JPH05271181A - 脂肪酸類似体酵素基質 - Google Patents

脂肪酸類似体酵素基質

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JPH05271181A
JPH05271181A JP3017567A JP1756791A JPH05271181A JP H05271181 A JPH05271181 A JP H05271181A JP 3017567 A JP3017567 A JP 3017567A JP 1756791 A JP1756791 A JP 1756791A JP H05271181 A JPH05271181 A JP H05271181A
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acid
fatty acid
oxa
oxygen
compound according
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JP3017567A
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Robert O Heuckeroth
オット ヘウカーロス ロバート
Steven P Adams
ポール アダムス スチーブン
Jeffrey I Gordon
イバン ゴードン ジェフリィ
George W Gokel
ウイリアム ゴケル ジョージ
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Washington University in St Louis WUSTL
Original Assignee
Washington University in St Louis WUSTL
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 ミリストイル化性酵素のための基質としての
活性を有する新規な二ヘテロ原子置換脂肪酸類似体化合
物を与える。 【構成】 Ｃ13〜Ｃ14脂肪酸類似体又はそのアルキルエ
ステルの脂肪酸鎖中の３〜１３の炭素位置の二つのメチ
レン基の代わりに酸素及び（又は）硫黄を含み、然も、
その酸素又は硫黄原子が少なくとも一つのメチレン基に
よって分離されている二ヘテロ原子置換脂肪酸類似体化
合物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ミリストイル化性酵素
の新規な脂肪酸類似体基質に関し、特にヘテロ原子が酸
素及び（又は）硫黄であり、ペプチド及び蛋白質の脂肪
酸アシル化に有用な、二ヘテロ原子置換脂肪酸類似体に
関する。
【０００２】
【従来の技術】特定の真核蛋白質の脂肪酸アシル化はよ
く確立された方法であり、二つの範疇に分類するのが便
利である。その一方では、パルミテート（Ｃ16）がエス
テル又はチオエステル結合により後翻訳的（ｐｏｓｔ−
ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌｌｙ）に膜蛋白質に結合さ
れる。
【０００３】他方、ミリステート（Ｃ14）が蛋白質の生
合成経路の初期にアミド結合によって可溶性膜蛋白質に
共有結合により結合されることが知られている。Ｎ−ミ
リストイル化蛋白質では、アミノ末端グリシン残基がア
シル化点になることが知られている。
【０００４】種々のウィルス及び細胞蛋白質は、このよ
うにしてそれらのアミノ末端の所でのグリシンに対する
アミド結合により結合したミリステートの共有結合によ
り変性できることが示されている。最も完全に研究され
ているミリストイル化蛋白質の一例は、ラウス肉腫ウィ
ルス
【外１】ｐ６０v-src の形質転換性蛋白質である。
【０００５】ミリストイル化反応は次のように表すこと
ができる：
【化１】
【０００６】上記蛋白質脂肪酸アシル化についての更に
背景となる情報は、ワシントン大学医学部に所属する科
学者による次の一連の論文を参照することにより得るこ
とができる：
【０００７】タウラー（Ｔｏｗｌｅｒ）及びグレイザー
（Ｇｌａｓｅｒ）、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２５，
８７８−８４（１９８６）；タウラー及びグレイザ
ー、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８
３， ２８１２−２８１６（１９８６）；タウラーその
他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ
８４，２７０８−２７１２（１９８７）；タウラーその
他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２６２， １０３０−
１０３６（１９８７）；タウラーその他、Ａｎｎ．Ｒｅ
ｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ． ５７， ６９−９９（１９８
８）； 及びホイケロス（Ｈｅｕｃｈｅｒｏｔｈ）その
他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ
８５， ８７９５−８７９９（１９８８）、及びホイケ
ロスその他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
ＵＳＡ ８６，５２６２−５２６６（１９８９）。
【０００８】ミリストイル化性酵素の基質として有用な
比較的短いアミノ酸配列を有する独特の合成ペプチド
は、米国特許第４，７４０，５８８号及び第４，７７
８，８７８号明細書に記載されている。そのようなペプ
チドの例はＧｌｙ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−
Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｒｇ 及びＧｌｙ−Ａｓｎ−Ａｌａ
−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇである。
【０００９】或る他の独特な合成ペプチドは、米国特許
第４，７０９，０１２号及び第４，７７８，８７７号明
細書に記載されているミリストイル化性酵素の阻害物質
である。
【００１０】〔本発明の簡単な記述〕本発明によればミ
リストイル化性酵素のための新規な脂肪酸類似体基質が
与えられる。これらの新規な化合物は、ヘテロ原子が酸
素及び（又は）硫黄であり、蛋白質の脂肪酸アシル化に
有用な、二ヘテロ原子置換脂肪酸類似体である。それら
はＣ13−Ｃ14脂肪酸又はそのアルキルエステルの脂肪酸
鎖中の３〜１３の炭素位置で二つのメチレン（−ＣＨ2
−）基の代わりに酸素及び（又は）硫黄の二つの原子を
