JPH05279360A - イミダゾピリジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 アンギオテンシンＩＩに対する拮抗的性質を
有し、高血圧、アルドステロン症、心不全および眼底内
高血圧および中枢神経系の障害の治療に有用なイミダゾ
ピリジン誘導体およびそれらの塩を提供する。 【構成】 一般式Ｉのイミダゾピリジン誘導体およびそ
れらの塩、これらのイミダゾピリジン誘導体およびそれ
らの塩の調製法ならびに当該イミダゾピリジン誘導体お
よび／またはその塩を含有する薬剤調製物。 （式中、Ｒは、 であり、Ｒ²は、Ｈ、ＣＯＯＨ、１Ｈ−テトラゾール−
５−イル等；Ｒ³はＣ_１〜６アルキルカルボニルアルキ
ル等；Ｒ⁴はＨ，Ｈａｌ；Ｘは、存在しないか、−ＣＯ
−ＮＨ−，−Ｏ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、−ＮＨ−ＣＨ
（ＣＯＯＨ）−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＨ）−等；Ｙは
Ｏ，Ｓである）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、有益な性質を有する新
規の化合物、とくに医薬物の調製のために使用できる新
規な化合物であるイミダゾピリジン誘導体およびそれら
の塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】類似の化合物は、欧州特許出願A2-0 400
974から既知である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、有益
な性質を有する新規の化合物、とくに医薬物の調製のた
めに使用できる新規の化合物を見出だすことにあった。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式Ｉの化
合物およびそれらの塩ならびにこれらの化合物およびそ
れらの塩の調製法に関する。即ち、一般式Ｉ、すなわ
ち、

【０００５】

【化８】 （式中、Ｒは、下記一般式、すなわち、

【０００６】

【化９】 であり、Ｒ¹は、それぞれ６個までのＣ原子を有する
Ａ、アルケニルまたはアルキニルであり、Ｒ²は、Ｈ、
ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨＣＯＲ⁵、ＮＨ
ＳＯ₂Ｒ⁵または１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、
Ｒ³は、それぞれ「アルキル」部分に１〜６個のＣ原子
を有するＲ⁵−ＣＯ−アルキル、Ａｒ−ＣＯ−アルキ
ル、Ｈｅｔ−ＣＯ−アルキルまたはＨｅｔ−アルキルで
あり、Ｒ⁴は、ＨまたはＨａｌであり、Ｒ⁵は、一つまた
はそれ以上のＨ原子をＦで置換することもできる、１〜
６個のＣ原子を有するアルキルであり、Ｘは、存在しな
いか、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−，−Ｏ−ＣＨ
（ＣＯＯＨ）−、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、−ＮＡ
−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＨ）−、−
ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）−または−ＣＨ＝Ｃ（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−であり、Ｙは、ＯまたはＳであり、
Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、Ａｒ
は、置換されないフェニル基、またはＲ⁵、ＯＲ⁵、ＣＯ
ＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＣＯＲ⁵、
ＮＨＳＯ₂Ｒ⁵または１Ｈ−テトラゾール−５−イルで一
基置換されたフェニル基であり、Ｈｅｔは、ベンゼン環
またはピリジン環と融合することもできる、１〜３個の
Ｎ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、５または６員芳
香族複素環であり、そしてＨａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒま
たはＩである）の新規のイミダゾピリジン誘導体および
それらの塩である。また、調製法は次のように特徴づけ
られる。すなわち、（ａ）一般式ＩＩ、すなわち

【０００７】

【化１０】 （式中、Ｅは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、遊離のＯＨ基または反
応性を獲得するように機能的に修飾されたＯＨ基、そし
てＲ²およびＸは、一般式Ｉで定義された通りである）
の化合物を一般式ＩＩＩ、すなわち Ｈ−Ｒ ＩＩＩ （式中、Ｒは、一般式Ｉで定義の通りである）と反応さ
せる、または（ｂ）一般式ＩＶ、すなわち

【０００８】

【化１１】 （式中、Ｒ⁶は、Ｒ¹−ＣＯまたはＨであり、Ｒ⁷は、Ｈ
（Ｒ⁶がＲ¹−ＣＯの場合）またはＲ¹−ＣＯ（Ｒ⁶がＨの
場合）、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ＸおよびＹは、一
般式Ｉで定義の通りである）の化合物を環化剤で処理す
る、（ｃ）Ｘが−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＨ−で
ある一般式Ｉの化合物を調製するために、一般式Ｖ、す
なわち

【０００９】

【化１２】 （式中、Ｘ¹は、ＮＨ₂またはＣＯＯＨ、そしてＲは、一
般式Ｉで定義の通りである）の化合物またはこの化合物
の反応性誘導体を、一般式ＶＩ、すなわち

【００１０】

【化１３】 （式中、Ｘ²は、ＣＯＯＨ（Ｘ¹がＮＨ₂の場合）または
ＮＨ₂（Ｘ¹がＣＯＯＨの場合）、そしてＲ²は、請求項
１に定義の通りである）の化合物またはこの化合物の反
応性誘導体と反応させる、または、（ｄ）一般式ＶＩ
Ｉ、すなわち

【００１１】

【化１４】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、ＸおよびＹは一般式Ｉで定義
の通りである）の化合物と一般式ＶＩＩＩ、すなわち Ｅ−Ｒ³ ＶＩＩＩ （式中、Ｒ³およびＥは、一般式Ｉまたは一般式ＩＩで
定義の通りである）の化合物とを反応させる、または一
般式Ｉの化合物をその機能性誘導体の一つから加溶媒分
解剤または水素添加分解剤による処理によって遊離させ
る、および／または、一般式Ｉの化合物中の一つまたは
それ以上のＲおよび／またはＲ²基を一つまたはそれ以
上の他のＲおよび／またはＲ²基に変換する、および／
または一般式Ｉの塩基または酸をその塩の一つに変換す
る。

【００１２】上記および下記において、とくに記載がな
い限り、基またはパラメターＲ、Ｒ ¹〜Ｒ⁷、Ｘ、Ｙ、
Ａ、Ｈａｌ、Ｅ、Ｘ１およびＸ２は一般式Ｉ〜ＶＩに定
義された通りである、一般式Ｉの化合物およびそれらの
塩は、良好な耐性とともにきわめて有益な薬理学的性質
を有することが見出だされた。とくに、それらはアンギ
オテンシンＩＩに対して拮抗的性質を有し、したがっ
て、アンギオテンシンＩＩ依存性高血圧症、アルドステ
ロン症および心不全、眼底内高血圧さらに中枢神経系障
害の治療に用い得る。

【００１３】これらの効果は、ＵＳ特許4 880 804、Ｕ
Ｓ特許5 036 048および国際特許出願91/14367に記載の
方法およびA. T. Chiu ら（J. Pharmacol. Exp. Thera
p. 250、867-874、 1989）およびP.C. Wongら（同上、25
2、 719-725、 1990、ラットを用いたインビボ実験）によ
って記載されている従来のインビトロまたはインビボ法
で決定することができる。

【００１４】一般式Ｉの化合物は、人間医学および獣医
学において、とくに心臓、循環および血管系疾患、とく
に緊張亢進、心不全およびアルドステロン過剰症、さら
には血管および心臓の肥大および肥厚、狭心症、心不
全、出血性発作、血管形成術またはバイパス手術後の再
狭窄、アテローム性動脈硬化症、眼底高血圧、緑内障、
筋萎縮、高尿酸血症、腎不全などの腎機能障害、糖尿病
性ネプロパシーまたは糖尿病性網膜症などの糖尿病併発
症、乾癬、女性性器におけるアンギオテンシンＩＩ誘発
性障害、痴呆、健忘症、記憶機能障害などの認知障害、
恐怖感、鬱および／または癲癇の予防および／または治
療のための薬剤活性成分として用いることができる。

