JPH07196661A - ２−［１−置換−３−（ヘテロアリール−１−イル）−プロパン−２−イル］チオカルバペネム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 強力な抗菌活性を示し、しかも、β−ラクタ
マーゼ及び腎デヒドロペプチダーゼに対する優れた耐性
を有する化合物、並び該化合物を有効成分として含有す
ることを特徴とする抗菌剤の提供。 【構成】 一般式（Ｉ）： 【化１】 式中、Ｒ¹ は水酸基、メルカプト基、アミノ基又はハロ
ゲン原子を表し、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立に、窒素
原子又はＣＲ² を表す（ここでＲ² は、水素原子、カル
ボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイ
ル基又はモノもしくはジ低級アルキル置換アミド基であ
る）、で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−置
換−３−（ヘテロアリール−１−イル）−プロパン−２
−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン
酸、およびその薬理学的に許容し得る塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はカルバペネム系抗生物質
に関し、更に詳細には、カルバペネム骨格の１位にβ−
配置のメチル基を有し、かつ、２位に［１−置換−３−
（ヘテロアリール−１−イル）−プロパン−２−イル］
チオ基を有するカルバペネム化合物、および該化合物を
有効成分とする抗菌剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来より、種々の抗菌活性を目的として
次式（Ａ）：

【０００３】

【化２】

【０００４】で示されるカルバ−２−ペネム−３−カル
ボン酸を基本骨格とするカルバペネム系抗生物質が多数
提案されている。

【０００５】例えば初期のカルバペネム系抗生物質は、
ストレプトミセス・カトレヤ（Streptomyces cattleya
）の発酵により得られる次式（Ｂ）：

【０００６】

【化３】

【０００７】で示されるチエナマイシンのような天然由
来のカルバペネム化合物である。このチエナマイシンは
広範囲にわたるグラム陽性菌、グラム陰性菌に対して優
れた抗菌スペクトラムを有し、有用性の高い化合物とし
てその医薬品としての開発が期待されたものの、化学的
安定性が悪く、実用化されるまでには至っていない。

【０００８】そのため多くの研究者は、上記式で示され
るチエナマイシンの抗菌活性を保有しかつその化学的安
定性が確保されたカルバペネム化合物を開発するために
数多くの化合物を検討し、その結果、チエナマイシンの
２位側鎖のアミノ基をホルムイミドイル化した次式
（Ｃ）：

【０００９】

【化４】

【００１０】で示されるイミペネム（imipenem；ＩＮ
Ｎ）が実用的抗菌剤として製品化されるに至った。

【００１１】しかし、上記式（Ｃ）で示されるイミペネ
ムは、チエナマイシンより優れた抗菌活性を示し、化学
的安定性はある程度確保されているものの、生体内にお
いて腎デヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）により分解不活
性化が短時間のうちに生じてしまうという欠点を有して
いる。そのためイミペネムは単独で投与することができ
ず、ＤＨＰ阻害剤と併用し、その分解不活性化を抑制し
てやらなければならない。したがって、この化合物の実
際的製剤はＤＨＰ阻害剤の一種であるシラスタチン（ci
lastatin；ＩＮＮ）と併用したイミペネム／シラスタチ
ンの配合処方となっている。

【００１２】しかしながら、臨床的に使用される実用的
な抗菌剤としては抗菌剤本来の活性がそのまま発揮され
るのが好ましく、また、併用するＤＨＰ阻害剤が生体内
の他の組織において好ましからざる副作用を発揮するお
それがあることも考えられるので、配合処方は極力回避
したほうが良いことはいうまでもない。そのため、抗菌
活性と同時にＤＨＰに対する耐性をも保有するカルバペ
ネム化合物の開発が強く要望されている。

【００１３】最近に至り上述の目的を達成させるものと
して、カルバペネム骨格の１位にメチル基を有し、かつ
２位に種々の置換側鎖を持つスルフィドを有する１−メ
チルカルバペネム化合物が提案されている。その中で、
本発明に最も関連の深い先行技術としては、例えば特開
昭６３−６３，６８０号公報を挙げることができる。本
公報には、イミダゾリルエチルチオ基を２位側鎖として
有する、下式（Ｄ）：

【００１４】

【化５】

【００１５】で示される１−置換カルバペネム−３−カ
ルボン酸誘導体が具体的に開示されている。また、この
化合物が優れた抗菌作用を有し、有用な抗菌剤となり得
るものであることが記載されている。

【００１６】しかしながら、当該公報に記載される化合
物のうち本発明の化合物に類似するものとしては、上記
式（Ｄ）の具体的化合物を含めて、２位側鎖のアルキル
チオ基末端に芳香族複素環式基が置換する化合物しかな
く、本発明のように２位側鎖のアルキルチオ基に独立し
た二つの官能基を有するカルバペネム化合物について
は、具体的記載はもちろんのこと、その示唆も一切認め
られない。したがって、上記公報は、本発明の化合物の
薬理学的な特性はもちろんのこと、特徴的な構造につい
ても、何ら示唆を与えるものではない。

【００１７】カルバペネム系化合物には、幅広い菌種に
対して抗菌活性を示すものがある。しかしながら、現在
臨床の場で一般に用いられているβ−ラクタム系抗生物
質がそうであるように、新規カルバペネム系化合物につ
いても、当初有効でありながら徐々に耐性菌が出現する
ことは十分に予想される。そのため、将来出現する耐性
菌による感染症への対策のためにも、ユニークな構造を
有するカルバペネム系抗生物質の開発が待たれるところ
である。

【００１８】

【課題を解決するための手段】かかる状況に鑑み、これ
まで見出されてきた化合物とは異なるユニークな構造を
有し、かつ臨床上有用なカルバペネム系抗生物質を開発
すべく検討した結果、本発明者らは、１位がβ−配置で
メチル置換され、かつ２位側鎖として［１−置換−３−
（ヘテロアリール−１−イル）−プロパン−２−イル］
チオ基が導入されたカルバペネム化合物が幅広い菌種に
対して強力な抗菌活性を示し、しかも、β−ラクタマー
ゼ並びに腎デヒドロペプチダーゼに対する優れた耐性を
有することを見い出し、本発明を完成するに至った。か
くして、本発明は式（Ｉ）：

【００１９】

【化６】

【００２０】式中、Ｒ¹ は水酸基、メルカプト基、アミ
ノ基又はハロゲン原子を表し、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ
独立に、窒素原子又はＣＲ² を表す（ここでＲ² は、水
素原子、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基、カルバモイル基又はモノもしくはジ低級アルキル置
換アミド基である）、で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）
−２−［１−置換−３−（ヘテロアリール−１−イル）
−プロパン−２−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸、およびその薬理学的に許容し得る塩を
提供するものである。

