロキシル保護基を表わ
し、Ｒ^a及びＸ^-は前記定義のとおりである。

【００５０】上記Ｒ²によつて表わされる「ヒドロキシ
ル保護基」としては、例えば、アセチル、ベンゾイル、
メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等の脂肪族
あるいは芳香族アシル基；ベンジル、トリフエニルメチ
ル等のアラルキル基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル等の置換若しくは非置換ベンジルオ
キシカルボニル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、
ｔｅｒｔ−ブチルジフエニルシリル、フエニルイソプロ
ピルジメチルシリル等の置換シリル基；テトラヒドロピ
ラニル基等を例示することができるが、好ましくは、ト
リフエニルメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
基又はテトラヒドロピラニル基を用いることができる。

【００５１】上記反応式Ｂにおいて、まず、ピラゾール
から誘導される式（Ｖ）の化合物からアシル基Ｒ^aを脱
離させてメルカプト化合物となし、次いでこの化合物を
酸化することによつて式（ＶＩ）のジスルフイド誘導体
である化合物を製造する。

【００５２】アシル基Ｒ^aの脱離は、式（Ｖ）の化合物
を適当なアルコール溶媒中で、塩基、例えばナトリウム
メトキサイド、ナトリウムエトキサイド等の金属アルコ
キサイド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
カルシウム等の金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム等の金属炭酸化物などで処理することによつて行
なうことができ、これによりメルカプト化合物が得られ
る。次いで、得られるメルカプト化合物は、適当な酸化
剤、例えば、酸素、過酸化水素、過酸、塩化第二銅、臭
素、ヨウ素、ハロサクシンイミド、空気酸化（塩基又は
鉄の存在下）等を用いるそれ自体既知のチオールの酸化
反応によつて式（ＶＩ）で示される化合物に変えること
ができる。

【００５３】かくして得られる式（ＶＩ）の化合物は、
ヒドロキシル保護基Ｒ²を脱離させることによつて式
（ＶＩＩ）の化合物を製造することができる。

【００５４】上記ヒドロキシル保護基Ｒ²の脱離反応
は、ヒドロキシル保護基の脱離反応として通常行なわれ
る方法で実施することができ、例えば、水、メタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフラン、ベンゼン、クロ
ロホルム、ジクロルメタン等の不活性溶媒又はこれらの
混合溶媒中で、塩酸、硫酸等の無機酸、もしくは、ギ
酸、酢酸、シユウ酸、安息香酸、トリクロロ酢酸、トリ
フルオロ酢酸、トルエンスルホン酸等の有機酸で処理す
ることにより、または、上記不活性溶媒中で触媒存在下
に水素添加分解を行なうことにより実施することができ
る。

【００５５】上記反応により得られる式（ＶＩＩ）の化
合物は次いで閉環して式（ＶＩＩＩ）の化合物とするこ
とができる。

【００５６】式（ＶＩＩ）の化合物の閉環反応は、例え
ば、式（ＶＩＩ）の化合物のヒドロキシル基を、メタン
スルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、ナ
フタレンスルホニルクロリド又はこれらの化合物の誘導
体であるスルホン酸塩化物等で処理することによつて、
一旦反応性誘導体となし、次いで不活性有機溶媒中で加
熱撹拌することによつて行なうことができる。

【００５７】さらに、得られる式（ＶＩＩＩ）の化合物
は還元することにより、目的とする式（ＩＩＩ）の化合
物を製造することができる。

【００５８】式（ＶＩＩＩ）の化合物還元反応は、通常
の有機化学反応におけるジスルフイドの硫黄−硫黄結合
を開裂させるのに汎用されている還元条件下で実施する
ことができ、具体的には例えば、トリメチルホスフイ
ン、トリエチルホスフイン、トリブチルホスフイン等の
トリアルキルホスフイン、トリフエニルホスフイン等の
トリアリールホスフインを用いる方法あるいは金属によ
る還元、または水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウ
ムアルミニウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム等の
水素化金属化合物による還元が好ましく、なかでもトリ
ブチルホスフイン又はトリフエニルホスフインを使用す
る方法が好ましい。反応は、通常、溶媒中で行なわれ、
用いうる溶媒としては反応に直接の影響を与えないもの
ならば任意に選択することができ、用いる還元試薬によ
り、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等
のアルコール；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル系溶媒を必要に応じ適宜組合せて使用
することができる。