【００１５】上記の一般式において、Ａは１〜６、好ま
しくは１、２、３または４個のＣ原子を有する。Ａは、
好ましくは、メチル、あるいはエチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはter
t−ブチル、あるいはペンチル、１−、２−または３−
メチルブチル、１、１−、１、２−または２、２−ジメ
チルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、
２−、３−または４−メチルペンチル、１、１−、１、
２−、１、３−、２、２−、２、３−または３、３−ジ
メチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチ
ル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロ
ピルまたは１、１、２−または１、２、２−トリメチル
プロピルである。アルケニルは、好ましくはビニル、プ
ロポ−１−エニル、プロポ−２−エニルまたはブト−１
−エニル、あるいはペント−１−エニルまたはヘキソ−
１−エニルである。アルキニルは、好ましくはエチニ
ル、プロポ−１−イニルまたはプロポ−２−イニル、あ
るいはブト−１−イニル、ペント−１−イニルまたはヘ
キソ−１−イニルである。

【００１６】Ｈａｌは好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢ
ｒ、あるいはＩである。

【００１７】Ｒは、３Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリ
ジン（「３Ｈ−ＩＰ」）、またはより詳細には、２−Ｒ
¹−４−（チ）オキソ−５−Ｒ³−６−Ｒ⁴−４、５−ジ
ヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−３−
イルに由来する基である。

【００１８】Ａｒは、好ましくはフェニル、ｏ−、ｍ−
またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニ
ル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチルフェニ
ル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ
−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−
ジフルオロメトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ト
リフルオロメトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カ
ルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカル
ボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボ
ニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、
ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−また
はｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトア
ミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロアセ
トアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルホ
ンアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロ
メチルスルホンアミドフェニルまたはｏ−、ｍ−または
ｐ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルであ
る。

【００１９】Ｈｅｔは、好ましくは、フラン−２−また
は−３イル、チエン−２−または−３−イル、ピロール
−１−、−２−または−３−イル、イミダゾール−１
−、−２−、−４−または−５−イル、ピラゾール−１
−、−３−、−４−または−５−イル、オキサゾール−
２−、−４−または−５−イル、イソキサゾール−３
−、−４−または−５−イル、チアゾール−２−、−４
−または−５−イル、イソチアゾール−３−、−４−ま
たは−５−イル、ピリジン−２−、−３−または−４−
イルまたはピリミジン−２−、−４−、−５−または−
６−イル、あるいは好ましくは１、２、３−トリアゾー
ル−１−、−４−または−５−イル、１、２−４−トリ
アゾール−１−、−３−または−５−イル、１、２、３
−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１、２、
４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１、
３、４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１、
２、４−チアジアゾール−３−または−５−イル、２、
１、５−チアジアゾール−３−または−４−イル、ピリ
ダジン−３−または−４−イル、ピラジニル、ベンゾフ
ラン−２−、−３−、−４−、−５−、−６−または−
７−イル、ベンゾチエン−２−、−３−、−４−、−５
−、−６−または−７−イル、インドール−１−、−２
−、−３−、−４−、−５−、−６−または−７−イ
ル、イソインドール−１−、−２−、−３−、−４−、
−５−、−６−または−７−イル、ベンズイミダゾール
−１−、−２−、−４−または−５−イル、ベンゾピラ
ゾール−１−、−３−、−４−、−５−、−６−または
−７−イル、ベンゾオキサゾール−２−、−４−、−５
−、−６−または−７−イル、ベンズイソキサゾール−
３−、−４−、−５−、−６−または−７−イル、ベン
ズチアゾール−２−、−４−、−５−、−６−または−
７−イル、ベンズイソチアゾール−２−、−４−、−５
−、−６−または−７−イル、ベンズ−２、１、３−オ
キサジアゾール−４−、−５−、−６−または−７−イ
ル、キノール−２−、−３−、−４−、−５−、−６
−、−７−または−８−イル、イソキノール−１−、−
３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イ
ル、シノリン−３−、−４−、−５−、−６−、−７−
または−８−イル、キナゾール−２−、−４−、−５
−、−６−、−７−または−８−イル、１Ｈ−イミダゾ
［４、５−ｂ］ピリジン−１−、−２−、−５−、−６
−または−７−イル、３Ｈ−イミダゾ［４、５−ｂ］ピ
リジン−２−、−３−、−５−、−６−または−７−イ
ル、１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−１−、−
２−、−４−、−５−、−６−または−７−イルまたは
３Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−２−、−３
−、−４−、−６−または−７−イルである。

【００２０】用語［Ｈｅｔ」はまた、複素芳香環が一つ
またはそれ以上の、好ましくは１または２基のＡ、好ま
しくはメチルおよび／またはエチル基、例えば３−、４
−または５−メチルフラン−２−イル、２−、４−また
は５−メチルフラン−３−イル、２、４−ジメチルフラ
ン−３−イル、３−、４−または５−メチルチエン−２
−イル、３−メチル−５−tert−ブチルチエン−２−イ
ル、２−、４−または５−メチルチエン−３−イル、２
−または３−メチルピロール−１−イル、１−、３−、
４−または５−メチルピロール−２−イル、３、５−ジ
メチル−４−エチルピロール−２−イル、２−、４−ま
たは５−メチルイミダゾール−１−イル、４−メチルピ
ラゾール−５−イル、４−または５−メチルイソキサゾ
ール−３−イル、３−または５−メチルイソキサゾール
−４−イル、３−または４−メチルイソキサゾール−５
−イル、３、４−ジメチルイソキサゾール−５−イル、
４−または５−メチルチアゾール−２−イル、４−また
は５−エチルチアゾール−２−イル、２−または５−メ
チルチアゾール−４−イル、２−または４−メチルチア
ゾール−５−イル、２、４−ジメチルチアゾール−５−
イル、３−、４−、５−または６−メチルピリジン−２
−イル、２−、４−、５−または６−メチルピリジン−
３−イル、２−または３−メチルピリジン−４−イル、
４−メチルピリミジン−２−イル、４、６−ジメチルピ
リミジン−２−イル、２−、５−または６−メチルピリ
ミジン−４イル、２、６−ジメチルピリミジン−４−イ
ル、３−、−４−、−５−、−６−または−７−メチル
ベンゾフラン−２−イル、２−エチルベンゾフラン−３
−イル、３−、−４−、−５−、−６−または−７−メ
チルベンゾチエン−２−イル、３−エチルベンゾチエン
−２−イル、１−、−２−、−４−、−５−、−６−ま
たは−７−メチルインドール−３−イル、１−メチルベ
ンズイミダゾール−５−または−６−イルまたは１−エ
チルベンズイミダゾール−５−または−６−イルによっ
て置換された同族の基を含む。

【００２１】好ましくは、Ｒ¹基は直鎖状であり、それ
ぞれ３〜６個のＣ原子を有するＡまたはアルケニル、と
くにブチル、あるいはプロピル、ペンチル、ヘキシル、
アリルまたはプロポ−１−エニル、あるいはブト−１−
エニル、ペント−１−エニル、ヘキソ−１−エニル、プ
ロポ−１−イニル、ブト−１−イニル、ペント−１−イ
ニルまたはヘキソ−１−イニルである。

【００２２】Ｒ²基は、好ましくは１Ｈ−テトラゾール
−５−イル、あるいは好ましくは、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣ
Ｈ₃、ＣＯＯＣ₂Ｈ₅、ＣＮまたはＮＨＳＯ₂ＣＦ₃であ
る。