【００２１】本発明のカルバペネム化合物は、上述のと
おり先行文献には何ら記載されていない新規な化合物で
あり、その抗菌力が特異的に優れている点、およびその
構造が極めてユニークである点に特徴を有する。

【００２２】以下に本発明の化合物について更に詳細に
説明するが、本明細書中において、「低級」なる語はこ
の語が付された基または化合物の炭素原子数が１〜７
個、好ましくは１〜４個であることを意味する。

【００２３】また、「ハロゲン原子」とは、塩素、フッ
素、臭素、ヨウ素等であり、好ましくは塩素もしくはフ
ッ素を意味する。

【００２４】「低級アルキル基」は直鎖状または分岐鎖
状のいずれでもよく、例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペン
チル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イ
ソヘプチル等が挙げられるが、好ましくはメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。

【００２５】「低級アルコキシ基」は、低級アルキル基
が上記の意味を有する低級アルキル置換オキシ基を意味
し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブ
トキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イ
ソペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシル
オキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、イソヘプチルオキシ等が
挙げられるが、好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキ
シ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシである。

【００２６】本発明により提供される式（Ｉ）の化合物
の代表例を挙げれば、下記表１及び表２に示すとおりで
ある。

【００２７】

【表１】

【００２８】

【表２】

【００２９】なお、本発明の化合物の２位置換基には不
斉炭素が存在するが、これによって生じる各異性体はそ
の混合物から通常の単離精製手段によって分離できるも
のであり（後記実施例参照）、異性体の混合物はもちろ
んのこと、各異性体それ自体もまた本発明に包含される
化合物であることはいうまでもない。

【００３０】さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物のう
ち、より好ましい具体的態様を挙げれば、以下のとおり
である。 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２［（２Ｒ又はＳ）−１−ヒド
ロキシ−３−（１，２−ピラゾ−ル−１−イル）プロパ
ン−２−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２［（２Ｒ又はＳ）−
１−ヒドロキシ−３−（１，２，４−トリアゾ−ル−１
−イル）プロパン−２−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−
エム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２
［（２Ｒ又はＳ）−１−フルオロ−３−（１，２，４−
トリアゾ−ル−１−イル）プロパン−２−イル］チオ−
６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２［（２Ｒ又はＳ）−１−アミノ−３−
（１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）プロパン−２
−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン
酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２［（２Ｒ又はＳ）−１−
メルカプト−３−（１，２，４−トリアゾ−ル−１−イ
ル）プロパン−２−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム
−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２［（２Ｒ
又はＳ）−１−ヒドロキシ−３−（１，２，３，４−テ
トラゾ−ル−１−イル）プロパン−２−イル］チオ−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−２−［（２Ｒ又はＳ）−３−［３−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイル）−１，２−ピラゾール−１−イ
ル］−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］チオ−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボン酸；（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−［（２Ｒ又はＳ）−３−［３，５−ビス
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１，２−ピラゾー
ル−１−イル］−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］
チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸；（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ又はＳ）−３−［３，
５−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１，２−
ピラゾール−１−イル］−１−フルオロプロパン−２−
イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸；
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｒ又はＳ）−３−
［３，５−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−
１，２−ピラゾール−１−イル］−１−アミノプロパン
−２−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸、等。

【００３１】本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法を模
式的に示せば、下記反応式Ａのとおりである。

【００３２】

【化７】

【００３３】式中、Ｒ^a はアシル基を表し、Ｒ^1aはハロ
ゲン原子、または保護されていてもよい水酸基、メルカ
プト基もしくはアミノ基を表し、Ｘ^a 、Ｙ^a 及びＺ^a は
それぞれ独立に、窒素原子又はＣＲ^2aを表し（ここでＲ
^2aは、水素原子、または、保護されていてもよいカルボ
キシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル
基又はモノもしくはジ低級アルキル置換アミド基を表
す）、Ｒ³ はカルボキシル保護基を表し、Ｒ¹ 、Ｘ、Ｙ
及びＺは前記定義のとおりである。

【００３４】上記式（ＩＩ）において置換基Ｒ^a で表さ
れる「アシル基」としては、単に有機カルボン酸のカル
ボキシル基からＯＨ基を除いた残りの原子団のみなら
ず、広義に、有機スルホン酸や有機リン酸から誘導され
るアシル基をも包含し、例えばアセチル、プロピオニ
ル、ブチリル等の低級アルカノイル基；メタンスルホニ
ル、トリフルオロメタンスルホニル基等の（ハロ）低級
アルキルスルホニル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−ニト
ロベンゼンスルホニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホニ
ル、トルエンスルホニル、２，４，６−トリイソプロピ
ルベンゼンスルホニル等の置換もしくは未置換のアリー
ルスルホニル基；ジフェニルホスホリル基等を例示する
ことができるが、好ましくはジフェニルホスホリル基が
用いられる。

【００３５】また、置換基Ｒ^1aで表される水酸基の保護
基としては、例えば、アセチル、ベンゾイル等の脂肪族
あるいは芳香族アシル基；ベンジル、トリフェニルメチ
ル等のアラルキル基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル等の置換若しくは非置換ベンジルオ
キシカルボニル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、
ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、フェニルイソプロ
ピルジメチルシリル等の置換シリル基；テトラヒドロピ
ラニル基等を例示することができるが、好ましくは、ト
リフェニルメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
基又はテトラヒドロピラニル基が用いられる。

【００３６】同様にメルカプト基の保護基としては、ペ
プチド化学においてシステインのメルカプト基の保護基
として一般に知られている任意の保護基が挙げられる
が、好ましくはベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メ
トキシベンジル、ジフェニルメチル、トリチル等のアラ
ルキル基：ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル：ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ
−ブチルジフェニルシリル基などのシリル基等が用いら
れる。

【００３７】更にアミノ基の保護基としては、ペプチド
化学の分野においてアミノ基の保護基として一般に知ら
れている任意の保護基が挙げられるが、好ましくは、エ
トキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ア
リルオキシカルボニル等の飽和あるいは不飽和アルコキ
シカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニル等の置換あるいは非置換
ベンジルオキシカルボニル基等が用いられる。