【００５９】反応終了後、式（ＩＩＩ）の化合物の単離
はそれ自体既知の方法、例えば、溶媒留去、抽出、洗
浄、凍結乾燥、結晶化等の手段を適宜組合せることによ
り行なうことができる。

【００６０】以上に述べた方法において、式（ＶＩＩ
Ｉ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、通常、四級アンモニウ
ムの塩の形で単離することができる。かかる四級アンモ
ニウムの塩を形成する陰イオン部分は酸残基が該当し、
酸残基を構成する酸としては上記した如く脂肪酸、置換
または未置換の安息香酸、置換または未置換のアリール
スルホン酸、有機リン酸等に代表される有機酸、硝酸、
硫酸、ハロゲン化水素酸等に代表される無機酸が挙げら
れるが、中でもメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、ナフタレンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリ
クロロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機
酸、あるいは塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ホウフ
ツ化水素酸、過塩素酸、亜硝酸等の無機酸が好ましい。

【００６１】したがつて、式（ＶＩＩＩ）及び（ＩＩ
Ｉ）の化合物は、それぞれの工程で生成せしめた後反応
液中で、または単離した後適当な溶媒に溶解させて、上
記の酸で処理することにより、任意の陰イオンとの塩と
して単離、精製することができる。そして、式（ＶＩＩ
Ｉ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、ｐ−トルエン
スルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩又はトリフルオ
ロ酢酸塩とした場合、安定な固体として単離することが
できる。

【００６２】本発明によつて提供される式（Ｉ）のカル
バペネム化合物は、前記のとおり、従来の文献に具体的
には開示されていない新規な化合物であつて、抗菌力が
特異的に優れている。

【００６３】本発明の化合物の優れた抗菌力は、以下の
抗菌試験の結果により証明することができる。

【００６４】［抗菌試験］１．試験方法日本化学療法学会標準法［Chemotherapy,vol ２９、７
６〜７９（１９８１）］に準じた寒天平板希釈法によ
る。すなわち、被検菌の Mueller-Hinton（ＭＨ）寒天
液体培地上での３７℃、一夜培養液を約１０⁶ ｃｅｌｌ
ｓ／ｍｌになるように Buffered saline gelatin（ＢＳ
Ｇ）溶液で希釈し、ミクロプランターを用い試験化合物
含有ＭＨ寒天培地に約５μｌ接種し、３７℃で１８時間
培養後、被検菌の発育が認められない最少濃度をもつて
Minimum inhibitory concentration（ＭＩＣ）とし
た。

【００６５】ここで、使用菌株は標準菌株を用いた。

【００６６】なお、試験化合物としては後記実施例２に
記載の化合物（１４）を用いた。

【００６７】２．結果結果を下記第１表に示す。

【００６８】

【表１】第１表：ＭＩＣ（μg／ml） ───────────────────────── 被検菌化合物（14） ───────────────────────── S.aureus Terajima 0.025 S.aureus MS353 0.025 S.pyogenes Cook 0.025 B.subtilis ATCC6633 0.1 E.coli NIHJ JC-2 0.05 E.coli K-12 C600 0.78 E.cloacae 963 0.1 E.aerogenes ATCC1304 0.78 S.typhimurium 11D971 0.2 S.paratyphi 1015 ≦0.006 S.schottmuelleri8006 0.39 S.enteritidis G14 ≦0.006 S.marcescens IAM1184 0.1 P.morganii IFO3848 0.2 P.mirabilis IFO3849 3.13 P.vulgaris OX-19 1.56 P.rettgeri IFO3850 0.05 P.aeruginosa IFO3445 0.78 P.aeruginosa NCTC10490 0.78 P.aeruginosa PAO1 6.25 ───────────────────────── 上記の結果から、本発明のカルバペネム化合物は優れた
抗菌力を有することが明らかである。