含む。カルボキシル炭素原子は慣用的命名法に基づきこ
こでは１番として定義する。ヘテロ原子はこれらの脂肪
酸類似体中約２〜５個のメチレン基によって隔てられて
いるのが好ましい。脂肪酸類似体の好ましいアルキルエ
ステルは、アルキル基中１〜６個の炭素原子を有する。
【００１１】これらの新規な基質化合物は、脂肪酸アシ
ル化中の酵素作用の調節及び蛋白質機能中のＮ−ミリス
トイル化の役割を研究するのに有用である。それらはイ
ースト、菌類、麦芽リゼート（ｌｙｓａｔｅ）、及び哺
乳類細胞の如き源中のＮ−ミリストイル化性酵素のため
の合成基質として働くことができる。これらの新規な化
合物は、ミリスチン酸とはほぼ同じ鎖長を維持しながら
疎水性の点で異なっている。例えば、ミリストイルプロ
テイン中に配合すると、それらはアシルプロテインと膜
又は他の蛋白質との後の相互作用を変化させるはずであ
る。それらはまた抗ウィルス、抗菌及び抗新生剤として
の潜在的用途も有する。
【００１２】本発明の新規な二ヘテロ原子置換脂肪酸類
似体基質化合物の例は次の通りである：
【００１３】Ａ． ６，１２−ジチアテトラデカン酸 ＣＨ3 ＣＨ2 Ｓ（ＣＨ2 ）5 Ｓ（ＣＨ2 ）4 ＣＯＯＨ。 Ｂ． ６，１２−ジオキサテトラデカン酸 ＣＨ3 ＣＨ2 Ｏ（ＣＨ2 ）5 Ｏ（ＣＨ2 ）4 ＣＯＯＨ。 Ｃ． ７，１０−ジチアテトラデカン酸 ＣＨ3 （ＣＨ2 ）3 Ｓ（ＣＨ2 ）2 Ｓ（ＣＨ2 ）5 ＣＯ
ＯＨ。 Ｄ． ７，１０−ジオキサテトラデカン酸 ＣＨ3 （ＣＨ2 ）3 Ｏ（ＣＨ2 ）2 Ｏ（ＣＨ2 ）5 ＣＯ
ＯＨ。 Ｅ． ９，１２−ジオキサテトラデカン酸 ＣＨ3 ＣＨ2 Ｏ（ＣＨ2 ）2 Ｏ（ＣＨ2 ）7 ＣＯＯＨ。
【００１４】Ｆ． ９，１２−ジチアテトラデカン酸 ＣＨ3 ＣＨ2 Ｓ（ＣＨ2 ）2 Ｓ（ＣＨ2 ）7 ＣＯＯＨ。 Ｇ． ９−オキサ，１２−チアテトラデカン酸 ＣＨ3 ＣＨ2 Ｓ（ＣＨ2 ）2 Ｏ（ＣＨ2 ）7 ＣＯＯＨ。 Ｈ． １２−オキサ，９−チアテトラデカン酸 ＣＨ3 ＣＨ2 Ｏ（ＣＨ2 ）2 Ｓ（ＣＨ2 ）7 ＣＯＯＨ。 Ｉ． １０，１３−ジオキサテトラデカン酸 ＣＨ3 Ｏ（ＣＨ2 ）2 Ｏ（ＣＨ2 ）8 ＣＯＯＨ。 Ｊ． １２−オキサ，６−チアテトラデカン酸 ＣＨ3 ＣＨ2 Ｏ（ＣＨ2 ）5 Ｓ（ＣＨ2 ）4 ＣＯＯＨ。
【００１５】これらの種類の化合物は、別法として、そ
れらの共通の脂肪酸誘導体として、例えばミリスチン酸
によって命名することもできる。例えば、化合物Ａは
６，１２−ジチアミリスチン酸と呼ぶこともできる。
【００１６】〔本発明の詳細な記述〕二ヘテロ原子置換
脂肪酸類似体基質化合物の多くは、ウィリアムソン合成
による混合エーテルの製造と類似の方法によりそれらの
製造を行うことができる。例えば、適当なω−ブロモカ
ルボン酸をアルコキシアルコレートと反応させ、ジオキ
シ置換脂肪酸エーテルを生成させることができる。同様
に、適当なω−ヨードカルボン酸エステルをアルキルチ
オアルキルチオールと反応させ、次にエステル基のアル
カリ性開裂によりジチア置換脂肪酸エーテルを生成させ
ることができる。
【００１７】前述の種類の反応は両方共、希望の反応が
本質的に完了するまで還流温度で有機溶剤媒体中で行わ
れる。
【００１８】例として２−ブトキシエタノールを水素化
ナトリウムと反応させ、得られたアルコレートを６−ブ
ロモヘキサン酸と反応させ、７，１０−ジオキサテトラ
デカン酸を与えることができる。同様に、２−エトキシ
エタノールを水素化ナトリウムと反応させ、得られたア
ルコレートを８−ブロモオクタン酸と反応させ、９，１
２−ジオキサテトラデカン酸を与えることができる。
【００１９】ジチア置換脂肪酸エーテルの製造を例示す
るため、５−エチルチオペンタンチオールを水素化ナト
リウムと反応させ、得られた反応物を５−ヨードバレリ
アン酸エチルと反応させ、６，１２−ジチアテトラデカ
ン酸エチルを生成させることができる。次にエステル基
をアルカリ金属水酸化物、例えば、ＮａＯＨで処理して
除去し、希望の６，１２−ジチアテトラデカン酸を生成
させることができる。
【００２０】同様に、他のジチア−又はジオキシ−置換
脂肪酸エーテルを、反応物化合物として適当なアルキル
及び脂肪酸鎖長を選択することにより同様なやり方で製
造し、希望の生成物を与えることができる。
【００２１】二ヘテロ原子置換脂肪酸類似体の一つ、即
ち６，１２−ジオキサテトラデカン酸を製造する場合に
は、かなりの困難に遭遇した。例えば、５−エトキシペ
ンタン−１−オールと種々の５−ハロバレリアン酸アル
キルエステルとの反応は、ウィリアムソン エーテル合
成の希望の生成物ではなく、エステル交換生成物を与え
た。従って、６，１２−ジオキサテトラデカン酸の新規
な合成が下の実施例５で記述するように開発された。こ
の合成は次のように要約することができる。
【００２２】市販の１，５−ペンタンジオールを、１当
量のヨードエタン及びＮａＨをＴＨＦ中に入れたものを
用いてモノエチル化した（２、７１％）。ジオールは塩
化メチレン中ジヒドロピラン及びトルエンスルホン酸に
よりそのモノ−テトラヒドロピラニルエーテルにも転化
させた（４、５４％）［ヌグーイ（Ｎｇｏｏｉ）その
他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５４， ９１１（１９８
９）］。エトキシアルコール２をトシル化し（ピリジ
ン、ＴｓＣｌ、０℃）、４０％の収率で油状物３を与え
た。収率が低いことはこの反応性エーテルを蒸留する必
要があることを示していた。次にトシレート３をモノ−
ＴＨＰアルコール４と反応させ（ＮａＨ、ＴＨＦ、還
流、２４時間）、脱保護［コーレイ（Ｃｏｒｅｙ）その
他、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９１，４３１８（１
９６９）］後、３７％の収率でジエーテルアルコール、
６を与えた。キリアニ（Ｋｉｌｉａｎｉ）試薬（Ｎａ2
Ｃｒ2 Ｏ7−２Ｈ2 Ｏ／Ｈ2 ＳＯ4 ／Ｈ2 Ｏ）を用いて
酸化する［キリアニ及びマーク、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．３
４，３５６２（１９０１）］と、５２％の収率で無色の
油として６，１２−ジオキサテトラデカン酸、１を与え
た。
【００２３】 ＨＯ（ＣＨ2 ）5 ＯＨ→ＣＨ3 ＣＨ2 Ｏ（ＣＨ2 ）5 ＯＨ（２） ＣＨ3 ＣＨ2 Ｏ（ＣＨ2 ）5 ＯＨ＋ＴｓＣｌ→ ＣＨ3 ＣＨ2 Ｏ（ＣＨ2 ）5 ＯＴｓ（３） ＨＯ（ＣＨ2 ）5 ＯＨ＋ＤＨＰ→ＴＨＰ−Ｏ（ＣＨ2 ）5 ＯＨ（４） ＴＨＰＯ（ＣＨ2 ）5 ＯＨ＋ＣＨ3 ＣＨ2 Ｏ（ＣＨ2 ）5 ＯＴｓ→ ＣＨ3 ＣＨ2 Ｏ（ＣＨ2 ）5 Ｏ（ＣＨ2 ）5 ＯＴＨＰ（５） ＣＨ3 ＣＨ2 Ｏ（ＣＨ2 ）5 Ｏ（ＣＨ2 ）5 ＯＴＨＰ→ ＣＨ3 ＣＨ2 Ｏ（ＣＨ2 ）5 Ｏ（ＣＨ2 ）5 ＯＨ（６） ＣＨ3 ＣＨ2 Ｏ（ＣＨ2 ）5 Ｏ（ＣＨ2 ）5 ＯＨ→ ＣＨ3 ＣＨ2 Ｏ（ＣＨ2 ）5 Ｏ（ＣＨ2 ）4 ＣＯＯＨ（１）