【００２３】Ｒ³基中の「アルキル」部分は好ましくは
−ＣＨ₂−である。

【００２４】したがって、Ｒ³基は、好ましくはＲ⁵−Ｃ
Ｏ−ＣＨ₂−、Ａｒ−ＣＯ−ＣＨ₂−、Ｈｅｔ−ＣＯ−Ｃ
Ｈ₂−またはＨｅｔ−ＣＨ₂−である。

【００２５】好ましいＲ³基は、例えば、２−オキソプ
ロピル、２−オキソブチル、３−メチル−２−オキソブ
チル、３、３−ジメチル−２−オキソブチル、３、３、
３−トリフルオロ−２−オキソプロピル、３、３、４、
４、４−ペンタフルオロ−２−オキソブチル、フェナシ
ル（＝２−オキソ−２−フェニルエチル）、ｏ−、ｍ−
またはｐ−メチルフェナシル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エ
チルフェナシル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメ
チルフェナシル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェナ
シル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェナシル、ｏ
−、ｍ−またはｐ−ジフルオロメトキシフェナシル、ｏ
−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメトキシフェナシル、
ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェナシル、ｏ−、ｍ
−またはｐ−メトキシカルボニルフェナシル、ｏ−、ｍ
−またはｐ−エトキシカルボニルフェナシル、ｏ−、ｍ
−またはｐ−シアノフェナシル、ｏ−、ｍ−またはｐ−
ニトロフェナシル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェナ
シル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェナシル、
ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロアセトアミドフェナ
シル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルホンアミドフェ
ナシル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチルスル
ホンアミドフェナシル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフル
オロメチルスルホンアミドフェナシル、ｏ−、ｍ−また
はｐ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェナシル、
フラン−２−オイルメチル、テン−２−オイルメチル、
ピコリノイルメチル、ニコチノイルメチル、イソニコチ
ノイルメチル、ピラジンカルボニルメチル、ピリミジン
−２−、−４−、−５−または−６−カルボニルメチ
ル、ピリダジン−３−または−４−カルボニルメチル、
ベンゾフラン−２−、−３−、−４−、−５−、−６−
または−７−カルボニルメチル、ベンゾチオフェン−２
−、−３−、−４−、−５−、−６−または−７−カル
ボニルメチル、インドール−２−、−３−、−４−、−
５−、−６−または−７−カルボニルメチル、フラン−
２−または−３−イルメチル、チエン−２−または−３
−イルメチル、イソキサゾール−５−イルメチル、５−
メチルイソキサゾール−３−イルメチル、ピリジン−２
−、−３−または−４−イルメチル、ピラジニルメチ
ル、ピリミジン−２−、−４−、−５−または−６−イ
ルメチル、ピリダジン−３−または−４−イルメチル、
ベンゾフラン−２−、−３−、−４−、−５−、−６−
または−７−イルメチル、ベンゾチエン−２−、−３
−、−４−、−５−、−６−または−７−イルメチルま
たはインドール−２−、−３−、−４−、−５−、−６
−または−７−イルメチルである。置換されるフェナシ
ル基のうち、ｐ−位置で置換されるものが好ましい。

【００２６】Ｒ⁴基は、好ましくはＨ、あるいはＦ、Ｃ
ｌ、ＢｒまたはＩである。

【００２７】好ましくは、Ｒ⁵基は、１、２または３個
のＣ原子を含み、メチル、エチル、トリフルオロメチ
ル、ペンタフルオロエチル、２、２、２−トリフルオロ
エチルまたは３、３、３−トリフルオロプロピルであ
る。一般式Ｉの化合物が二つのＲ ⁵基を含む場合は、そ
れらは同一であるか互いに異なっている。

【００２８】Ｙ基は、好ましくはＯ、あるいはＳであ
る。

【００２９】一般式Ｉの化合物は、一つまたはそれ以上
の対掌性中心を有することができ、したがって、異なる
型で存在することができる（光学活性または光学不活
性）。一般式Ｉはこれらの型すべてを含む。

【００３０】したがって、本発明はとくに、該基の少な
くとも一つが上記された好ましい意味の一つを有する一
般式Ｉの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい
群を次の部分一般式Ｉａ〜Ｉｉで表すことができるが、
これらは一般式Ｉに対応し、より詳細に記述されていな
い基は以下を除いては一般式Ｉに定義された通りであ
る。

【００３１】Ｉａにおいて、Ｘは存在しない。

【００３２】Ｉｂにおいて、Ｘは−ＮＨ−ＣＯ− Ｉｃにおいて、Ｘは−ＣＯ−ＮＨ− Ｉｄにおいて、Ｘは−Ｏ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）− Ｉｅにおいて、Ｘは−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）− Ｉｆにおいて、Ｘは−ＮＡ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）− Ｉｇにおいて、Ｘは−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＨ）− Ｉｈにおいて、Ｘは−ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）− Ｉｉにおいて、Ｘは−ＣＨ＝Ｃ（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−である。一般式Ｉａの化合物がとくに好ま
しい。

【００３３】次の化合物もまた、好ましい。すなわち、
加えてＹがＯ原子であることを除いては一般式Ｉおよび
Ｉｉの化合物に対応する、一般式ＩｋおよびＩａｋ〜Ｉ
ｉｋの化合物、加えてＲ⁴がＨであることを除いては一
般式Ｉ、Ｉａ〜ＩｋおよびＩａｋ〜Ｉｉｋに対応する、
一般式Ｉｌ、Ｉａｌ〜ＩｋｌおよびＩａｋｌ〜Ｉｉｋｌ
の化合物、加えてＲ²がＣＮまたは１Ｈ−テトラゾール
−５−イルであることを除いては一般式Ｉ、Ｉａ〜Ｉ
ｌ、Ｉａｌ〜ＩｋｌおよびＩａｋｌ〜Ｉｉｋｌに対応す
る、一般式Ｉｍ、Ｉａｍ〜Ｉｌｍ、Ｉａｌｍ〜Ｉｋｌｍ
およびＩａｋｌｍ〜Ｉｉｋｌｍの化合物。

【００３４】これらのうち、好ましい化合物は、Ｒ¹が
それぞれ３〜６個のＣ原子を有するＡまたはアルケニル
である化合物である。

【００３５】他の好ましい化合物の群は、Ｒ³基が次の
ような基、すなわち （ａ）Ｒ⁵：ＣＯ−ＣＨ₂− （ｂ）Ａｒ−ＣＯ−ＣＨ₂− （ｃ）Ｈｅｔ−ＣＯ−ＣＨ₂− （ｄ）Ｈｅｔ−ＣＨ₂、または （ｅ）ｐ−アミノフェナシル であることを除いては、一般式Ｉおよび上記の他の一般
式を有する化合物である。

【００３６】好ましい化合物の小選択群は、Ｒが、２−
ブチル−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−５−Ｒ³−３
Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン−３−イル基であ
り、Ｒ²が、テトラゾール−５−イルであり、Ｒ³が、
３、３−ジメチル−２−オキソブチル、フェナシル、２
−（ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソエチルまた
はチエン−２−イルメチルであり、そしてＸが存在しな
い、一般式Ｉを有する。

【００３７】一般式Ｉの化合物およびそれらの調製のた
めの出発材料もまた、さらに、文献に記載の既知の方法
（例えば、Houben-Weyl、 Methoden der Organischen Ch
emie(Methods of Organic Chemistry)、 Georg-Thieme-V
erlag、 Stuttgart、とくに欧州特許出願A2-0 430 709お
よび米国特許4 880 804に見られる標準法）によって既
知であって該反応に適しているような反応条件下で調製
されるが、ここでは詳述されていない既知の変法を利用
することもまた可能である。

【００３８】必要であれば、出発材料をまた、反応混合
物から分離することなく直ちにさらに反応させて一般式
Ｉの化合物を得るようにその場で形成させることもでき
る。一般式Ｉの化合物は、好ましくは一般式ＩＩの化合
物を一般式ＩＩＩの化合物と反応させることによって得
ることができる。とくに、一般式Ｉのビフェニル誘導体
（式中、Ｘが存在しない）はこのようにして容易に得る
ことができる。

【００３９】一般式ＩＩの化合物において、Ｅは好まし
くはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは反応性を獲得するように機能
的に修飾されているＯＨ基、例えば、１〜６個のＣ原子
を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチル
スルホニルオキシ）または６〜１０個のＣ原子を有する
アリルスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−または
ｐ−トリル−スルホニルオキシ）である。

【００４０】ＩＩのＩＩＩとの反応は、ＣＨ₃ＯＮａま
たはＣＨ₃ＯＨなどのアルコール中のtert−ブチルカリ
ウムなどのアルカリ金属アルコラート、またはＮａＨな
どのアルカリ金属水素化物、またはジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）中のアルカリ金属アルコラートによる、塩
基との処理によって最初にＩＩＩを塩に変換し、次いで
該塩をＤＭＦまたはジメチルアセトアミドなどのアミ
ド、またはジメチルスホキシド（ＤＭＳＯ）などのスル
ホキシドなどの不活性溶媒中で適宜に−２０〜１００
℃、好ましくは１０〜３０℃の温度でＩＩと反応させる
ことによって適宜に行われる。他の適当な塩基は、Ｎａ
₂ＣＯ₃またはＫ₂ＣＯ₃などのアルカリ金属炭酸塩、また
はＮａＨＣＯ₃またはＫＨＣＯ₃などのアルカリ金属炭化
水素などがある。 一般式Ｉの化合物はまた、一般式Ｉ
Ｖの化合物の環化によって得ることができる。この環化
はポリ燐酸、酢酸またはジグリムを約８０〜１８０℃、
好ましくは１２０〜１６０℃の温度にまで加熱すること
によって適宜に行う。