【００６９】さらに、本発明の化合物は、１位がβ−配
置でメチル置換されていること、および、２位側鎖のユ
ニークな第四級アンモニウム官能基と３位のカルボキシ
レートとが分子内四級アンモニウム塩を形成しているこ
と等の構造上の特徴のために、腎デヒドロペプチダーゼ
（ＤＨＰ）による攻撃に対して極めて安定であり且つ化
学的及び物理的安定性も高いことが予測される。

【００７０】したがつて、式（Ｉ）で示される化合物
は、腎ＤＨＰ阻害剤との併用が必要でなく単独で使用す
ることができ、しかも、種々の病原菌による細菌感染症
の治療や予防に極めて有用な抗菌剤となることが期待さ
れる。

【００７１】式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容
し得る塩は、これを抗菌剤として使用するに際して、そ
の抗菌的有効量を含有する薬剤学的組成物の形で人間を
はじめとする哺乳動物に投与することができる。その投
与量は処置すべき患者の年令、体重、症状、薬剤の投与
形態、医師の診断等に応じて広い範囲にわたり変えるこ
とができるが、一般に、成人に対しては一日当り約２０
０〜約３,０００ｍｇの範囲内の用量が標準的であり、
通常これを１日１回または数回に分けて経口的、非経口
的または局所的に投与することができる。

【００７２】しかして、上記の薬剤学的組成物は、医
薬、特に抗生物質の製剤において慣用されている無機も
しくは有機の固体または液体の製剤用担体または希釈
剤、例えば、でんぷん、乳糖、白糖、結晶セルロース、
リン酸水素カルシウム等の賦形剤；アカシア、ヒドロキ
シプロピルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビ
ニルピロリドン等の結合剤；ステアリン酸、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、水
添植物油等の滑沢剤；加工でんぷん、カルシウムカルボ
キシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセル
ロース等の崩壊剤；非イオン性界面活性剤、アニオン性
界面活性剤等の溶解補助剤等とともに、経口的、非経口
的または局所的投与に適した剤形に製剤化することがで
きる。

【００７３】経口投与に適した剤形には、錠剤、コーテ
イング剤、カプセル剤、トローチ剤、散剤、細粒剤、顆
粒剤、ドライシロツプ剤等の固体製剤、あるいはシロツ
プ剤等の液体製剤が挙げられ、非経口投与に適した剤形
としては、例えば注射剤、点滴剤、坐剤等が包含され
る。また、局所投与に適した剤形には軟膏、チンキ、ク
リーム、ゲル等が挙げられる。これらの製剤は製剤学の
分野でそれ自体周知の方法で調製することができる。

【００７４】本発明のカルバペネム化合物は殊に注射剤
の形態で非経口的に投与するのが好適である。

【００７５】

【実施例】次に、製造例及び実施例により、本発明のカ
ルバペネム化合物の製造について更に詳細に説明する
が、本発明が以下の記載によつて何ら限定されるもので
ないことはいうまでもない。

【００７６】なお、以下の記載中の各記号は、下記の意
味を有する。

【００７７】Ｔｒｔ：トリフエニルメチルＭｓ：メタンスルホニルＡｃ：アセチルＴｓ：ｐ−トルエンスルホニルＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジル製造例１

【００７８】

【化１６】

【００７９】ピラゾール（１）６.８０ｇの無水エタノ
ール１２５ｍｌ溶液にグリシドール（２）６.６２ｍｌ
を加えて、窒素ガス気流下４時間加熱還流する。反応終
了後、溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマト（ジクロルメタン：アセトン＝１：２）
に付して、化合物（３）を白色結晶として１２.００ｇ
（収率８４.５％）得た。