【００２４】新規な二ヘテロ原子置換脂肪酸類似体の特
別な製造方法をここに記載したが、本発明の新規な化合
物はどのような特定の製造方法にも限定されないことは
理解されるであろう。
【００２５】本発明の新規な二ヘテロ原子置換脂肪酸類
似体化合物は、ホイケロスその他によりＰｒｏｃ．Ｎａ
ｔ’ｌ．Ａｃｓｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５．８７９５−
８７９９（１９８８）に発表されているような慣用的イ
ンビトロ イーストＮ−ミリストイルトランスフェラー
ゼ（ＮＭＴ）検定により分析された。この検定では試験
化合物を先ずそれらの各脂肪アシルＣｏＡ誘導体へ転化
し、次にイーストＮＭＴのための基質として試験され
る。これらの検定でメチレン置換基としての二つの硫黄
又は二つの酸素、或は一つの硫黄と一つの酸素で夫々観
察される疎水性の低下が、一般に単一の硫黄又は酸素置
換基で観察されるもののほぼ２倍である。二ヘテロ原子
置換脂肪酸類似体はミリストイル化反応の活性基質であ
るが、これらの化合物の反応速度論的分析により、それ
らは単一の硫黄又は酸素で置換された類似体よりもその
ような分析で一層効果が低いことが示されている。例え
ば、６，１２−ジチアミリストイルＣｏＡによるペプチ
ドＫｍはミリストイルＣｏＡよりも４．４倍高いのに対
し、二重酸素置換類似体によるペプチドＫｍは７．５〜
１２倍高い。しかし、速度を考慮に入れると、二重硫黄
置換類似体はペプチド触媒効率（Ｖｍ／Ｋｍ）に僅か２
分の１の減少しか生じないように見えるのに対し、７，
１０−及び９，１２−ジオキサミリストイルＣｏＡはペ
プチド触媒効率に夫々５分の１及び１０分の１への減少
を惹き起こしている。
【００２６】本発明の二ヘテロ原子置換脂肪酸類似体を
ミリストイル化反応の基質として効果的に使用できるこ
とは、１００μＭの濃度でさえも実質的に活性を示さな
い三ヘテロ原子置換脂肪酸類似体、即ち、６，９，１２
−トリオキサテトラデカン酸と比較することにより明ら
かである。
【００２７】次の実施例により本発明を更に例示する
が、本発明は、それらの特定の実施例に限定されるもの
ではないことは認められるであろう。
【００２８】
【実施例】これらの実施例では、次の手順が用いられ
た：1 Ｈ ＮＭＲを、１％Ｍｅ4 Ｓｉを含むＣＤＣｌ3
中で日立パーキン・エルマーＲ−６００スペクトロメー
ター又はバリアン（Ｖａｒｉａｎ）ＶＸＲ４００スペク
トロメーターによりで記録した。データーを次の順序で
報告する：化学シフト、多重度（ｂ＝広幅スペクトル、
ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ
＝多重項）、積分値、及び結合定数。赤外線スペクトル
はパーキン・エルマー５９９赤外線スペクトロメーター
で記録された。全て市販の試薬が更に精製することなく
用いられた。カラムクロマトグラフはＥＭサイエンスＡ
ｌ2 Ｏ3 （８０〜２３０メッシュ）及びメルク・キーゼ
ルゲル（Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）６０（７０
〜２３０メッシュ）を用いて行われた。ＴＬＣ分析のた
めに予め被覆されたシート（酸化アルミニウム、６０Ｆ
254 中性Ｅ型、又はシリカゲル６０Ｆ254 、厚さ０．２
mm）を用いた。燃焼分析はジョージア州アトランタのア
トランテック・ミクロラブ社（Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉ
ｃｒｏｌａｂ Ｉｎｃ．）によって行われた。
【００２９】実施例１６，１２−ジチアテトラデカン酸エチル ＮａＨ〔０．
４ｇ、８．４ｍＭ（ミリモル）〕をヘキサンで洗浄し、
次に無水（ｄｒｙ）ＴＨＦ（５５ｍｌ）中に懸濁した。
ＴＨＦ（８ｍｌ）中に５−エチルチオペンタンチオール
〔８ｍＭ、ＧＣ分析により純度７３％、１，５−ビス
（エチルチオ）ペンタンにより汚染、混合物１．８０
ｇ〕を添加し、室温で１時間撹拌した。５−ヨードバレ
リアン酸エチル（２．１ｇ、８ｍＭ）をＴＨＦ（８ｍ
ｌ）中に入れたものを添加し、混合物を８時間還流させ
た。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（１
５０ｍｌ）中に溶解し、水（２×５０ｍｌ）、塩水（５
０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4 ）し、クロマト
グラフ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１０）
にかけ、蒸留（クーゲルロール）（Ｋｕｇｅｌｒｏｈ
ｒ）し、表題の化合物を無色の油（ｂｐ．１４７〜１４
９℃／０．２トール）として生成させた（１．８６ｇ、
８０％）。ＩＲ（正味）（ｎｅａｔ）：１７４０ｃ
ｍ-1。1 Ｈ−ＮＭＲ：１．２５（ｔ、６Ｈ）；１．５０
（四重項、２Ｈ）；１．５４−１．６７（ｍ、６Ｈ）；
１．７３（四重項、２Ｈ）；２．３２（ｔ、２Ｈ）；
２．４６−２．５７（ｍ、８Ｈ）；及び４．１２（ｑ、
２Ｈ）。分析値、Ｃ14Ｈ28Ｓ2 Ｏ2 についての計算値：
Ｃ、５７．４９；Ｈ、９．６５％。実験値：Ｃ、５７．
３６；Ｈ、９．５９％。
【００３０】実施例２６，１２−ジチアテトラデカン酸 水酸化ナトリウム
（濃度１Ｍ、６．２ｍｌ、６．２ｍＭ）を、６，１２−
ジチアテトラデカン酸エチルをＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中
に入れた溶液へ添加した。４時間撹拌した後、水（２０
ｍｌ）を添加し、反応混合物を酸性化（ｐＨ１、ＨＣ
ｌ）し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出し、有機
相を水（２０ｍｌ）、塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、次に
乾燥（Ｎａ2ＳＯ4 ）した。生成物をｎ−ヘキサンによ
り結晶化させ、表題の化合物を白色の固体（０．７７
ｇ、９５％、ｍｐ．４９．５〜５０．０℃）として生成
させた。ＩＲ：３０００、１７２０ｃｍ-1。1 Ｈ ＮＭ
Ｒ：１．２３（ｔ、３Ｈ）、１．４９（四重項、２
Ｈ）、１．５６−１．６８（ｍ、６Ｈ）、１．７４（四
重項、２Ｈ）、２．３８（ｔ、２Ｈ）、２．５１（ｔ、
２Ｈ）、２．５３（ｔ、４Ｈ）、２．５４（ｑ、２
Ｈ）、及び１０．４５（ｂ、１Ｈ）。分析値、Ｃ12Ｈ24
Ｓ2Ｏ2 についての計算値：Ｃ、５４．５０；Ｈ、９．
１５％。実験値：Ｃ、５４．５９；Ｈ、９．２１％。
【００３１】実施例３７，１０−ジオキサテトラデカン酸 ＮａＨ（２．２
ｇ、０．０４５Ｍ）を２−ブトキシエタノール（５０ｍ