【００３８】また、置換基Ｘ^a 、Ｙ^a 及びＺ^a において
選択できるＣＲ^2aの置換基Ｒ^2aが保護されたカルボキシ
ル基である場合の当該保護基、並びに置換基Ｒ³ で表さ
れるカルボキシル基の保護基としては、例えばエステル
残基を例示することができ、かかるエステル残基として
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ア
リル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシ
ルエステル等の低級アルキルエステル残基；ベンジル、
ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｍ−ニトロ
ベンジル、２，４−ジニトロベンジル、ｐ−クロロベン
ジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−メトキシベンジル等の
アラルキルエステル残基；アセトキシメチル、アセトキ
シエチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ−、ｉｓｏ−
ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル等の低
級脂肪族アシルオキシメチル残基等が挙げられる。

【００３９】反応式Ａの式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩ
Ｉ）で示される［１−置換−３−（ヘテロアリール−１
−イル）−プロパン−２−イル］チオールとの反応は、
例えばテトラヒドロフラン、ジクロルメタン、ジオキサ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ア
セトニトリル、ヘキサメチルホスホラミド等の適当な溶
媒中で、式（ＩＩ）の化合物と、約０．５〜約５倍モル
量、好ましくは約１〜約３倍モル量の式（ＩＩＩ）のチ
オール化合物とを、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミンなどの塩基の存在下に、約−４０〜約２５℃の範
囲内の温度で約３０分〜約２４時間撹拌することにより
行うことができる。

【００４０】反応は、不活性ガス、例えば窒素ガスまた
はアルゴンガス気流中で行うことが好ましい。

【００４１】上記反応により式（ＩＶ）の化合物が得ら
れ、この化合物は反応液のまま次の工程で用いることが
できるが、場合によっては、反応液を通常の精製手段に
付すことにより、式（ＩＶ）の化合物を単離精製するこ
ともできる。

【００４２】なお、上記反応によって得られる式（Ｉ
Ｖ）の化合物の置換基Ｒ^1aが保護されていない水酸基の
場合には、この化合物に塩化チオニル、またはトリフェ
ニルフォスフィン−四塩化炭素もしくは四臭化炭素等を
反応させることにより、式（ＩＶ）の置換基Ｒ^1aがハロ
ゲン原子である化合物を得ることもできる。

【００４３】以上の反応により得られる式（ＩＶ）の化
合物は、次いで、カルボキシル保護基Ｒ³ を脱離せしめ
ることによって本発明の式（Ｉ）の化合物に変換せしめ
ることができる。

【００４４】カルボキシル保護基Ｒ³ の脱離は、ソルボ
リシス又は水素添加分解のようなそれ自体既知の脱保護
基反応により行うことができる。具体的には、式（Ｉ
Ｖ）の化合物を、例えば、ｐＨ５〜７の酢酸緩衝液、モ
ルホリノプロパンスルホン酸−水酸化ナトリウム緩衝液
若しくはリン酸塩緩衝液、これらの緩衝液とアルコール
性溶媒との混合溶媒、またはリン酸二カリウム、重炭酸
ナトリウム等を含むテトラヒドロフラン−水、テトラヒ
ドロフラン−エタノール−水、ジオキサン−水、ジオキ
サン−エタノール−水、ｎ−ブタノール−水等の混合溶
媒中で、約１〜４気圧の水素を用い、酸化白金、パラジ
ウム−活性炭、水酸化パラジウム−活性炭などの水添触
媒の存在下に、約０〜約５０℃の範囲内の温度で約０．
２５〜約５時間処理することにより行うことができる。

【００４５】また、保護基Ｒ³ の脱離は緩衝液中にて亜
鉛で処理することにより実施することもできる。例え
ば、式（ＩＶ）の化合物をｐＨ５〜７の緩衝液、例えば
リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、モルホリ
ノプロパンスルホン酸緩衝液、Ｎ−メチルモルホリン酸
緩衝液中にて亜鉛で処理することにより行うことができ
る。使用し得る亜鉛としては、例えば亜鉛粉末、華状亜
鉛、顆粒亜鉛が挙げられ、その使用量は特に限定されな
いが、一般には式（ＩＶ）の化合物１重量部に対し１〜
１０重量部、好ましくは１〜５重量部の範囲内とするこ
とができる。また、本脱離反応においては、必要に応
じ、有機溶媒を併用してもよく、そのような溶媒として
は、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノールなどの
アルコール系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ランなどのエーテル系溶媒；アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド等が挙げられる。
反応は、通常、約−２０〜約５０℃、好ましくは室温〜
約３０℃の温度で、０．１ないし５時間程度処理するこ
とにより完了させることができる。

【００４６】また、上記式（ＩＶ）の化合物の置換基Ｘ
^a 、Ｙ^a 及びＺ^a において選択できるＣＲ^2aの置換基Ｒ
^2aが保護されたカルボキシル基である場合には、当該保
護基を上記反応によって置換基Ｒ³ と同時に脱離せしめ
ることができる。

【００４７】なお、式（ＩＶ）の化合物の置換基Ｒ^1a又
は置換基Ｘ^a 、Ｙ^a 及びＺ^a において選択できるＣＲ^2a
の置換基Ｒ^2aの、水酸基、メルカプト基もしくはアミノ
基に保護基が存在する場合には、上記カルボキシル保護
基の脱離に先立って、これらの保護基を脱離させること
が好ましい。式（ＩＶ）の化合物における水酸基、メル
カプト基及びアミノ基の各保護基の脱離反応は、ソルボ
リシス、または水素添加分解等のそれ自体既知の脱保護
基反応条件下に行うことができ、例えば、メタノール、
エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等の溶媒中で、ルイス酸、フッ化水素酸、塩
酸、硫酸、ギ酸、酢酸等の酸の存在下に、約０℃ないし
約１００℃の温度で約３０分間ないし約２４時間撹拌す
ることにより行うことができる。また、水酸基の保護基
の脱離反応は、上記と同様の溶媒又はこれらと水との混
合溶媒中で、式（ＩＶ）の化合物に酢酸アンモニウム塩
等の存在下、フッ化水素酸、フッ化カリウム、フッ化セ
シウム、フッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ素化
合物を反応させることによっても行うことができる。

【００４８】以上に述べた製造方法において出発原料と
して使用される式（ＩＩ）の化合物はそれ自体既知のも
のであり、例えば特開昭５６−１２３，９８５号公報に
記載の方法によって製造することができ、あるいは好適
には、特開昭６３−２８４，１７６号公報に記載の方法
により高立体選択的に製造することができる。

【００４９】また、同様に出発原料として使用される式
（ＩＩＩ）の［１−置換−３−（ヘテロアリール−１−
イル）−プロパン−２−イル］チオールは、例えば下記
反応式Ｂに模式的に示した製造方法により合成すること
ができる。その概略を説明すれば、以下のとおりであ
る。