【００４１】一般式Ｉの酸アミド（Ｘ＝−ＮＨ−ＣＯ−
または−ＣＯ−ＮＨ−）はまた、一般式Ｖの化合物（ま
たはその反応性誘導体）と反応させることによって得ら
れる。

【００４２】一般式ＶおよびＶＩのカルボン酸（Ｘ¹ま
たはＸ²＝ＣＯＯＨ）の適当な反応性誘導体は、対応す
る塩化物、臭化物または無水物であることが有利であ
る。反応は、塩化メチレン、クロロホルム、トリクロロ
エタンまたは１、２−ジクロロエタンなどのハロゲン化
炭化水素、またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または
ジオキサンのようなエーテルなどの不活性溶媒の存在下
で０〜１５０℃、好ましくは２０〜８０℃の温度で適宜
に行う。酸ハロゲン化物を反応させる場合は、例えばト
リエチルアミン、ピリジンまたは４ージメチルアミノピ
リジンなどの三級アミンのような塩基を加えることが推
奨される。

【００４３】一般式Ｉの化合物はまた、一般式ＶＩＩの
化合物（一般式Ｉに対応するが、Ｒ ³の代わりにＨを有
する）を一般式ＶＩＩＩの化合物と反応させることによ
って得ることができる。この反応は、好ましくは、溶媒
として、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、１、３−ジメ
チル−２−オキソヘキサヒドロピリミジンまたはヘキサ
メチルホスホロトリアミドなどの酸アミド、メタノール
またはtert−ブタノールなどのアルコール、ＴＨＦなど
のエーテル、または塩化メチレンなどのハロゲン化炭化
水素、またはこれらの混合物中で、および／またはナト
リウムメチラートまたはカリウムtert−ブチラートなど
のアルカリ金属アルコラート、水素化ナトリウムまたは
水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、炭酸ナト
リウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、
重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムなどの重炭酸
塩、またはトリエチルアミンまたはエチルジイソプロピ
ルアミンなどの三級アミンの存在下で、約−３０〜＋２
００℃、好ましくは２０〜６０℃で行われる。

【００４４】一般式Ｉの化合物はまた、加溶媒分解（例
えば加水分解）または水素添加分解によってその機能性
誘導体の一つから遊離することができる。

【００４５】すなわち、Ｘが−Ｏ−ＣＨ（ＣＯＯＨ），
−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）、−ＮＡ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）
または−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＨ）である一般式Ｉのカルボ
ン酸は、ＮａＯＨまたはＫＯＨなどとの水溶液の対応す
るアルキルエステルを、メタノール、エタノール、ＴＨ
Ｆまたはジオキサンなどの不活性有機溶媒の添加または
無添加の条件で、０〜１００℃の温度での鹸化すること
によって、または、対応するベンジルエステルを、例え
ば木炭上Ｐｄで１〜２００バールの圧力下で０〜１００
℃の温度で、上記の不活性溶媒の一つの中で水素添加分
解することによって、得ることができる。

【００４６】また、既述した方法の一つを用いて、一般
式Ｉを有するがテトラゾール−５−イル基が１−位置
（または２−位置）で機能的に修飾された１Ｈ（または
２Ｈ）−テトラゾール−５−イル基で置換されている化
合物を調製することが可能である（保護基によって保護
されている）。適当な保護基の例としては、不活性溶媒
またはエーテル／塩化メチレン／メタノールなどの溶媒
混合物中でＨＣｌまたは蟻酸を用いて切断され得るトリ
フェニルメチル、水／ＴＨＦ中でＮａＯＨを用いて切断
され得る２−シアノエチル、およびエタノール中でＨ₂
／ラネーニッケルを用いて切断され得るｐ−ニトロベン
ジルがあげられる（欧州特許出願A2 0 291969を対照さ
れたい）。

【００４７】出発材料のいくつか、とくに一般式ＩＩ、
ＶＩおよびＶＩＩＩの化合物は既知である。既知でない
場合は、それらは既知の物質と同様に既知の方法で調製
することができる。一般式ＩＩＩ（Ｙ＝Ｏ）の化合物
は、例えば一般式Ｒ¹−ＣＯＯＨのカルボン酸を一般式
ＩＸ、すなわち

【００４８】

【化１５】 の化合物と、ポリ燐酸の存在下で反応させて得ることが
できる。、Ｅ基（好ましくはＣｌ）は、反応中に加水分
解されて、Ｒ³＝Ｈである一般式ＩＩＩの化合物が最初
に形成される。次いでこれらは一般式ＶＩＩＩと反応す
る。

【００４９】一般式ＩＶの化合物は、例えば一般式Ｘ、
すなわち

【００５０】

【化１６】 の化合物（ただし、アミノ基の一つがアミノ保護基（例
えばベンジル、Ａ−Ｏ−ＣＯ−またはベンジルオキシカ
ルボニル）によって保護されている）を一般式ＩＩの化
合物と反応させて、次いで保護基を切断して、生産物を
一般式Ｒ¹−ＣＯＯＨの酸またはそれらの機能的誘導体
と反応させて得ることができる。これらは通常は分離さ
れないが、その場で先に述べた反応において形成され
る。

【００５１】一般式Ｖの化合物は、ＩＩＩを一般式Ｃｌ
−ＣＨ₂−ｐ−Ｃ₆Ｈ₄−Ｘ³（式中、Ｘ³は保護されたＮ
Ｈ₂またはＣＯＯＨ基）と反応させて、次いで保護基を
切断することによって得られる。

【００５２】一般式ＶＩＩの化合物は、例えば、一般式
ＩＩＩの化合物と一般式ＩＩの化合物とを、Ｒ³の代わ
りに水素原子をもってきて反応させることにより得られ
る。

【００５３】また、Ｒおよび／またはＲ²基の一つまた
はそれ以上を他のＲおよび／またはＲ²基に変換するこ
とによって一般式Ｉの一つの化合物を一般式Ｉの他の化
合物に変換することも可能であり、この変換は例えば、
ニトロ基をアミノ基に還元することによって（例えば、
メタノールまたはエタノールなどの不活性溶媒中でラネ
ーニッケルまたは木炭上Ｐｄ上で水素添加を行う）、お
よび／または遊離のアミノ基および／または水酸基を機
能的に修飾する、および／または機能的に修飾したアミ
ノ基および／または水酸基を加溶媒分解または水素添加
分解によって遊離させる、および／またはハロゲン原子
をＣＮ基で置換する、および／またはニトリル基をＣＯ
ＯＨ基に加水分解するか、ニトリル基を、例えばＮ−メ
チルピロリドン中のアジ化ナトリウムまたはトルエン中
のトリメチルチンなど、アジ化水素酸誘導体を用いてテ
トラゾリル基に変換することによって行われる。

【００５４】このように、例えば、塩化メチレンまたは
ＴＨＦなどの不活性溶媒中で、および／またはトリエチ
ルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下で−６０〜
＋３０℃の温度で、遊離のアミノ基は従来の方法で酸塩
化物または無水物を用いてアシル化を、また、置換され
ないあるいは置換されたハロゲン化アルキルを用いてア
ルキル化を、それぞれ行うことができる。

【００５５】必要であれば、一般式Ｉの化合物における
機能的に修飾されたアミノおよび／または水酸基を、従
来の方法を用いて加溶媒分解または水素添加分解するこ
とによって遊離することができる。このように、例え
ば、ＮＨＣＯＲ⁵またはＣＯＯＡ基を含む一般式Ｉの化
合物を、代わりにＮＨ₂またはＨＯＯＣ基を含む一般式
Ｉの対応する化合物に変換することができる。ＣＯＯＡ
基は、例えばＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて水、水／Ｔ
ＨＦまたは水／ジオキサン中で０〜１００℃の温度で鹸
化することができる。