ｌ）と１時間反応させた。６−ブロモヘキサン酸（４．
２ｇ、０．０２１５Ｍ）を添加し、混合物を加熱して２
４時間還流させ、冷却し、溶媒を真空中で除去した。残
留物をエーテル（５０ｍｌ）に溶解し、水（３×４０ｍ
ｌ）で洗浄し、水性層を酸性化（ｐＨ１．０、６Ｍ Ｈ
Ｃｌ）し、エーテルで洗浄し、溶媒を真空中で除去し
た。黄色の油をクロマトグラフ（シリカゲル、１０〜３
０％Ｅｔ2 Ｏ／ＣＨ2 Ｃｌ2 ）にかけ、蒸留（クーゲル
ロール）し、表題の生成物を生成させた（２．０ｇ、５
０％、ｂｐ．１２０℃／０．０２トール）。ＩＲ：１７
４０ｃｍ-1。1 Ｈ ＮＭＲ：０．９８（ｔ、３Ｈ）、
１．４（ｍ、４Ｈ）、１．６（ｍ、６Ｈ）、２．４
（ｔ、２Ｈ）、３．４（ｔ、４Ｈ）、３．６（ｓ、４
Ｈ）。分析値、Ｃ12Ｈ24Ｏ4 についての計算値：Ｃ、６
２．０４；Ｈ、１０．４１％。実験値：Ｃ、６１．９
９；Ｈ、１０．４７％。
【００３２】実施例４９，１２−ジオキサテトラデカン酸 ＮａＨ（２．４
ｇ、０．０５Ｍ）を２−エトキシエタノール（５０ｍ
ｌ）と３０分間反応させた。８−ブロモオクタン酸
（４．８ｇ、０．０２１Ｍ）を添加し、溶液を加熱して
２４時間還流させ、冷却し、溶媒を真空中で除去した。
残留物をエーテルに溶解し、水で洗浄し、水性層を酸性
化（ｐＨ１、ＨＣｌ）し、エーテルで再び洗浄した。有
機相を乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、溶媒を真空中で除去し、
残留物をクロマトグラフ（シリカゲル、１０〜２５％Ｅ
ｔ2 Ｏ／ＣＨ2 Ｃｌ2 ）にかけ、蒸留（クーゲルロー
ル）し、表題の生成物を黄色油（ｂｐ．２３２℃／０．
０２トール）として得た（０．４ｇ、８％）。ＩＲ：１
７５０ｃｍ-1。1 Ｈ ＮＭＲ：１．３（ｔ、３Ｈ）；
１．３５（ｂｓ、６Ｈ）；１．６（ｍ、４Ｈ）；３．５
（ｍ、８Ｈ）。分析値、Ｃ12Ｈ24Ｏ4 についての計算
値：Ｃ、６２．０７；Ｈ、１０．４１％。実験値：Ｃ、
６１．９５；Ｈ、１０．４６％。
【００３３】実施例５Ａ ．５−エトキシペンタン−１−オール（２） ＮａＨ
（４．２ｇ、０．１１Ｍ）をヘキサンで洗浄し、次に無
水ＴＨＦ（４００ｍｌ）中に懸濁した。ペンタン−１，
５−ジオール（１０．４ｇ、０．１Ｍ）をＴＨＦ（５０
ｍｌ）中に入れたものを添加し、室温で１時間撹拌し
た。ヨードエタン（１７．２ｇ、０．１１Ｍ）をＴＨＦ
（５０ｍｌ）中に入れたものを添加し、混合物を４８時
間還流させた。溶媒を蒸発させた後、残留物をＥｔＯＡ
ｃ（３００ｍｌ）中に溶解した。有機相を水（２×５０
ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ
4 ）した。残留物をアルミナによるカラムクロマトグラ
フで、ヘキサンに１０％の２−プロパノールを入れたも
ので精製し、次にクーゲルロール蒸留にかけ、表題の生
成物（２）を与えた（９．４ｇ、７１％）；ｂｐ．４５
〜４６℃／０．００５トール；ＩＲ（正味）：３４００
（広幅）及び１１１５ｃｍ-1；1 Ｈ ＮＭＲ：１．２２
（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４２（ｍ、２
Ｈ）、１．５６（ｍ、４Ｈ）、３．４３（ｔ、４Ｈ、Ｊ
＝５．８Ｈｚ）、３．４８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ）、及び３．５８ｐｐｍ（ｂ ｓ、１Ｈ）。
【００３４】Ｂ．６，１２−ジオキサミリスチン酸の合成 ｐ−トルエンスルホン酸５−オキサオクチル（３） 化
合物（２）（３．３ｇ、０．０２５Ｍ）をピリジン（２
５ｍｌ）に溶解し、次に０℃へ冷却した。この溶液へ塩
化ｐ−トルエンスルホニル（５．７ｇ、０．０３Ｍ）を
激しく撹拌しながら添加した。２時間後反応混合物を室
温で更に５時間撹拌し、次に氷中に注ぎ入れた。水溶液
をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で抽出した。有機相を水
（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ
2 ＳＯ4 ）した。残留油をクーゲルロール蒸留によって
精製し、表題の生成物（３）を与えた（３ｇ、４０
％）；ｂｐ．１２８〜１３４℃／０．０８トール、ＩＲ
（正味）：１３５５及び１１８０ｃｍ-1；1 Ｈ ＮＭ
Ｒ：１．１７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３−１．
８（ｍ、６Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、３．３６
（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．４２（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、４．０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．２８
（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、及び７．７６ｐｐｍ（ｄ、
２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）。
【００３５】Ｃ．５−（テトラヒドロピラニル）オキシペンタン−１−オ
ール（４） ペンタン−１，５−ジオール（５．２ｇ、
０．０５Ｍ）と、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ、
０．５３ｍＭ）をＣＨ2 Ｃｌ2 （１２０ｍｌ）中に入れ
た混合物へ、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４．６ｇ、０．
０５５Ｍ）をＣＨ2 Ｃｌ2 （３０ｍｌ）に入れたものを
０℃でゆっくり添加した。０℃で２時間撹拌し、室温で
更に１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ3 （５０ｍｌ）
を反応混合物へ添加した。ＣＨ2Ｃｌ2 層を飽和ＮａＨ
ＣＯ3 （５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4 ）した。残留物をシリカゲルによるカラム
クロマトグラフで、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１、ｖ
／ｖ）で精製し、次にクーゲルロール蒸留にかけ、表題
の生成物（４）を与えた（５．１ｇ、５４％）；ｂｐ．
８０〜８５℃／０．１トール；ＩＲ（正味）：３４５０
（広幅）及び１１３５ｃｍ-1；1 Ｈ ＮＭＲ：１．３−
１．９（ｍ、１２Ｈ）、２．４（ｂ ｓ、１Ｈ）、３．
３−３．９（ｍ、６Ｈ）、及び４．５８ｐｐｍ（ｍ、１
Ｈ）。