【００５０】

【化８】

【００５１】式中、Ｒ⁴ は水酸基の活性基を表し、Ｘ、
Ｙ、Ｚ、Ｘ^a 、Ｙ^a 、Ｚ^a 及びＲ^1aは、前記定義のとお
りである。

【００５２】反応式Ｂの式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）
で示されるオキシラン誘導体との反応は、例えば、メタ
ノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロルメ
タン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミ
ド等の適当な溶媒中で、式（Ｖ）の化合物と、約０．５
〜約５倍モル量、好ましくは約０．８〜約３倍モル量の
式（ＶＩ）のオキシラン誘導体とを約０〜約８０℃の範
囲内の温度で約３０分〜約２４時間攪拌することにより
行うことができる。

【００５３】本反応で用いられるオキシラン誘導体とし
ては、例えば、グリシドール、エピクロルヒドリン、エ
ピブロムヒドリン、エピフルオロヒドリン、およびこれ
らのメルカプト置換体もしくはアミノ置換体を用いるこ
とができ、好ましくはグリシドール、エピフルオロヒド
リンを用いることができる。

【００５４】なお、反応は不活性ガス、例えば窒素ガス
またはアルゴンガス気流中で行うことが好ましい。

【００５５】上記の反応により得られる式（ＶＩＩ）の
化合物の置換基Ｒ^1aが水酸基以外の基、すなわち保護さ
れた水酸基、ハロゲン原子、保護されていてもよいメル
カプト基もしくはアミノ基である場合には、当該式（Ｖ
ＩＩ）の化合物に水酸基の活性化試薬、例えば、メタン
スルホニルクロリド、４−トルエンスルホニルクロリド
などの有機スルホニルハライド；アセチルクロリドなど
のアシルハライド等を反応させることによって、式（Ｖ
ＩＩＩ）で示される化合物へ導くことができる。反応
は、具体的には塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒中
で、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩
基の存在下、式（ＶＩＩ）の化合物と約０．８〜約１．
５倍モル量の上記活性化試薬とを攪拌することによって
行うことができ、−２０℃〜室温、好ましくは約０℃で
行うことにより、約１０分〜約５時間程度で終了する。

【００５６】反応は、不活性ガス、例えば窒素ガスまた
はアルゴンガス気流中で行うことが好ましい。

【００５７】一方、上記式（ＶＩＩ）の化合物の置換基
Ｒ^1aが保護されていない水酸基である場合には、まず、
化合物（ＶＩＩ）の当該置換基Ｒ^1aである第一級の水酸
基を通常の保護基導入反応により保護したうえで、残る
第二級の水酸基を上記反応によって活性化し式（ＶＩＩ
Ｉ）で示される化合物へ導くことが好ましい。

【００５８】また、式（ＶＩＩ）の化合物の置換基Ｒ^1a
が保護されていない水酸基である場合には、当該式（Ｖ
ＩＩ）の化合物を以下の方法で処理することにより、置
換基Ｒ^1aが保護されたアミノ基である式（ＶＩＩ）の化
合物を得ることもできる。すなわち、かかる式（ＶＩ
Ｉ）の化合物のＲ^1aで表される第一級水酸基に、直接上
記の方法に準じて活性化試薬を反応させ、次いで残る第
二級の水酸基を保護したうえでアジ化ナトリウムを反応
させる。この反応の結果、第一級水酸基がアジド基で置
換された化合物が得られるが、次いで当該アジド基を還
元し、この還元反応により得られるアミノ基を保護した
後、先に保護した第二級水酸基の保護基を脱離せしめれ
ば、目的とする置換基Ｒ^1aが保護されたアミノ基である
式（ＶＩＩ）の化合物を得ることができる。以上の方法
で得られた式（ＶＩＩ）の化合物は、前記の方法で式
（ＶＩＩＩ）に変換することができる。

【００５９】上記反応によって得られる式（ＶＩＩＩ）
の化合物は、通常行われる精製手段によって単離するこ
とができるが、単離精製することなく、そのまま次の反
応に用いてもよい。

【００６０】得られる式（ＶＩＩＩ）の化合物は、上記
した適当な溶媒中で、約１〜約３倍モル量のチオ酢酸カ
リウム等と攪拌すれば、式（ＩＸ）で示される化合物に
変換することができる。反応は、不活性ガス、例えば窒
素ガスまたはアルゴンガス気流中で行うことが好まし
く、室温〜約８０℃の比較的高温で、約１時間〜３日程
度で終了する。

【００６１】上記反応によって得られる式（ＩＸ）の化
合物は、通常行われる精製手段によって単離することが
できるが、精製することなく、そのまま次の反応に用い
てもよい。

【００６２】式（ＩＸ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合
物に変換する反応は通常行われる加水分解反応であり、
上記した適当な溶媒たとえばアルコール性溶媒中で、た
とえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカ
リの存在下に、室温程度の比較的低温で数分〜約２時間
攪拌することによって行うことができる。

【００６３】上記反応によって得られた式（ＩＩＩ）の
化合物は、通常行われる精製手段によって容易に単離す
ることができる

【００６４】かくして、本発明の目的化合物である式
（Ｉ）の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−置換−３−
（ヘテロアリール−１−イル）−プロパン−２−イル］
チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メ
チル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸を高収率
で得ることができ、該化合物は、必要に応じてイオン交
換樹脂または高分子吸着樹脂を用いて精製することによ
り、高純度に単離することができる。

【００６５】本発明の目的化合物である式（Ｉ）の（１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−置換−３−（ヘテロアリ
ール−１−イル）−プロパン−２−イル］チオ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸は、置換基Ｒ¹ がア
ミノ基である場合には、それ自体分子内塩として存在す
ることができ、あるいは必要に応じて有機酸又は無機酸
で処理することにより任意の酸付加塩として単離するこ
ともできる。ここで用いられる有機酸としては、例えば
ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、
トリクロロ酢酸等の低級脂肪酸；安息香酸、ｐ−ニトロ
安息香酸等の置換又は未置換の安息香酸；メタンスルホ
ン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の（ハロ）低級
アルキルスルホン酸；ベンゼンスルホン酸、ｐ−ニトロ
ベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、
トルエンスルホン酸、２，４，６−トリイソプロピルベ
ンゼンスルホン酸等の置換又は未置換のアリールスルホ
ン酸；ジフェニルリン酸等の有機リン酸を挙げることが
でき、無機酸としては、例えば塩酸、硫酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、ホウフッ化水素酸、過塩素酸、亜硝
酸等が挙げられる。