【００５６】一般式Ｉ（例えばＲ²＝ＣＮであるもの）
のニトリルをアジ化水素酸誘導体と反応させて、一般式
Ｉ（例えばＲ²＝１Ｈ−テトラゾール−５−イル）のテ
トラゾールが得られる。例えば、アジ化トリメチルチン
などのアジ化トリアルキルチンをトルエンのような芳香
族炭化水素などの不活性溶媒中で２０〜１５０℃、好ま
しくは８０〜１４０℃の温度で、またはアジ化ナトリウ
ムをＮ−メチルピロリドン中で約１００〜２００℃の温
度で、用いることが好ましい、一般式Ｉの塩基は、酸を
用いて、対応する酸付加塩に変換することができる。こ
の反応に用い得る酸は、とくに生理学的に容認できる塩
を生ずるものである。すなわち、硫酸、硝酸、塩酸また
は臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルト燐酸など
の燐酸、およびスルファミン酸などの無機酸、ならびに
有機酸、とくに、脂肪族、脂環式、アル脂肪族、芳香族
または複素環式一塩基または多塩基カルボキシル、スル
ホンまたは硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、
ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリ
ン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ
酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン
酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、
エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナ
フタレンモノスルホンおよびジスルホン酸およびラウリ
ル硫酸などを用いることが可能である。例えばピクラー
トなどの生理学的に容認できない塩を、一般式Ｉの化合
物の分離および／または精製に用いることができる。

【００５７】一方、ＣＯＯＨまたはテトラゾリル基を含
む一般式Ｉの化合物を、塩基（例えば水酸化ナトリウム
もしくはカリウムまたは炭酸ナトリウムもしくはカリウ
ムなど）を用いて対応する金属塩、とくにアルカリ金属
もしくはアルカリ土類金属塩に、または対応するアンモ
ニウム塩に変換することができる。テトラゾリル誘導体
のカリウム塩がとくに好ましい。

【００５８】一般式Ｉの新規の化合物およびそれらの生
理学的に容認できる塩は、少なくとも一つの賦形剤また
は補助剤とともに、必要であれば、一つまたはそれ以上
の他の活性成分とともに、適切な投薬成形物に組み入れ
ることによって、薬剤調製物の製造に用いることができ
る。得られる調製物は、ヒト用または動物用医薬物とし
て用いることができる。用い得る賦形剤は、経腸的（例
えば経口や経直腸）もしくは非経腸的投与または吸入ス
プレーのかたちによる投与に適しており、かつ新規の化
合物と反応しない、有機または無機物質であって、例え
ば、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレング
リコール、三酢酸グリセリンおよび他の脂肪酸グリセリ
ド、ゼラチン、大豆レシチン、乳糖またはデンプンなど
の炭化水素、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび
セルロースなどがあげられる。錠剤、被覆錠剤、カプセ
ル、シロップ、ジュースまたはドロップなどが、とくに
経口的投与に用いられ、胃液に対して抵抗性の被覆剤ま
たは外皮剤を用いる薄膜被覆錠剤およびカプセルがとく
に有用である。座剤が経直腸投与に、溶液、好ましくは
油性または水性溶液、および懸濁液、乳濁液またはイン
プラントが非経腸的投与に用いられる。吸入スプレーと
しての投与には、プロペラント混合物（例えばフッ化塩
化炭化水素）中に溶解または懸濁させた活性成分を含む
スプレーを用いることができる。ここで活性成分をミク
ロ化したかたちで用いることは都合がよく、一つまたは
それ以上のエタノールなどの生理学的適合性溶媒を追加
して存在させることが可能である。吸入溶液は、従来の
吸入器を用いて投与を行うことができる。新規の化合物
はまた、凍結乾燥することができ、得られる凍結乾燥物
は、例えば注射用調製物の製造に用いられる。既述の調
製物は、滅菌ができ、および／または、保存料、安定剤
および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、
緩衝性物質および着色剤および／または風味剤などの補
助剤を含むことができる。必要であれば、これらは、例
えば一つまたはそれ以上のビタミン、利尿剤または消炎
剤などの、一つまたはそれ以上の活性成分を含むことも
また可能である。

【００５９】本発明の物質は、通常、既知の市販の他の
調製物と同様にして、ただし、とくに米国特許4 880 80
4に記載の化合物と同様にして、好ましくは用量単位当
り約１ｍｇ〜１ｇ、とくに５０〜５００ｍｇ、が投与さ
れる。日用量は、好ましくは約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ
体重、とくに１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。しか
し、それぞれの個々の患者の特定の用量は、きわめて広
範囲の種々の要因、例えば、使用される特定の化合物の
効能、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食餌、投
与時間および方法、排泄回数、併用薬剤および治療対象
の特定疾患の軽重などによって異なる。経口投与が好ま
しい。

【００６０】上記および下記において全ての温度は摂氏
で示される。以下の実施例において、「従来法による精
製」とは、必要であれば水を加え、最終製品の構成によ
って必要であればｐＨを２〜１０に調製して、抽出を酢
酸エチルまたは塩化メチレンを用いて行い、有機相を分
離して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させてか
らシリカゲル上でのクロマトグラフィーおよび／または
結晶化によって精製することを意味する。

【００６１】ＩＰ＝イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン

【００６２】

【実施例】

［実施例１］ （ａ） ０．２３ｇのＮａの２０ｍｌのメタノール溶液
を、２．７１ｇの２−ブチル−５−（フラン−２−イル
メチル）−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−３Ｈ−ＩＰ
［ポリ燐酸の存在下での吉草酸の３、４−ジアミノ−２
−クロロピリジンとの縮合によって２−ブチル−４、５
−ジヒドロ−４−オキソ−１（または３）Ｈ−ＩＰが得
られ、ＣＨ₃ＯＮａの存在下でのメタノール中での臭化
ベンジルとの反応によって３−ベンジル−２−ブチル−
４、５−ジヒドロ−４−オキソ−３Ｈ−ＩＰが得られ、
カリウムtert−ブチラートの存在下でのＤＭＦ中での塩
化フラン−２−イルメチルとの反応によって３−ベンジ
ル−２−ブチル−５−（フラン−２−イルメチル）−
４、５−ジヒドロ−４−オキソ−３Ｈ−ＩＰが得られ、
そのベンジル基の水素添加分解切断によって得られる］
の７５ｍｌのメタノール溶液に１５分間かけて滴下して
加える。混合物を２０℃でさらに３０分間攪拌して、蒸
発させて、残滓を２０ｍｌのＤＭＦに溶解して、３．０
５ｇの４′−ブロモメチルビフェニル−２−カルボキシ
ラートメチル（ＩＩａ）の１０ｍｌのＤＭＦ溶液に０℃
で攪拌しながら滴下して加える。混合物を２０℃で１６
時間攪拌して、蒸発させて、従来の方法で精製して、シ
リカゲル上でクロマトグラフして、２−ブチル−５−
（フラン−２−イルメチル）−４、５−ジヒドロ−３−
（２′−メトキシカルボニルビフェニル−４−イルメチ
ル）−４−オキソ−３Ｈ−ＩＰを得る。