【００３６】Ｄ．６，１２−ジオキサテトラデカン−１−オール（６）
化合物３（２．８６ｇ、０．０１Ｍ）と化合物４（１．
８８ｇ、０．０１Ｍ）との、無水ＴＨＦ（７０ｍｌ）中
ＮａＨ（０．４ｇ、０．０１１Ｍ）の存在下での反応を
上で述べたのと同じやり方で行なった。粗製油をシリカ
ゲルによるクロマトグラフにかけ、出発材料（３）と化
合物（５）との（４０：６０）混合物（２．４ｇ）を与
えた。この混合物をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中に入れたも
のへｐ−トルエンスルホン酸（２８ｍｇ）を添加し、反
応混合物を３時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させた
後、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）中に溶解した。
有機相を５％ＮａＨＣＯ3 （２×５０ｍｌ）、水（５０
ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ
4 ）した。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグ
ラフで、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）で精製し、ク
ーゲルロール蒸留にかけ、表題の生成物（６）を与えた
（０．８ｇ、全収率３７％）；ｂｐ．８８〜９２℃／
０．０５トール；ＩＲ（正味）：３４６０（広幅）及び
１１１５ｃｍ-1；1 Ｈ ＮＭＲ：１．１８（ｔ、３Ｈ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３−１．８（ｍ、１２Ｈ）、２．１
（ｂ ｓ、１Ｈ）、３．３８（ｔ、８Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、及び３．４３ｐｐｍ（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００３７】Ｅ．６，１２−ジオキサテトラデカン酸（１） キリアニ試
薬［Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．３４，３５６２（１９０１）］
を、Ｈ2 ＳＯ4 （４ｇ）と水（１３．５ｇ）との冷たい
溶液中にＮａ2 Ｃｒ2 Ｏ7 ・２Ｈ2 Ｏ（３ｇ）を溶解す
ることによりその場で調製した。化合物６（１．２ｇ、
５．５ｍＭ）をＡｃＯＨ（２８ｍｌ）中に入れた溶液へ
０℃でキリアニ試薬（２０ｇ）を添加した。反応混合物
を７時間室温で撹拌した。水（１２０ｍｌ）をその混合
物へ添加し、次にＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出
した。有機相を水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎ
ａ 2 ＳＯ4 ）した。残留油をシリカゲルによるカラムク
ロマトグラフで、ＣＨＣｌ 3 ：ＭｅＯＨ（７：１）で精
製し、次にクーゲルロール蒸留にかけ、表題の生成物
（１）を与えた（０．７ｇ、５２％）；ｂｐ．１２８〜
１３２℃／０．１トール；ＩＲ（正味）：３０００（広
幅）及び１７３０ｃｍ-1；1 Ｈ ＮＭＲ：１．２３
（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．３−１．８（ｍ、
１０Ｈ）、２．３８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、
３．３−３．６（ｍ、８Ｈ）、及び９．９８ｐｐｍ（ｂ
ｓ、１Ｈ）：分析値、Ｃ12Ｈ24Ｏ4 の計算値：Ｃ、６
２．０４：Ｈ、１０．４１％。実験値：Ｃ、６１．９
５；Ｈ、１０．４３％。
【００３８】実施例６１０，１３−ジオキサテトラデカン酸 ２−メトキシエタノール（０．８ｍｌ、１０ｍＭ）、ｔ
−ブチル−９−ブロモノナノエート（１ｇ、３．４ｍ
Ｍ）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．２５
ｇ、０．３４ｍＭ）を、５０％水酸化ナトリウム（４ｍ
ｌ）及びトルエン（２ｍｌ）の中に入れた混合物を室温
で３時間激しく撹拌した。反応混合物を冷水（２０ｍ
ｌ）中に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチル（２５ｍｌ）中
へ抽出した。有機相を水（３×１５ｍｌ）で洗浄し、乾
燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、減圧下で濃縮して油状残留物を
与えた。その残留物をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９、
ｖ／ｖ）を用いてフラッシュクロマトグラフにより精製
し、希望のエステル（０．４ｇ、５８％）及び未反応ｔ
−ブチルブロモエステル（０．３ｇ）を与えた：1 ＨＮ
ＭＲ δ ３．５６（ｍ、４、−ＯＣＨ2 ）、３．４５
（ｔ、２、−ＯＣＨ2）、３．３９（ｓ、３、−ＯＣＨ
3 ）、２．１９（ｔ、２、−ＣＨ2 ）、１．５６（ｍ、
４、−ＣＨ2 ）、１．４４（ｓ、９、−ｔ−ブチル）、
１．３（ｍ、８、ＣＨ2 ）、ＦＡＢ ＭＳ、ｍ／ｚ２９
５（Ｍ＋Ｌｉ）及び２３９。この材料（０．３２ｇ）
を、トリフルオロ酢酸（０．３ｍｌ）をＴＨＦ（３ｍ
ｌ）中に入れたものと共に５５℃で４時間加熱すること
により対応するカルボン酸へ転化した。
【００３９】減圧下で溶媒を除去した後、残留物をＥｔ
ＯＡｃ−ヘキサン（２：８、ｖ／ｖ）を用いてフラッシ
ュクロマトグラフにより精製し、１０，１３−ジオキサ
テトラデカン酸を無色の油として得た：1 Ｈ ＮＭＲ
δ：３．５７（ｍ、４、−ＯＣＨ2 ）、３．４５（ｔ、
２、−ＯＣＨ2 ）、３．３９（ｓ、３、−ＯＣＨ3 ）、
２．３４（ｔ、２、−ＯＣＨ2 ）、１．６（ｍ、４、−
ＣＨ2 ）、１．３（ｍ、８、−ＣＨ2 ）；ＦＡＢ Ｍ
Ｓ、ｍ／ｚ２３９（Ｍ＋Ｌｉ）；高解像力ＦＡＢＭＳ、
ｍ／ｚ２３９．１８５４（Ｍ＋Ｌｉ）は２３９．１８３
９を必要とする。
【００４０】実施例７９−オキサ−１２−チアテトラデカン酸 ＮａＨ（１．
８５ｇ、０．０４６Ｍ）をヘキサンで洗浄し、次に無水
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中に懸濁した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）
中に３−チアペンタン−１−オール（４．６７ｇ、０．
０４Ｍ）を入れたものを添加し、室温で１時間撹拌し
た。１，６−ジブロモヘキサン（９．７６ｇ、０．０４
Ｍ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中に入れたものを添加し、混