【００６６】本発明によって提供される式（Ｉ）のカル
バペネム化合物は、前記のとおり、従来の文献に具体的
には開示されていない新規な化合物であって、抗菌力が
特異的に優れている。本発明の化合物の優れた抗菌力
は、以下の抗菌試験の結果により証明することができ
る。

【００６７】［抗菌試験］ １．試験方法 日本化学療法学会標準法［Chemothrapy, vol２９，７６
〜７９（１９８１）］に準じた寒天平板希釈法による。
すなわち、被検菌のMueller-Hinton（ＭＨ）寒天液体培
地上での３７℃、一夜培養液を約１０⁶cells/ml になる
ようにBufferedsaline gelatin （ＢＳＧ）溶液で希釈
し、ミクロプランターを用い試験化合物含有ＭＨ寒天培
地に約５μｌ接種し、３７℃で１８時間培養後、被検菌
の発育が認められない最小濃度をもってMinimum inhibi
tory concentration（ＭＩＣ）とした。

【００６８】ここで、使用菌株は標準菌株を用いた。

【００６９】なお、試験化合物としては後記実施例３に
記載の化合物（１５ａ）及び実施例５に記載の化合物
（１５ｂ）を用いた。

【００７０】２．結果 結果を下記表３に示す。

【００７１】

【表３】

【００７２】上記の結果から、本発明のカルバペネム化
合物は優れた抗菌力を有することが確認された。

【００７３】さらに、本発明の化合物は、１位がβ−配
置でメチル置換されていること、および、２位に側鎖と
してユニークな［１−置換−３−（ヘテロアリール−１
−イル）−プロパン−２−イル］チオ基を有しているこ
と等の構造上の特徴のために、腎デヒドロペプチダーゼ
（ＤＨＰ）による攻撃に対して極めて安定であり、かつ
化学的および物理的安定性も高いことが明らかである。

【００７４】［毒性試験］体重２０〜２３ｇのＣｒｊＣ
Ｄ（ＳＤ）系雄性マウスを１０匹使用し、後記実施例
３、５及び８に記載の本発明のカルバペネム化合物（１
５ａ）、（１５ｂ）並びに（１８）を含む溶液を皮下投
与し、１週間にわたる観察を行った。その結果、本発明
のいずれの化合物も５００ｍｇ／ｋｇの投与ですべて異
常なく生存したことが観察された。

【００７５】以上の抗菌試験及び毒性試験の結果から、
式（Ｉ）で示される化合物は、腎ＤＨＰ阻害剤との併用
が必要でなく単独で使用することができ、しかも、種々
の病原菌による細菌感染症の治療や予防に極めて有用な
抗菌剤となることが期待される。

【００７６】式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許
容し得る塩は、これを抗菌剤として使用するに際して、
その抗菌的有効量を含有する薬剤学的組成物の形で人間
をはじめとする哺乳動物に投与することができる。その
投与量は処置すべき患者の年齢、体重、症状、薬剤の投
与形態、医師の診断等に応じて広い範囲にわたり変える
ことができるが、一般に、成人に対しては１日当たり約
２００〜約３，０００ｍｇの範囲内の用量が標準的であ
り、通常これを１日１回または数回に分けて経口的、非
経口的または局所的に投与することができる。

【００７７】しかして、上記の薬剤学的組成物は、医
薬、特に抗生物質の製剤において慣用されている無機も
しくは有機の固体または液体の製剤用担体または希釈
剤、例えば、でんぷん、乳糖、白糖、結晶セルロース、
リン酸水素カルシウム等の賦形剤；アカシア、ヒドロキ
シプロピルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビ
ニルピロリドン等の結合剤；ステアリン酸、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、水
添植物油等の滑沢剤；加工でんぷん、カルシウムカルボ
キシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセル
ロース等の崩壊剤；非イオン性界面活性剤、アニオン性
界面活性剤等の溶解補助剤等と共に、経口的、非経口的
または局所的投与に適した剤形に製剤化することができ
る。

【００７８】経口投与に適した剤形には、錠剤、コーテ
ィング剤、カプセル剤、トローチ剤、散剤、細粒剤、顆
粒剤、ドライシロップ剤等の固体製剤、あるいはシロッ
プ剤等の液体製剤が挙げられ、非経口投与に適した剤形
としては、例えば注射剤、点滴剤、坐剤等が包含され
る。また、局所投与に適した剤形には軟膏、チンキ、ク
リーム、ゲル等が挙げられる。これらの製剤は製剤学の
分野でそれ自体周知の方法で調製することができる。

【００７９】本発明のカルバペネム化合物は特に注射剤
の形態で非経口的に投与するのが好適である

【００８０】次に、製造例および実施例により、本発明
のカルバペネム化合物の製造についてさらに詳細に説明
するが、本発明が以下の記載によって何ら限定されるも
のでないことはいうまでもない。

【００８１】なお、以下の記載において、各略号はそれ
ぞれ下記の意味を有する。 Ｍｅ ：メチル Ａｃ ：アセチル Ｐｈ ：フェニル Ｍｓ ：メタンスルフォニル ＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル

【００８２】製造例１ （ａ）１−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシプロピル）−１，２，４−トリアゾ
−ル（２）の製造

【００８３】

【化９】

【００８４】１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−
１，２，４−トリアゾ−ル・塩酸塩１１．７６ｇを無水
塩化メチレン１００ｍｌに懸濁し、これにトリエチルア
ミン１９．２ｍｌ、ジメチルアミノピリジン２．６５
ｇ、およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
９．８５ｇを、室温下に順次添加した後、１６時間撹拌
した。反応液を１０％クエン酸水溶液、水、飽和ＮａＨ
ＣＯ₃ 水、飽和食塩水で洗浄乾燥した後、溶媒を減圧下
に留去した。得られた固体を少量のｎ−ヘキサンで洗浄
して、標記化合物（２）を１１．１ｇ（収率６６％）得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．０８（ｓ、６
Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ＝５．
６０Ｈｚ、２Ｈ）、４．００〜４．１０（ｍ、１Ｈ）、
４．１０〜４．４０（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｓ、１
Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）

【００８５】（ｂ）１−（２−アセチルチオ−３−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）−１，
２，４−トリアゾ−ル（３）の製造