【００８０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３.５０及
び３.５９（ＡＢＸ，２Ｈ，Ｊ＝４.４，５.２，１１.５
Ｈｚ）、３.８５（ｂｓ，２Ｈ）、４.０２〜４.１３
（ｍ，１Ｈ）、４.１６及び４.２６（ＡＢＸ，２Ｈ，Ｊ
＝５.１，５.９，１３.９Ｈｚ）、６.２５（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝２.０，２.２Ｈｚ）、７.４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝２.２Ｈｚ）、７.４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.０Ｈｚ）製造例２

【００８１】

【化１７】

【００８２】上記製造例１で得られた化合物（３）４.
６１ｇの無水アセトニトリル９０ｍｌ溶液に、窒素ガス
気流下、ピリジン３.９４ｍｌ及び塩化トリフエニルメ
チル１５.９５ｇを加えて、室温下１３.５時間撹拌す
る。反応終了後、溶媒を減圧下留去して得られる残渣に
酢酸エチル１５０ｍｌを加えて溶解し、この溶液を水１
００ｍｌ及び飽和食塩水１００ｍｌで順次洗浄する。得
られる有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
減圧下留去する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロ
マト（ジクロルメタン：酢酸エチル＝５：１）に付し
て、化合物（４）を白色結晶として１６.２０ｇ（収率
８１.２％）得た。

【００８３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.９４及
び３.２２（ＡＢＸ，２Ｈ，Ｊ＝５.０，６.４，９.５Ｈ
ｚ）、４.１０〜４.３０（ｍ，４Ｈ）、６.１８（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.０，２.２Ｈｚ）、７.１８〜７.４６
（ｍ，１７Ｈ）製造例３

【００８４】

【化１８】

【００８５】上記製造例２で得られた化合物（４）２.
５８ｇの無水ジクロルメタン２０ｍｌ溶液に、氷冷下窒
素ガス気流中にて、トリエチルアミン１.８６ｍｌ及び
塩化メタンスルホニル０.７８ｍｌを加えて、同温度で
３０分間撹拌する。反応終了後、溶媒を減圧下留去して
得られる残渣に酢酸エチル１００ｍｌを加えて溶解し、
この溶液を水７０ｍｌ及び飽和食塩水７０ｍｌで順次洗
浄する。得られる有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を減圧下留去する。得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマト（ジクロルメタン：酢酸エチル＝１０：
１）に付して、化合物（５）を白色結晶として３.０１
ｇ（収率９７.０％）得た。

【００８６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.５２
（ｓ，３Ｈ）、３.２９及び３.５５（ＡＢＸ，２Ｈ，Ｊ
＝４.３，４.４，１０.９Ｈｚ）、４.４１（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝６.１Ｈｚ）、５.００〜５.１０（ｍ，１Ｈ）、６.
２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.０，２.２Ｈｚ）、７.２０
〜７.５１（ｍ，１７Ｈ）製造例４

【００８７】

【化１９】

【００８８】上記製造例３で得られた化合物（５）２.
７７ｇの無水ジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液に、窒
素ガス気流下、チオ酢酸カリウム１.３７ｇを加えて、
８０℃で２０時間撹拌する。反応終了後、反応液に酢酸
エチル１００ｍｌを加えて、水７０ｍｌ及び飽和食塩水
７０ｍｌで順次洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を減圧下留去する。得られる残渣をシ
リカゲルカラムクロマト（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）に付して、化合物（６）を黄色油状物として
１.８９ｇ（収率７１.３％）得た。

【００８９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.３１
（ｓ，３Ｈ）、３.１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４.６Ｈｚ）、
４.０７〜４.１８（ｍ，１Ｈ）、４.３９及び４.４９
（ＡＢＸ，２Ｈ，Ｊ＝４.６，５.９，１１.１Ｈｚ）、
６.０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.０，２.２Ｈｚ）、７.２
０〜７.４５（ｍ，１７Ｈ）製造例５