合物を２０時間還流させた。溶媒を蒸発させた後、残留
物を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に溶解した。有機相を
水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し
た。粗製生成物をクーゲルロール蒸留により精製し、臭
化７−オキサ−１０−チアドデシルを与えた（３．３４
ｇ、３１％）；ｂｐ．４８〜５６℃／０．０４トール；
ＮＭＲ：１．２５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２−
１．９（８Ｈ、ｍ）、２．５９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、２．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、及び３．２
−３．７ｐｐｍ（６Ｈ、ｍ）。
【００４１】金属ナトリウム（０．３１ｇ、０．０１４
Ｍ）を無水ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解した。この混
合物に、マロン酸ジエチル（２．２ｇ、０．０１４Ｍ）
をＥｔＯＨ（５ｍｌ）中に入れたもの、及び上記臭化７
−オキサ−１０−チアドデシル（３ｇ、０．０１１Ｍ）
をＥｔＯＨ（５ｍｌ）中に入れたものを室温で添加し
た。反応混合物を５時間還流させた。溶媒を蒸発させた
後、残留物を酢酸エチル（１２０ｍｌ）中に溶解した。
有機相を水（２×３０ｍｌ）、塩水（３０ｍｌ）で洗浄
し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）した。粗製生成物をクーゲル
ロール蒸留により精製し、２−エトキシカルボニル−９
−オキサ−１２−チアテトラデカン酸エチルを与えた
（２．３ｇ、５８％）；ｂｐ．１２２〜１２８℃／０．
０４トール；ＮＭＲ：１．２７（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、３．３−３．７（５Ｈ、ｍ）、及び４．１７ｐｐ
ｍ（４Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２−１．９（１０
Ｈ、ｍ）、２．５９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．６
８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．１−３．７（５Ｈ、
ｍ）、及び４．１７ｐｐｍ（４Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００４２】上記２−エトキシカルボニル−９−オキサ
−１２−チアテトラデカン酸エチル（２ｇ、５．８ｍ
Ｍ）を２０％ＮａＯＨ（１０ｍｌ）中に入れた溶液を６
時間還流した。溶液をＨＣｌで酸性化（ｐＨ２）し、酢
酸エチル（１２０ｍｌ）で抽出した。有機相を水（２×
３０ｍｌ）、塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2
ＳＯ4 ）した。溶媒を蒸発した後、得られた生成物を１
８０〜２００℃の油浴上で１５分間加熱した。粗製生成
物をクーゲルロール蒸留により精製し、表題の化合物、
９−オキサ−１２−チアテトラデカン酸を与えた（１．
４ｇ、９８％）；ｂｐ．１２１〜１２５℃／０．００５
トール；ＩＲ（正味）：３０２０（広幅）及び１７３０
ｃｍ-1；ＮＭＲ：１．２７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ）、１．３４（６Ｈ、ｍ）、１．５３−１．６８（４
Ｈ、ｍ）、２．３６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、
２．５８（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．７１（２
Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．４５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．
８Ｈｚ）、３．５９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、及び１
０．６ｐｐｍ（１Ｈ、ｂｒ ｓ）；実験値：Ｃ、５８．
１１、Ｈ、９．８％。Ｃ12Ｈ24ＳＯ3 の計算値：Ｃ、５
８．０３、Ｈ、９．７４％。
【００４３】実施例８９−チア−１２−オキサテトラデカン酸エチル ＮａＨ
（０．３９ｇ、９．６ｍＭ）をヘキサンで洗浄し、次に
無水ＴＨＦ（４５ｍｌ）中に懸濁した。ＴＨＦ（８ｍ
ｌ）中に５−エトキシペンタン−１−チオール（８．７
ｍＭ）中に入れたものを添加し、室温で１時間撹拌し
た。ＴＨＦ（７ｍｌ）中に８−ヨードオクタン酸エチル
（２．４ｇ、８．７ｍＭ）を入れたものを添加し、混合
物を６時間還流した。溶媒を蒸発させた後、残留物を酢
酸エチル（１５０ｍｌ）中にとった。有機相を水（２×
５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2
ＳＯ4）した。粗製生成物をシリカゲルによるカラムク
ロマトグラフで、酢酸エチル：ヘキサン（１：５）で精
製し、次にクーゲルロール蒸留にかけ、表題の生成物、
９−チア−１２−オキサテトラデカン酸エチルを与え
た；収率５２％；ｂｐ．１１８〜１２０℃／０．１５ト
ール；ＮＭＲ：１．２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．
２５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２−１．８（１０
Ｈ、ｍ）、２．２８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、
２．５５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．６７（２Ｈ、
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．４４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、３．６６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、及び４．１
ｐｐｍ（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００４４】９−チア−１２−オキサテトラデカン酸
ＮａＯＨ（濃度１Ｍ、２４ｍｌ、２４ｍＭ）を上記９−
チア−１２−オキサテトラデカン酸エチル（６．８ｍ