【００８６】

【化１０】

【００８７】上記（ａ）で得られた化合物（２）１１．
１ｇの無水塩化メチレン１５０ｍｌ溶液に、０℃にて、
トリエチルアミン８．５ｍｌ及びメタンスルホニルクロ
リド４．０ｍｌを滴下し、同温度にて３０分間撹拌し
た。反応液を１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃
水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥して溶媒を減圧下留去し
た。得られた残渣１４．４ｇを無水ジメチルホルムアミ
ド１５０ｍｌに溶解し、この溶液にチオ酢酸カリウム１
５ｇを加えて６０℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧
下に濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した後、
水、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ムグネシウムで乾
燥した後、溶媒を減圧下に留去して得た残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィ−（溶出溶媒−クロロホルム：アセ
トン＝９：１）に付して、標記化合物（３）を１０．９
ｇ（収率８１％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．０７（ｓ、６
Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、
３．５９（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、
３．６９（ｄｄ、Ｊ＝３．９、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、
３．０５〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｄｄ、Ｊ
＝６．３、１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄｄ、Ｊ
＝６．６、１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１
Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）

【００８８】（ｃ）１−（２−メルカプト−３−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２，４−トリ
アゾ−ル（４）の製造

【００８９】

【化１１】

【００９０】上記（ｂ）で得られた化合物（３）１０．
９ｇのメタノ−ル１００ｍｌ溶液に、０℃にて２Ｎ水酸
化カリウム水溶液１７．３ｍｌを滴下し、同温度にて５
分間撹拌した後、１Ｎ塩酸３５ｍｌを添加した。反応液
を塩化メチレン３００ｍｌで希釈した後飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去
して標記化合物（４）を９．２ｇ（収率９７％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．０８（ｓ、３
Ｈ）、０．１０（ｓ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、９Ｈ）、
１．７７（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５〜
３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｄｄ、Ｊ＝５．３、
１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄｄ、Ｊ＝３．６、
１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄｄ、Ｊ＝６．９、
１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝６．６、
１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、８．１
８（ｓ、１Ｈ）

【００９１】製造例２ （ａ）３，５−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）
ピラゾール（６）の製造

【００９２】

【化１２】

【００９３】３，５−ピラゾールジカルボン酸・一水和
物（５）２．０１ｇを塩化チオニル９ｍｌに溶解し、窒
素気流中にて５時間加熱還流した。反応液を濃縮して得
られた残渣をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、得
られた溶液に、窒素気流中０℃にて、５０％ジメチルア
ミン水溶液５．２ｍｌをテトラヒドロフラン４０ｍｌで
希釈した溶液を滴下し、同温度にて１時間撹拌した。反
応液の溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒−塩化メチレン：
アセトン＝１：１）に付して、標記化合物（６）を白色
結晶として１．７３ｇ（収率７１．５％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：３．１５（ｓ、６
Ｈ）、３．３７（ｓ、６Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）

【００９４】（ｂ）１−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）−３，５−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）
ピラゾール（７）の製造

【００９５】

【化１３】

【００９６】上記（ａ）で得られた化合物（６）１．７
３ｇの無水エタノール１１ｍｌ溶液にグリシドール０．
６ｍｌを加えて、窒素気流中にて６時間加熱還流した。
反応液の溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒−塩化メチレ
ン：アセトン＝１：２）に付して、標記化合物（７）を
白色結晶として１．９８ｇ（収率８４．４％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：３．１１（ｓ、３
Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、
３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈ
ｚ、２Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、２
Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）

【００９７】（ｃ）１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−２−ヒドロキシ）−３，５−ビス
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピラゾール（８）の
製造

【００９８】

【化１４】

【００９９】上記（ｂ）で得られた化合物（７）１．９
８ｇの無水塩化メチレン３５ｍｌ溶液にジメチルアミノ
ピリジン４７．５ｍｇ、トリエチルアミン１．２ｍｌ及
びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド１．１５ｇ
を加え、室温下窒素気流中にて１６時間撹拌した。反応
液の溶媒を減圧下留去して得られた残渣を酢酸エチル５
０ｍｌに溶解し、水及び飽和食塩水で洗浄した。この溶
液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒−塩化メチレン：アセトン＝４：１）に付
して、標記化合物（８）を白色固体として２．３５ｇ
（収率８４．９％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．０８（ｓ、６
Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、３．１１（ｓ、６Ｈ）、
３．１７（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．６
２（ｄｄ、Ｊ＝６．３、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６
８（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０
４（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、３Ｈ）、６．８２
（ｓ、１Ｈ）

【０１００】（ｄ）１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−２−メシルオキシ）−３，５−ビス
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピラゾール（９）の
製造

【０１０１】

【化１５】

【０１０２】上記（ｃ）で得られた化合物（８）２．３
５ｇの無水塩化メチレン２０ｍｌ溶液に、窒素気流中０
℃にて、トリエチルアミン１．６５ｍｌ及びメシルクロ
リド０．６９ｍｌを加えて、同温度にて３０分間撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣を酢酸エチル
５０ｍｌに溶解し、水及び飽和食塩水で洗浄した。この
溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留
去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒−塩化メチレン：アセトン＝７：１）に
付して、標記化合物（９）を白色固体として２．５１ｇ
（収率８９．３％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．０９（ｓ、６
Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、
３．１０（ｓ、６Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、３．３
６（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２
Ｈ）、４．６９（ｍ、２Ｈ）、５．０１（ｍ、１Ｈ）、
６．８２（ｓ、１Ｈ）

【０１０３】（ｅ）１−（２−アセチルチオ−３−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，５−ビス
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピラゾール（１０）
の製造

【０１０４】

【化１６】

【０１０５】上記（ｄ）で得られた化合物（９）１．７
７ｇの無水ジメチルホルムアミド１８ｍｌ溶液に、窒素
気流中チオ酢酸カリウム４．２５ｇを加えて、６０℃に
て４７時間撹拌した。反応液に酢酸エチル５０ｍｌを加
えた後、水及び飽和食塩水で洗浄した。この溶液を硫酸
マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒−塩化メチレン）に付して、標記化合物（１０）を
褐色固体として１．０１ｇ（収率５９．７％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．０６（ｓ、６
Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、
３．１０（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、３．１
５（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｄ
ｄ、Ｊ＝５．６、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）３．７８（ｄ
ｄ、Ｊ＝４．０、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４
（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１４．０
Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄｄ、Ｊ＝５．９、１４．０
Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）

【０１０６】（ｆ）１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−２−メルカプト）−３，５−ビス
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピラゾール（１１）
の製造