【００９０】

【化２０】

【００９１】上記製造例４で得られた化合物（６）２２
１.０ｍｇの無水メタノール１０ｍｌ溶液に、氷冷下窒
素ガス気流中で、ナトリウムメトキサイドの２８％メタ
ノール溶液９６.５ｍｇを加えて同温度にて２０分間撹
拌した後、ヨウ素６３.５ｍｇを加えて同温度にて４０
分間撹拌する。反応終了後、溶媒を減圧下留去して得ら
れた残渣に酢酸エチル５０ｍｌを加えて溶解し、この溶
液を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液３０ｍｌ及び飽和
食塩水３０ｍｌで順次洗浄する。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して、化合物
（６）を黄色油状物として２１７.９ｍｇ（定量的）得
た。

【００９２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３.０２〜
３.２８（ｍ，６Ｈ）、４.２０〜４.４６（ｍ，４
Ｈ）、６.０８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２.０，２.２Ｈ
ｚ）、７.０８〜７.４２（ｍ，３４Ｈ）製造例６

【００９３】

【化２１】

【００９４】上記製造例５で得られた化合物（７）９６
２.１ｍｇのトリフルオロ酢酸３ｍｌ溶液に、窒素ガス
気流下、メタノール２０ｍｌ、１０％塩酸５ｍｌ及び９
８％ギ酸１ｍｌを加えて、室温下２時間撹拌する。反応
終了後、溶媒を減圧下留去して、得られる残渣をテトラ
ヒドロフラン・メタノール（１：１）の混合溶媒に溶解
した後、炭酸水素ナトリウムを加えて溶液をアルカリ性
にする。得られる溶液の溶媒を減圧下留去して得られる
残渣をシリカゲルカラムクロマト（ジクロルメタン：ア
セトン＝１：１）に付して、化合物（８）を黄色油状物
として３４８.６ｍｇ（収率９１.７％）得た。

【００９５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３.２７〜
３.３９（ｍ，２Ｈ）、３.５７〜３.７７（ｍ，６
Ｈ）、４.４１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）、６.２６
（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２.０，２.１Ｈｚ）、７.４３
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２.０Ｈｚ）、７.５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝２.１Ｈｚ）製造例７

【００９６】

【化２２】

【００９７】上記製造例６で得られた化合物（８）３４
８.６ｍｇのピリジン１８ｍｌ溶液に、窒素ガス気流
下、塩化パラトルエンスルホニル１.２７ｇを加えて、
室温にて２０時間撹拌する。反応終了後、溶媒を減圧下
留去して得られる残渣に酢酸エチル５０ｍｌを加えて溶
解し、この溶液を水３０ｍｌ及び飽和食塩水３０ｍｌで
順次洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマト（ジクロルメタン：酢酸エチル＝３：
１）に付し、化合物（９）を黄色油状物として３７７.
２ｍｇ（収率５５.０％）得た。

【００９８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.４６
（ｓ，６Ｈ）、３.３７〜３.６７（ｍ．２Ｈ）、４.０
０〜４.１２（ｍ，４Ｈ）、４.１６〜４.４９（ｍ，４
Ｈ）、６.１５〜６.２７（ｍ，２Ｈ）、７.３２〜７.８
０（ｍ，１２Ｈ）製造例８

【００９９】

【化２３】

【０１００】上記製造例７で得られた化合物（９）３７
７.２ｍｇの無水エタノール４５ｍｌ溶液を、窒素ガス
気流下、２.５時間加熱還流する。反応終了後、溶媒を
減圧下留去して、化合物（１０）を含む反応混合物を黄
色油状物として３７１.７ｍｇ得た。この反応混合物は
精製することなく、そのまま次の反応に用いた。

【０１０１】製造例９

【０１０２】

【化２４】

【０１０３】上記製造例８で得られた化合物（１０）を
含む反応混合物３７１.７ｍｇのテトラヒドロフラン４
ｍｌ溶液に、窒素ガス気流下、水４ｍｌ及びトリブチル
ホスフイン０.１５ｍｌを加えて、室温にて５０分間撹
拌する。反応終了後、溶媒を減圧下留去して得られる残
渣を酢酸エチル６ｍｌで３回洗浄する。得られる残渣を
減圧下乾燥した後、ジエチルエーテル１０ｍｌを加えて
撹拌する。析出する固体を濾取しジエチルエーテルで洗
浄した後、これを減圧下乾燥することにより、６,７−
ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピラゾロ［１,２−
ａ］ピラゾリウムのｐ−トルエンスルホン酸塩（１１）
を白色固体として２３４.８ｍｇ（製造例８の化合物
（９）からの収率６２.７％）得た。