【００６３】（ｂ） （ａ）によって得られる１ｇのメ
チルエステル、１２ｍｌの２ＮのＮａＯＨ水溶液および
４８ｍｌのメタノールの混合物を２時間煮沸して、次い
で蒸発させる。残滓を従来の方法で精製して（塩酸水溶
液でｐＨ３に／塩化メチレン）、２−ブチル−５−（フ
ラン−２−イルメチル）−４、５−ジヒドロ−３−
（２′−カルボキルビフェニル−４−イルメチル）−４
−オキソ−３Ｈ−ＩＰを得る。 ［実施例２］実施例１と同様にして、２−ブチル−３−
［ｐ−（１−シアノ−２−フェニルビニル）ベンジル］
−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−５−（チエン−２−
イルメチル）−３Ｈ−ＩＰを、２．８７ｇの２−ブチル
−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−５−（チエン−２−
イルメチル）−３Ｈ−ＩＰおよび２．９８ｇの３−ｐ−
ブロモメチルフェニル−２−フェニルアクリロニトリル
［融点１７８℃：ｐ−トリルアルデヒドのＣ₂Ｈ₅ＯＮａ
の存在下でのエタノール中でのフェニルアセトニトリル
との縮合によって２−フェニル−３−ｐ−トリルアクリ
ロ二トリル（融点６１℃）との縮合、そして塩化メチレ
ン中のＮ−ブロモスクシンイミドを用いる臭素化によっ
て得られる］から得る。 ［実施例３］１．０２ｇの吉草酸、４．５５ｇの４−ア
ミノ−１、２−ジヒドロ−２オキソ−３−［２′−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメ
チルアミノ］−１−（チエン−２−イルメチル）ピリジ
ン［３−アミノ−４−ベンジルアミノ−１、２−ジヒド
ロ−２−オキソ−１−（チエン−２−イルメチル）ピリ
ジンを４−ブロモメチル−２′−シアノビフェニルと反
応させて４−ベンジルアミノ−３−（２′−シアノビフ
ェニル−４−イルメチルアミノ）−１、２−ジヒドロ−
２−オキソ−１−（チエン−２−イルメチル）ピリジン
を得て、アジ化トリメチルチンと反応させて４−ベンジ
ルアミノ−１、２−ジヒドロ−２−オキソ−３−［２′
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−
イルメチルアミノ］−１−（チエン−２−イルメチル）
ピリジンを得て、ベンジル基を水素添加分解切断するこ
とによって得られる］および５０ｇのポリ燐酸の混合物
を１４０℃で５時間加熱する。４−アミノ−１、２−ジ
ヒドロ−２−オキソ−３−［Ｎ−（２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル−Ｎ
−バレリルアミノ］−１−（チエン−２−イルメチル）
ピリジンおよび１、２−ジヒドロ−２−オキソ−３−
［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イルメチルアミノ］−１−（チエン−２−イルメ
チル）−４−バレリルアミノピリジンを中間物としてそ
の場で形成する。混合物を冷却して、氷上に注ぎ、水酸
化ナトリウム溶液でアルカリ性にして、従来の方法で精
製して、２−ブチル−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−
３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イルメチル］−５−（チエン−２−イルメチ
ル）−３Ｈ−ＩＰ（融点１４５℃）を得る。 ［実施例４］１．１ｇの３−ｐ−アミノベンジル−２−
ブチル−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−５−（チエン
−２−イルメチル）−３Ｈ−ＩＰ［２−ブチル−４、５
−ジヒドロ−４−オキソ−５−（チエン−２−イルメチ
ル）−３Ｈ−ＩＰを臭化ｐ−ニトロベンジルと反応させ
て２−ブチル−４、５−ジヒドロ−３−ｐ−ニトロベン
ジル−４−オキソ−５−（チエン−２−イルメチル）−
３Ｈ−ＩＰを得て、次いで水素添加を行うことによって
得られる］、０．６ｇの無水フタール酸および４０ｍｌ
のＣＨＣｌ₃の混合物を、２０℃で１６時間攪拌する。
沈澱した２−ブチル−３−［４−（ｏ−カルボキシベン
ズアミド）−ベンジル−４、５−ジヒドロ−４−オキソ
−５−（チエン−２イルメチル）−３Ｈ−ＩＰを濾過分
離する。 ［実施例５］３．９２ｇの３−ｐ−アミベンジル−２−
ブチル−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−５−（チエン
−２イルメチル）−３Ｈ−ＩＰ、３ｍｌのトリエチルア
ミン、０．５ｇの４−ジメチルアミノピリジンおよび１
２０ｍｌの塩化メチレンの混合物を５℃まで冷却して、
２．８８ｇの塩化ｏ−トリフルオロメタンスルホンアミ
ドベンゾイルの２０ｍｌの塩化メチレン溶液を滴下して
加える。混合物を２０℃でさらに１６時間攪拌して、蒸
発させて、従来の方法で精製して、２−ブチル−４、５
−ジヒドロ−４−オキソ−５−（チエン−２−イルメチ
ル）−３−［４−（ｏ−トリフルオロメタンスルホンア
ミドベンズアミド）ベンジル］−３Ｈ−ＩＰを得る。 ［実施例６］４．８８ｇの２−ブチル−３−ｐ−カルボ
キシベンジル−４、５−ジヒドロ−５−ｐ−ニトロフェ
ナシル−４−オキソ−３Ｈ−ＩＰ、１２ｇの塩化チオニ
ルおよび３５ｍｌのＣＨＣｌ₃の混合物を６時間沸騰さ
せて、蒸発させる。得られる粗酸塩化物をトルエンに数
回溶解後にその都度蒸発させて塩化チオニル残滓を除去
し、８０ｍｌのＴＨＦに溶解する。この溶液を１．７ｇ
のアントラニル酸および０．８ｇのＮａＯＨの１００ｍ
ｌ水溶液に滴下して加えて、混合物を２４時間攪拌し
て、塩酸でｐＨ５に酸性化する。２−ブチル−３−［ｐ
−（２−カルボキシアニリノカルボニル）ベンジル］−
４、５−ジヒドロ−５−ｐ−ニトロフェナシル−４−オ
キソ−３Ｈ−ＩＰが従来の精製の後に得られる。 ［実施例７］ （ａ） １．２５ｇのカリウムtert−ブチラートを、
３．１ｇの２−ブチル−３−（２′−シアノビフェニル
−４−イルメチル）−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−
３Ｈ−ＩＰ（融点１７９〜１８０°：２−ブチル−４、
５−ジヒドロ−４−オキソ−１（または３）Ｈ−ＩＰと
４′−ブロモメチル−２−シアノビフェニルのＤＭＦ溶
液から、Ｋ₂ＣＯ₃の存在下で得られる）の３５ｍｌのＤ
ＭＦ溶液に２０で攪拌しながら加える。４５分間の攪拌
の後、２．６５ｇの塩化チエン−２−イルメチル４−イ
ルメチルの２５ｍｌのＤＭＦ溶液を滴下して加える。混
合物を２０℃でさらに１６時間攪拌して、従来の方法で
精製して、２−ブチル−３−（２′−シアノビフェニル
−４−イルメチル）−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−
５−（チエン−２−イルメチル）−３Ｈ−ＩＰ（融点６
３〜６４℃）を得る。同様にして、次のような２−ブチ
ル−３−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）
−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−５−Ｒ³−３Ｈ−Ｉ
Ｐが得られる。塩化フラン−２−イルメチルを用いて −５−（フラン−２−イルメチル）− 臭化イソキサゾール−５−イルメチルを用いて −５−（イソキサゾール−５−イルメチル）− 臭化５−メチルイソキサゾール−３−イルメチルを用い
て −５−（５−メチルイソキサゾール−３−イルメチル）
− 塩化ピリジン−２−イルメチルを用いて −５−（ピリジン−２−イルメチル）− 塩化ピリジン−３−イルメチルを用いて −５−（ピリジン−３−イルメチル）− 塩化ピリジン−４−イルメチルを用いて −５−（ピリジン−４−イルメチル）− 臭化２−（フラン−２−イル）−２−オキソエチルを用
いて −５−（フラン−２−オイルメチル）− 臭化２−（チエン−２−イル）−２−オキソエチルを用
いて −５−（テン−２−オイルメチル）− ブロモ−またはクロロ−アセトンを用いて −５−（２−オキソプロピル）−、融点５７℃ 塩化または臭化フェナシルを用いて −５−フェナシル−、融点７０℃ 塩化ｏ−メトキシフェナシルを用いて −５−ｏ−メトキシフェナシル−、融点９３℃ １−ブロモブタン−２−オンを用いて −５−（２−オキソブチル）− １−ブロモ−３−メチルブタン−２−オンを用いて −５−（３−メチル−２−オキソブチル）− １−ブロモ−３、３−ジメチルブタン−２−オンを用い
て −５−（３、３−ジメチル−２−オキソブチル）−、融
点１５６℃ 塩化ｏ−ニトロフェナシルを用いて −５−ｏ−ニトロフェナシル− 塩化ｍ−ニトロフェナシルを用いて −５−ｍ−ニトロフェナシル− 塩化ｐ−ニトロフェナシルを用いて −５−ｐ−ニトロフェナシル− １−ブロモ−３、３、３−トリフルオロアセトンを用い
て −５−（３、３、３−トリフルオロ−２−オキソプロピ
ル）− １−ブロモ−３、３、４、４、４−ペンタフルオロブタ
ン−２−オンを用いて −５−（３、３、４、４、４−ペンタフルオロ−２−オ
キソブチル）− 塩化２−（ピリジン−３−イル）−２−オキソエチルを
用いて −５−ニコチノイルメチル− 塩化ｐ−ジフルオロメトキシフェナシルを用いて −５−ｐ−ジフルオロメトキシフェナシル− 塩化ｐ−トリフルオロメトキシフェナシルを用いて −５−ｐ−トリフルオロメトキシフェナシル−塩化ｐ−
シアノフェナシルを用いて −５−ｐ−シアノフェナシル− 臭化２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソエチ
ルを用いて −５−［２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソ
エチル］−、融点９５℃ （ｂ） （ａ）によって得られた化合物４．０６ｇ、２
０．６ｇのアジ化トリメチルチンおよび２００ｍｌのト
ルエンの混合物を２４時間煮沸して、次いで蒸発させ
る。残滓を１００ｍｌのメタノールＨＣｌに取り出し
て、混合物を２０℃で２時間攪拌して、従来の方法で精
製する（飽和ＮａＣｌ溶液／塩化メチレン）。クロマト
グラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、８０：２０）によ
って、２−ブチル−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−３
−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェ
ニル−４−イルメチル］−５−（チエン−２−イルメチ
ル）−３Ｈ−ＩＰ（融点１４５℃）が得られる。