Ｍ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中に入れた溶液へ添加し
た。７時間撹拌した後、反応混合物を１０％ＨＣｌで酸
性化し（ｐＨ１）、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽
出した。有機相を水（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で
洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ 4 ）した。粗製生成物をヘキ
サンにより再結晶化し、表題の化合物、９−チア−１２
−オキサテトラデカン酸を与えた；収率９２％；ｂｐ．
１３４〜１３６℃／０．００５トール；ＩＲ（正味）：
３０００（広幅）及び１７３５ｃｍ-1；ＮＭＲ：１．２
３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２８−１．４６
（６Ｈ、ｍ）、１．５３−１．６８（４Ｈ、ｍ）、２．
３５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．５４（２Ｈ、
ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．７０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．
１Ｈｚ）、３．５２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、
３．６０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、及び８．８５
ｐｐｍ（１Ｈ、ｂｒ ｓ）；実験値：Ｃ、５７．９６、
Ｈ、９．７７％。Ｃ12Ｈ24ＳＯ3 の計算値：Ｃ、５８．
０３、Ｈ、９．７４％。
【００４５】実施例９６−チア−１２−オキサテトラデカン酸エチル ＮａＨ
（０．３９ｇ、９．６ｍＭ）をヘキサンで洗浄し、次に
無水ＴＨＦ（４５ｍｌ）中に懸濁した。ＴＨＦ（８ｍ
ｌ）中に２−エトキシエタン−１−チオール（８．７ｍ
Ｍ）を入れたものを添加し、室温で１時間撹拌した。８
−ヨードオクタン酸エチル（８．７ｍＭ）をＴＨＦ（７
ｍｌ）中に入れたものを添加し、混合物を６時間還流し
た。溶媒を蒸発させた後、残留物を酢酸エチル（１５０
ｍｌ）中にとった。有機相を水（２×５０ｍｌ）、塩水
（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）した。粗
製生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフで、
酢酸エチル：ヘキサン（１：５）で精製し、次にクーゲ
ルロール蒸留にかけ、表題の化合物、６−チア−１２−
オキサテトラデカン酸エチルを与えた；収率８１％；ｂ
ｐ．１１６〜１２０℃／０．１トール；ＩＲ（正味）：
１７４５ｃｍ-1；ＮＭＲ：１．１８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７
Ｈｚ）、１．２５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４５
−１．９（１０Ｈ、ｍ）、２．２−２．７（６Ｈ、
ｍ）、３．４５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．３９
（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、及び４．１２ｐｐｍ（２
Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００４６】６−チア−１２−オキサテトラデカン酸
ＮａＯＨ（濃度１Ｍ、２４ｍｌ、２４ｍＭ）を上記エチ
ル−６−チア−１２−オキサテトラデカノエート（６．
８ｍＭ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中に入れた溶液へ添加
した。７時間撹拌した後、反応混合物を１０％ＨＣｌで
酸性化し（ｐＨ１）、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で
抽出した。有機相を水（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）
で洗浄し、乾燥（Ｎａ 2 ＳＯ4 ）した。粗製生成物をヘ
キサンにより再結晶化し、表題の化合物、６−チア−１
２−オキサテトラデカン酸を与えた；収率８２％；ｂ
ｐ．１４４〜１４６℃／０．０１トール；ＩＲ（正
味）：３０００（広幅）及び１７３０ｃｍ-1；ＮＭＲ：
１．２３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４６（２
Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．５５−１．６９（６
Ｈ、ｍ）、１．７４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、
２．３７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．５１（２
Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．５３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、３．４２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．４
８（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、及び１０．６ｐｐｍ
（１Ｈ、ｂｒ ｓ）；実験値：Ｃ、５８．０７、Ｈ、
９．７８％。Ｃ13Ｈ26ＳＯ2 の計算値：Ｃ、５８．０
３、Ｈ、９．７４％。
【００４７】実施例１０ 上で例示した特定の実施例で調製した化合物を、ホイケ
ロスその他によりＰｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ．ＵＳＡ ８５．８７９５−８７９９（１９８８）
に発表されているような慣用的インビトロ イーストＮ
−ミリストイルトランスフェラーゼ（ＮＭＴ）検定によ
り分析された。この検定では試験化合物を先ずそれらの
各脂肪アシルＣｏＡ誘導体へ転化し、次にイーストＮＭ
Ｔのための基質として試験された。
【００４８】検定条件［タウラー及びグレイザー、Ｐｒ
ｏｃ．Ｍａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８３，
２８１２−２８１６（１９８６）に報告されているもの
と本質的に同じである］は次の通りであった：
【００４９】１．リガーゼ反応：３．３μＭの脂肪酸、