【０１０４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：２.３７
（ｓ，３Ｈ）、４.３９〜４.５４（ｍ，３Ｈ）、４.８
５〜５.０３（ｍ，２Ｈ）、６.９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
２.７，２.９Ｈｚ）、７.２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈ
ｚ）、７.６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、８.３１
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２.９Ｈｚ）実施例１

【０１０５】

【化２５】

【０１０６】上記製造例９で得られた、６,７−ジシド
ロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピラゾロ［１,２−ａ］ピ
ラゾリウムのｐ−トルエンスルホン酸塩（１１）４８
６.４ｍｇの無水アセトニトリル１５ｍｌ溶液に、氷冷
下窒素ガス気流中で、ジイソプロピルエチルアミン０.
１４５ｍｌ及び化合物（１２）２３４.８ｍｇの無水ア
セトニトリル５ｍｌ溶液を加えて、同温度にて４０分間
撹拌する。反応終了後、溶媒を減圧下留去して得られる
黄色油状物を酢酸エチル７ｍｌで４回洗浄する。得られ
る油状残渣を減圧下乾燥することにより、化合物（１
３）の粗精製物を黄色油状物として６３２.７ｍｇ得
た。

【０１０７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、ＣＤ₃ＯＤ）
δ：１.３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１.８Ｈｚ）、１.３８
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１.６Ｈｚ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、
２.９８〜３.０９（ｍ，１Ｈ）、３.２６〜３.３１
（ｍ，１Ｈ）、４.０２〜４.４６（ｍ，２Ｈ）、４.４
７〜５.３４（ｍ，５Ｈ）、５.１８及び５.４４（Ａ
Ｂ，２Ｈ，Ｊ＝１４.４Ｈｚ）、７.００〜８.３６
（ｍ，１Ｈ）実施例２

【０１０８】

【化２６】

【０１０９】上記実施例１で得られた化合物（１３）の
粗精製物６１５ｍｇを０.１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ５.５）
２０ｍｌに溶解し、この溶液にｎ−ブタノール２０ｍｌ
及び１０％パラジウム−炭素１５０ｍｇを加えて、水素
ガス４気圧下室温にて１.５時間撹拌する。反応液をセ
ライト濾過して得られる濾液にｎ−ブタノール３０ｍｌ
を加えて、水層を分取する。得られる水層のｐＨを５.
５に調整した後、減圧下濃縮して、約１０ｍｌの水溶液
とする。得られる水溶液をセパビーズＳＰ−２０７（三
菱化成工業株式会社製）１００ｍｌによるカラムクロマ
トグラフイー（５％イソプロパノール水）に付して、本
発明の（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−２−［（６,７−ジヒドロ
−５Ｈ−ピラゾロ［１,２−ａ］ピラゾリウム−６−イ
ル）チオ］−６−［（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−
メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（１４）を淡黄色固体として３０２.８ｍｇ（収率９２.
７％）得た。

【０１１０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：１.１７
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、１.２３（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝６.３Ｈｚ）、３.２５〜３.３５（ｍ，１Ｈ）、３.４
０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.０，６.０Ｈｚ）、４.１５〜
４.２５（ｍ，２Ｈ）、４.４０〜４.６０（ｍ，３
Ｈ）、４.８０〜５.００（ｍ，２Ｈ）、６.８０（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.０，３.０Ｈｚ）、８.１０（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝３.０Ｈｚ）、８.１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.０
Ｈｚ）次に、本発明のカルバペネム化合物を用いた製剤例を示
すと以下のとおりである。