【０１０７】

【化１７】

【０１０８】上記（ｅ）で得られた化合物（１０）４８
２ｍｇのメタノール１１ｍｌ溶液に、窒素気流中１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液７ｍｌを加えて、室温にて３時間
撹拌した。反応液に酢酸エチル３０ｍｌを加えた後、１
０％クエン酸水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄した。こ
の溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下
留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒−塩化メチレン：アセトン＝１０：
１）に付して、標記化合物（１１）を褐色油状物として
２５０ｍｇ（収率５７．０％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．０８（ｓ、６
Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝８．
９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、６Ｈ）、３．１７
（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、
１Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝５．９、１０．２Ｈｚ、
１Ｈ）３．７８（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１０．２Ｈｚ、１
Ｈ）、４．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１３．９Ｈｚ、１
Ｈ）、４．６６（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１３．９Ｈｚ、１
Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）した。反応液に酢酸エチル
３０ｍｌを加えた後、１０％クエン酸水溶液、水及び飽
和食塩水で洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒−塩化メチレ
ン：アセトン＝１０：１）に付して、標記化合物（１
１）を褐色油状物として２５０ｍｇ（収率５７．０％）
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．０８（ｓ、
６Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１
（ｓ、６Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、
３Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝
５．９、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）３．７８（ｄｄ、Ｊ＝
４．６、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄｄ、Ｊ＝
８．６、１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄｄ、Ｊ＝
５．６、１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）

【０１０９】実施例１ ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロ
パン−２−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート（１３ａ）、及びｐ−ニトロベンジル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（１，２，４−ト
リアゾール−１−イル）プロパン−２−イル］チオ−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１３ｂ）
の製造

【０１１０】

【化１８】

【０１１１】ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｒ，６
Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−
［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカル
バペン−２−エム−３−カルボキシレート（１２）１
９．９９６ｇの無水アセトニトリル溶液に、氷冷下、上
記製造例１の（ｂ）で得られた化合物（４）９．１９ｇ
の無水アセトニトリル２０ｍｌ溶液、次いでジイソプロ
ピルエチルアミン７．０４ｍｌを順次添加し、１時間撹
拌した。反応液の溶媒を減圧下留去して得られた残渣を
酢酸エチル４００ｍｌに溶解し、１０％クエン酸水溶
液、水、飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液及び飽和食塩水で洗浄
した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒−クロロホルム：アセトン＝
３：１）に付して、標記化合物（１３ａ）を８．９２ｇ
（収率４３％）、（１３ｂ）を８．９２ｇ（収率４３
％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： （１３ａ）；０．０６（ｓ、６Ｈ）、０．９０（ｓ、９
Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．３
４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ
＝２．６、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｄｑ、Ｊ＝
７．３、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０〜３．８０
（ｍ、３Ｈ）、４．００〜４．２０（ｍ、３Ｈ）、４．
６０〜４．６７（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝１
３．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．４８（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈ
ｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、
７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．２
２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ） （１３ｂ）；０．０９（ｓ、６Ｈ）、０．９１（ｓ、９
Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．３
４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）、３．２２（ｄｄ、Ｊ
＝２．３、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５〜３．３４
（ｍ、１Ｈ）、３．６８〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．
８０〜３．８８（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｄｄ、Ｊ＝
２．３、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７〜４．２５
（ｍ、２Ｈ）、４．６０〜４．６８（ｍ、１Ｈ）、５．
２３（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．５０（ｄ、
Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．３
Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、
１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）

【０１１２】実施例２ ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２［（２
Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（１，２，４−トリアゾ−
ル−１−イル）プロパン−２−イル］チオ−６［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボキシレ−ト（１４ａ）の製造

【０１１３】

【化１９】

【０１１４】上記実施例１で得られた化合物（１３ａ）
８．３６ｇの無水アセトニトリル６８ｍｌ溶液に、室温
下、酢酸２．３３ｍｌ、およびテトラ−ｎ−ブチルアン
モニウムフロリドの１．１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液
２３ｍｌを加えて、３時間撹拌した。反応液の溶媒を減
圧下留去して得られた残渣を酢酸エチル５００ｍｌに溶
解し、水、飽和ＮａＨＣＯ₃ 及び飽和食塩水で洗浄し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減
圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−（溶出溶媒−クロロホルム：メタノ−ル＝
９：１）に付して、標記化合物（１４ａ）を５．５４ｇ
（収率８１％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．０４（ｄ、Ｊ＝
７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、
３Ｈ）、３．１０〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．２６
（ｄｄ、Ｊ＝２．６、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０〜
３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．８５（ｍ、３
Ｈ）、４．２５（ｄｄ、Ｊ＝２．６、９．２Ｈｚ、１
Ｈ）、４．３０〜４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．５６〜
４．６３（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈ
ｚ、２Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２
Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９
７（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１９
（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）

【０１１５】実施例３ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２［（２Ｒ）−１−ヒドロキシ
−３−（１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）プロパ
ン−２−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸（１５ａ）の製造

【０１１６】

【化２０】

【０１１７】上記実施例２で得られた化合物（１４ａ）
２．５ｇをｎ−ブタノール及び０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐ
Ｈ６．４）７５ｍｌに溶解し、この溶液に１０％パラジ
ウム−炭素４２０ｍｇを加えて、４ｋｇ／ｃｍ² の水素
雰囲気下に１．５時間撹拌した。不溶解物を濾去し、有
機層を分液して得られた水層を減圧下濃縮した。得られ
た濃縮液を「Ｄｉａｉｏｎ」ＳＰ−２０７カラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：２０％ＩＰＡ−水）に付し
て、標記化合物（１５ａ）を５５６ｍｇ（収率３０％）
得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７５０、１６００¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．８８（ｄ、Ｊ＝
７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、
３Ｈ）、３．３０（ｄｑ、Ｊ＝７．３、９．３Ｈｚ、１
Ｈ）、３．３８〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜
３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．８０（ｍ、２
Ｈ）、４．１６〜４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｄ
ｄ、Ｊ＝９．６、１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄ
ｄ、Ｊ＝３．６、１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１
（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）

【０１１８】実施例４ ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２［（２
Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（１，２，４−トリアゾ−
ル−１−イル）プロパン−２−イル］チオ−６［（１
Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン
−２−エム−３−カルボキシレ−ト（１４ｂ）の製造

【０１１９】

【化２１】

【０１２０】上記実施例２に記載された方法に準じて、
実施例１で得られた化合物（１３ｂ）を原料として標記
化合物（１４ｂ）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．１８（ｄ、Ｊ＝
７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、
３Ｈ）、３．２０〜３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜
３．８５（ｍ、３Ｈ）、４．１０〜４．１５（ｍ、１
Ｈ）、４．２０〜４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．５９（ｄ
ｄ、Ｊ＝５．３、１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１
（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．４８（ｄ、Ｊ＝
１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ、２Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１
Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）