５ｍＭのＡＴＰ及び１ｍＭのＣｏＡに、１０ｍＭのＴＲ
ＩＳ ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１ｍＭのジチオトレイトー
ル、５ｍＭのＭｇＣｌ2 、及び０．１ｍＭのＥＧＴＡか
らなる緩衝液中に１５〜１５０ミリ単位のＣｏＡリガー
ゼ（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ中、１単位／ｍｌ、ｐＨ７．
３）を５０μｌの全量として３０℃で２５分間培養し
た。
【００５０】２．ＮＭＴ検定：ＣｏＡリガーゼ混合物５
０μｌを、１０ｍＭのＴＲＩＳ ＨＣｌ、ｐＨ７．４、
１ｍＭのジチオトレイトール、０．０１ｍＭのＥＧＴＡ
及びアプロチニン（１０μｇ／ｍｌ）からなる緩衝液中
に９０μＭのペプチド（ＧＳＡＡＳＡＲＲ−ＮＨ2 ）を
入れた溶液５０μｌへ添加した。次に０．４単位のイー
ストＮ−ミリストイルトランスフェラーゼを添加し、反
応混合物を３０℃で１０分間培養した。ペプチドを、ア
ラニン中３位置のトリチウムで放射性標識付けを行なっ
た。反応を１２０μｌのＴＣＡ−ＭＥＯＨでクエンチ
（ｑｕｅｎｃｈ）し、７５μｌを反転相Ｃ１８ＨＰＬＣ
カラムに注入し、０〜１００％の直線濃度勾配のアセト
ニトリル（０．１％のトリフルオロ酢酸を含む水とアセ
トニトリルの両方）で１００分間に亙り溶出した。放射
性活性度をクエンチについて補正したオンライン放射能
検出機で検査した。
【００５１】放射性活性度の量を各２ヘテロ原子置換脂
肪アシルペプチド生成物について決定し、次にそれと平
行に行われた検定試験で生じたミリストイルペプチドの
量に対し標準化した。
【００５２】各脂肪酸類似体の活性度を、非置換ミリス
テート（対照）によって示される活性度の％として表
し、次の表１に記載する。
【００５３】
【表１】 表１ 二ヘテロ原子脂肪酸類似体の基質活性度 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 試験化合物 ミリステート類似体 活性度（ミリステートの％） −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− Ａ．実施例２ ６，１２−ジチア ９５％ Ｂ．実施例５ ６，１２−ジオキサ ４％ Ｄ．実施例３ ７，１０−ジオキサ ６％ Ｅ．実施例４ ９，１２−ジオキサ １１％ Ｇ．実施例７ ９−オキサ−１２−チア ３７％ Ｈ．実施例８ ９−チア−１２−オキサ ６１％ Ｉ．実施例６ １０，１３ジオキサ ７％ Ｊ．実施例９ ６−チア−１２−オキサ ３８％ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００５４】本記載を読んだ後、本発明の本質及び範囲
から離れることなく他の種々の例が当業者に明らかにな
るであろう。そのような他の例は全て特許請求の範囲の
中に含まれるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジェフリィ イバン ゴードン アメリカ合衆国ミズリー州オリベッテ，ス テイシィ ドライブ 12 (72)発明者 ジョージ ウイリアム ゴケル アメリカ合衆国フロリダ州マイアミ，サウ スウエスト 15560 ストリート 54

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 通常３〜１３の炭素位置にある二つのメ
    チレン基が酸素及び（又は）硫黄によって置換されてお
    り、前記酸素又は硫黄原子が少なくとも一つのメチレン
    基によって隔てられているＣ13又はＣ14脂肪酸又はその
    アルキルエステルからなる群から選択されたミリストイ
    ル化性酵素のための基質としての活性を有する二ヘテロ
    原子置換脂肪酸類似体化合物。
  2. 【請求項２】 二つのメチレン基が酸素によって置換さ
    れている請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 二つのメチレン基が硫黄によって置換さ
    れている請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 一つのメチレン基が酸素で置換され、別
    のメチレン基が硫黄で置換されている請求項１に記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】 脂肪酸が飽和Ｃ13又はＣ14脂肪酸である
    請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ヘテロ原子が２〜５個のメチレン基によ
    って分離されている請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ６，１２−ジチアテトラデカン酸即ちＣ
    Ｈ3 ＣＨ2 Ｓ（ＣＨ 2 ）5 Ｓ（ＣＨ2 ）4 ＣＯＯＨ。
  8. 【請求項８】 ６，１２−ジオキサテトラデカン酸即ち
    ＣＨ3 ＣＨ2 Ｏ（ＣＨ2 ）5 Ｏ（ＣＨ2 ）4 ＣＯＯＨ。
  9. 【請求項９】 ７，１０−ジオキサテトラデカン酸即ち
    ＣＨ3 （ＣＨ2 ）3Ｏ（ＣＨ2 ）2 Ｏ（ＣＨ2 ）5 ＣＯ
    ＯＨ。
  10. 【請求項１０】 ９，１２−ジオキサテトラデカン酸即
    ちＣＨ3 ＣＨ2 Ｏ（ＣＨ2 ）2 Ｏ（ＣＨ2 ）7 ＣＯＯ
    Ｈ。
  11. 【請求項１１】 ９−オキサ，１２−チアテトラデカン
    酸即ちＣＨ3 ＣＨ2Ｓ（ＣＨ2 ）2 Ｏ（ＣＨ2 ）7 ＣＯ
    ＯＨ。
  12. 【請求項１２】 １２−オキサ，９−チアテトラデカン
    酸即ちＣＨ3 ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2 ）2 Ｓ（ＣＨ2 ）7 ＣＯ
    ＯＨ。
  13. 【請求項１３】 １０，１３−ジオキサテトラデカン酸
    即ちＣＨ3 Ｏ（ＣＨ 2 ）2 Ｏ（ＣＨ2 ）8 ＣＯＯＨ。
  14. 【請求項１４】 １２−オキサ−６−チアテトラデカン
    酸即ちＣＨ3 ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2 ）5 Ｓ（ＣＨ2 ）4 ＣＯ
    ＯＨ。
  15. 【請求項１５】 ペプチド又は蛋白質をアシル化する方
    法において、請求項１に記載の化合物のＣｏＡエステル
    と前記ペプチド又は蛋白質とを、Ｎ−ミリストイル転移
    酵素源の存在下で反応させることからなるアシル化法。
JP3017567A 1990-02-09 1991-02-08 脂肪酸類似体酵素基質 Pending JPH05271181A (ja)

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