【０１１１】製剤例１（注射剤）（１）懸濁注射剤化合物（１４）０.２５ｇメチルセルロース０.５ｇポリビニルピロリドン０.０５ｇパラオキシ安息香酸メチル０.１ｇポリソルベート８００.１ｇ塩酸リドカイン０.５ｇ蒸留水適量／総容積１００ｍｌ上記成分を混合し、総容積１００ｍｌの懸濁注射剤とする。

【０１１２】（２）凍結乾燥する場合化合物（１４）２０ｇに蒸留水適量を加えて容積１００
ｍｌとする。

【０１１３】１バイアル中に上記水溶液２.５ｍｌまた
は５ｍｌ（それぞれの化合物５００ｍｇまたは１０００
ｍｇを含有する）を充てんし、凍結乾燥する。用時、蒸
留水約３〜４ｍｌを添加して注射剤とする。

【０１１４】（３）粉末充てんする場合１バイアル中に化合物（１４）２５０ｍｇを粉末のまま
充てんする。用時、蒸留水約３〜４ｍｌを添加して注射
剤とする。

【０１１５】製剤例２（錠剤）化合物（１４）２５０ｍｇ乳糖２５０ｍｇヒドロキシプロピルセルロース１ｍｇステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ１錠：５１１ｍｇ上記の成分を混合し、常法により打錠して錠剤とした
後、必要に応じて常法により糖衣もしくはフイルムコー
テイングして糖衣錠もしくはフイルムコーテイング錠と
する。

【０１１６】製剤例３（トローチ剤）化合物（１４）２００ｍｇ白糖７７０ｍｇヒドロキシプロピルセルロース５ｍｇステアリン酸マグネシウム２０ｍｇ香料５ｍｇ１錠：１０００ｍｇ上記の成分を混合し、常法により打錠してトローチ剤と
する。

【０１１７】製剤例４（カプセル剤）化合物（１４）５００ｍｇステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ１カプセル：５１０ｍｇ上記の成分を混合し、これを通常の硬ゼラチンカプセル
に充てんしてカプセル剤とする。

【０１１８】製剤例５（ドライシロツプ剤）化合物（１４）２００ｍｇヒドロキシプロピルセルロース２ｍｇ白糖７９３ｍｇ香料５ｍｇ計：１０００ｍｇ上記の成分を混合してドライシロツプ剤とする。

【０１１９】製剤例６（散剤）化合物（１４）２００ｍｇ乳糖８００ｍｇ計：１０００ｍｇ上記の成分を混合して散剤とする。

【０１２０】製剤例７（坐剤）化合物（１１）５００ｍｇウイテツプソールＨ−１２７００ｍｇ（ダイナマイト・ノーベル社製）１坐剤：２２００ｍｇ上記の成分を混合し、これを常法により坐剤とする。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】で示される（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−２−［（６,７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１,２−ａ］ピラゾリウム−６
−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−
１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
トおよびその薬理学的に許容し得る塩。
【請求項２】請求項１記載の式（Ｉ）で示されるカル
バペネム化合物またはその薬理学的に許容し得る塩を有
効成分として含有することを特徴とする抗菌剤。
【請求項３】式（ＩＩ）【化２】式中、Ｒ¹はカルボキシル保護基を表わし、Ｒ^aはアシル
基を表わす、で示される化合物を式（ＩＩＩ）【化３】式中、Ｘ^-は塩形成性陰イオンを表わす、で示される６,
７−ジヒドロ−６−メルカプト−５Ｈ−ピラゾロ［１,
２−ａ］ピラゾリウム塩と反応させ、次いで得られる式
（ＩＶ）【化４】式中、Ｒ¹およびＸ^-は前記定義のとおりである、で示さ
れる化合物から保護基Ｒ¹を脱離せしめることを特徴と
する式（Ｉ）【化５】で示される（１Ｒ,５Ｓ,６Ｓ）−２−［（６,７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１,２−ａ］ピラゾリウム−６
−イル）チオ］−６−［（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−
１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
トまたはその塩の製造方法。