【００６４】同様にして、（ａ）で示した２′−シアノ
ビフェニルイル化合物から、次のような２−ブチル−
４、５−ジヒドロ−４−オキソ−３−［２′−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチ
ル］−５−Ｒ³−３Ｈ−ＩＰが得られる。

【００６５】−５−（フラン−２−イルメチル）− −５−（イソキサゾール−５−イルメチル）− −５−（５−メチルイソキサゾール−３−イルメチル）
− −５−（ピリジン−２−イルメチル）− −５−（ピリジン−３−イルメチル）− −５−（ピリジン−４−イルメチル）− −５−（フラン−２−オイルメチル）− −５−（テン−２−オイルメチル）− −５−（２−オキソプロピル）−、融点１５４℃ −５−フェナシル−、融点１８９℃ −５−ｏ−メトキシフェナシル−、融点１３３℃ −５−（２−オキソブチル）− −５−（３−メチル−２−オキソブチル）− −５−（３、３−ジメチル−２−オキソブチル）−、融
点２０３℃ −５−ｏ−ニトロフェナシル− −５−ｍ−ニトロフェナシル− −５−ｐ−ニトロフェナシル− −５−（３、３、３−トリフルオロ−２−オキソプロピ
ル）− −５−（３、３、４、４、４−ペンタフルオロ−２−オ
キソブチル）− −５−ニコチノイルメチル− −５−ｐ−ジフルオロメトキシフェナシル− −５−ｐ−トリフルオロメトキシフェナシル− −５−ｐ−シアノフェナシル− −５−［２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソ
エチル］−、融点１９４℃ ［実施例８］ （ａ） ２−ブチル−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−
５−（チエン−２−イルメチル）−３−［２′−（２−
トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾリル）−ビフェニ
ル−４−イルメチル］−３Ｈ−ＩＰを、実施例７と同様
にして、２−ブチル−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−
３−［２′−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−
３Ｈ−ＩＰと塩化チエン−２−イルメチルから得る。

【００６６】同様にして、次のような２−ブチル−４、
５−ジヒドロ−４−オキソ−３−［２′−（２−トリフ
ェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イルメチル］−５−Ｒ³−３Ｈ−ＩＰが得ら
れる。

【００６７】−５−（フラン−２−イルメチル）− −５−（イソキサゾール−５−イルメチル）− −５−（５−メチルイソキサゾール−３−イルメチル）
− −５−（ピリジン−２−イルメチル）− −５−（ピリジン−３−イルメチル）− −５−（ピリジン−４−イルメチル）− −５−（フラン−２−オイルメチル）− −５−（テン−２−オイルメチル）− −５−（２−オキソプロピル）− −５−フェナシル− −５−ｏ−メトキシフェナシル− −５−（２−オキソブチル）− −５−（３−メチル−２−オキソブチル）− −５−（３、３−ジメチル−２−オキソブチル）− −５−ｏ−ニトロフェナシル− −５−ｍ−ニトロフェナシル− −５−ｐ−ニトロフェナシル− −５−（３、３、３−トリフルオロ−２−オキソプロピ
ル）− −５−（３、３、４、４、４−ペンタフルオロ−２−オ
キソブチル）− −５−ニコチノイルメチル− −５−ｐ−ジフルオロメトキシフェナシル− −５−ｐ−トリフルオロメトキシフェナシル− −５−ｐ−シアノフェナシル− −５−［２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソ
エチル］− （ｂ） （ａ）によって得られた調製物（１ｇ）を６０
ｍｌの４Ｎ塩酸のジオキサン溶液に溶かして、溶液を２
０℃で１６時間攪拌する。これを蒸発させて、従来の方
法で精製して、２−ブチル−４、５−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−［２′−（２−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−ビフェニル−４−イルメチル］−５−（チエン−
２−イルメチル）−３Ｈ−ＩＰを得る。

【００６８】実施例７（ｂ）に示した１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル化合物を、同様にして、（ａ）に示された
対応する２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール
−５−イル化合物から得る。 ［実施例９］５−（２−ベンゾイルエチル）−２−ブチ
ル−３−（ｐ−２−シアノ−２−フェニルビニルベンジ
ル）−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−３Ｈ−ＩＰを、
実施例７と同様にして、２−ブチル−３−（ｐ−２−シ
アノ−２−フェニルビニルベンジル）−４、５−ジヒド
ロ−４−オキソ−３Ｈ−ＩＰ（融点１６０℃：２−ブチ
ル−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−１（または３）Ｈ
−ＩＰと３−ｐ−ブロモメチルフェニル−２−フェニル
アクリロ二トリルから得られる）と２−ベンゾイル−１
−クロロエタンから得る。 ［実施例１０」実施例１（ｂ）と同様にして、２−ブチ
ル−３−［ｐ−（α−カルボキシベンジルオキシ）ベン
ジル］−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−フェナシル−
３Ｈ−ＩＰを、２−ブチル−４、５−ジヒドロ−３−
［ｐ−（α−メトキシカルボニルベンジルオキシ）ベン
ジル］−４−オキソ−５−フェナシル−３Ｈ−ＩＰ（２
−ブチル−３−ｐ−アセトキシベンジル−４、５−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３Ｈ−ＩＰを臭化フェナシルと反応
させて５−フェナシル化合物を得て、加水分解して２−
ブチル−４、５−ジヒドロ−３−ｐ−ヒドロキシベンジ
ル−４−オキソ−５−フェナシル−３Ｈ−ＩＰを得て、
α−ブロモフェニル酢酸メチルを用いてエーテル化する
ことによって得られる）を鹸化することによって得る。 ［実施例１１］１ｇの２−ブチル−４、５−ジヒドロ−
５−ｐ−ニトロフェナシル−４−オキソ−３−「２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ルメチル］−３Ｈ−ＩＰの２０ｍｌのメタノール溶液を
０．３ｇの５％の木炭上Ｐｄの上で２０℃で常圧で計算
された量のＨ₂が取り込まれるまで水素添加する。触媒
を濾過除去して、濾過液を蒸発させて、５−ｐ−アミノ
フェナシル−２−ブチル−４、５−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ＩＰを得る。

【００６９】次のような２−ブチル−４、５−ジヒドロ
−４−オキソ−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−ＩＰ
を、実施例７（ｂ）に示された対応するニトロ化合物の
水素添加によって同様にして得る。

【００７０】５−ｏ−アミノフェナシル− ５−ｍ−アミノフェナシル− ［実施例１２」２．８２ｇの無水トリフルオロメタンス
ルホン酸の１０ｍｌの塩化メチレン溶液を、５．５ｇの
５−ｐ−アミノフェナシル−２−ブチル−４、５−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−Ｉ
Ｐおよび１．０１ｇのトリエチルアミンの３０ｍｌの塩
化メチレン溶液に−５０〜−６０℃で滴下して加える。
混合物を放置して２０℃まで温めて、希酢酸に注ぎ、従
来の精製の後、２−ブチル−４、５−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾリル）ビフェニル
−４−イルメチル］５−ｐ−トリフルオロメタンスルホ
ンアミドフェナシル−３Ｈ−ＩＰを得る。同様にして、
実施例１１で示されたアミノ化合物のアシル化によっ
て、以下の２−ブチル−４、５−ジヒドロ−４−オキソ
−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾリル）ビフェニル−４
−イルメチル］−３Ｈ−ＩＰが得られる。