【０１２１】実施例５ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ
−３−（１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル）プロパ
ン−２−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸（１５ｂ）の製造

【０１２２】

【化２２】

【０１２３】上記実施例３に記載された方法に準じて、
実施例４で得られた化合物（１４ｂ）を原料として標記
化合物（１５ｂ）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：１７５０、１５９０¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．１１（ｄ、Ｊ＝
７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、
３Ｈ）、３．１３（ｄｄ、Ｊ＝７．３、９．２Ｈｚ、１
Ｈ）、３．３７（ｄｄ、Ｊ＝２．３、６．３Ｈｚ、１
Ｈ）、３．６０〜３．９８（ｍ、４Ｈ）、４．２２（ｑ
ｕｉｎｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄｄ、
Ｊ＝９．６、１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄｄ、
Ｊ＝４．３、１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１
Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）

【０１２４】実施例６ ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−［３，
５−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１，２−
ピラゾール−１−イル］プロパン−２−イル］チオ−６
−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカ
ルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（１６）の
製造

【０１２５】

【化２３】

【０１２６】上記製造例２の（ｆ）で得られた化合物
（１１）２５０ｍｇの無水アセトニトリル１５ｍｌ溶液
に、窒素気流下−２０℃にて、ｐ−ニトロベンジル
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオ
キシ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（１２）３９９ｍｇの無水アセトニトリル溶液５ｍｌ、
およびジイソプロピルエチルアミン０．３ｍｌを加え
て、同温度にて１時間、更に室温で１時間撹拌した。反
応液の溶媒を減圧下留去して得られた残渣を酢酸エチル
４００ｍｌに溶解し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留
去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒−塩化メチレン：アセトン＝５：１）に
付して、標記化合物（１６）を黄色油状物として２５８
ｍｇ（収率５６．４％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．０３（ｓ、３
Ｈ）、０．０４（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、
０．９６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８
（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、３Ｈ）、３．０９（ｓ、６
Ｈ）、３．２０〜３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．２１
（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｍ、
１Ｈ）、３．６７〜３．８５（ｍ、３Ｈ）、４．２０
（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．９、１４．２
Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、５．３４（ｄ
ｄ、Ｊ＝１３．９、６５．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．７６
（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２
Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）

【０１２７】実施例７ ｐ−ニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［３
−［３，５−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−
１，２−ピラゾール−１−イル］−１−ヒドロキシプロ
パン−２−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート（１７）の製造

【０１２８】

【化２４】

【０１２９】上記実施例６で得られた化合物（１６）２
５８ｍｇの無水アセトニトリル３．４ｍｌ溶液に、窒素
気流中、酢酸０．０６ｍｌ、およびテトラ−ｎ−ブチル
アンモニウムフロリドの１．１Ｍ−テトラヒドロフラン
溶液０．６２ｍｌを加えて、５．５時間撹拌した。反応
液の溶媒を減圧下留去して得られた残渣を酢酸エチル１
０ｍｌに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃ で洗浄した。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（溶出溶媒−塩化メチレン：アセトン＝２：１）に付し
て、標記化合物（１７）を黄色油状物として１８４ｍｇ
（収率８４．０％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．１４（ｄ、Ｊ＝
６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、
３Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、６
Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、
３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、２
Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．２
０（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｄ、Ｊ
＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、７．
６５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ
＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）

【０１３０】実施例８ （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［３−［３，５−ビス
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１，２−ピラゾー
ル−１−イル］−１−ヒドロキシプロパン−２−イル］
チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−
メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸（１８）
の製造

【０１３１】

【化２５】

【０１３２】上記実施例７で得られた化合物（１７）１
８４ｍｇをｎ−ブタノール１５ｍｌ及び０．１Ｍ酢酸緩
衝液（ｐＨ５．５）１５ｍｌに溶解し、この溶液に１０
％パラジウム−炭素１１１ｍｇを加えて、４気圧の水素
雰囲気下に１．５時間撹拌した。セライトパッドで不溶
解物を濾去し、有機層を分液して得られた水層を減圧下
濃縮した。得られた濃縮液を「Ｄｉａｉｏｎ」ＨＰ−４
０カラムクロマトグラフィーに付して、ジアステレオ混
合物の標記化合物（１８）を淡黄色固体として９１．４
ｍｇ（収率６２．８％）得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）δ：０．９１（ｄ、Ｊ＝
６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、
３Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｓ、３
Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｍ、２Ｈ）、
３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｍ、３Ｈ）、４．０
５（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｍ、２Ｈ）、６．８１
（ｓ、１Ｈ）

【０１３３】 上記成分を混合し、総容積１００ｍｌの懸濁注射剤とす
る。

【０１３４】（２）凍結乾燥する場合 化合物（１５ａ）２０ｇに蒸留水を適量加えて、容積１
００ｍｌとする。１バイアル中に上記水溶液２．５ｍｌ
または５ｍｌ（それぞれ、化合物５００ｍｇまたは１０
００ｍｇを含有する）を充填し、凍結乾燥する。用時、
蒸留水約３〜４ｍｌを添加して注射剤とする。

【０１３５】（３）粉末充填する場合 １バイアル中に化合物（１５ａ）２５０ｍｇを粉末のま
ま充填する。用時、蒸留水約３〜４ｍｌを添加して注射
剤とする。

【０１３６】 上記の成分を混合し、常法により打錠して錠剤とした
後、必要に応じて常法により糖衣もしくはフィルムコー
ティングして糖衣錠もしくはフィルムコーティング錠と
する。

【０１３７】 上記の成分を混合し、常法により打錠してトローチ剤と
する。

【０１３８】 上記の成分を混合し、これを通常の硬ゼラチンカプセル
に充填してカプセル剤とする。

【０１３９】 上記の成分を混合してドライシロップ剤とする。

【０１４０】 上記の成分を混合して散剤とする。

【０１４１】 上記の成分を混合し、これを常法により坐剤とする。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 式中、Ｒ¹ は水酸基、メルカプト基、アミノ基又はハロ
   ゲン原子を表し、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立に、窒素
   原子又はＣＲ² を表す（ここでＲ² は、水素原子、カル
   ボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイ
   ル基又はモノもしくはジ低級アルキル置換アミド基であ
   る）、で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−置
   換−３−（ヘテロアリール−１−イル）−プロパン−２
   −イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］
   −１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン
   酸、およびその薬理学的に許容し得る塩。
2. 【請求項２】 請求項１記載の式（Ｉ）で示されるカル
   バペネム化合物またはその薬理学的に許容し得る塩を有
   効成分として含有することを特徴とする抗菌剤。