【００７１】 ５−ｏ−トリフルオロメタンスルホンアミドフェナシル
− ５−ｍ−トリフルオロメタンスルホンアミドフェナシル
− 以下の実施例は、一般式Ｉまたはそれらの塩の活性成分
を含む薬剤調製物に関する。 ［実施例Ａ］：錠剤および被覆錠剤 以下の組成の錠剤を、従来の方法で圧縮して製造する。
必要に応じて、従来の方法で糖衣錠にする。

【００７２】 一般式Ｉの活性成分 １００ ｍｇ 微結晶セルロース ２７８．８ｍｇ 乳糖 １１０ ｍｇ トウモロコシ澱粉 １１ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ ｍｇ 微細分割二酸化ケイ素 ０．２ｍｇ ［実施例Ｂ］：ハードゼラチンカプセル 二部から成る従来のハードゼラチンカプセルのそれぞれ
に次の組成分を充填する。

【００７３】 一般式Ｉの活性成分 １００ ｍｇ 乳糖 １５０ ｍｇ セルロース ５０ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ６ ｍｇ ［実施例Ｃ］：ソフトゼラチンカプセル 従来のソフトゼラチンカプセルに５０ｍｇの活性成分お
よび２５０ｍｇのオリーブオイルからなる混合物をそれ
ぞれ充填する。 ［実施例Ｄ］：アンプル ２００ｇの一般式Ｉの活性成分を２ｋｇのプロパン−
１、２−ジオールに溶解した溶液を水で１０リットルに
して、各アンプルが２０ｍｇの活性成分を含むようにア
ンプルに充填する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヴェルナー メデルスキ ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ュタット フランクフルター シュトラー セ 250 (72)発明者 ディーター ドルシュ ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ュタット フランクフルター シュトラー セ 250 (72)発明者 ノルバート バイアー ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ュタット フランクフルター シュトラー セ 250 (72)発明者 ピエール シェリング ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ュタット フランクフルター シュトラー セ 250 (72)発明者 インゲボルク リュス ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ュタット フランクフルター シュトラー セ 250 (72)発明者 クラウス−オットー ミンク ドイツ連邦共和国 デー−6100 ダルムシ ュタット フランクフルター シュトラー セ 250

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉ、すなわち、 【化１】 （式中、 Ｒは、下記一般式、すなわち、 【化２】 であり、 Ｒ¹は、それぞれ６個までのＣ原子を有するＡ、アルケ
   ニルまたはアルキニルであり、 Ｒ²は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨＣ
   ＯＲ⁵、ＮＨＳＯ₂Ｒ⁵または１Ｈ−テトラゾール−５−
   イルであり、 Ｒ³は、それぞれ「アルキル」部分に１〜６個のＣ原子
   を有するＲ⁵−ＣＯ−アルキル、Ａｒ−ＣＯ−アルキ
   ル、Ｈｅｔ−ＣＯ−アルキルまたはＨｅｔ−アルキルで
   あり、 Ｒ⁴は、ＨまたはＨａｌであり、 Ｒ⁵は、一つまたはそれ以上のＨ原子をＦで置換するこ
   ともできる、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであ
   り、 Ｘは、存在しないか、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ
   −，−Ｏ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯ
   Ｈ）−、−ＮＡ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ
   ＯＯＨ）−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）−または−ＣＨ＝Ｃ
   （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−であり、 Ｙは、ＯまたはＳであり、 Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、 Ａｒは、置換されないフェニル基、またはＲ⁵、ＯＲ⁵、
   ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＣＯＲ
   ⁵、ＮＨＳＯ₂Ｒ⁵または１Ｈ−テトラゾール−５−イル
   で一基置換されたフェニル基であり、 Ｈｅｔは、ベンゼン環またはピリジン環と融合すること
   もできる、１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有
   する、５または６員芳香族複素環であり、そしてＨａｌ
   は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）の新規のイミダゾ
   ピリジン誘導体およびそれらの塩。
2. 【請求項２】 一般式Ｉのイミダゾピリジンが以下であ
   る請求項１に記載のイミダゾピリジン誘導体およびそれ
   らの塩。 ａ） ２−ブチル−４、５−ジヒドロ−５−（３、３−
   ジメチル−２−オキソブチル）−４−オキソ−３−
   ［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
   −４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピ
   リジン ｂ） ２−ブチル−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−５
   −フェナシル−３−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５
   −イル）ビフェニル−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダ
   ゾ［４、５−ｃ］ピリジン ｃ） ２−ブチル−４、５−ジヒドロ−４−オキソ−３
   −［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
   ル−４−イルメチル］−５−（チエン−２−イルメチ
   ル）−３Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジン ｄ） ５−［２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−オ
   キソエチル］−２−ブチル−４、５−ジヒドロ−３−
   ［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
   −４−イルメチル］−４−オキソ−３Ｈ−イミダゾ
   ［４、５−ｃ］ピリジン。
3. 【請求項３】 以下によって特徴づけられる、請求項１
   に記載の一般式Ｉのイミダゾピリジンおよびそれらの塩
   の調製法。すなわち、 （ａ）一般式ＩＩ、すなわち 【化３】 （式中、 Ｅは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、遊離のＯＨ基または反応性を獲
   得するように機能的に修飾されたＯＨ基、そしてＲ²お
   よびＸは、請求項１に定義された通りである）の化合物
   を一般式ＩＩＩ、すなわち Ｈ−Ｒ ＩＩＩ （式中、 Ｒは、請求項１に定義の通りである）と反応させる、 または （ｂ）一般式ＩＶ、すなわち 【化４】 （式中、 Ｒ⁶は、Ｒ¹−ＣＯまたはＨであり、 Ｒ⁷は、Ｈ（Ｒ⁶がＲ¹−ＣＯの場合）またはＲ¹−ＣＯ
   （Ｒ⁶がＨの場合）、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘお
   よびＹは、請求項１に定義の通りである）の化合物を環
   化剤で処理する、 （ｃ）Ｘが−ＮＨ−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＨ−である
   一般式Ｉの化合物を調製するために、一般式Ｖ、すなわ
   ち 【化５】 （式中、 Ｘ¹は、ＮＨ₂またはＣＯＯＨ、そしてＲは、請求項１に
   定義の通りである）の化合物またはこの化合物の反応性
   誘導体を、一般式ＶＩ、すなわち 【化６】 （式中、 Ｘ²は、ＣＯＯＨ（Ｘ¹がＮＨ₂の場合）またはＮＨ₂（Ｘ
   ¹がＣＯＯＨの場合）、そしてＲ²は、請求項１に定義の
   通りである）の化合物またはこの化合物の反応性誘導体
   と反応させる、 または、 （ｄ）一般式ＶＩＩ、すなわち 【化７】 （式中、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、ＸおよびＹは請求項１に定義の通りで
   ある）の化合物と一般式ＶＩＩＩ、すなわち Ｅ−Ｒ³ ＶＩＩＩ （式中、 Ｒ³およびＥは、請求項１または前述に定義の通りであ
   る）の化合物とを反応させる、 または一般式Ｉの化合物をその機能性誘導体の一つから
   加溶媒分解剤または水素添加分解剤による処理によって
   遊離させる、 および／または、一般式Ｉの化合物中の一つまたはそれ
   以上のＲおよび／またはＲ²基を一つまたはそれ以上の
   他のＲおよび／またはＲ²基に変換する、および／また
   は一般式Ｉの塩基または酸をその塩の一つに変換する。
4. 【請求項４】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
   び／または生理学的に容認できるその酸付加塩を少なく
   とも一つの固体、液体または半固体賦形剤または補助剤
   とともに適当な投薬成形物に組み込むことを特徴とす
   る、薬剤調製物の製造方法。
5. 【請求項５】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物の少
   なくとも一つおよび／または生理学的に容認できるその
   酸付加塩を含むことを特徴とする、薬剤調製物。
6. 【請求項６】 疾病コントロールのための、請求項１に
   記載の一般式Ｉの化合物および生理学的に容認できるそ
   れらの酸付加塩。
7. 【請求項７】 薬剤調製のために使用する、請求項１に
   記載の一般式Ｉの化合物および／または生理学に容認で
   きるそれらの酸付加塩。
8. 【請求項８】 疾病コントロールにおいて使用する、請
   求項１に記載の一般式Ｉの化合物および／または生理学
   に容認できるそれらの酸付加塩。